TW202146448A - 抗cd137l 抗體及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本文中提供結合至人類CD137L之細胞內/跨膜部分的抗體，以及關於使用此等抗體偵測樣品中之CD137L表現及偵測CD137L表現作為癌症治療之生物標記物的方法。

Description

抗CD137L抗體及其使用方法

本發明係關於結合CD137配體(CD137L)之抗體，以及此種抗體例如作為生物生物標記物用於偵測CD137L表現之用途。

T細胞活化在抗腫瘤免疫力中起重要作用。需要兩個關鍵信號來活化初始T細胞。信號一由T細胞受體(TCR)提供，而信號二為共刺激信號。CD28:B7分子為受到最充分研究之共刺激途徑之一部分，被視為發生原發性T細胞刺激之主要機制。然而，已鑑定眾多其他分子用於在初步T細胞活化後擴增T細胞反應並使其多樣化。此等分子包括CD137:CD137配體(CD137L)分子，亦稱為4-1BB:4-1BB配體(4-1BBL)。CD137:CD137L為腫瘤壞死因子(TNF)受體(TNFR):TNF配體家族之成員，其分別表現於T細胞及抗原呈現細胞(APC)上。靶向CD137:CD137L信號傳導途徑之療法已顯示在許多模型系統中具有抗腫瘤作用，且促效性抗CD137抗體亦已進入臨床開發(Yonezawa等人, Clin. Cancer Res. 2015年7月15日;21(14):3113-20；Tolcher等人, Clin Cancer Res. 2017年9月15日;23(18):5349-5357)。此外，CD137配體使活化T細胞上所表現之其受體CD137交聯，並共刺激T細胞活性。CD137配體亦可呈跨膜蛋白形式表現於細胞表面上並且將信號傳送至表現其之細胞中(反向信號傳遞) (Herbert Schwarz等人, J. Leukoc. Biol.89: 21-29; 2011)。

先前研究指示CD137L基因遞送至多個小鼠腫瘤模型中可使宿主小鼠能夠產生針對野生型腫瘤之長期免疫力(Melero等人, Eur. J. Immunol. 1998年3月;28(3):1116-21)，防止腫瘤形成或誘導腫瘤自轉染子消退(Guinn等人, J Immunol. 1999年4月15日;162(8):5003-10；Xiang Cancer Biother. Radiopharm. 1999年10月;14(5):353-61)，或提高宿主存活率(Martinet等人, J Natl Cancer Inst. 2000年6月7日;92(11):931-6)。此等結果表明CD137L表現可藉由改良腫瘤細胞充當其腫瘤抗原之APC的能力來修飾腫瘤細胞以進行全細胞疫苗接種，而共刺激CD137L分子提供豐富的信號二。

認為CD137L表現可用於例如選擇患者以進行癌症治療(諸如用抗CD137抗體治療)。然而，此視以高信賴度、穩健性及準確性偵測樣品(例如IHC樣品，諸如來自患者)中之CD137L的能力而定。因而，需要允許對樣品中之CD137L表現進行高度靈敏且穩健之偵測的抗CD137L抗體。

本文中引用之所有參考文獻，包括專利申請案、專利公開案及UniProtKB/Swiss-Prot登錄號，皆以引用之方式整體併入本文中，如同明確地且個別地指示各個別參考文獻係以引用之方式併入。

為了滿足以上及其他需要，本文中揭示特異性結合人類CD137L之細胞內及/或跨膜域的抗CD137L抗體。因為已知CD137L之細胞外域在組織中發生裂解/脫落，因此認為經由細胞內或跨膜域偵測CD137L可更準確地評定例如來自腫瘤之組織中的CD137L表現。因而，本發明提供以高敏感性及穩健性結合人類CD137L之細胞內及/或跨膜域，從而使其能夠用於偵測固定樣品中之CD137L (例如使用IHC)的抗CD137L抗體。此外，此偵測可用於告知治療決策，例如，確定患者之腫瘤是否可對用抗CD137抗體治療有反應。

因此，在一個態樣中，本文中提供結合至人類CD137配體(CD137L)之細胞內或跨膜區的抗體(例如，分離之抗體)或其抗原結合片段。在一些實施例中，該抗體或抗原結合片段結合至包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP (SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列的肽。在一些實施例中，該抗體或抗原結合片段結合至包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列的肽。在一些實施例中，該抗體或抗原結合片段結合至包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP (SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列的肽且結合至包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列的肽。在一些實施例中，該抗體或抗原結合片段結合至人類CD137L之細胞外域。在一些實施例中，該抗體或抗原結合片段結合至人類CD137L之細胞內域或非跨膜區。

在一些實施例中，該包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP (SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列的肽的長度少於50個胺基酸。在一些實施例中，該包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列的肽的長度少於50個胺基酸。在一些實施例中，該包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP (SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列的肽的長度少於50個胺基酸，且該包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列的肽的長度少於50個胺基酸。在一些實施例中，該包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP (SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列的肽不包含CD137L之細胞外域或其部分。在一些實施例中，該包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列的肽不包含CD137L之細胞外域或其部分。在一些實施例中，該包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP (SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列的肽及該包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列的肽不包含CD137L之細胞外域或其部分。在一些實施例中，其中該抗體或抗原結合片段結合至表現人類CD137L之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。在一些實施例中，該抗體或抗原結合片段結合至固定人類組織樣品，例如福馬林固定石蠟包埋(FFPE)樣品中之人類CD137L。在一些實施例中，該樣品來自人類扁桃腺組織或來自人類腫瘤組織。

在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HVR-H1，該HVR-H1包含根據式(I)之胺基酸序列：LX₁ TX₂ GVGVX₃ WI，其中X₁ 為S、N或T；其中X₂ 為S、A、G或T；且其中X₃ 為S、T、A或G (SEQ ID NO: 346)；HVR-H2，該HVR-H2包含根據式(II)之胺基酸序列：X₁ X₂ X₃ IDX₄ X₅ X₆ X₇ X₈ YYX₉ PSX₁₀ KSX₁₁ L，其中X₁ 為L或I；其中X₂ 為A或G；其中X₃ 為L、V或I；其中X₄ 為W、H或Y；其中X₅ 為A或S；其中X₆ 為G或D；其中X₇ 為D、Y、A或S；其中X₈ 為K或T；其中X₉ 為S或N；其中X₁₀ 為L或P；且其中X₁₁ 為R或H (SEQ ID NO: 347)；及HVR-H3，該HVR-H3包含根據式(III)之胺基酸序列：ARYGX₁ X₂ X₃ YAX₄ DY，其中X₁ 為Y、V、W、L或G；其中X₂ 為S、G、R、D或N；其中X₃ 為S、G或N；且其中X₄ 為I、L或M (SEQ ID NO: 348)；及/或其中該輕鏈可變區包含HVR-L1，該HVR-L1包含根據式(IV)之胺基酸序列：RX₁ SQX₂ X₃ X₄ X₅ X₆ X₇ LA，其中X₁ 為A或T；其中X₂ 為S、T或G；其中X₃ 為V或I；其中X₄ 為R、S或H；其中X₅ 為G或N；其中X₆ 為S、N或T；且其中X₇ 為Y或F (SEQ ID NO: 349)；HVR-L2，該HVR-L2包含根據式(V)之胺基酸序列：X₁ AX₂ X₃ LX₄ SGV，其中X₁ 為A或D；其中X₂ 為S或F；其中X₃ 為T或S；且其中X₄ 為Q或E (SEQ ID NO: 350)；及HVR-L3，該HVR-L3包含根據式(VI)之胺基酸序列：YCQQYX₁ SX₂ WT，其中X₁ 為S、G或N且其中X₂ 為L、Y、S、W或F (SEQ ID NO: 351)。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 119之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 120之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 121之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 122之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 170之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 123之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 125之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 127之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 128之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 239之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 184之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 137之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 185之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 219之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 186之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 220之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 140之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 188之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 189之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 190之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 191之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 192之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 194之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 148之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 196之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 149之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 224之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 150之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 198之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 199之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 200之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 201之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 154之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 203之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 226之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 204之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 205之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 219之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 158之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 207之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 208之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 209之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 210之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。

在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 245之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 246之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 245之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 246之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 247之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 248之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 247之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 248之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 249之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 250之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 249之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 250之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 251之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 252之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 251之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 252之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 253之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 254之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 253之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 254之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 255之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 256之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 255之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 256之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 257之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 258之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 257之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 258之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 259之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 260之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 259之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 260之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 261之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 262之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 261之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 262之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 263之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 264之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 263之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 264之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 265之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 266之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 265之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 266之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 267之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 268之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 267之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 268之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 269之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 270之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 269之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 270之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 271之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 272之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 271之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 272之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 284之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 284之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 288之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 288之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 296之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 296之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 297之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 297之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 308之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 308之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 309之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 309之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 316之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 316之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 320之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 320之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 324之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 324之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 328之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 328之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 329之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 329之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 331之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 332之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 331之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 332之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 333之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 333之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。

在一些實施例中，該抗體包含非人類Fc區。在一些實施例中，該抗體包含小鼠Fc區。在一些實施例中，該抗體包含小鼠IgG2a Fc區。

在另一態樣中，本文中提供編碼根據以上實施例中任一個之抗體或抗原結合片段的聚核苷酸(例如，分離之聚核苷酸)。本文中亦提供包含根據以上實施例中任一個之聚核苷酸中之任一種的載體(例如表現載體)。本文中亦提供包含根據以上實施例中任一個之聚核苷酸或載體的宿主細胞(例如，分離之宿主細胞)。本文中亦提供製造或產生抗體或其抗原結合片段之方法，該等方法包括在適合產生該抗體或抗原結合片段之條件下培養根據以上實施例中任一個之宿主細胞。在一些實施例中，該等方法進一步包括回收由該細胞產生之抗體或抗原結合片段。

在另一態樣中，本文中提供偵測樣品中之人類CD137L表現水準的方法。在一些實施例中，該等方法包括：使人類組織樣品與根據以上實施例中任一個之抗體或抗原結合片段接觸；及檢測該抗體或抗原結合片段與該樣品之結合，其中該抗體或抗原結合片段與該樣品之結合(例如，該抗體或抗原結合片段與該樣品之結合水準)指示該樣品中之人類CD137L表現水準。在一些實施例中，在(c)中藉由免疫組織化學(IHC)偵測該抗體或抗原結合片段與該樣品之結合。在另一態樣中，本文中提供在有需要之受試者中治療癌症或延遲其進展的方法。在一些實施例中，該等方法包括：自該個體獲得人類組織樣品；使用根據以上實施例中任一個之抗體或抗原結合片段量測該樣品中之CD137L表現水準；及在該樣品中之CD137L表現水準低於參考水準時向該個體投與有效量之抗CD137抗體。在根據本文中所描述之實施例中任一個的一些實施例中，該等方法進一步包括獲得人類組織樣品。在一些實施例中，該等方法包括向個體投與有效量之抗CD137抗體，其中已使用根據以上實施例中任一個之抗體或抗原結合片段偵測獲自該個體之樣品中的CD137L表現水準。在一些實施例中，使用IHC量測該樣品中之CD137L表現水準。在一些實施例中，該樣品中之CD137L表現水準低於偵測極限。在一些實施例中，該樣品為固定樣品。在一些實施例中，該樣品為福馬林固定石蠟嵌埋(FFPE)樣品。在一些實施例中，該樣品為腫瘤活體組織切片樣品。在一些實施例中，該樣品為液體腫瘤樣品。在一些實施例中，該樣品包含一或多個癌細胞。在一些實施例中，該樣品為來自該個體之該癌症的腫瘤樣品。在一些實施例中，該CD137L表現水準為癌細胞之CD137L表現水準。在一些實施例中，該等方法進一步包括向該受試者投與治療有效量之至少一種其他治療劑。在一些實施例中，該至少一種其他治療劑係選自由病毒基因療法、免疫檢查點抑制劑、標靶療法、放射療法及化學療法組成之群。在一些實施例中，該至少一種其他治療劑係選自由以下組成之群：鉑美特(pomalyst)、瑞復美(revlimid)、來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)、沙利度胺(thalidomide)、DNA烷基化含鉑衍生物、順鉑(cisplatin)、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、抗CTLA4抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CD20抗體、抗CD40抗體、抗DR5抗體、抗CD1d抗體、抗TIM3抗體、抗 SLAMF7抗體、抗KIR受體抗體、抗OX40抗體、抗HER2抗體、抗ErbB-2抗體、抗EGFR抗體、西妥昔單抗(cetuximab)、利妥昔單抗(rituximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、噴羅珠單抗(pembrolizumab)、放射療法、單劑量放射、分次放射、聚焦放射、全器官放射、IL-12、IFNα、GM-CSF、嵌合抗原受體、過繼性轉移之T細胞、抗癌疫苗及腫瘤溶解病毒。

應理解，可將以上及本文中所描述之各個實施例之一種、一些或所有性質組合以形成本發明之其他實施例。本發明之此等及其他態樣對熟習此項技術者將顯而易知。藉由以下詳細描述進一步描述本發明之此等及其他實施例。

以ASCII文本檔案形式提交序列表

以下以ASCII文本檔案形式提交之內容係以引用之方式整體併入本文中：序列表之電腦可讀形式(CRF) (檔案名：695402000841SEQLIST.TXT，記錄日期：2019年6月2日，大小：176 KB)。

本申請案主張2019年6月5日申請之國際專利申請案第PCT/CN2019/090091號之優先權權益，該國際專利申請案之內容係以引用之方式整體併入本文中。I. 通用技術

熟習此項技術者一般充分理解且通常使用習知方法來採用本文中所描述或參考之技術及程序，舉例而言，諸如以下文獻中所描述之廣泛利用之方法：Sambrook等人,Molecular Cloning: A Laboratory Manual 第3版(2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.；Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel等人編, (2003))；叢書Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.):PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames及G.R. Taylor編(1995)), Harlow及Lane編(1988)Antibodies, A Laboratory Manual , andAnimal Cell Culture (R.I. Freshney編, (1987))；Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait編, 1984)；Methods in Molecular Biology , Humana Press；Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis編, 1998) Academic Press；Animal Cell Culture (R.I. Freshney)編, 1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather及P.E. Roberts, 1998) Plenum Press；Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths及D.G. Newell編, 1993-8) J. Wiley and Sons；Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir及C.C. Blackwell編)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller及M.P. Calos編, 1987)；PCR: The Polymerase Chain Reaction , (Mullis等人編, 1994)；Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan等人編, 1991)；Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999)；Immunobiology (C.A. Janeway及P. Travers, 1997)；Antibodies (P. Finch, 1997)；Antibodies: A Practical Approach (D. Catty.編, IRL Press, 1988-1989)；Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd及C. Dean編, Oxford University Press, 2000)；Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow及D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)；The Antibodies (M. Zanetti及J. D. Capra編, Harwood Academic Publishers, 1995)；及Cancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita等人編, J.B. Lippincott Company, 1993)。II. 定義

在詳細描述本發明之前，應理解本發明不限於特定組合物或生物系統，由此固然可變化。亦應理解，本文中所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的，而不意欲具有限制性。

除非上下文另外清楚指示，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。因而，舉例而言，提及「一個分子」視情況包括兩個或更多個此種分子及其類似物之組合。

如本文中所使用之術語「約」係指此技術領域中之技術人員容易獲知之各別值之通常誤差範圍。本文中提及「約」某一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。

應理解，本文中所描述之本發明態樣及實施例包括「包含」、「由……組成」及「基本上由……組成」態樣及實施例。

如本文在諸如「A及/或B」之片語中所使用之術語「及/或」意欲包括A及B二者；A或B；A (單獨)；及B (單獨)。同樣，如本文在諸如「A、B及/或C」之片語中所使用之術語「及/或」意欲涵蓋以下實施例中之每一個：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A(單獨)；B(單獨)；及C(單獨)。

術語「抗體」在本文中以最廣泛意義使用且特定言之涵蓋單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及抗體片段(例如單鏈可變片段或scFv)，只要其展現所要生物活性即可。

術語「抗體」為技術領域公認之術語，且可能係指具有由兩個一致重(H)鏈及兩個一致輕(L)鏈組成之基本四多肽鏈結構的抗原結合蛋白(亦即，免疫球蛋白)。各L鏈藉由一個共價二硫鍵與H鏈連接，而兩個H鏈藉由一或多個二硫鍵與彼此連接，視H鏈同型而定。各重鏈具有處於N末端之可變區(本文中縮寫為V_H )，繼之以恆定區。重鏈恆定區由三個結構域C_H1 、C_H2 及C_H3 組成。各輕鏈具有處於N末端之可變區(本文中縮寫為V_L )，繼之以處於其另一端之恆定區。輕鏈恆定區由一個恆定域C_L 組成。V_L 與V_H 對準，且C_L 與重鏈第一恆定域(CH1)對準。V_H 與V_L 配對共同形成單一抗原結合位點。IgM抗體由5個基本異四聚體單元以及稱為J鏈之額外多肽組成，且因此含有10個抗原結合位點，而分泌IgA抗體可聚合形成包含2至5個基本4鏈單元以及J鏈之多價組合。

基於結構及序列分析，V_H 及V_L 區可進一步細分為高可變性區域，稱為高變區(HVR)。HVR間雜更保守區域，稱為構架區(FW)。為了比較，Yvonne Chen等人(Selection and Analysis of an Optimized Anti-VEGF Antibody: Crystal Structure of an Affinity-matured Fab in Complex with Antigen, J. Mol. Biol. (1999) 293, 865-881)之Kabat CDR定義在以下列出。各V_H 及V_L 包含三個HVR及四個FW，按以下順序自胺基末端排列至羧基末端：FW1、HVR1、FW2、HVR2、FW3、HVR3、FW4。貫穿本發明，重鏈之三個HVR稱為HVR_H1、HVR_H2及HVR_H3。類似地，輕鏈之三個HVR稱為HVR_L1、HVR_L2及HVR_L3。

重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之結合域。抗體之恆定區可介導免疫球蛋白與宿主組織或因子，包括免疫系統之各種細胞(例如效應細胞)及經典補體系統之第一組分(C1q)的結合。在輕鏈及重鏈內，可變區及恆定區由約12個或更多個胺基酸之「J」區連接，其中該重鏈亦包括約10個或更多個胺基酸之「D」區。一般參見Fundamental Immunology第7章(Paul, W.編, 第2版. Raven Press, N.Y. (1989))。

基於其恆定域之胺基酸序列，來自任何脊椎動物物種之L鏈皆可分派至稱為κ及λ之兩種明顯相異類型之一。視其重鏈(CH)恆定域之胺基酸序列而定，抗體可分派至不同的類別或同型。存在五類抗體：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，其具有分別表示為α (alpha)、δ (delta)、ε (epsilon)、γ (gamma)及μ (mu)之重鏈。抗體之IgG類別可分別藉由γ重鏈Y1-Y4進一步分類為IgG1、IgG2、IgG3及IgG4四個子類。

術語「抗體衍生物」或抗體之「衍生物」係指能夠結合至該抗體所結合之相同抗原(例如CD137L)且包含該抗體中連接至其他分子實體之胺基酸序列的分子。抗體衍生物中所含有之抗體胺基酸序列可為全長重鏈、全長輕鏈、全長重鏈之任一或多個部分、抗體全長輕鏈之任一或多個部分、抗體之任何其他片段或完整抗體。該其他分子實體可為化學或生物分子。其他分子實體之實例包括化學基團、胺基酸、肽、蛋白質(諸如酶、抗體)及化學化合物。其他分子實體可具有任何效用，例如用作偵測劑、標記、標記物、醫藥劑或治療劑。抗體之胺基酸序列可藉由化學偶聯、基因融合、非共價締合或其他方式附接或連接至其他分子實體。術語「抗體衍生物」亦涵蓋嵌合抗體、人類化抗體及來源於抗體(例如抗CD137L抗體)胺基酸序列之修飾，諸如保守胺基酸取代、添加及插入的分子。

術語抗體之「抗原結合片段」或「抗原結合部分」係指抗體中保留結合至該抗體所結合之抗原(例如CD137L)的能力的一或多個部分。抗體之「抗原結合片段」之實例包括(i) Fab片段，其為由V_L 、V_H 、C_L 及C_H1 結構域組成之單價片段；(ii) F(ab')₂ 片段，其為包含在鉸鏈區處藉由二硫橋連接之兩個Fab片段的二價片段；(iii) Fd片段，其由V_H 及C_H1 結構域組成；(iv) Fv片段，其由抗體之單臂之V_L 及V_H 結構域組成；(v) dAb片段(Ward等人,Nature 341:544-546 (1989))，其由V_H 結構域組成；及(vi)分離之互補性決定區(CDR)。

術語「結合分子」涵蓋(1)抗體，(2)抗體之抗原結合片段，及(3)抗體之衍生物，各自如本文中所定義。

術語「結合CD137L」或「結合至CD137L」係指如本文中所定義之結合分子在諸如Biacore分析之活體外分析中與人類CD137L結合，親和力(K_D )為100 nM或更低。

術語「CD137L」及「CD137配體」在本申請案中可互換使用，且包括人類CD137配體以及其變異體、同種型及其物種同源物。因此，如本文中所定義及揭示之結合分子亦可結合來自除人類以外之物種的CD137L。在其他情況下，結合分子可對人類CD137L完全特異且可能不展現物種或其他類型之交叉反應性。

術語「抗CD137L抗體」係指如本文中所定義之能夠結合至人類CD137配體(CD137L)之抗體。

術語「嵌合抗體」係指包含來源於不同動物物種之胺基酸序列的抗體，諸如具有來源於人類抗體之可變區及鼠類免疫球蛋白恆定區的彼等抗體。

術語「結合競爭」係指兩種抗體在其結合至標靶中之相互作用。若存在第二抗體時第一抗體與其同源抗原決定基之結合與不存在第二抗體時第一抗體之結合相比可偵測地降低，則第一抗體與第二抗體競爭結合。存在第一抗體時第二抗體與其抗原決定基之結合亦可偵測地降低之替代方案可能但不必如此。亦即，第一抗體可抑制第二抗體與其抗原決定基之結合，而第二抗體不抑制第一抗體與其相應抗原決定基之結合。然而，在各抗體可偵測地抑制另一抗體與其同源抗原決定基之結合(無論達至相同、更大或更小程度)之情況下，稱該等抗體彼此「交叉競爭」結合其相應抗原決定基。

術語「抗原決定基」係指抗體(或其抗原結合片段)結合之抗原部分。抗原決定基可由連續胺基酸或因蛋白質之三級摺疊而毗鄰的非連續胺基酸形成。由連續胺基酸形成之抗原決定基典型地在暴露於變性溶劑後得以保留而由三級摺疊形成之抗原決定基典型地在用變性溶劑處理後喪失。抗原決定基可包括呈獨特空間構型之許多不同的胺基酸。確定抗原決定基之空間構型的方法包括例如x射線結晶學、2維核磁共振、氘氫交換與質譜組合或定點誘變，或所有方法與抗原及其複合物結構與其結合抗體及其變異體之電腦建模組合使用。參見例如Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, 第66卷, G. E. Morris編, (1996)。一旦確定抗原之所要抗原決定基，便可例如使用本文中所描述之技術產生針對該抗原決定基之抗體。抗體之產生及表徵亦可闡明關於所要抗原決定基之資訊。根據此資訊，隨後有可能競爭性地篩檢抗體對該相同抗原決定基之結合。達成此之方法為進行交叉競爭研究，以發現與彼此競爭結合之抗體，亦即，該等抗體競爭結合至抗原。基於抗體之交叉競爭對抗體進行「分級」之高通量方法描述於PCT公開案第WO 03/48731號中。

術語「生殖系」係指抗體基因及基因區段在其經由生殖細胞自親本傳至後代時之核苷酸序列。生殖系序列不同於編碼成熟B細胞中之抗體的核苷酸序列，後者已因B細胞成熟過程中之重組及超突變事件而改變。

術語「糖基化位點」係指由真核細胞識別為糖殘基附接位置之胺基酸殘基。碳水化合物(諸如寡糖)所附接之胺基酸典型地為天冬醯胺酸(N鍵聯)、絲胺酸(O鍵聯)及蘇胺酸(O鍵聯)殘基。特定附接位點典型地藉由本文中稱為「糖基化位點序列」之胺基酸序列進行信號傳導。N連接糖基化之糖基化位點序列為：-Asn-X-Ser-或-Asn-X-Thr-，其中X可為除脯胺酸以外之習知胺基酸中之任一者。術語「N連接」及「O連接」係指充當糖分子與胺基酸殘基之間的附接位點的化學基團。N連接糖經由胺基附接；O連接糖經由羥基附接。術語「聚糖佔用」係指存在與糖基化位點連接之碳水化合物部分(亦即，聚糖位點被佔用)。在多肽上存在至少兩個潛在糖基化位點時，碳水化合物部分可佔用零個(0-聚糖位點佔用)、一個(1-聚糖位點佔用)或兩個(2-聚糖位點佔用)位點。

術語「宿主細胞」係指可經工程化以產生相關蛋白質、蛋白質片段或肽之細胞系統。宿主細胞包括但不限於培養細胞，例如來源於囓齒動物(大鼠、小鼠、豚鼠或倉鼠)之哺乳動物培養細胞，諸如CHO、BHK、NSO、SP2/0、YB2/0；或者人類組織或雜交瘤細胞、酵母細胞及昆蟲細胞，以及轉殖基因動物或培養組織內所包含之細胞。該術語不僅涵蓋特定受試細胞，而且涵蓋此種細胞之子代。因為後代中可能由於突變或環境影響而出現某些修飾，故此種子代實際上可能與親本細胞不一致，但仍包括在術語「宿主細胞」之範疇內。

術語「人類抗體」係指輕鏈及重鏈之全部胺基酸序列來自人類免疫球蛋白基因的抗體。若在小鼠、小鼠細胞或來源於小鼠細胞之雜交瘤中產生，則人類抗體可能含有鼠類碳水化合物鏈。人類抗體可用此項技術中已知的多種方式製備。

術語「人類化抗體」係指含有來源於人類抗體序列之胺基酸殘基的嵌合抗體。人類化抗體可含有來自非人類動物或合成抗體之一些或所有CDR或HVR，而抗體之構架區及恆定區含有來源於人類抗體序列之胺基酸殘基。

術語「說明性抗體」係指本發明中所描述之抗體中之任一種。此等抗體可屬於任何類別(例如IgA、IgD、IgE、IgG及IgM)。因而，以上鑑定之各抗體涵蓋所有五個類別中就V_L 及V_H 區而言具有相同胺基酸序列之抗體。此外，IgG類別中之抗體可在任何子類中(例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)。因而，以上IgG子類中鑑定之各抗體涵蓋所有四個子類中就V_L 及V_H 區而言具有相同胺基酸序列之抗體。該五個類別以及該四個IgG子類中之人類抗體之重鏈恆定區的胺基酸序列在此項技術中為已知的。

術語「分離之抗體」或「分離之結合分子」係指如本文中所定義之抗體或結合分子，其：(1)不與在其天然狀態下伴隨其之天然締合組分締合；(2)不含來自相同物種之其他蛋白質；(3)由來自不同物種之細胞表現；或(4)不存在於自然界中。分離之抗體之實例包括已使用CD137進行親和力純化之CD137抗體、已在活體外藉由雜交瘤或其他細胞株產生之CD137抗體，以及來源於轉殖基因動物之CD137抗體。

術語「k_a 」係指特異性抗體-抗原相互作用之締合速率常數，而術語「k_d 」係指特異性抗體-抗原相互作用之解離速率常數。

術語「K_D 」係指特異性抗體-抗原相互作用之平衡解離常數。其係獲自k_d 與k_a 之比率(亦即，k_d /k_a )，且表示為莫耳濃度(M)。K_D 用作抗體與其結合搭配物結合之親和力的量度。K_D 愈小，抗體結合愈緊密，或抗體與抗原之間的親和力愈高。舉例而言，具有奈莫耳(nM)解離常數之抗體比具有微莫耳(μM)解離常數之抗體更緊密地結合至特定抗原。抗體之K_D 值可使用此項技術中沿用已久之方法來測定。用於測定抗體之K_D 的一種方法為藉由使用表面電漿子共振，典型地使用生物感測器系統，諸如Biacore®系統。

術語「預防」在提及哺乳動物之某種疾病狀況的情況下係指預防或延遲疾病發作，或者預防其臨床或亞臨床症狀之體現。

如本文中所使用，兩個多肽序列之間的「序列一致性」指示該等序列之間一致的胺基酸的百分比。多肽之胺基酸序列一致性可使用諸如Bestfit、FASTA或BLAST之已知電腦程式以習知方式確定(參見例如Pearson,Methods Enzymol. 183:63-98 (1990)；Pearson,Methods Mol. Biol. 132:185-219 (2000)；Altschul等人,J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)；Altschul等人,Nucelic Acids Res. 25:3389-3402 (1997))。當使用Bestfit或任何其他序列比對程式來確定特定序列是否例如與參考胺基酸序列95%一致時，設定參數以便在參考胺基酸序列之全長上計算一致性百分比且允許佔參考序列中胺基酸殘基總數之至多5%的同源性空位。此種用於確定多肽之間的一致性百分比的前述方法適用於本文中所揭示之所有蛋白質、片段或其變異體。

術語「特異性結合」或「特異性結合至」在提及如本文中所定義之結合分子(例如抗體)與其結合搭配物(例如抗原)之相互作用時係指該結合分子在一組指定條件下區分來自一個動物物種之相關抗原與來自不同的動物物種之抗原異種同源物的能力。如在活體外分析中所測定，若CD137L結合分子結合至人類CD137L之EC50低於其結合大鼠或小鼠CD137L之EC50之50%，則稱其特異性結合至人類CD137L。抗體之結合特異性可使用此項技術中已知的方法來測定。此種方法之實例包括使用PHA刺激初級細胞之FACS、西方墨點法(Western blots)、ELISA檢驗、RIA檢驗、ECL檢驗、IRMA檢驗及肽掃描。

術語「治療」在提及哺乳動物之某種疾病病狀時係指在具有該疾病病狀之哺乳動物中引起理想或有益之作用。理想或有益之作用可包括降低疾病之一或多種症狀之頻率或嚴重程度(亦即，腫瘤生長及/或轉移，或由免疫細胞之數目及/或活性介導之其他作用，及其類似作用)，或者阻滯或抑制該疾病、病狀或病症之進一步發展。在治療哺乳動物之癌症的情況下，理想或有益之作用可包括在哺乳動物中抑制癌細胞進一步生長或擴散、癌細胞死亡、抑制癌症復發、減輕與癌症相關之疼痛或提高存活率。該作用可為主觀的或客觀的。舉例而言，若哺乳動物為人類，則人類可指出活力或生命力得到改良或疼痛有所減輕，作為主觀症狀改良或對治療之反應。替代地，臨床醫師可基於身體檢查、實驗室參數、腫瘤標記物或放射線攝影發現而注意到腫瘤大小或腫瘤負擔減小。臨床醫師可針對治療反應觀測之一些實驗室徵象包括標準化檢驗，諸如白血球計數、紅血球計數、血小板計數、紅血球沈降率及各種酶水準。另外，臨床醫師可觀測可偵測腫瘤標記物之減少。替代地，可使用其他檢驗來評估客觀改良，諸如音波圖、核磁共振檢驗及正電子發射檢驗。

術語「載體」係指能夠轉運外來核酸分子之核酸分子。藉由重組技術，諸如連接或重組將外來核酸分子連接至載體核酸分子。此允許在宿主細胞或生物體中繁殖、選擇、進一步操縱或表現外來核酸分子。載體可為質體、噬菌體、轉位子、黏質體、染色體、病毒或病毒體。一種類型之載體可在引入至宿主細胞中後整合至宿主細胞之基因組中，且從而與宿主基因組一起複製(例如非附加型哺乳動物載體)。另一類型之載體能夠在引入其之宿主細胞中自主複製(例如，具有細菌複製起點之細菌載體及附加型哺乳動物載體)。能夠指導與其可操作地連接之可表現外來核酸之表現的另一特定類型之載體通常稱為「表現載體」。表現載體一般具有驅動可表現外來核酸之表現的控制序列。稱為「轉錄載體」之較簡單載體僅能夠轉錄但不能夠轉譯：其可在靶細胞中複製但不能表現。術語「載體」涵蓋所有類型之載體，不考慮其功能。能夠指導與其可操作地連接之可表現核酸之表現的載體通常稱為「表現載體」。

術語「胺基酸」係指天然存在及合成之胺基酸，以及與天然存在之胺基酸類似地發揮功能的胺基酸類似物及胺基酸模擬物。天然存在之胺基酸為由遺傳密碼編碼之彼等胺基酸，以及後來經修飾之彼等胺基酸，例如羥基脯胺酸、γ-羧基麩胺酸及O-磷酸絲胺酸。術語「胺基酸類似物」係指基本化學結構與天然存在之胺基酸相同，但C末端羧基、N末端胺基或側鏈官能基已化學修飾為另一官能基之化合物。術語「胺基酸模擬物」係指結構與胺基酸之一般化學結構不同但與天然存在之胺基酸類似地發揮功能的化合物。

如本文中所使用，二十個習知胺基酸及其縮寫遵循習知用法。參見Immunology - A Synthesis (第2版, E. S. Golub及D. R. Gren編, Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991))。

術語「多肽」、「蛋白質」及「肽」在本文中可互換使用且可能係指兩個或更多個胺基酸之聚合物。

如本文中可互換使用之「多肽」或「核酸」係指任何長度之核苷酸聚合物且包括DNA及RNA。核苷酸可為去氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、經修飾之核苷酸或鹼基及/或其類似物，或者可藉由DNA或RNA聚合酶或藉由合成反應併入聚合物中之任何受質。聚核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及其類似物。若存在，則可在組裝聚合物前後對核苷酸結構予以修飾。核苷酸序列可間雜非核苷酸組分。聚核苷酸可包含合成後進行之修飾，諸如與標記結合。其他類型之修飾包括例如「帽」；以類似物取代一或多個天然存在之核苷酸；核苷酸間修飾，舉例而言，諸如具有不帶電鍵聯之彼等修飾(例如甲基膦酸酯、磷酸三酯、胺基磷酸酯、胺基甲酸酯等)及具有帶電鍵聯之彼等修飾(例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)；含有懸垂部分之彼等修飾，舉例而言，諸如蛋白質(例如核酸酶、毒素、抗體、信號肽、ply-L-離胺酸等)；具有插入劑之彼等修飾(例如吖啶、補骨脂素等)；含有螯合劑之彼等修飾(例如金屬、放射性金屬、硼、氧化性金屬等)；含有烷基化劑之彼等修飾；具有經修飾之鍵聯的彼等修飾(例如α變旋異構核酸等)，以及未經修飾形式之聚核苷酸。此外，一般存在於糖中之任何羥基皆可置換為例如膦酸酯基、磷酸酯基，藉由標準保護基加以保護，或活化以製備與其他核苷酸之其他鍵聯，或可與固體或半固體載體結合。5'及3'末端OH可磷酸化或經1至20個碳原子之胺或有機封端基團部分取代。其他羥基亦可衍生化為標準保護基。聚核苷酸亦可含有此項技術中一般已知的核糖或去氧核糖之類似形式，包括例如2'-O-甲基-、2'-O-烯丙基-、2'-氟-或2'-疊氮基-核糖、碳環糖類似物、α-變旋異構糖、差向異構糖，諸如阿拉伯糖、木糖或來蘇糖、吡喃糖、呋喃糖、景天庚酮糖、無環類似物及鹼性核苷類似物，諸如甲基核糖核苷。一或多個磷酸二酯鍵聯可置換為替代連接基團。此等替代連接基團包括但不限於磷酸酯置換為P(O)S (「硫代磷醯酯」)、P(S)S (「二硫代磷醯酯」)、(O)NR2 (「醯胺酯」)、P(O)R、P(O)OR'、CO或CH2 (「甲縮醛」)之實施例，其中各R或R'獨立地為H或者視情況含有醚(-O-)鍵聯、芳基、烯基、環烷基、環烯基或芳烷基之經取代或未經取代之烷基(1-20 C)。聚核苷酸中之所有鍵聯無需一致。先前描述適用於本文中所提及之所有聚核苷酸，包括RNA及DNA。

術語「分離之核酸」係指基因組、cDNA或合成來源之核酸分子或其組合，其與核酸天然來源中所存在之其他核酸分子分離。舉例而言，關於基因組DNA，術語「分離」包括與基因組DNA天然締合之染色體分離的核酸分子。較佳地，「分離」之核酸不含天然情況下側接該核酸之序列(亦即，位於相關核酸之5'及3'端之序列)。

如本文中所使用，術語「生物標記物」或「標記物」一般係指分子(例如前驅mRNA、mRNA、蛋白質等)，其在受試者組織或細胞中或上之表現或者由受試者組織或細胞分泌可藉由已知方法(或本文中揭示之方法)進行偵測，並且預示或可用於預測(或輔助預測)受試者對治療方案之敏感性，且在一些實施例中可用於預測(或輔助預測)受試者對治療方案(例如，包含抗CD137抗體之治療、包含檢查點阻斷免疫療法之治療等)之反應性。

如本文中所使用，術語「樣品」係指獲自或來源於相關受試者且含有欲例如基於物理、生物化學、化學及/或生理學特徵加以表徵和/或鑑定之細胞及/或其他分子實體的組合物。

如本文中所使用，術語「組織或細胞樣品」係指自受試者或患者之組織獲得的類似細胞之集合。組織或細胞樣品之來源可為來自新鮮、冷凍及/或保藏器官或組織樣品或活體組織切片或吸出物之實體組織；血液或任何血液成分；體液，諸如腦脊髓液、羊膜水、腹膜液或間質液；來自受試者妊娠或發育中任何時間之細胞。組織樣品亦可為初代或培養細胞。視情況，該組織或細胞樣品係獲自疾病組織或器官。組織樣品可含有自然界中在天然情況下不與組織互混之化合物，諸如防腐劑、抗凝劑、緩衝劑、固定劑、營養物、抗生素或其類似物。

如本文中所使用，「受試者」、「患者」或「個體」可能係指人類或非人類動物。「非人類動物」可能係指未分類為人類之任何動物，諸如馴養動物、農場動物或動物園動物、競技動物、寵物(諸如狗、馬、貓、牛等)，以及研究用動物。研究動物可能係指但不限於線蟲、節肢動物、脊椎動物、哺乳動物、蛙類、囓齒動物(例如小鼠或大鼠)、魚(例如斑馬魚或河魨)、鳥類(例如雞)、狗、貓及非人類靈長類動物(例如恆河猴、食蟹獼猴、黑猩猩等)。在一些實施例中，該受試者、患者或個體為人類。

術語「哺乳動物」係指哺乳動物類之任何動物物種。哺乳動物之實例包括：人類；實驗室動物，諸如大鼠、小鼠、猿猴及豚鼠；馴養動物，諸如貓、狗、兔、牛、綿羊、山羊、馬及豬；以及圈養野生動物，諸如獅、虎、象及其類似動物。

如本文中所使用，「參考值」或「參考水準」可為絕對值；相對值；具有上限及/或下限之值；值之範圍；平均值；中值；平均值；或者與特定水準或基線水準相比之值。

「有效量」係指至少在必需劑量及時間段下對達成一或多種所要或所指示之作用，包括治療或預防結果有效的量。有效量可在一或多次投與中提供。出於本發明之目的，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量為足以直接或間接地實現預防性或治療性治療的量。如臨床情形下應理解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量可能或可能不聯合另一藥物、化合物或醫藥組合物來達成。因而，在投與一或多種治療劑之情形下可考慮「有效量」，且可考慮給與有效量之單一劑，若聯合一或多種其他劑，則可能達成或達成理想結果。III. 抗體及方法 概述

本發明之某些態樣係關於結合人類CD137配體(CD137L)之細胞內及/或跨膜區的抗體或其抗原結合片段。舉例而言，在一些實施例中，本發明之抗體及抗原結合片段結合至包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP (SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列的肽，及/或結合至包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列的肽。有利地，本發明提供以高特異性結合人類CD137L之細胞內及/或跨膜區的抗CD137L抗體，並證明此種抗體允許例如使用IHC對人類組織樣品中之CD137L進行高度穩健且靈敏之偵測。

本發明之其他態樣係關於使用本文中所揭示之抗體或其抗原結合片段偵測樣品(例如人類組織樣品)中之CD137L表現水準的方法。此種方法尤其可用於偵測組織樣品中之CD137L表現水準，以鑑定可能響應於特定癌症治療劑(諸如用抗CD137抗體治療)的患者。抗 CD137L 抗體

在一些實施例中，本發明係關於抗CD137L抗體。在一些實施例中，抗CD137L抗體結合至人類CD137L。人類CD137L (亦稱為TNFSF9、TNLG5A及4-1BB-L)為腫瘤壞死因子(TNF)配體家族中充當CD137/TNFRSF9/4-1BB之配體的跨膜細胞介素。在一些實施例中，人類CD137L係指由人類CD137L基因(例如，如由NCBI基因標識號8744所表示)產生之多肽。以下提供例示性CD137L多肽序列(參見例如NCBI參考序列號NP_003802.1)。 MEYASDASLD PEAPWPPAPR ARACRVLPWA LVAGLLLLLL LAAACAVFLA CPWAVSGARA SPGSAASPRL REGPELSPDD PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO: 3)

在一些實施例中，本發明提供一種分離之抗體，其結合至人類CD137L，例如在細胞內及/或跨膜域處。在一些實施例中，該抗體不結合至人類CD137L之細胞外域或其部分。CD137L細胞外域之序列及結構在此項技術中為已知的(參見例如Won, E.H.等人, (2010)J. Biol. Chem. 285(12):9202-9210)。

在一些實施例中，本發明之抗體或抗原結合片段結合至人類CD137L中包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP (SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列及/或包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列的抗原決定基處。在一些實施例中，本發明之抗體或抗原結合片段結合至包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP (SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列的肽及/或包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列的肽。在一些實施例中，該肽之長度少於100、少於90、少於80、少於70、少於60、少於50、少於40或少於30個胺基酸。在一些實施例中，該肽不包含CD137L之細胞外域或其部分。在一些實施例中，該抗體或抗原結合片段結合至人類CD137L之細胞外域。在一些實施例中，該抗體或抗原結合片段結合至人類CD137L之細胞內域或非跨膜區。

在一些實施例中，該抗體或抗原結合片段結合至表現人類CD137L之細胞，例如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。在一些實施例中，該細胞經固定及/或滲透，例如以允許該抗體進入如由該細胞表現之CD137L之細胞內或跨膜域。

在一些實施例中，該抗體或抗原結合片段結合至例如包含一或多個固定人類細胞之固定樣品中的人類CD137L。在一些實施例中，該樣品為例如來自人類扁桃腺組織或來自人類腫瘤組織(例如實體瘤或液體瘤)之固定及/或滲透人類組織樣品。在一些實施例中，該樣品為福馬林固定石蠟嵌埋(FFPE)樣品。

在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HVR-H1，該HVR-H1包含根據式(I)之胺基酸序列：LX₁ TX₂ GVGVX₃ WI，其中X₁ 為S、N或T；其中X₂ 為S、A、G或T；且其中X₃ 為S、T、A或G (SEQ ID NO: 346)；HVR-H2，該HVR-H2包含根據式(II)之胺基酸序列：X₁ X₂ X₃ IDX₄ X₅ X₆ X₇ X₈ YYX₉ PSX₁₀ KSX₁₁ L，其中X₁ 為L或I；其中X₂ 為A或G；其中X₃ 為L、V或I；其中X₄ 為W、H或Y；其中X₅ 為A或S；其中X₆ 為G或D；其中X₇ 為D、Y、A或S；其中X₈ 為K或T；其中X₉ 為S或N；其中X₁₀ 為L或P；且其中X₁₁ 為R或H (SEQ ID NO: 347)；及HVR-H3，該HVR-H3包含根據式(III)之胺基酸序列：ARYGX₁ X₂ X₃ YAX₄ DY，其中X₁ 為Y、V、W、L或G；其中X₂ 為S、G、R、D或N；其中X₃ 為S、G或N；且其中X₄ 為I、L或M (SEQ ID NO: 348)；及/或其中該輕鏈可變區包含HVR-L1，該HVR-L1包含根據式(IV)之胺基酸序列：RX₁ SQX₂ X₃ X₄ X₅ X₆ X₇ LA，其中X₁ 為A或T；其中X₂ 為S、T或G；其中X₃ 為V或I；其中X₄ 為R、S或H；其中X₅ 為G或N；其中X₆ 為S、N或T；且其中X₇ 為Y或F (SEQ ID NO: 349)；HVR-L2，該HVR-L2包含根據式(V)之胺基酸序列：X₁ AX₂ X₃ LX₄ SGV，其中X₁ 為A或D；其中X₂ 為S或F；其中X₃ 為T或S；且其中X₄ 為Q或E (SEQ ID NO: 350)；及HVR-L3，該HVR-L3包含根據式(VI)之胺基酸序列：YCQQYX₁ SX₂ WT，其中X₁ 為S、G或N且其中X₂ 為L、Y、S、W或F (SEQ ID NO: 351)。

在一個態樣中，本發明提供一種分離之抗體，其包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中：(a)該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的HVR-L3；(b)該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的HVR-L3；(c)該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-L3；(d)該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HVR-L3；(e)該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的HVR-L3；(f)該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的HVR-L3；(g)該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的HVR-L3；或(h)該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的HVR-L3。

本發明提供之特定抗體(或其抗原結合片段)之實例包括表1至表4中所列出者。儘管表1及表3中所列出之抗體/抗原結合片段描述為抗體，而表2及表4中所列出者描述為Fab片段，但此等描述語決不意欲具限制性。因而，本文中預期表1及表3之抗原結合域亦可用於抗原結合片段中，且表2及表4中之抗原結合域亦可用於抗體中。表 1 ：抗 CD137L 抗體之 HVR 序列

抗體名稱	HVR-H1	HVR-H2	HVR-H3	HVR-L1	HVR-L2	HVR-L3
TY23554	YSITSGYYWAWI (SEQ ID NO: 4)	IGIINPNRGSTKYAQKFQGRV (SEQ ID NO: 5)	ARDGWALSGGYYYYYGLDV (SEQ ID NO: 6)	RASQDISSDLA(SEQ ID NO: 7)	DASNLETGV (SEQ ID NO: 8)	YCQQYDAWPST (SEQ ID NO: 9)
TY23555	YSISSGHYWAWI (SEQ ID NO: 10)	VSVISGSGGSTYYADSVKGRF (SEQ ID NO: 11)	ARYRSGAFDY (SEQ ID NO: 12)	RASQSISRWLA (SEQ ID NO: 13)	AASSLQSGV (SEQ ID NO: 14)	YCQQAYSIWT (SEQ ID NO: 15)
TY23556	YSITSGHYWGWI (SEQ ID NO: 16)	IGEIYHSGSTYYSPSLKSRV (SEQ ID NO: 17)	TRGRYGLDY (SEQ ID NO: 18)	SASSSVGYVQ (SEQ ID NO: 19)	DASNRATGI (SEQ ID NO: 20)	YCQQYGSAPIT (SEQ ID NO: 21)
TY23557	FTFTGYGIHWV (SEQ ID NO: 22)	VSAISGSGGSTYYADSVKGRF (SEQ ID NO: 23)	ARGAYYGGSYYFDY (SEQ ID NO: 24)	RASESITSSYLA (SEQ ID NO: 25)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 26)	YCFQGSHYPPT (SEQ ID NO: 27)
TY23558	YSISSGHYWSWI (SEQ ID NO: 28)	IGEIYHSGSTYYSPSLKSRV (SEQ ID NO: 29)	AREGSDSYGGPDPFDI (SEQ ID NO: 30)	RARSTVSFPYLH (SEQ ID NO: 31)	DASNLETGV (SEQ ID NO: 32)	YCQQSLEDPFT (SEQ ID NO: 33)
TY23559	YSISSGHYWAWI (SEQ ID NO: 34)	IGEIYHSGSTYYSPSLKSRV (SEQ ID NO: 35)	TRGRYGLDY (SEQ ID NO: 36)	SASSSVSYVQ (SEQ ID NO: 37)	DASNRATGI (SEQ ID NO: 38)	YCQQYSTNPLT (SEQ ID NO: 39)
TY23561	FSLSTSGVGVSWI (SEQ ID NO: 40)	LALIDWAGDKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 41)	ARYGYSSYALDY (SEQ ID NO: 42)	RASQSVRGSYLA (SEQ ID NO: 43)	AASTLQSGV (SEQ ID NO: 44)	YCQQYSSLWT (SEQ ID NO: 45)
TY23562	YSISSGYHWDWI (SEQ ID NO: 46)	IGRINPNRGSTKYAQKFQGRV (SEQ ID NO: 47)	AREFGAY (SEQ ID NO: 48)	RASQSVDFVGKSFLD (SEQ ID NO: 49)	DASNLETGV (SEQ ID NO: 50)	YCQQRASWPLT (SEQ ID NO: 51)

表 2 ：親和力成熟抗 CD137L Fab 片段之 HVR 序列

Fab名稱	HVR-H1	HVR-H2	HVR-H3	HVR-L1	HVR-L2	HVR-L3
Fab8949	FSLNTAGVGVTWI (SEQ ID NO: 68)	IGLIDWAGYTYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 116)	ARYGYGGYAIDY (SEQ ID NO: 164)	RASQSVRGSYLA (SEQ ID NO: 212)	AASTLQSGV (SEQ ID NO: 228)	YCQQYSSLWT (SEQ ID NO: 232)
Fab8950	FSLSTSGVGVAWI (SEQ ID NO: 69)	LAVIDWAGYKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 117)	ARYGYRNYALDY (SEQ ID NO: 165)	RASQSVRGSYLA (SEQ ID NO: 212)	AASTLQSGV (SEQ ID NO: 228)	YCQQYGSLWT (SEQ ID NO: 233)
Fab8954	FSLSTAGVGVSWI (SEQ ID NO: 70)	IAVIDWAGAKYYNPSLKSRL (SEQ ID NO: 118)	ARYGYRNYALDY (SEQ ID NO: 166)	RASQSVRGNYLA (SEQ ID NO: 213)	AASTLQSGV (SEQ ID NO: 228)	YCQQYGSLWT (SEQ ID NO: 233)
Fab8959	FSLSTSGVGVAWI (SEQ ID NO: 71)	LAVIDWAGYKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 119)	ARYGYRNYALDY (SEQ ID NO: 167)	RASQSVRGSYLA (SEQ ID NO: 212)	AASTLQSGV (SEQ ID NO: 228)	YCQQYGSYWT (SEQ ID NO: 234)
Fab8963	FSLSTSGVGVGWI (SEQ ID NO: 72)	IALIDYAGSKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 120)	ARYGYRSYAMDY (SEQ ID NO: 168)	RASQSVRGNYLA (SEQ ID NO: 213)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSYWT (SEQ ID NO: 235)
Fab8964	FSLSTGGVGVAWI (SEQ ID NO: 73)	LGLIDWAGYTYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 121)	ARYGYGSYALDY (SEQ ID NO: 169)	RASQSVRGSYLA (SEQ ID NO: 212)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSLWT (SEQ ID NO: 232)
Fab8966	FSLSTGGVGVAWI (SEQ ID NO: 74)	IGLIDWAGYTYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 122)	ARYGYRSYAMDY (SEQ ID NO: 170)	RASQSVSGSYLA (SEQ ID NO: 214)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYNSSWT (SEQ ID NO: 236)
Fab8969	FSLSTAGVGVTWI (SEQ ID NO: 75)	LALIDWAGDKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 123)	ARYGVGSYALDY (SEQ ID NO: 171)	RASQTIRGSYLA (SEQ ID NO: 215)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSLWT (SEQ ID NO: 232)
Fab8971	FSLSTAGVGVAWI (SEQ ID NO: 76)	LALIDWAGDKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 124)	ARYGYSSYALDY (SEQ ID NO: 172)	RASQSVRGSYLA (SEQ ID NO: 212)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSYWT (SEQ ID NO: 235)
Fab8974	FSLTTTGVGVGWI (SEQ ID NO: 77)	IGLIDYAGYTYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 125)	ARYGYDSYAMDY (SEQ ID NO: 173)	RASQSVRGNYLA (SEQ ID NO: 213)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSYWT (SEQ ID NO: 235)
Fab8976	FSLTTSGVGVSWI (SEQ ID NO: 78)	LGLIDWSGYTYYNPSLKSRL (SEQ ID NO: 126)	ARYGYRNYALDY (SEQ ID NO: 174)	RASQSVRNSYLA (SEQ ID NO: 216)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSSWT (SEQ ID NO: 237)
Fab8985	FSLSTGGVGVGWI (SEQ ID NO: 79)	LALIDWAGDKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 127)	ARYGWSSYALDY (SEQ ID NO: 175)	RASQTVRGTFLA (SEQ ID NO: 217)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSLWT (SEQ ID NO: 232)
Fab8986	FSLSTGGVGVSWI (SEQ ID NO: 80)	IAVIDYAGYTYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 128)	ARYGYNSYALDY (SEQ ID NO: 176)	RASQSVRGSYLA (SEQ ID NO: 212)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYNSLWT (SEQ ID NO: 238)
Fab8996	FSLSTGGVGVTWI (SEQ ID NO: 81)	LALIDWAGDTYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 129)	ARYGVSSYALDY (SEQ ID NO: 177)	RASQTVRGTFLA (SEQ ID NO: 217)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSLWT (SEQ ID NO: 232)
Fab9010	FSLTTGGVGVTWI (SEQ ID NO: 82)	LGLIDWSGDKYYNPSLKSRL (SEQ ID NO: 130)	ARYGYDSYAMDY (SEQ ID NO: 178)	RASQSVRGSYLA (SEQ ID NO: 212)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSLWT (SEQ ID NO: 232)
Fab9011	FSLTTAGVGVAWI (SEQ ID NO: 83)	IGLIDWAGYKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 131)	ARYGYDGYAMDY (SEQ ID NO: 179)	RASQSVRGNYLA (SEQ ID NO: 213)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSSWT (SEQ ID NO: 237)
Fab9012	FSLSTAGVGVTWI (SEQ ID NO: 84)	LALIDWAGDKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 132)	ARYGYSSYALDY (SEQ ID NO: 180)	RASQSVRGTFLA (SEQ ID NO: 218)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSWWT (SEQ ID NO: 239)
Fab9013	FSLNTTGVGVSWI (SEQ ID NO: 85)	IGLIDWAGYTYYNPSLKSRL (SEQ ID NO: 133)	ARYGYSGYALDY (SEQ ID NO: 181)	RASQSVRGSYLA (SEQ ID NO: 212)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSLWT (SEQ ID NO: 232)
Fab9014	FSLSTAGVGVAWI (SEQ ID NO: 86)	IGLIDWAGSKYYNPSLKSRL (SEQ ID NO: 134)	ARYGYSGYAMDY (SEQ ID NO: 182)	RASQSVRGSYLA (SEQ ID NO: 212)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSSWT (SEQ ID NO: 237)
Fab9015	FSLTTGGVGVAWI (SEQ ID NO: 87)	LAVIDWAGYKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 135)	ARYGYNSYALDY (SEQ ID NO: 183)	RASQSVRGSYLA (SEQ ID NO: 212)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSFWT (SEQ ID NO: 240)
Fab9016	FSLSTGGVGVAWI (SEQ ID NO: 88)	LALIDWAGDKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 136)	ARYGYGSYALDY (SEQ ID NO: 184)	RASQTVRGTFLA (SEQ ID NO: 217)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSLWT (SEQ ID NO: 232)
Fab9017	FSLSTGGVGVGWI (SEQ ID NO: 89)	LALIDWAGDKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 137)	ARYGYGSYALDY (SEQ ID NO: 185)	RASQTVRGSYLA (SEQ ID NO: 219)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSLWT (SEQ ID NO: 232)
Fab9018	FSLNTGGVGVTWI (SEQ ID NO: 90)	IGLIDWAGYKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 138)	ARYGYDSYALDY (SEQ ID NO: 186)	RASQSVRGNYLA (SEQ ID NO: 213)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSSWT (SEQ ID NO: 237)
Fab9019	FSLSTAGVGVAWI (SEQ ID NO: 91)	LALIDWADDKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 139)	ARYGYSNYALDY (SEQ ID NO: 187)	RASQTVRGNYLA (SEQ ID NO: 220)	AASTLQSGV (SEQ ID NO: 228)	YCQQYGSLWT (SEQ ID NO: 233)
Fab9020	FSLSTAGVGVAWI (SEQ ID NO: 92)	LALIDWAGDTYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 140)	ARYGLSSYALDY (SEQ ID NO: 188)	RASQTVRGTFLA (SEQ ID NO: 217)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSLWT (SEQ ID NO: 232)
Fab9022	FSLSTAGVGVAWI (SEQ ID NO: 93)	LALIDYAGDKYYNPSPKSHL (SEQ ID NO: 141)	ARYGYSGYALDY (SEQ ID NO: 189)	RASQSVRGNYLA (SEQ ID NO: 213)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSSWT (SEQ ID NO: 237)
Fab9023	FSLSTGGVGVGWI (SEQ ID NO: 94)	LAVIDYAGYTYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 142)	ARYGYGSYALDY (SEQ ID NO: 190)	RASQSVRGSYLA (SEQ ID NO: 212)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSSWT (SEQ ID NO: 237)
Fab9024	FSLSTAGVGVGWI (SEQ ID NO: 95)	LALIDYAGYTYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 143)	ARYGYSSYALDY (SEQ ID NO: 191)	RASQSVRGSYLA (SEQ ID NO: 212)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSYWT (SEQ ID NO: 235)
Fab9025	FSLSTSGVGVAWI (SEQ ID NO: 96)	LALIDYAGYTYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 144)	ARYGYSSYALDY (SEQ ID NO: 192)	RASQSVRGSYLA (SEQ ID NO: 212)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSSWT (SEQ ID NO: 237)
Fab9026	FSLSTGGVGVSWI (SEQ ID NO: 97)	LALIDYAGYTYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 145)	ARYGYSGYALDY (SEQ ID NO: 193)	RASQSIRGNYLA (SEQ ID NO: 221)	AAFTLQSGV (SEQ ID NO: 230)	YCQQYSSSWT (SEQ ID NO: 237)
Fab9027	FSLSTSGVGVTWI (SEQ ID NO: 98)	LALIDYAGYKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 146)	ARYGYGSYALDY (SEQ ID NO: 194)	RTSQSVRGSYLA (SEQ ID NO: 222)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSSWT (SEQ ID NO: 237)
Fab9028	FSLSTGGVGVAWI (SEQ ID NO: 99)	LALIDWSGDKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 147)	ARYGYGSYALDY (SEQ ID NO: 195)	RASQSIRGSYLA (SEQ ID NO: 223)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSSWT (SEQ ID NO: 237)
Fab9029	FSLSTSGVGVAWI (SEQ ID NO: 100)	LALIDYSGATYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 148)	ARYGYGSYALDY (SEQ ID NO: 196)	RASQSIRGSYLA (SEQ ID NO: 223)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSSWT (SEQ ID NO: 237)
Fab9030	FSLSTSGVGVAWI (SEQ ID NO: 101)	LALIDYAGYTYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 149)	ARYGYSGYALDY (SEQ ID NO: 197)	RASQSIHGSYLA (SEQ ID NO: 224)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSSWT (SEQ ID NO: 237)
Fab9031	FSLSTGGVGVAWI (SEQ ID NO: 102)	LALIDYSGDKYYSPSPKSRL (SEQ ID NO: 150)	ARYGYGSYALDY (SEQ ID NO: 198)	RASQSVRGSYLA (SEQ ID NO: 212)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSFWT (SEQ ID NO: 240)
Fab9032	FSLSTAGVGVSWI (SEQ ID NO: 103)	LALIDYAGSKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 151)	ARYGYGSYALDY (SEQ ID NO: 199)	RASQSIRGSYLA (SEQ ID NO: 223)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSLWT (SEQ ID NO: 232)
Fab9033	FSLSTGGVGVAWI (SEQ ID NO: 104)	LALIDWAGDKYYNPSLKSRL (SEQ ID NO: 152)	ARYGYGSYALDY (SEQ ID NO: 200)	RASQSIRGSYLA (SEQ ID NO: 223)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSFWT (SEQ ID NO: 240)
Fab9036	FSLSTGGVGVAWI (SEQ ID NO: 105)	LALIDYAGYKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 153)	ARYGYGGYALDY (SEQ ID NO: 201)	RASQSVRGNYLA (SEQ ID NO: 213)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSFWT (SEQ ID NO: 240)
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Fab8948	FSLTTSGVGVAWI (SEQ ID NO: 113)	IGLIDHAGYTYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 161)	ARYGYDSYAMDY (SEQ ID NO: 209)	RASQSVRGSYLA (SEQ ID NO: 212)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSSWT (SEQ ID NO: 237)
Fab8951	FSLTTSGVGVGWI (SEQ ID NO: 114)	IGLIDYAGYKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 162)	ARYGYRGYALDY (SEQ ID NO: 210)	RASQSVRGNYLA (SEQ ID NO: 213)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSFWT (SEQ ID NO: 240)
Fab8952	FSLSTAGVGVAWI (SEQ ID NO: 115)	LALIDWAGDTYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 163)	ARYGVGSYALDY (SEQ ID NO: 211)	RASQTVRGTFLA (SEQ ID NO: 217)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 229)	YCQQYSSLWT (SEQ ID NO: 232)

在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含表1或表2中所列出之單一抗體之1、2、3、4、5或6個HVR序列，包含表3或表4中所列出之單一抗體之VH及/或VL結構域之1、2、3、4、5或6個HVR序列。

在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的HVR-L3。

在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含選自由SEQ ID NO: 68-115組成之群的胺基酸序列的HVR-H1、包含選自由SEQ ID NO: 116-163組成之群的胺基酸序列的HVR-H2、包含選自由SEQ ID NO: 164-211組成之群的胺基酸序列的HVR-H3、包含選自由SEQ ID NO: 212-227組成之群的胺基酸序列的HVR-L1、包含選自由SEQ ID NO: 228-231組成之群的胺基酸序列的HVR-L2及包含選自由SEQ ID NO: 232-240組成之群的胺基酸序列的HVR-L3。

在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 119之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 120之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 121之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 122之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 170之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 214之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 123之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 125之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 174之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 127之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 128之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 178之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 179之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 132之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 180之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 239之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 184之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 137之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 185之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 219之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 186之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 220之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 228之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 140之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 188之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 189之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 190之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 191之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 192之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 230之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 146之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 194之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 148之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 196之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 149之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 224之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 150之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 198之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 199之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 200之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 201之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 154之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 238之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 203之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 226之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 234之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 204之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 205之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 219之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 158之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 207之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 208之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 209之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 210之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列的HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的HVR-H2、包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列的HVR-H3、包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 229之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的HVR-L3。表 3 ：抗 CD137L 抗體之 VH 及 VL 序列

抗體名稱	VH序列	VL序列
TY23554	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSITSGYYWAWIRQAPGKGLEWIGIINPNRGSTKYAQKFQGRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARDGWALSGGYYYYYGLDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 52)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISSDLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYDAWPSTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 53)
TY23555	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSISSGHYWAWIRQAPGKGLEWVSVISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYRSGAFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 54)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAYSIWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 55)
TY23556	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSITSGHYWGWIRQAPGKGLEWIGEIYHSGSTYYSPSLKSRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCTRGRYGLDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 56)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVGYVQWYQQKPGKAPKLLIYDASNRATGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGSAPITFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 57)
TY23557	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTGYGIHWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARGAYYGGSYYFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 58)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESITSSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHYPPTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 59)
TY23558	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSISSGHYWSWIRQAPGKGLEWIGEIYHSGSTYYSPSLKSRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCAREGSDSYGGPDPFDIWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 60)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRARSTVSFPYLHWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSLEDPFTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 61)
TY23559	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSISSGHYWAWIRQAPGKGLEWIGEIYHSGSTYYSPSLKSRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCTRGRYGLDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 62)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYVQWYQQKPGKAPKLLIYDASNRATGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTNPLTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 63)
TY23561	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTSGVGVSWIRQAPGKGLEWLALIDWAGDKYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYSSYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 64)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSLWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 65)
TY23562	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSISSGYHWDWIRQAPGKGLEWIGRINPNRGSTKYAQKFQGRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCAREFGAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 66)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVDFVGKSFLDWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQRASWPLTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 67)

表 4 ：親和力成熟抗 CD137L Fab 片段之 VH 及 VL 序列

Fab名稱	VH序列	VL序列
Fab8949	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLNTAGVGVTWIRQAPGKGLEWIGLIDWAGYTYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYGGYAIDYWGQGTLVTVSS  (SEQ ID NO: 241)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSLWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 242)
Fab8950	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTSGVGVAWIRQAPGKGLEWLAVIDWAGYKYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYRNYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 243)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGSLWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 244)
Fab8954	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTAGVGVSWIRQAPGKGLEWIAVIDWAGAKYYNPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYRNYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 245)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGSLWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 246)
Fab8959	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTSGVGVAWIRQAPGKGLEWLAVIDWAGYKYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYRNYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 247)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGSYWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 248)
Fab8963	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTSGVGVGWIRQAPGKGLEWIALIDYAGSKYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYRSYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 249)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGNYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSYWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 250)
Fab8964	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTGGVGVAWIRQAPGKGLEWLGLIDWAGYTYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYGSYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 251)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSLWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 252)
Fab8966	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTGGVGVAWIRQAPGKGLEWIGLIDWAGYTYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYRSYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 253)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSGSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSSWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 254)
Fab8969	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTAGVGVTWIRQAPGKGLEWLALIDWAGDKYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGVGSYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 255)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTIRGSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSLWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 256)
Fab8971	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTAGVGVAWIRQAPGKGLEWLALIDWAGDKYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYSSYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 257)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSYWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 258)
Fab8974	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTTTGVGVGWIRQAPGKGLEWIGLIDYAGYTYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYDSYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 259)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGNYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSYWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 260)
Fab8976	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTTSGVGVSWIRQAPGKGLEWLGLIDWSGYTYYNPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYRNYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 261)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRNSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSSWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 262)
Fab8985	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTGGVGVGWIRQAPGKGLEWLALIDWAGDKYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGWSSYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 263)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTVRGTFLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPYRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSLWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 264)
Fab8986	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTGGVGVSWIRQAPGKGLEWIAVIDYAGYTYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYNSYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 265)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSLWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 266)
Fab8996	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTGGVGVTWIRQAPGKGLEWLALIDWAGDTYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGVSSYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 267)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTVRGTFLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPYRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSLWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 268)
Fab9010	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTTGGVGVTWIRQAPGKGLEWLGLIDWSGDKYYNPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYDSYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 269)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSLWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 270)
Fab9011	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTTAGVGVAWIRQAPGKGLEWIGLIDWAGYKYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYDGYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 271)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGNYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSSWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 272)
Fab9012	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTAGVGVTWIRQAPGKGLEWLALIDWAGDKYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYSSYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 273)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGTFLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSWWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 274)
Fab9013	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLNTTGVGVSWIRQAPGKGLEWIGLIDWAGYTYYNPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYSGYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 275)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSLWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 276)
Fab9014	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTAGVGVAWIRQAPGKGLEWIGLIDWAGSKYYNPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYSGYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 277)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSSWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 278)
Fab9015	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLTTGGVGVAWIRQAPGKGLEWLAVIDWAGYKYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYNSYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 279)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSFWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 280)
Fab9016	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTGGVGVAWIRQAPGKGLEWLALIDWAGDKYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYGSYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 281)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTVRGTFLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPYRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSLWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 282)
Fab9017	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTGGVGVGWIRQAPGKGLEWLALIDWAGDKYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYGSYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 283)	DIQLTQSPSSLYASVGDRVTITCRASQTVRGSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSLWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 284)
Fab9018	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLNTGGVGVTWIRQAPGKGLEWIGLIDWAGYKYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGYDSYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 285)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGNYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSSWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 286)
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Fab8952	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTAGVGVAWIRQAPGKGLEWLALIDWAGDTYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARYGVGSYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 335)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTVRGTFLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPYRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSSLWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 336)

在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含表3或表4中所列出之單一抗體之VH及/或VL區序列。

在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。

在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 245之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 246之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 245之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 246之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 247之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 248之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 247之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 248之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 249之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 250之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 249之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 250之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 251之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 252之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 251之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 252之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 253之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 254之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 253之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 254之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 255之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 256之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 255之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 256之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 257之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 258之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 257之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 258之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 259之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 260之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 259之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 260之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 261之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 262之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 261之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 262之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 263之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 264之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 263之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 264之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 265之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 266之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 265之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 266之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 267之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 268之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 267之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 268之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 269之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 270之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 269之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 270之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 271之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 272之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 271之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 272之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 284之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 284之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 288之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 288之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 291之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 292之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 296之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 296之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 297之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 297之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 298之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 299之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 305之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 306之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 308之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 308之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 309之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 309之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 310之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 314之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 316之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 316之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 317之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 318之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 320之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 320之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 324之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 324之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 328之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 328之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 329之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 329之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 331之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 332之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 331之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 332之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 333之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 333之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 334之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含來自包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列之VH區的1、2或3個HVR序列及/或來自包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列之VL區的1、2或3個HVR序列。在一些實施例中，該抗CD137L抗體包括包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的重鏈可變(VH)區及/或包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列的輕鏈可變(VL)區。

在一些實施例中，該抗CD137L抗體包含Fc區。在一些實施例中，該Fc區為非人類Fc區。在一些實施例中，該Fc區為小鼠Fc區。在一些實施例中，該Fc區為小鼠IgG1、IgG2a、IgG2b或IgG3 Fc區。在一些實施例中，該Fc區為兔Fc區，例如兔IgG Fc區。在一些實施例中，該Fc區為大鼠Fc區，例如大鼠IgG2b Fc區。在一些實施例中，該Fc區為雞Fc區。適合例如IHC之多種Fc區在此項技術中為已知的且預期用於本文中。

可使用此項技術中已知的方法將CD137L抗體自一個類別或子類轉換為另一類別或子類。產生所要類別或子類抗體之例示性方法包括以下步驟：分離編碼CD137L抗體重鏈之核酸及編碼CD137L抗體輕鏈之核酸，分離編碼V_H 區之序列，將V_H 序列連接至編碼所要類別或子類之重鏈恆定區的序列，在細胞中表現輕鏈基因及重鏈構築體，及收集該CD137L抗體。

此外，本發明所提供之抗體可為單株或多株，但較佳為單株。 抗原結合片段

在一些態樣中，本發明提供本發明所提供之抗CD137L抗體中之任一種的抗原結合片段。

該抗原結合片段可包含抗體之任何序列。在一些實施例中，該抗原結合片段包含以下胺基酸序列：(1)抗CD137L抗體之輕鏈；(2)抗CD137L抗體之重鏈；(3)來自抗CD137L抗體輕鏈之可變區；(4)來自抗CD137L抗體重鏈之可變區；(5)抗CD137L抗體之一或多個HVR (二、三、四、五或六個HRV)；或(6)來自抗CD137L抗體輕鏈之三個HVR及來自抗CD137L抗體重鏈之三個HVR。

在一些特定實施例中，本發明提供抗體之抗原結合片段，其係選自表1至表3中所列出之抗體之抗原結合片段。

在一些其他特定實施例中，抗CD137L抗體之抗原結合片段包括：(i) Fab片段，其為由V_L 、V_H 、C_L 及C_H 1結構域組成之單價片段；(ii) F(ab')₂ 片段，其為包含在鉸鏈區處藉由二硫橋連接之兩個Fab片段的二價片段；(iii) Fd片段，其由V_H 及C_H 1結構域組成；(iv) Fv片段，其由抗體之單臂之V_L 及V_H 結構域組成；(v) dAb片段(Ward等人, (1989) Nature 341:544-546)，其由V_H 結構域組成；(vi) 分離之CDR；及(vii) 單鏈抗體(scFv)，其為包含抗體之V_L 區連接至抗體之V_H 區的多肽。Bird等人, (1988) Science 242:423-426及Huston等人, (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883。

在一些特定實施例中，該抗原結合片段為選自表1中所列出之彼等Fab片段的Fab片段。 抗體衍生物

如本文中所描述之抗CD137L抗體可包括來源於本發明之抗CD137L抗體的任何抗體。

在一些其他態樣中，本發明提供本發明所提供之抗CD137L抗體中之任一種的衍生物。

在一個態樣中，抗體衍生物來源於對本發明之說明性抗體(「親本抗體」)之胺基酸序列進行修飾，同時保留親本抗體胺基酸序列之總體分子結構。親本抗體鏈之任何區域之胺基酸序列皆可經修飾，諸如構架區、HVR區或恆定區。修飾類型包括親本抗體之一或多個胺基酸之取代、插入、缺失或其組合。舉例而言，在一些實施例中，本發明之CDR (例如，如表1或表3中所列出)包含1、2、3或更多個取代(例如保守取代)。

胺基酸取代涵蓋保守取代及非保守取代二者。術語「保守胺基酸取代」意謂一個胺基酸置換為另一胺基酸，其中該兩個胺基酸在某些物理化學性質上具有相似性，諸如所涉及之殘基的極性、電荷、溶解度、疏水性、親水性及/或兩親性。舉例而言，取代典型地可在以下群組中之每一者內進行：(a)非極性(疏水性)胺基酸，諸如丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、色胺酸及甲硫胺酸；(b)極性中性胺基酸，諸如甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天冬醯胺酸及麩醯胺酸；(c)帶正電(鹼性)胺基酸，諸如精胺酸、離胺酸及組胺酸；及(d)帶負電(酸性)胺基酸，諸如天冬胺酸及麩胺酸。

修飾可在抗體之胺基酸序列之任何位置上進行，包括HVR、構架區或恆定區。在一個實施例中，本發明提供一種抗體衍生物，其含有本發明之說明性抗體之V_H 及V_L HVR序列，又含有與該說明性抗體之構架序列不同的構架序列。此種構架序列可獲自公開DNA資料庫或包括生殖系抗體基因序列之公開參考文獻。舉例而言，人類重鏈及輕鏈可變區基因之生殖系DNA序列可見於Genbank資料庫中或「VBase」人類生殖系序列資料庫中(Kabat, E. A.等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 (1991)；Tomlinson, I. M.等人,J. Mol. Biol. 227:776-798 (1992)；及Cox, J. P. L.等人,Eur. J. Immunol. 24:827-836 (1994))。可用於構築抗體衍生物之構架序列包括在結構上與本發明之說明性抗體所使用之構架序列類似，例如與本發明之說明性抗體所使用之V_H 3-23構架序列及/或V_L λ3或λ1-13構架序列類似的構架序列。舉例而言，說明性抗體之HVR_H1、HVR_H2及HVR_H3序列以及HVR_L1、HVR_L2及HVR_L3序列可移植至具有與構架序列所來源之生殖系免疫球蛋白基因中所發現之序列一致之序列的構架區上，或HVR序列可移植至與生殖系序列相比含有一或多個突變之構架區上。

在一特定實施例中，抗體衍生物為包含本發明之說明性抗體之胺基酸序列的嵌合抗體。在一個實例中，將來自一或多個說明性人類抗體之一或多個HVR與來自非人類動物(諸如小鼠或大鼠)之抗體的HVR組合。在另一實例中，嵌合抗體之所有HVR皆來源於一或多個說明性抗體。在一些特定實施例中，嵌合抗體包含來自說明性抗體之重鏈可變區或輕鏈可變區之一、二或三個HVR。嵌合抗體可使用此項技術中已知的習知方法來產生。

另一類型之修飾為使V_H 及/或V_L 鏈之HRV區內的胺基酸殘基突變。可進行定點誘變或PCR介導之誘變以引入突變，且可在此項技術中已知的活體外或活體內分析中評估對抗體結合或其他相關功能特性之影響。典型地，引入保守取代。突變可能為胺基酸添加及/或缺失。此外，典型地改變HVR區內之不超過一、二、三、四或五個殘基。在一些實施例中，抗體衍生物在重鏈HVR中及/或在輕鏈HVR中包含1、2、3或4個胺基酸取代。在另一實施例中，胺基酸取代為將抗體中之一或多個半胱胺酸改變為另一殘基，諸如但不限於丙胺酸或絲胺酸。半胱胺酸可為典型或非典型半胱胺酸。在一個實施例中，相對於說明性抗體之胺基酸序列，抗體衍生物在重鏈HVR區中具有1、2、3或4個保守胺基酸取代。

亦可對V_H 及/或V_L 區內之構架殘基進行修飾。典型地，產生此種構架變異體以降低抗體之免疫原性。一種方法為使一或多個構架殘基「反突變」為相應生殖系序列。已進行體細胞突變之抗體可能含有與該抗體所來源之生殖系序列不同的構架殘基。此種殘基可藉由將抗體構架序列與該抗體所來源之生殖系序列相比較來鑑定。為了使構架區序列回復至其生殖系構型，可藉由例如定點誘變或PCR介導之誘變使體細胞突變「反突變」為生殖系序列。

另外，亦可在說明性抗體之Fc區域內進行修飾，典型地以改變抗體之一或多種功能特性，諸如血清半衰期、補體固定、Fc受體結合及/或抗原依賴性細胞毒性。在一個實例中，修飾CH1之鉸鏈區，以改變，例如增加或減少鉸鏈區中之半胱胺酸殘基數目。此方法進一步描述於美國專利第5,677,425號中。改變CH1鉸鏈區中之半胱胺酸殘基數目以例如促進輕鏈及重鏈之組裝或者增加或降低抗體之穩定性。在另一情況下，使抗體Fc鉸鏈區突變以降低抗體之生物半衰期。

此外，可根據此項技術中已知的常規實驗修飾本發明之抗體以改變其潛在糖基化位點或模式。在另一態樣中，本發明提供本發明之抗CD137L抗體之衍生物，其在輕鏈或重鏈可變區中含有至少一個改變可變區中之糖基化模式的突變。此種抗體衍生物在結合抗原時可能具有增加之親和力及/或改良之特異性。突變可在V區中添加新穎糖基化位點，改變一或多個V區糖基化位點之位置，或移除預先存在之V區糖基化位點。在一個實施例中，本發明提供在重鏈可變區中之天冬醯胺酸處具有潛在N連接糖基化位點之抗CD137L抗體衍生物，其中一個重鏈可變區中之潛在N連接糖基化位點已移除。在另一實施例中，本發明提供在重鏈可變區中之天冬醯胺酸處具有潛在N連接糖基化位點之抗CD137L抗體衍生物，其中兩個重鏈可變區中之潛在N連接糖基化位點已移除。改變抗體糖基化模式之方法在此項技術中為已知的，諸如美國專利第6,933,368號中所描述之方法，該專利之揭示內容係以引用之方式併入本文中。

在另一態樣中，本發明提供包含與其他分子實體連接之如本文中所描述之抗CD137L抗體或其抗原結合片段的抗體衍生物。其他分子實體之實例包括醫藥劑、肽或蛋白質、偵測劑或標記物及抗體。

在一些實施例中，抗體衍生物包含與醫藥劑連接之本發明抗體。醫藥劑之實例包括細胞毒性劑或其他癌症治療劑，及放射性同位素。細胞毒性劑之特定實例包括紫杉酚、細胞鬆弛素B、短桿菌肽D、溴化乙錠、吐根鹼、絲裂黴素(mitomycin)、依託泊苷(etoposide)、替諾泊苷(tenoposide)、長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、秋水仙鹼(colchicin)、阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、二羥基蒽醌二酮、米托蒽醌(mitoxantrone)、光輝黴素(mithramycin)、放線菌素D (actinomycin D)、1-去氫睪固酮、糖皮質激素、普魯卡因(procaine)、丁卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛爾(propranolol)以及嘌呤黴素(puromycin)及其類似物或同源物。治療劑亦包括例如抗代謝物(例如胺甲喋呤、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷(cytarabine)、5-氟尿嘧啶、達卡巴嗪(decarbazine))、烷基化劑(例如氮芥、噻替派(thioepa)、氮芥苯丁酸、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine) (BSNU)及洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、環磷醯胺(cyclothosphamide)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇、鏈脲佐菌素(streptozotocin)、絲裂黴素C (mitomycin C)及順二氯二胺鉑(II) (DDP)順鉑(cisplatin))、蒽環類(例如道諾黴素(先前之柔紅黴素(daunomycin))及阿黴素)、抗生素(例如放線菌素D (dactinomycin) (先前之放線菌素(actinomycin))、博來黴素(bleomycin)、光輝黴素及安麯黴素(anthramycin) (AMC))及抗有絲分裂劑(例如長春新鹼及長春花鹼)。可與抗體結合以供診斷或治療使用之放射性同位素之實例包括但不限於碘¹³¹ 、銦¹¹¹ 、釔⁹⁰ 及鎦¹⁷⁷ 。用於連接抗體與醫藥劑之方法在此項技術中為已知的，諸如使用各種連接子技術。連接子類型之實例包括含腙、硫醚、酯、二硫鍵及肽之連接子。關於連接子及連接治療劑與抗體之方法的進一步討論，亦參見Saito等人,Adv. Drug Deliv. Rev. 55:199-215 (2003)；Trail等人,Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337 (2003)；Payne,Cancer Cell 3:207-212 (2003)；Allen,Nat. Rev. Cancer 2:750-763 (2002)；Pastan, I.及Kreitman,Curr. Opin. Investig. Drugs 3:1089-1091 (2002)；Senter, P. D.及Springer, C. J. (2001)Adv. Drug Deliv. Rev. 53:247-264。

在一特定實施例中，抗體衍生物為抗CD137L抗體多聚體，其為抗CD137L抗體之多聚體形式，諸如單體抗體之抗體二聚體、三聚體或更高階多聚體。抗體多聚體內之個別單體可能一致或不同。另外，多聚體內之個別抗體可具有相同或不同的結合特異性。抗體多聚可經由抗體之天然聚集來實現。舉例而言，一定百分比之經純化之抗體製劑(例如，經純化之IgG4分子)自發形成含有抗體同二聚體及其他更高階抗體多聚體之蛋白質聚集體。替代地，可藉由此項技術中已知的化學連接技術，諸如藉由使用交聯劑來形成抗體同二聚體。適合之交聯劑包括具有由適當間隔基隔開之兩個不同反應性基團的異雙官能交聯劑(諸如間馬來醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基琥珀醯亞胺酯、4-(馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸琥珀醯亞胺酯及S-乙醯基硫代-乙酸N-琥珀醯亞胺酯)或同雙官能交聯劑(諸如辛二酸二琥珀醯亞胺酯)。此種連接子可商購自例如Pierce Chemical Company (Rockford, IL)。亦可藉由此項技術中已知的重組DNA技術使抗體多聚。

本發明提供之其他抗體衍生物之實例包括單鏈抗體、雙功能抗體、結構域抗體、奈米抗體及單功能抗體。「單鏈抗體」(scFv)由包含與V_H 結構域連接之V_L 結構域的單一多肽鏈組成，其中V_L 結構域與V_H 結構域配對以形成單價分子。單鏈抗體可根據此項技術中已知的方法來製備(參見例如Bird等人, (1988) Science 242:423-426及Huston等人, (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)。「雙功能抗體」由兩個鏈組成，各鏈包含重鏈可變區，該重鏈可變區連接至藉由短肽連接子連接之相同多肽鏈上之輕鏈可變區，其中相同鏈上之兩個區域不與彼此而是與另一鏈上之互補結構域配對，以形成雙特異性分子。製備雙功能抗體之方法在此項技術中為已知的(參見例如Holliger P.等人, (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448，及Poljak R. J.等人, (1994) Structure 2:1121-1123)。結構域抗體(dAb)為抗體之小功能結合單元，對應於抗體重鏈或輕鏈可變區。結構域抗體在細菌、酵母及哺乳動物細胞系統中得以充分表現。結構域抗體及其產生方法之進一步細節在此項技術中為已知的(參見例如美國專利第6,291,158號、第6,582,915號、第6,593,081號、第6,172,197號、第6,696,245號；歐洲專利0368684及0616640；WO05/035572、WO04/101790、WO04/081026、WO04/058821、WO04/003019及WO03/002609)。奈米抗體來源於抗體重鏈。奈米抗體典型地包含單一可變域及兩個恆定域(CH2及CH3)，並且保留原始抗體之抗原結合能力。奈米抗體可藉由此項技術中已知的方法來製備(參見例如美國專利第6,765,087號、美國專利第6,838,254號、WO 06/079372)。單功能抗體由IgG4抗體之一個輕鏈及一個重鏈組成。單功能抗體可藉由移除IgG4抗體之鉸鏈區來製造。單功能抗體及其製備方法之進一步細節可見於WO2007/059782。偵測 CD137L 表現

在一些實施例中，本發明係關於偵測樣品中之CD137L表現水準的方法。在一些實施例中，量測該樣品中之CD137L表現水準包括量測CD137L之蛋白表現水準。在一些實施例中，該等方法包括獲得人類組織樣品(例如自腫瘤，諸如自腫瘤活體組織切片)。在一些實施例中，該等方法包括使人類組織樣品(例如來自腫瘤，諸如來自腫瘤活體組織切片)與本發明之抗CD137L抗體或抗原結合片段接觸。

在一些實施例中，該等方法包括偵測本發明之抗CD137L抗體或抗原結合片段與人類組織樣品(例如來自腫瘤，諸如來自腫瘤活體組織切片)的結合。在一些實施例中，藉由測定CD137L之蛋白表現水準來量測樣品中之CD137L表現水準。量測樣品中之蛋白表現的適合方法在此項技術中為已知的，包括例如免疫分析法、免疫組織化學(IHC)、PET成像、西方墨點法、酶聯免疫吸附分析法(ELISA)、流式細胞術及質譜法。在一些實施例中，藉由免疫分析法、西方墨點法、ELISA、IHC及/或流式細胞術量測CD137L蛋白表現水準。在一些實施例中，該樣品為固定組織樣品，例如FFPE樣品。在一些實施例中，該樣品包含一或多個癌細胞。在一些實施例中，該樣品中之CD137L表現水準為癌細胞之CD137L表現水準。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段與樣品之結合指示樣品中之人類CD137L表現水準。受試者

在一些實施例中，本發明係關於罹患或據信罹患癌症之受試者。在一些實施例中，經診斷該受試者患有癌症。在一些實施例中，尚未診斷該受試者患有癌症。在一些實施例中，該受試者有罹患癌症之風險。

受試者可能罹患或據信罹患此項技術中已知的任何癌症，包括例如肺癌，諸如支氣管癌(例如鱗狀細胞癌、小細胞癌、大細胞癌及腺癌)、肺泡細胞癌、支氣管腺瘤、軟骨瘤性錯構瘤(非癌性)、間皮瘤及肉瘤(癌性)；心臟癌症，諸如黏液瘤、纖維瘤及橫紋肌瘤；骨癌，諸如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤、巨細胞瘤、軟骨肉瘤、多發性骨髓瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、尤因氏瘤(尤因氏肉瘤)及網狀細胞肉瘤；腦癌，諸如膠質瘤(例如多形性膠質母細胞瘤)、退行性星形細胞瘤、星形細胞瘤、寡枝神經膠質瘤、髓母細胞瘤、脊索瘤、許旺氏細胞瘤、室管膜瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、松果體瘤、骨瘤、血管母細胞瘤、顱咽管瘤、脊索瘤、胚組織瘤、畸胎瘤、皮樣囊腫及血管瘤；腎上腺癌(例如腎上腺皮質癌)；消化系統癌，諸如食道癌、平滑肌瘤、表皮樣癌、腺癌、平滑肌肉瘤、胃腺癌、小腸脂肪瘤、腸神經纖維瘤、腸纖維瘤、大腸息肉、結腸癌及結腸直腸癌；肝癌，諸如肝細胞腺瘤、血管瘤、肝細胞癌、纖維板層癌、膽管型肝癌、肝母細胞瘤及血管肉瘤；腎癌，諸如腎腺癌、腎乳頭狀細胞癌、腎細胞癌、腎透明細胞癌、腎上腺樣瘤及腎盂移行細胞癌；膀胱癌；血液學癌症，諸如急性淋巴細胞性(淋巴母細胞性)白血病、急性骨髓性(骨髓細胞性、骨髓性、骨髓母細胞性、骨髓單核細胞性)白血病、慢性淋巴細胞性白血病(例如塞紮里症候群(Sezary syndrome)及毛細胞白血病)、慢性骨髓細胞性(骨髓、骨髓性、顆粒細胞性)白血病、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、蕈樣真菌病及骨髓增生性病症(包括骨髓增生性病症，諸如真性紅血球增多症、骨髓纖維化、血小板增多症及慢性髓細胞性白血病)；皮膚癌，諸如基底細胞癌、鱗狀細胞癌、黑色素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)及佩吉特氏病(Paget's disease)；頭頸癌；眼相關癌症,諸如視網膜母細胞瘤及眼內黑色素癌；雄性生殖系統癌，諸如良性前列腺肥大、前列腺癌及睪丸癌(例如精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、生殖細胞腫瘤及絨毛膜癌)；乳癌；雌性生殖系統癌，諸如子宮癌(子宮內膜癌、子宮癌肉瘤)、子宮頸癌(子宮頸癌瘤)、卵巢癌(卵巢癌瘤、卵巢漿液性囊腺癌)、陰門癌、陰道癌、輸卵管癌及葡萄胎；甲狀腺癌(包括乳頭狀、濾泡性、退行性或髓樣癌)及胸腺瘤；嗜鉻細胞瘤(腎上腺)及副神經節瘤；副甲狀腺非癌性生長；及胰臟癌。

在一些實施例中，受試者先前未接受過一或多種抗癌療法。在一些實施例中，受試者先前接受過及/或當前正在接受一或多種抗癌療法。獲自受試者之樣品

在一些實施例中，本發明係關於量測獲自受試者之樣品中的CD137L表現水準。在一些實施例中，在獲自受試者之一或多個(例如一或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個等)樣品中量測CD137L表現水準。呈已知或據信含有患病細胞及/或相關靶標(例如全長CD137L、CD137L片段，包括可溶性CD137L片段)之組織及/或體液形式的任何適合樣品皆可用於本文中所描述之方法中，包括例如痰液、胸膜液、淋巴液、骨髓、血液、血漿、血清、尿液、組織樣品(已知或預期含有癌細胞之樣品)、腫瘤樣品、腫瘤活體組織切片等。在一些實施例中，該樣品為血清樣品。在一些實施例中，該樣品為腫瘤樣品。在一些實施例中，該樣品為腫瘤活體組織切片。在一些實施例中，該樣品包含一或多個癌細胞。

獲得適合組織及/或體液樣品之方法(例如，適於自特定類型、位置、疾病組織等獲得代表性樣品之方法)對普通熟習此項技術者為眾所周知的，包括例如藉由切除、骨髓活體組織切片檢查或骨髓穿刺、內視鏡活體組織切片檢查或內視鏡穿刺(例如膀胱鏡檢查、支氣管鏡檢查、結腸鏡檢查等)、針吸式活體組織切片檢查或針穿刺(例如細針穿刺、芯針活體組織切片檢查、真空輔助活體組織切片檢查、影像指導活體組織切片檢查等)、皮膚活體組織切片檢查(例如剃刮式活體組織切片檢查、鑽取式活體組織切片檢查、切開式活體組織切片檢查、切除式活體組織切片檢查等)、各種其他手術組織(例如腫瘤組織)活體組織切片檢查及/或切除策略以及體液收集(例如收集尿液、血液、血清、血漿、痰液等)。

在一些實施例中，獲自受試者之一或多個樣品富含患病(例如癌性)細胞。使組織或體液製劑富含患病(例如癌性)細胞之方法在此項技術中為已知的，包括例如藉由以流式細胞術自正常細胞分離患病(例如癌性)細胞。在一些實施例中，在經富集之樣品中量測CD137L表現水準。在一些實施例中，在分離後尚未富集或以其他方式加以改變之樣品中量測CD137L表現水準。

在一些實施例中，藉由習知方法固定(亦即，保藏)一或多個樣品(參見例如「Manual of Histological Staining Method of the Armed Forces Institute of Pathology」, 第3版(1960) Lee G. Luna, HT (ASCP)編, The Blakston Division McGraw-Hill Book Company, New York；The Armed Forces Institute of Pathology Advanced Laboratory Methods in Histology and Pathology (1994) Ulreka V. Mikel編, Armed Forces Institute of Pathology, American Registry of Pathology, Washington, D.C.)。固定劑之選擇可由普通熟習此項技術者出於分析樣品之目的來決定。固定時長將視組織樣品之大小及類型以及所使用之固定劑(例如中性緩衝福馬林、多聚甲醛等)而定，如普通熟習此項技術者將瞭解。在一些實施例中，在經固定之樣品中量測CD137L表現水準。在一些實施例中，在分離後尚未固定或以其他方式加以改變之樣品中量測CD137L表現水準。

在一些實施例中，在投與抗癌療法(例如抗CD137抗體療法及/或檢查點阻斷免疫療法)前自受試者獲得一或多個樣品。在一些實施例中，在投與抗癌療法(例如抗CD137抗體療法及/或檢查點阻斷免疫療法)之第一及/或後續劑量之後自受試者獲得一或多個樣品。在一些實施例中，在完成抗癌療法方案(例如抗CD137抗體療法及/或檢查點阻斷免疫療法)之後自受試者獲得一或多個樣品。在一些實施例中，在完成抗癌療法方案(例如抗CD137抗體療法及/或檢查點阻斷免疫療法)之前、期間及之後自受試者獲得一或多個樣品。與參考水準比較

在一些實施例中，本發明係關於比較獲自受試者之樣品中之CD137L表現水準與參考CD137L表現水準。在一些實施例中，參考水準為參考樣品(例如參考細胞(諸如細胞株，包括但不限於Raji (ATCC，CC-86)或Daudi (ATCC，CCL-213)細胞株)、取自經測定對抗CD137抗體療法有反應之一或多個患者的相應樣品、取自經測定對抗CD137抗體療法無反應之一或多個患者的相應樣品、相應相鄰正常組織等)中之CD137L表現水準。在一些實施例中，使用與量測受試者樣品中之CD137L表現水準所使用之方法相同的方法量測參考樣品中之參考水準。在一些實施例中，使用與量測受試者樣品中之CD137L表現水準所使用之方法不同的方法量測參考樣品中之參考水準。

不希望受理論束縛，認為抗CD137抗體治療可能不會導致免疫細胞上之CD137下調與CD137L:CD137相互作用同樣顯著。因而，具有低CD137L表現之腫瘤或癌細胞可能與具有較高CD137之抗腫瘤T細胞相互作用(例如，與具有較高CD137L表現水準，從而致使相互作用細胞中之CD137下調的腫瘤或癌細胞相比)。另外，使用阻斷CD137L與CD137結合之抗CD137促效抗體可能為有利的，因為其刺激CD137信號傳導，同時阻斷反應細胞上CD137L介導之CD137下調。

在一些實施例中，參考水準為一或多個參考細胞上之CD137L表現水準(例如平均表現水準)。在一些實施例中，一或多個參考細胞為由自癌症患者分離之患病組織獲取之細胞(例如，來自罹患腎上腺皮質癌、膀胱尿路上皮癌、乳房浸潤癌、子宮頸癌或子宮頸內癌、膽管型肝癌、結腸腺癌、結腸直腸腺癌、淋巴樣腫瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、多形性膠質母細胞瘤及/或低分級膠質瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、腎臟嫌色細胞癌、腎臟腎透明細胞癌、腎臟腎乳頭狀細胞癌、急性骨髓性白血病、低分級膠質瘤、肝臟肝細胞癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、間皮瘤、卵巢漿液性囊腺癌、胰臟腺癌、嗜鉻細胞瘤或副神經節瘤、前列腺腺癌、直腸腺癌、肉瘤、皮膚黑色素瘤、胃腺癌、胃或食道癌、睪丸生殖細胞腫瘤、甲狀腺癌、胸腺瘤、子宮體子宮內膜癌、子宮癌肉瘤、葡萄膜黑色素瘤等之患者的一或多個癌細胞）。在一些實施例中，一或多個參考細胞為來自癌細胞株(例如肝癌細胞株、結腸癌細胞株、黑色素瘤細胞株、肺癌細胞株、胰臟癌細胞株、前列腺癌細胞株、B細胞淋巴瘤細胞株、T細胞淋巴瘤細胞株等)之一或多個細胞。在一些實施例中，一或多個參考細胞為受試者中相鄰正常組織之一或多個細胞(例如，將來自患者之腫瘤樣品中之CD137L表現(諸如藉由免疫組織化學染色)與腫瘤相鄰正常組織等中之CD137L表現相比較)。

在一些實施例中，參考水準為自經測定對抗CD137抗體療法有反應之一或多個患者分離之一或多個樣品(例如，自經臨床醫師測定對抗CD137抗體療法有反應之一或多個患者(諸如在臨床試驗中接受抗CD137抗體治療之患者)分離之一或多個樣品)中的CD137L表現水準。在一些實施例中，參考水準為自經測定對抗CD137抗體療法無反應之一或多個患者分離之一或多個樣品(例如，自經臨床醫師測定對抗CD137抗體療法無反應之一或多個患者(諸如在臨床試驗中接受抗CD137抗體治療之患者)分離之一或多個樣品)中的CD137L表現水準。

在一些實施例中，參考水準為預定CD137L表現水準(例如，自多個參考患者分離之患病樣品(諸如組織活體檢查或血清樣品)資料庫中之平均CD137L表現水準；自多個健康參考患者分離之樣品(諸如組織活體檢查或血清樣品)資料庫中之平均CD137L表現水準；等)。

在一些實施例中，參考CD137L表現水準係指可偵測表現水準。亦即，在一些實施例中，當樣品中之CD137L表現水準不可偵測，例如低於偵測極限時，獲自受試者之樣品中所量測之CD137L表現水準被視為低於參考水準。

在一些實施例中，當樣品中之CD137L表現水準比參考水準低至少約25%時，獲自受試者之樣品中所量測之CD137L表現水準被視為低於參考水準。舉例而言，當樣品中之CD137L表現水準比參考水準低至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約99%時，獲自受試者之樣品中所量測之CD137L表現水準被視為低於參考水準。在一些實施例中，當樣品中之CD137L表現水準比參考水準低至少約1倍時，獲自受試者之樣品中所量測之CD137L表現水準被視為低於參考水準。在一些實施例中，當樣品中之CD137L表現水準比參考水準低至少約1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍、至少約6倍、至少約6.5倍、至少約7倍、至少約7.5倍、至少約8倍、至少約8.5倍、至少約9倍、至少約9.5倍、至少約10倍、至少約100倍或至少約1000倍時，獲自受試者之樣品中所量測之CD137L表現水準被視為低於參考水準。在一些實施例中，獲自該受試者之樣品中的CD137L表現水準低於偵測極限。在一些實施例中，當樣品中之CD137L表現水準低於偵測極限而參考水準高於偵測極限、可偵測及/或不為零時，獲自受試者之樣品中所量測之CD137L表現水準被視為低於參考水準。在一些實施例中，在進行用於量測CD137L表現水準之分析時，當水準未提供明顯信號、可偵測信號及/或與適當陰性對照無顯著不同時，該水準被視為低於偵測極限(例如，低於量測CD137L RNA轉錄物表現之分析法(諸如RT-PCR、原位雜交及/或下一代定序)的偵測極限、低於量測CD137L蛋白質表現之分析法(諸如免疫分析法、PET成像、西方墨點法、ELISA、免疫組織化學及/或流式細胞術)的偵測極限等)。

在一些實施例中，當獲自受試者之樣品中的CD137L表現水準低於參考水準時，向該受試者投與有效量之抗CD137抗體。在一些實施例中，當獲自受試者之樣品中的CD137L表現水準低於參考水準時，確定該受試者有可能響應於抗CD137抗體。在一些實施例中，在已確定受試者有可能響應於抗CD137抗體之後，向該受試者投與有效量之抗CD137抗體。在一些實施例中，當獲自受試者之樣品中的CD137L表現水準低於參考水準時，選擇該患癌受試者以便用抗CD137抗體治療。在一些實施例中，當獲自受試者之樣品中的CD137L表現水準低於參考水準時，將該受試者陽性分層以參與至抗CD137抗體療法中。

在一些實施例中，當樣品中之CD137L表現水準比參考水準高至少約5%時，獲自受試者之樣品中所量測之CD137L表現水準被視為高於參考水準。舉例而言，當樣品中之CD137L表現水準比參考水準高至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約99%時，獲自受試者之樣品中所量測之CD137L表現水準被視為高於參考水準。在一些實施例中，當樣品中之CD137L表現水準比參考水準高至少約1倍時，獲自受試者之樣品中所量測之CD137L表現水準被視為高於參考水準。舉例而言，當樣品中之CD137L表現水準比參考水準高至少約1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍、至少約6倍、至少約6.5倍、至少約7倍、至少約7.5倍、至少約8倍、至少約8.5倍、至少約9倍、至少約9.5倍、至少約10倍、至少約100倍或至少約1000倍時，獲自受試者之樣品中所量測之CD137L表現水準被視為高於參考水準。在一些實施例中，該參考樣品中之CD137L表現水準低於偵測極限。在一些實施例中，當樣品中之CD137L表現水準高於偵測極限、可偵測及/或不為零而參考樣品中之CD137L表現水準低於偵測極限時，獲自受試者之樣品中所量測之CD137L表現水準被視為高於參考水準。在一些實施例中，在進行用於量測CD137L表現水準之分析時，當水準未提供明顯信號、可偵測信號及/或與適當陰性對照無顯著不同時，該水準被視為低於偵測極限(例如，低於量測CD137L RNA轉錄物表現之分析法(諸如RT-PCR、原位雜交及/或下一代定序)的偵測極限、低於量測CD137L蛋白質表現之分析法(諸如免疫分析法、PET成像、西方墨點法、ELISA、免疫組織化學及/或流式細胞術)的偵測極限等)。

在一些實施例中，當獲自受試者之樣品中的CD137L表現水準高於參考水準時，向該受試者投與有效量之檢查點阻斷免疫療法。在一些實施例中，當獲自受試者之樣品中的CD137L表現水準高於參考水準時，確定該受試者有可能響應於檢查點阻斷免疫療法。在一些實施例中，在已確定受試者有可能響應於檢查點阻斷免疫療法之後，向該受試者投與有效量之檢查點阻斷免疫療法。在一些實施例中，當獲自受試者之樣品中的CD137L表現水準高於參考水準時，選擇該患癌受試者以便用檢查點阻斷免疫療法治療。在一些實施例中，當獲自受試者之樣品中的CD137L表現水準高於參考水準時，將該受試者陽性分層以參與至檢查點阻斷免疫療法中。在一些實施例中，當獲自受試者之樣品中的CD137L表現水準高於參考水準時，將該受試者陰性分層以參與至抗CD137抗體療法中。

在一些實施例中，抗CD137促效抗體活化或增強CD137之一或多種活性。在一些實施例中，抗CD137促效抗體顯示以下特性中之一或多種(例如，在使用表現CD137之細胞(諸如T細胞)的活體外分析中)：刺激T細胞(例如CD8+ T細胞)增殖、誘導T細胞分泌細胞介素(例如IFN-γ)及誘導NFκB活化(例如，在NFκB報告基因分析中)。CD137L 表現及抗 CD137 抗體療法

在一些實施例中，本發明係關於在有需要之受試者中治療癌症或延遲癌症進展之方法，該等方法包括在獲自該受試者之樣品中之CD137L表現水準低於參考水準時向該受試者投與有效量之抗CD137抗體。在一些實施例中，該方法包括自該受試者獲得樣品，及在投與抗CD137抗體之前量測該樣品中之CD137L表現水準。在一些實施例中，獲自該受試者之樣品中的CD137L表現水準低於偵測極限。在一些實施例中，當CD137L表現低於偵測極限時，向受試者投與抗CD137抗體。在一些實施例中，抗CD137抗體為本文中所描述之抗CD137抗體中的任一或多種。在一些實施例中，使用本文中所描述之抗CD137L抗體之一，例如經由IHC測定樣品中之CD137L表現水準。

在一些實施例中，本發明係關於確定受試者是否有可能響應於抗CD137抗體之方法。在一些實施例中，該方法包括自該受試者獲得樣品，量測該樣品中之CD137L表現水準，以及當該樣品中之CD137L表現水準低於參考水準時確定該受試者有可能響應於抗CD137抗體。在一些實施例中，獲自該受試者之樣品中的CD137L表現水準低於偵測極限。在一些實施例中，當CD137L表現低於偵測極限時，確定該受試者有可能響應於抗CD137抗體。在一些實施例中，使用本文中所描述之抗CD137L抗體之一，例如經由IHC測定樣品中之CD137L表現水準。

在一些實施例中，本發明係關於在有需要之受試者中治療癌症或延遲癌症進展之方法，該等方法包括在基於獲自該受試者之樣品中之CD137L表現確定該受試者有可能響應於抗CD137抗體之後向該受試者投與有效量之抗CD137抗體。在一些實施例中，抗CD137抗體為本文中所描述之抗CD137抗體中的任一或多種。在一些實施例中，該受試者之反應性包括治療效力。在一些實施例中，該受試者之反應性包括腫瘤體積減小。在一些實施例中，該受試者之反應性包括血清學反應性。

在一些實施例中，本發明係關於選擇患癌受試者以便用抗CD137抗體治療之方法。在一些實施例中，該方法包括量測獲自該受試者之樣品中的CD137L表現水準，以及在該樣品中之CD137L表現水準低於參考水準時選擇該受試者以便用抗CD137抗體治療。在一些實施例中，獲自該受試者之樣品中的CD137L表現水準低於偵測極限。在一些實施例中，當CD137L表現低於偵測極限時，選擇該受試者以便用抗CD137抗體治療。在一些實施例中，抗CD137抗體為本文中所描述之抗CD137抗體中的任一或多種。在一些實施例中，使用本文中所描述之抗CD137L抗體之一，例如經由IHC測定樣品中之CD137L表現水準。

本發明之某些態樣係關於例如用於本文中所揭示之治療方法及相關用途中的抗CD137抗體及其抗原結合片段。在一些實施例中，抗CD137抗體結合至人類CD137之細胞外域。在一些態樣中，分離之抗CD137抗體在SEQ ID NO.: 337之胺基酸殘基34-108或34-93內之抗原決定基處結合至人類CD137。

在一些實施例中，抗CD137抗體結合至選自由SEQ ID NO: 337之胺基酸殘基34-36、53-55及92-93組成之群的一或多個胺基酸殘基。在一些實施例中，抗CD137抗體結合至SEQ ID NO: 337之胺基酸殘基34-36中之一或多個、胺基酸殘基53-55中之一或多個及胺基酸殘基92-93中之一或多個。在一些實施例中，抗CD137抗體不結合至選自由SEQ ID NO: 337之胺基酸殘基109-112、125、126、135-138、150及151組成之群的一或多個胺基酸殘基。在一些實施例中，抗CD137抗體不結合至SEQ ID NO: 337之胺基酸殘基109-112、125、126、135-138、150及151。

在一些實施例中，該抗體結合人類CD137之K_D 為50 nM或更低，如藉由表面電漿子共振所量測。在某些實施例中，該抗體可與選自由食蟹獼猴、小鼠、大鼠及狗組成之清單的至少一種非人類物種交叉反應。

在一些實施例中，該抗CD137抗體包含抗體重鏈可變區，該抗體重鏈可變區包括包含胺基酸序列FSLSTGGVGVGWI (SEQ ID NO: 338)之HVR-H1、包含胺基酸序列LALIDWADDKYYSPSLKSRL ( SEQ ID NO: 339)之HVR-H2及包含胺基酸序列ARGGSDTVIGDWFAY (SEQ ID NO: 340)之HVR-H3；以及抗體輕鏈可變區，該抗體輕鏈可變區包括包含胺基酸序列RASQSIGSYLA (SEQ ID NO: 341)之HVR-L1、包含胺基酸序列DASNLETGV (SEQ ID NO: 342)之HVR-L2及包含胺基酸序列YCQQGYYLWT (SEQ ID NO: 343)之HVR-L3。在一些實施例中，抗CD137抗體包含抗體重鏈可變區，該抗體重鏈可變區包含SEQ ID NO: 344之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 344之序列具有至少90% (例如91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)一致性的序列；及/或抗體輕鏈可變區，該抗體輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 345之序列具有至少90% (例如91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)一致性的序列。EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTGGVGVGWIRQAPGKGLEWLALIDWADDKYYSPSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARGGSDTVIGDWFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 344) DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIGSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYYLWTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 345)

在一些實施例中，該抗CD137抗體與包含以下之抗CD137抗體交叉競爭或結合相同抗原決定基：抗體重鏈可變區，該抗體重鏈可變區包括包含胺基酸序列FSLSTGGVGVGWI (SEQ ID NO: 338)之HVR-H1、包含胺基酸序列LALIDWADDKYYSPSLKSRL (SEQ ID NO: 339)之HVR-H2及包含胺基酸序列ARGGSDTVIGDWFAY (SEQ ID NO: 340)之HVR-H3；以及抗體輕鏈可變區，該抗體輕鏈可變區包括包含胺基酸序列RASQSIGSYLA (SEQ ID NO: 341)之HVR-L1、包含胺基酸序列DASNLETGV (SEQ ID NO: 342)之HVR-L2及包含胺基酸序列YCQQGYYLWT (SEQ ID NO: 343)之HVR-L3。在一些實施例中，該抗CD137抗體與包含以下之抗CD137抗體交叉競爭或結合相同抗原決定基：包含SEQ ID NO: 344之胺基酸序列的抗體重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的抗體輕鏈可變區。

國際公開案第WO2019037711號中所描述之抗CD137抗體中之任一者皆可用於本發明之方法中。

在一些實施例中，該抗CD137抗體為烏托米魯單抗(utomilumab) (PF-05082566；Pfizer)。在一些實施例中，該抗CD137抗體為烏瑞魯單抗(urelumab) (BMS-663513；Bristol-Myers Squibb)。此等抗體之序列及結構在此項技術中為已知的；參見例如Chin, S.M.等人, (2018)Nat. Commun. 9:4679。

在一些實施例中，本文中所描述之抗CD137抗體對人類CD137具有促效活性。在一些實施例中，當抗CD137抗體接觸表現人類CD137之細胞(例如人類細胞)時，抗CD137抗體誘導人類CD137之一或多種(例如一或多種、兩種或更多種、三種或更多種等)活性。各種CD137活性在此項技術中為已知的且可包括但不限於誘導NF-κB依賴性轉錄、誘導T細胞增殖、延長T細胞存活時間、共刺激活化之T細胞、誘導細胞介素分泌(諸如IL-2)及誘導單核細胞活化。在一些實施例中，一或多種CD137活性並非CD137結合至其配體。量測CD137活性之方法(例如誘導NF-κB依賴性轉錄及/或T細胞增殖等)在此項技術中為已知的。在一些實施例中，抗CD137抗體使表現人類CD137之細胞(例如人類細胞)中之NF-κB依賴性轉錄增加。在一些實施例中，在與抗CD137抗體接觸之表現CD137之細胞(例如人類細胞)中，相對於未與該抗體接觸之相應細胞，NF-κB依賴性轉錄增加約10%或更多、約20%或更多、約30%或更多、約40%或更多、約50%或更多、約60%或更多、約70%或更多、約80%或更多、約90%或更多、或者約99%或更多。在一些實施例中，在與抗CD137抗體接觸之表現CD137之細胞(例如人類細胞)中，相對於未與該抗體接觸之相應細胞，NF-κB依賴性轉錄增加約2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、100倍、1000倍或更多倍。抗體產生

本發明之抗體可使用重組方法及組合物來產生，例如，如美國專利第4,816,567號中所描述。在一些實施例中，提供編碼本文中所描述之任何抗體的分離之核酸。此種核酸可編碼包含該抗體之V_L 的胺基酸序列及/或包含該抗體之V_H 的胺基酸序列(例如該抗體之輕鏈及/或重鏈)。在一些實施例中，本文中提供包含此種核酸之一或多種載體(例如表現載體)。在一些實施例中，提供包含此種核酸之宿主細胞。在一個此種實施例中，宿主細胞包含以下各項(例如經以下各項轉型)：(1)包含編碼包含抗體V_L 之胺基酸序列及包含抗體V_H 之胺基酸序列的核酸的載體，或(2)包含編碼包含抗體V_L 之胺基酸序列的核酸的第一載體及包含編碼包含抗體V_H 之胺基酸序列的核酸的第二載體。在一些實施例中，宿主細胞為真核細胞(例如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞)或淋巴樣細胞(例如Y0、NS0、Sp20細胞)。在一些實施例中，在CHO細胞中產生本發明之抗體。在一些實施例中，本發明之抗體經修飾且不包括C末端離胺酸殘基(例如移除本文中所描述之抗體重鏈之C末端離胺酸殘基(諸如在抗體產生之前或期間))。在一些實施例中，提供製造抗體之方法，其中該方法包括在適於表現該抗體之條件下培養包含如以上所提供之編碼該抗體之核酸的宿主細胞，及視情況自該宿主細胞(或宿主細胞培養基)中回收該抗體。

為了重組產生本發明之抗體，分離編碼抗體之核酸(例如，如以上所描述)並插入至一或多種載體中以便在宿主細胞中進行進一步選殖及/或表現。可容易地分離此種核酸並使用習知程序(例如，藉由使用能夠特異性結合至編碼該抗體之重鏈及輕鏈之基因的寡核苷酸探針)進行定序。

適用於選殖或表現抗體編碼載體之宿主細胞包括原核細胞或真核細胞。舉例而言，可在細菌中產生抗體，尤其當不需要糖基化及Fc效應功能時。關於在細菌中表現抗體片段及多肽，參見例如美國專利第5,648,237號、第5,789,199號及第5,840,523號。(亦參見Charlton,Methods in Molecular Biology, 第 248 卷 (B.K.C. Lo編, Humana Press, Totowa, NJ, 2003), 第245-254頁, 其描述在大腸桿菌(E. coli )中表現抗體片段。)在表現之後，可自細菌細胞漿中分離該抗體(處於可溶性部分中)且可進行進一步純化。

除原核生物以外，諸如絲狀真菌或酵母之真核微生物為抗體編碼載體之適合選殖或表現宿主，包括糖基化途徑已「人類化」從而產生具有部分或完全人類糖基化模式之抗體的真菌及酵母菌株。參見Gerngross,Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004)，及Li等人,Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)。

適合表現糖基化抗體之宿主細胞亦來源於多細胞生物體(無脊椎動物及脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑定眾多可與昆蟲細胞聯合使用，尤其用於轉染草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda )細胞之桿狀病毒株。

亦可利用植物細胞培養物作為宿主。參見例如美國專利第5,959,177號、第6,040,498號、第6,420,548號、第7,125,978號及第6,417,429號(描述用於在轉殖基因植物中產生抗體之PLANTIBODIES™技術)。

亦可使用脊椎動物細胞作為宿主。舉例而言，適於在懸浮液中生長之哺乳動物細胞株可能適用。可用哺乳動物宿主細胞株之其他實例為藉由SV40轉型之猴腎CV1細胞株(COS-7)；人類胚胎腎細胞株(如例如Graham等人, J. Gen Virol. 36:59 (1977)中所描述之293或293細胞)；幼倉鼠腎細胞(BHK)；小鼠足細胞(如例如Mather,Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)中所描述之TM4細胞)；猴腎細胞(CV1)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76)；人類子宮頸癌細胞(HELA)；犬腎細胞(MDCK)；布法羅大鼠肝細胞(BRL 3A)；人類肺細胞(W138)；人類肝臟細胞(Hep G2)；小鼠乳房腫瘤(MMT 060562)；如例如Mather等人, Annals N.Y. Acad. Sci . 383:44-68 (1982)中所描述之TRI細胞；MRC 5細胞；及FS4細胞。其他可用哺乳動物宿主細胞株包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，包括DHFR^- CHO細胞(Urlaub等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980))；及骨髓瘤細胞株，諸如Y0、NS0及Sp2/0。關於適用於抗體產生之某些哺乳動物宿主細胞株之綜述，參見例如Yazaki及Wu,Methods in Molecular Biology, 第 248 卷 (B.K.C. Lo編, Humana Press, Totowa, NJ), 第255-268頁(2003)。

雜交瘤產生為沿用已久之程序。用於製備雜交瘤之常用動物系統為鼠類系統。用於分離免疫脾細胞以便融合之免疫方案及技術在此項技術中為已知的。融合搭配物(例如鼠類骨髓瘤細胞)及融合程序亦為已知的。可用於製備本發明所提供之抗體的一種眾所周知的方法包括使用XenoMouse™動物系統。XenoMouse™小鼠為包含人類免疫球蛋白重鏈及輕鏈基因座之大片段且缺乏小鼠抗體產生之工程化小鼠品系。參見例如Green等人, Nature Genetics 7:13-21 (1994)及WO2003/040170。舉例而言，用CD137L抗原使動物免疫。CD137L抗原為分離及/或純化之CD137L，較佳為CD137L。其可為CD137L之片段，諸如CD137L之細胞外域。動物免疫可藉由此項技術中已知的任何方法來進行。參見例如Harlow及Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Press, 1990。使諸如小鼠、大鼠、綿羊、山羊、豬、牛及馬之非人類動物免疫的方法在此項技術中為眾所周知的。參見例如Harlow及Lane, 同上, 及美國專利第5,994,619號。CD137L抗原可與佐劑一起投與以刺激免疫反應。例示性佐劑包括完全或不完全弗氏佐劑、RIBI (胞壁醯二肽)或ISCOM (免疫刺激複合物)。用CD137L抗原使動物免疫之後，由自免疫動物分離之細胞製備產生抗體之不朽化細胞株。免疫之後，將動物處死並且使淋巴結及/或脾臟B細胞不朽化。使細胞不朽化之方法包括但不限於將其與致癌基因一起轉移、用致癌病毒對其進行感染、在針對不朽化細胞選擇之條件下對其加以培養、使其經受致癌或突變化合物、將其與不朽化細胞(例如骨髓瘤細胞)融合及使腫瘤抑制基因不活化。參見例如Harlow及Lane, 同上。若使用與骨髓瘤細胞融合，則骨髓瘤細胞較佳不分泌免疫球蛋白多肽(非分泌細胞株)。使用CD137L、其部分或表現CD137L之細胞篩檢不朽化細胞。對產生CD137L抗體之細胞(例如雜交瘤)進行選擇、選殖並進一步篩檢理想特徵，包括穩固生長、高抗體產量及理想抗體特徵，如以下進一步論述。雜交瘤可在同基因動物中、在缺乏免疫系統之動物(例如裸鼠)中活體內擴增，或在細胞培養物中活體外擴增。選擇、選殖及擴增雜交瘤之方法對普通熟習此項技術者為眾所周知的。CD137L 表現及檢查點阻斷免疫療法

在一些實施例中，本發明係關於在有需要之受試者中治療癌症或延遲癌症進展之方法，該等方法包括在獲自該受試者之樣品中之CD137L表現水準高於參考水準時向該受試者投與有效量之檢查點阻斷免疫療法。在一些實施例中，該方法包括自該受試者獲得樣品，及在投與檢查點阻斷免疫療法之前量測該樣品中之CD137L表現水準。在一些實施例中，檢查點阻斷免疫療法為本文中所描述之檢查點阻斷免疫療法中之任一或多種。在一些實施例中，使用本文中所描述之抗CD137L抗體之一，例如經由IHC測定樣品中之CD137L表現水準。

在一些實施例中，本發明係關於確定受試者是否有可能響應於檢查點阻斷免疫療法之方法。在一些實施例中，該方法包括自該受試者獲得樣品，量測該樣品中之CD137L表現水準，以及當該樣品中之CD137L表現水準高於參考水準時確定該受試者有可能響應於檢查點阻斷免疫療法。在一些實施例中，使用本文中所描述之抗CD137L抗體之一，例如經由IHC測定樣品中之CD137L表現水準。

在一些實施例中，本發明係關於在有需要之受試者中治療癌症或延遲癌症進展之方法，該等方法包括在確定受試者有可能響應於檢查點阻斷免疫療法之後向該受試者投與有效量之檢驗點阻斷免疫療法。在一些實施例中，檢查點阻斷免疫療法為本文中所描述之檢查點阻斷免疫療法中之任一或多種。在一些實施例中，該受試者之反應性包括治療效力。在一些實施例中，該受試者之反應性包括腫瘤體積減小。在一些實施例中，該受試者之反應性包括血清學反應性。

在一些實施例中，本發明係關於選擇患癌受試者以便用檢查點阻斷免疫療法治療之方法。在一些實施例中，該方法包括量測獲自該受試者之樣品中的CD137L表現水準，以及在該樣品中之CD137L表現水準高於參考水準時選擇該受試者以便用檢查點阻斷免疫療法治療。在一些實施例中，檢查點阻斷免疫療法為本文中所描述之檢查點阻斷免疫療法中之任一或多種。在一些實施例中，使用本文中所描述之抗CD137L抗體之一，例如經由IHC測定樣品中之CD137L表現水準。檢查點阻斷免疫療法

在一些實施例中，本發明係關於檢查點阻斷免疫療法之使用。在一些實施例中，檢查點阻斷免疫療法之使用包括向受試者投與靶向一或多個免疫檢查點途徑(例如PD-1:PD-L1途徑)之抗體。此項技術中已知的任何檢查點阻斷免疫療法皆可用於本發明之方法中，包括例如包含一或多種靶向CTLA4、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3、CD27、CD28、CD40、OX40、GITR、BTLA、VISTA、B7-H3、B7-H4、IDO及/或KIR之抗體的療法。在一些實施例中，檢查點阻斷免疫療法包括投與抗PD-1抗體。在一些實施例中，檢查點阻斷免疫療法包括投與抗PD-L1抗體。在一些實施例中，檢查點阻斷免疫療法與抗CD137抗體(如本文中所描述)組合使用。其他治療劑

本文中所描述之抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)可作為單一療法單獨投與，或可包含一或多種其他治療劑或療法。在一些實施例中，一或多種(例如一或多種、兩種或更多種、三種或更多種、四種或更多種、五種或更多種等)其他治療劑為病毒基因療法、免疫檢查點抑制劑、標靶療法、放射療法及/或化學療法中之一或多種。在一些實施例中，本發明提供組合療法，其包括分開、依序或同時投與之本文中所描述之抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)與一或多種其他療法或治療劑的組合。術語「其他療法」或「其他治療劑」可能係指不採用與抗癌療法中所提供之免疫療法相同的免疫療法的療法或治療劑。在一些實施例中，本發明提供用於治療哺乳動物之癌症的組合療法，其包括向哺乳動物投與有效量之本發明之抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)與一或多種其他治療劑的組合。

多種癌症治療劑可與本發明所提供之結合分子組合使用。普通熟習此項技術者應承認可與本發明之方法及結合分子組合使用之其他癌症療法之存在及發展，而不應侷限於本文中所闡述之彼等形式的療法。可用於組合療法中以治療癌症之其他治療劑類別之實例包括(1)化學治療劑，(2)免疫治療劑，及(3)激素治療劑。

術語「化學治療劑」係指可導致癌細胞死亡或干擾癌細胞之生長、分裂、修復及/或功能的化學或生物學物質。化學治療劑之實例包括WO 2006/129163及US 20060153808中所揭示者，該兩案之揭示內容係以引用之方式併入本文中。特定化學治療劑之實例包括：(1)烷基化劑，諸如氮芥苯丁酸(LEUKERAN)、環磷醯胺(CYTOXAN)、異環磷醯胺(IFEX)、鹽酸氮芥(MUSTARGEN)、噻替派(THIOPLEX)、鏈脲佐菌素(ZANOSAR)、卡莫司汀(BICNU、GLIADEL WAFER)、洛莫司汀(CEENU)及達卡巴嗪(DTIC-DOME)；(2)生物鹼或植物長春花生物鹼，包括細胞毒性抗生素，諸如阿黴素(ADRIAMYCIN)、表阿黴素(ELLENCE、PHARMORUBICIN)、道諾黴素(CERUBIDINE、DAUNOXOME)、奈莫柔比星(nemorubicin)、伊達比星(idarubicin) (IDAMYCIN PFS、ZAVEDOS)、米托蒽醌(DHAD、NOVANTRONE)、放線菌素D (放線菌素D、COSMEGEN)、普卡黴素(plicamycin) (MITHRACIN)、絲裂黴素(MUTAMYCIN)及博來黴素(BLENOXANE)、酒石酸長春瑞濱(vinorelbine tartrate) (NAVELBINE))、長春花鹼(VELBAN)、長春新鹼(ONCOVIN)及長春地辛(vindesine) (ELDISINE)；(3)抗代謝物，諸如卡培他濱(capecitabine) (XELODA)、阿糖胞苷(CYTOSAR-U)、氟達拉濱(fludarabine) (FLUDARA)、吉西他濱(GEMZAR)、羥基脲(HYDRA)、胺甲喋呤(FOLEX、MEXATE、TREXALL)、奈拉濱(nelarabine) (ARRANON)、三甲曲沙(trimetrexate) (NEUTREXIN)及培美曲塞(pemetrexed) (ALIMTA)；(4)嘧啶拮抗劑，諸如5-氟尿嘧啶(5-FU)；卡培他濱(XELODA)、雷替曲塞(raltitrexed) (TOMUDEX)、替加氟(tegafur)-尿嘧啶(UFTORAL)及吉西他濱(GEMZAR)；(5)紫杉烷，諸如歐洲紫杉醇(TAXOTERE)、太平洋紫杉醇(TAXOL)；(6)鉑藥物，諸如順鉑(PLATINOL)及卡鉑(PARAPLATIN)及奧沙利鉑(ELOXATIN)；(7)拓撲異構酶抑制劑，諸如伊立替康(irinotecan) (CAMPTOSAR)、拓撲替康(topotecan) (HYCAMTIN)、依託泊苷(ETOPOPHOS、VEPESSID、TOPOSAR)及替尼泊苷(teniposide) (VUMON)；(8)表鬼臼毒素(鬼臼毒素衍生物)，諸如依託泊苷(ETOPOPHOS、VEPESSID、TOPOSAR)；(9)葉酸衍生物，諸如甲醯四氫葉酸(WELLCOVORIN)；(10)亞硝基脲，諸如卡莫司汀(BiCNU)、洛莫司汀(CeeNU)；(11)受體酪胺酸激酶，包括表皮生長因子受體(EGFR)、血管內皮生長因子(VEGF)、胰島素受體、胰島素樣生長因子受體(IGFR)、肝細胞生長因子受體(HGFR)及血小板衍生生長因子受體(PDGFR)之抑制劑，諸如吉非替尼(gefitinib) (IRESSA)、埃羅替尼(erlotinib) (TARCEVA)、硼替佐米(bortezomib) (VELCADE)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate) (GLEEVEC)、吉非替尼(genefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、索拉非尼(sorafenib)、沙利度胺、舒尼替尼(sunitinib) (SUTENT)、阿西替尼(axitinib)、利妥昔單抗(RITUXAN、MABTHERA)、曲妥珠單抗(HERCEPTIN)、西妥昔單抗(ERBITUX)、貝伐珠單抗(bevacizumab) (AVASTIN)及雷尼珠單抗(ranibizumab) (LUCENTIS)、lym-1 (ONCOLYM)、WO2002/053596中所揭示之針對胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)之抗體；(12)血管生成抑制劑，諸如貝伐珠單抗(AVASTIN)、蘇拉明(suramin) (GERMANIN)、血管抑素、SU5416、沙利度胺及基質金屬蛋白酶抑制劑(諸如巴替馬司他(batimastat)及馬立馬司他(marimastat))，以及WO2002055106中所揭示之血管生成抑制劑；及(13)蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米(VELCADE)。

術語「免疫治療劑」係指可增強哺乳動物之免疫反應的化學或生物學物質。免疫治療劑之實例包括：卡介苗(BCG)；細胞介素，諸如干擾素；疫苗，諸如MyVax個人化免疫療法、Onyvax-P、Oncophage、GRNVAC1、Favld、Provenge、GVAX、Lovaxin C、BiovaxID、GMXX及NeuVax；以及抗體，諸如阿侖單抗(alemtuzumab) (CAMPATH)、貝伐珠單抗(AVASTIN)、西妥昔單抗(ERBITUX)、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzunab ozogamicin) (MYLOTARG)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan) (ZEVALIN)、帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX)、利妥昔單抗(RITUXAN、MABTHERA)、曲妥珠單抗(HERCEPTIN)、托西莫單抗(tositumomab) (BEXXAR)、伊匹木單抗(ipilimumab) (YERVOY)、曲美木單抗(tremelimumab)、CAT-3888、針對OX40受體之促效劑抗體(諸如WO2009/079335中所揭示者)、針對CD40受體之促效劑抗體(諸如WO2003/040170中所揭示者)及TLR-9促效劑(諸如WO2003/015711、WO2004/016805及WO2009/022215中所揭示者)。

術語「激素治療劑」係指抑制或消除激素產生，或者抑制或抵消激素對癌細胞生長及/或存活之作用的化學或生物學物質。適合本文中之方法的此種劑的實例包括US20070117809中所揭示者。特定激素治療劑之實例包括他莫西芬(tamoxifen) (NOLVADEX)、托瑞米芬(toremifene) (Fareston)、氟維司群(fulvestrant) (FASLODEX)、阿那曲唑(anastrozole) (ARIMIDEX)、依西美坦(exemestane) (AROMASIN)、來曲唑(letrozole) (FEMARA)、醋酸甲地孕酮(MEGACE)、戈舍瑞林(goserelin) (ZOLADEX)及亮丙瑞林(leuprolide) (LUPRON)。本發明之結合分子亦可與非藥物激素療法組合使用，諸如(1)移除參與激素產生之器官或腺體(諸如卵巢、睪丸、腎上腺及腦垂腺)之全部或一部分的手術方法，以及(2)放射治療，其中使患者之器官或腺體經受足以抑制或消除所靶向激素之產生的量的放射。

用於治療癌症之組合療法亦涵蓋結合分子與用以移除腫瘤之手術的組合。結合分子可在手術之前、期間或之後投與哺乳動物。

用於治療癌症之組合療法亦涵蓋結合分子與諸如電離(電磁)放射療法(例如，X射線或γ射線)及粒子束放射療法(例如高線能放射)之放射療法的組合。放射源可在哺乳動物外部或內部。結合分子可在放射療法之前、期間或之後投與哺乳動物。投與免疫療法

在一些實施例中，本發明係關於投與有效量之抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)。在一些實施例中，使用抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)在受試者中治療癌症或延遲癌症進展。在一些實施例中，抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)延遲癌症發作，包括癌症之生物化學、組織學及/或行為症狀、其併發症以及癌症發展過程中出現之中間病理學表型。在一些實施例中，使用抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)延遲癌症發展及/或減緩癌症進展及/或延長受試者存活時間。

在一些實施例中，抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)能夠抑制腫瘤細胞生長及/或增殖。在一些實施例中，當與抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)接觸時，相對於未與抗癌療法接觸之相應腫瘤細胞，腫瘤細胞生長及/或增殖被抑制至少約5%。舉例而言，當與抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)接觸時，相對於未與抗癌療法接觸之相應腫瘤細胞，腫瘤細胞生長及/或增殖被抑制至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約99%。在一些實施例中，當與抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)接觸時，相對於未與抗癌療法接觸之相應腫瘤細胞，腫瘤細胞生長及/或增殖被抑制至少約1倍。舉例而言，當與抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)接觸時，相對於未與抗癌療法接觸之相應腫瘤細胞，腫瘤細胞生長及/或增殖被抑制至少約1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍、至少約6倍、至少約6.5倍、至少約7倍、至少約7.5倍、至少約8倍、至少約8.5倍、至少約9倍、至少約9.5倍、至少約10倍、至少約100倍或至少約1000倍。

在一些實施例中，當向受試者投與抗癌療法時，抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)能夠使受試者之腫瘤體積減小。在一些實施例中，抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)能夠使受試者之腫瘤體積相對於受試者之初始腫瘤體積(例如投與抗癌療法之前)減小至少約5%。舉例而言，抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)能夠使受試者之腫瘤體積相對於受試者之初始腫瘤體積(例如投與抗癌療法之前)減小至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或至少約99%。在一些實施例中，抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)能夠使受試者之腫瘤體積相對於受試者之初始腫瘤體積(例如投與抗癌療法之前)減小至少約1倍。舉例而言，抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)能夠使受試者之腫瘤體積相對於受試者之初始腫瘤體積(例如投與抗癌療法之前)減小至少約1倍、至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約3.5倍、至少約4倍、至少約4.5倍、至少約5倍、至少約5.5倍、至少約6倍、至少約6.5倍、至少約7倍、至少約7.5倍、至少約8倍、至少約8.5倍、至少約9倍、至少約9.5倍、至少約10倍、至少約100倍或至少約1000倍。監測腫瘤細胞生長及/或增殖、腫瘤體積及/或腫瘤抑制之方法在此項技術中為已知的，包括例如經由以下實例3中所描述之方法。

在一些實施例中，抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)對癌症具有治療作用。在一些實施例中，抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)減輕癌症之一或多種病徵或症狀。在一些實施例中，當投與抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)時，罹患癌症之受試者得到部分或完全緩解。

本發明之結合分子及醫藥組合物可用於治療、診斷或其他目的，諸如調節免疫反應、治療癌症、增強其他癌症療法之效力、增強疫苗效力或治療自體免疫疾病。在一些實施例中，本發明提供在哺乳動物中治療病症(例如，在量測取自該哺乳動物之樣品中的CD137L表現之後)的方法，該等方法包括向需要治療之哺乳動物投與有效量之本文中所描述之抗癌療法。

本發明之抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)可經由任何適合經腸或非經腸投與途徑來投與。術語「經腸途徑」投與可能係指經由胃腸道之任一部分投與。經腸途徑投與包括例如經口、黏膜、口腔、直腸、胃內等。術語「非經腸途徑」投與可能係指除經腸途徑以外之投與途徑。非經腸投與途徑包括例如靜脈內、肌肉內、皮內、腹膜內、腫瘤內、膀胱內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、經氣管、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬腦膜外及胸骨內、皮下、局部投與等。可使用任何適合之方法，諸如藉由經口攝入、鼻胃管、胃造口管、注射、輸注、植入式輸注泵及滲透泵來投與本發明之抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)。適合之投與途徑及方法可視許多因素而變化，諸如所使用之特定抗體、所要吸收速率、所使用之特定調配物或劑型、所治療之病症之類型或嚴重程度、特定作用部位 及患者之狀況，且可由熟習此項技術者容易地選擇。

本發明之抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)之有效量可在約0.001至約500 mg/kg受試者體重之範圍內，包括例如約0.01至約100 mg/kg。舉例而言，該量可為約0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、50 mg/kg或100 mg/kg受試者體重。在一些實施例中，抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)之有效量在約0.01-30 mg/kg受試者體重之範圍內。在一些其他實施例中，抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)之有效量在約0.05-15 mg/kg受試者體重之範圍內。欲投與之確切劑量水準可由熟習此項技術者容易地確定，並且將視許多因素而定，諸如欲治療之病症之類型及嚴重程度、所採用之特定抗癌療法、投與途徑、投與時間、治療持續時間、所採用之特定其他療法、年齡、性別、體重、病狀、所治療之患者之一般健康狀況及既往病史，以及醫學領域中眾所周知的類似因素。

本發明之抗癌療法(例如抗CD137抗體、檢查點阻斷免疫療法)可在多個時機投與。單一劑量之間的間隔可為例如每天、每週、每月、每三個月或每年。例示性治療方案需要每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、每三個月一次或每三至六個月一次投與。投與劑量之確切時機可由熟習此項技術者容易地確定。

藉由參考以下實例及例示性實施例，將更充分地理解本發明。然而，該等實例及例示性實施例不應被視為限制本發明之範疇。應理解，本文中所描述之實例及實施例僅用於說明性目的，且根據其進行之各種修改或變化將建議給熟習此項技術者並且將包括在本申請案之精神及權限以及所附申請專利範圍之範疇內。 例示性實施例

本申請案提供以下實施例： 1. 一種分離之抗體或其抗原結合片段，其結合至人類CD137配體(CD137L)之細胞內或跨膜區，其中該抗體或抗原結合片段結合至包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP (SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列的肽及/或結合至包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列的肽。 2. 如實施例1之抗體或抗原結合片段，其中該包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP (SEQ ID NO : 1)之胺基酸序列的肽及/或該包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA (SEQ ID NO : 2)之胺基酸序列的肽的長度少於50個胺基酸。 3. 如實施例1或實施例2之抗體或抗原結合片段，其中該包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP (SEQ ID NO : 1)之胺基酸序列的肽及/或該包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA (SEQ ID NO : 2)之胺基酸序列的肽不包含CD137L之細胞外域。 4. 如實施例1至3中任一者之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段結合至表現人類CD137L之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。 5. 如實施例1至4中任一者之抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段結合至固定人類組織樣品中之CD137L。 6. 如實施例5之抗體或抗原結合片段，其中該固定人類組織樣品為福馬林固定石蠟嵌埋(FFPE)樣品。 7. 如實施例5或實施例6之抗體或抗原結合片段，其中該樣品來自人類扁桃腺組織。 8. 如實施例5或實施例6之抗體或抗原結合片段，其中該樣品來自人類腫瘤組織。 9. 如實施例1至8中任一者之抗體或抗原結合片段，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中： (a) 該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的HVR-L3； (b) 該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的HVR-L3； (c) 該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-L3； (d) 該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HVR-L3； (e) 該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的HVR-L3； (f) 該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的HVR-L3； (g) 該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的HVR-L3；或 (h) 該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的HVR-L3。 10. 如實施例1至9中任一者之抗體或抗原結合片段，其中： (a) 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列； (b) 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列； (c) 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列； (d) 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列； (e) 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列； (f) 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列； (g) 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列；或 (h) 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列。 11. 如實施例1至10中任一者之抗體或抗原結合片段，其中該抗體包含小鼠IgG2a Fc區。 12. 一種聚核苷酸，其編碼如實施例1至11中任一項之抗體或抗原結合片段。 13. 一種載體，其包含如實施例12之聚核苷酸。 14. 如實施例13之載體，其中該載體為表現載體。 15. 一種宿主細胞，其包含如實施例13或實施例14之載體。 16. 一種製造抗體或抗原結合片段之方法，其包括在適合產生抗體或抗原結合片段之條件下培養如實施例15之宿主細胞。 17. 如實施例16之方法，其進一步包括回收由該細胞產生之抗體或抗原結合片段。 18. 一種偵測樣品中之人類CD137L表現水準的方法，該方法包括： (a) 使人類組織樣品與如實施例1至11中任一者之抗體或抗原結合片段接觸；及 (b) 偵測該抗體或抗原結合片段與該樣品之結合，其中該抗體或抗原結合片段與該樣品之結合指示該樣品中之該人類CD137L表現水準。 19. 如實施例18之方法，其中在(c)中藉由免疫組織化學(IHC)偵測該抗體或抗原結合片段與該樣品之結合。 20. 如實施例18或實施例19之方法，其進一步包括在(a)之前獲得人類組織樣品。 21. 一種在有需要之受試者中治療癌症或延遲癌症進展之方法，該方法包括： (a) 自該個體獲得樣品； (b) 使用如實施例1至11中任一者之抗體量測該樣品中之CD137L表現水準；及 (c) 在該樣品中之該CD137L表現水準低於參考水準時向該個體投與有效量之抗CD137抗體。 22. 如實施例21之方法，其中在(b)中使用IHC量測該樣品中之該CD137L表現水準。 23. 如實施例18至22中任一者之方法，其中該樣品中之該CD137L表現水準低於偵測極限。 24. 如實施例18至22中任一者之方法，其中該樣品為固定樣品。 25. 如實施例18至24中任一者之方法，其中該樣品為福馬林固定石蠟嵌埋(FFPE)樣品。 26. 如實施例18至25中任一者之方法，其中該樣品為腫瘤活體組織切片樣品。 27. 如實施例18至25中任一者之方法，其中該樣品包含一或多個癌細胞。 28. 如實施例19至25中任一者之方法，其中該樣品為來自該個體之該癌症的腫瘤樣品。 29. 如實施例18至28中任一者之方法，其中該CD137L表現水準為癌細胞之CD137L表現水準。 30. 如實施例19至29中任一者之方法，其進一步包括向該受試者投與治療有效量之至少一種其他治療劑。 31. 如實施例30之方法，其中該至少一種其他治療劑係選自由以下組成之群：病毒基因療法、免疫檢查點抑制劑、標靶療法、放射療法及化學療法。 32. 如實施例30或實施例31之方法，其中該至少一種其他治療劑係選自由以下組成之群：鉑美特、瑞復美、來那度胺、泊馬度胺、沙利度胺、DNA烷基化含鉑衍生物、順鉑、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、抗CD137抗體、抗CTLA4抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CD20抗體、抗CD40抗體、抗DR5抗體、抗CD1d抗體、抗TIM3抗體、抗 SLAMF7抗體、抗KIR受體抗體、抗OX40抗體、抗HER2抗體、抗ErbB-2抗體、抗EGFR抗體、西妥昔單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、噴羅珠單抗、放射療法、單劑量放射、分次放射、聚焦放射、全器官放射、IL-12、IFNα、GM-CSF、嵌合抗原受體、過繼性轉移之T細胞、抗癌疫苗及腫瘤溶解病毒。 33. 如實施例21至32中任一者之方法，其中該受試者患有T細胞淋巴瘤。 實例實例 1 ：鑑定識別人類 CD137L 之細胞內片段的抗體

為了鑑定特異性結合細胞內或膜結合人類CD137L但不結合脫落之CD137L ECD的抗體，合成人類CD137L肽01 (MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP；SEQ ID NO: 1)及肽02 (MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA；SEQ ID NO: 2)之細胞內片段，呈生物素化肽形式，並用作抗原以便經由噬菌體質體庫進行抗體發現。CD137L肽02與肽01一致，但其缺乏C末端5個殘基。

總計進行三輪淘選。在最後一輪淘選之後，進行單菌落上清液ELISA以鑑定特異性識別肽01或肽02之主要命中。主要命中定義為ELISA信號為背景信號之至少兩倍的彼等命中。隨後提取質體，對編碼輕鏈及重鏈之DNA片段進行定序，且表現並純化獨特純系以經由ELISA或ForteBio進一步證實。隨後將證實之命中轉化為具有來自小鼠IgG2a之Fc的IgG，在哺乳動物細胞中表現，並經由蛋白A親和管柱進行純化。利用CD137L肽01及肽02以及作為陰性對照之來源於其他蛋白質之四種肽，經由ELISA檢查經純化之IgG的親和力及特異性。

如圖 1 中所示，所有八種IgG皆對CD137L肽01及肽02顯示高特異性，而對所有四種陰性對照肽之反應性卻極低。所量測之EC50在TY23556之次奈莫耳(0.66 nM)至TY23561之166.5 nM範圍內(表A)。表 A. 抗體對CD137L肽01及肽02之量測EC50 (nM)。

	TY23554	TY23555	TY23556	TY23557	TY23558	TY23559	TY23561	TY23562
肽01	3.13	28.52	0.66	10.11	3.84	1.03	166.5	2.04
肽02	1.59	12.30	0.48	6.77	1.51	0.65	50.01	0.74

實例 2 ：在固定哺乳動物細胞中鑑定識別細胞內或膜結合人類 CD137L 之抗體

為了在固定哺乳動物細胞中鑑定識別細胞內或膜結合人類CD137L之抗體，自製CHO-S細胞衍生之哺乳動物穩定細胞株(CHO-S-CD137L)作為陽性對照，其具有全長人類CD137L之高表現。以類似於免疫組織化學中之方式對CHO-S-CD137L及陰性對照CHO-S細胞進行洗滌、固定及滲透，繼而藉由Beckman CytoFlex進行分析。隨後在單一濃度下篩檢所有八種IgG以及陰性同型對照IgG。

令人感興趣的是，發現TY23561對CHO-S-CD137L顯示最高特異性。為了最佳化TY23561之濃度以及將其效能與用於IHC應用之市售抗體(參考-1)進行比較，隨後檢驗若干抗體濃度。儘管陰性同型對照抗體未將CHO-S-CD137L或CHO-S細胞染色(圖 2C )，但TY23561 (圖 2A )及參考-1 (圖 2B )二者皆對CHO-S-CD137L中所存在之CD137L顯示良好特異性。重要的是，在所有檢驗濃度下，TY23561皆顯示高於參考-1之CHO-S-CD137L細胞染色，而同時CHO-S細胞之背景染色較低。若特異性指數在操作上定義為MFI (CHO-S-CD137L)相對於MFI (CHO-S)之比率，則顯然TY23561在所有檢驗濃度下皆顯示遠高於參考-1抗體之特異性。舉例而言，在0.4 nM下，TY23561之特異性指數為27，而參考-1之特異性指數為10.7；而在2 nM下，TY23561之特異性指數為73.5，參考1之特異性指數為19.4 (圖 2D )。因此，就IHC應用而言，TY23561可能為特異性遠高於市售抗體之抗體。實例 3 ：經由免疫螢光分析對抗體特異性進行分析

用免疫螢光分析進一步證實抗體之特異性。為此，於載玻片上將CHO-S及CHO-S-CD137L細胞培養隔夜。用DPBS洗滌細胞，繼而用2% (v/v)多聚甲醛及0.1% Triton X 100固定並滲透。隨後在室溫下將細胞與TY23557、TY23561、陰性同型對照及參考-1 (陽性對照)一起培育一小時。藉由0.05% PBST洗滌之後，添加PE山羊抗小鼠IgG Fc並且在室溫下染色一小時。用螢光顯微術分析樣品。

如圖 3A 及圖 3B 中所示，與陰性對照及參考-1染色相比，TY23557及TY23561二者皆在CHO-S-CD137L細胞上顯示陽性染色，而在CHO-S細胞上顯示陰性染色。TY23561之染色信號高於TY23557。參考-1亦在CHO-S-CD137L細胞上強染色，但亦在一些CHO-S細胞上顯示非特異性染色。此等結果表明，在免疫螢光染色條件下檢驗之此等抗CD137L抗體中，抗CD137L抗體TY23561效能最佳。實例 4 ：使用抗 hCD137L 抗體之免疫組織化學 (IHC) 染色之特異性 方法

就細胞株染色而言，對親本及經人類CD137配體轉染之CHO-S細胞進行FFPE處理並且用不同的抗CD137L抗體染色：參考-1 (ThermoFisher，14-9056-82)、參考-2 (Abcam，ab223160)、TY23557及TY23561，繼而進行經HRP標記之2級抗小鼠IgG偵測及3,3'-二胺基聯苯胺(DAB)顯色反應。用蘇木精對細胞核進行對比染色。

人類扁桃腺為淋巴器官，其含有表現CD137L之淋巴細胞且充當CD137L陽性樣品。為了對人類扁桃腺組織進行染色，對人類扁桃腺切片進行FFPE處理，並且用抗CD137L抗體參考-1、參考-2、TY23557及TY23561染色，繼而進行經HRP標記之2級抗小鼠IgG偵測及DAB顯色反應。用蘇木精對細胞核進行對比染色。 結果

所有抗CD137L抗體皆將經全長CD137L基因表現卡匣穩定轉染之CHO-S細胞染色(棕色染色)。在就CD137L表現而言呈陰性之親本CHO-S細胞中，參考-1弱染色且其他檢驗抗體皆未顯示染色(圖 4 )。此等結果指示抗CD137L抗體在IHC染色條件下識別CHO-S細胞表現之CD137L，具有相對特異性。

使用人類扁桃腺組織(圖 5 )時，在Abcam抗CD137L抗體之情況下未觀測到特異性染色，而其他3種抗體在人類扁桃腺組織中之某些細胞中顯示陽性染色(棕色染色)。然而，在此3種抗體中，ThermoFisher抗CD137及TY23557顯示顯著背景染色，而TY23561顯示更佳染色特異性。實例 5 ：使用抗 CD137L 抗體 TY23561 對患者樣品中之 CD137L 進行 IHC 染色 方法

商購獲得來自不同肺癌或淋巴瘤患者之FFPE腫瘤切片且用TY23561及經HRP標記之2級抗小鼠IgG進行染色，繼而進行DAB顯色反應。在ER1檢索設置下使用自動化Leica Bond-RX免疫染色劑，並且使用適當FFPE對照將染色最佳化。用3D HISTECH Pannoramic MIDI掃描經染色之切片。用蘇木精對細胞核進行對比染色。 結果

圖 6A 及圖 6B 顯示來自肺癌(圖 6A )或淋巴瘤(圖 6B )患者之腫瘤切片中之染色結果。針對各患者顯示一個代表性影像。結果指示TY23561偵測到來自不同患者之腫瘤中的不同CD137配體表現水準，且信號(棕色染色)在強、輕微、弱及陰性範圍內，其中信號在間質細胞、腫瘤細胞或二者中。此等資料指示抗CD137L抗體TY23561可用於在IHC條件下特異性偵測患者樣品中不同水準之CD137L並對其進行評分。實例 6 ：抗 CD137L 抗體之親和力成熟

基於所鑑定之候選抗體來設計成熟庫，並且將變異體引入至所有6個高變區(HVR)中，而構架區保持不變。針對與實例1中相比降低濃度之CD137L肽01 (SEQ ID NO: 1)淘選成熟庫，且洗滌條件亦更嚴格。鑑定總計48個具有獨特序列之命中並進一步表徵(表B)。表 B. 親和力成熟期間鑑定之序列。

Fab ID	VH SEQ ID	VL SEQ ID	Fab ID	VH SEQ ID	VL SEQ ID
Fab8947	329	330	Fab8958	327	328
Fab8948	331	332	Fab8996	267	268
Fab8949	241	242	Fab9016	281	282
Fab8950	243	244	Fab9017	283	284
Fab8951	333	334	Fab9018	285	286
Fab8952	335	336	Fab9019	287	288
Fab8954	245	246	Fab9020	289	290
Fab8963	249	250	Fab9022	291	292
Fab8964	251	252	Fab9023	293	294
Fab8966	253	254	Fab9024	295	296
Fab8969	255	256	Fab9025	297	298
Fab8971	257	258	Fab9026	299	300
Fab8974	259	260	Fab9027	301	302
Fab8976	261	262	Fab9028	303	304
Fab8985	263	264	Fab9029	305	306
Fab8986	263	264	Fab9030	307	308
Fab9010	269	270	Fab9031	309	310
Fab9011	271	272	Fab9032	311	312
Fab9012	273	274	Fab9033	313	314
Fab9013	275	276	Fab9036	315	316
Fab9014	277	278	Fab9037	317	318
Fab9015	279	280	Fab9038	319	320
Fab8955	323	324	Fab9039	321	322
Fab8959	247	248
Fab8957	325	326

圖 1 顯示經純化之抗CD137L抗體(如所指示)之高CD137L結合特異性，如藉由使用CD137L肽01及02以及作為陰性對照之四種其他肽的ELISA分析所量測。圖 2A 至圖 2D 顯示TY23561與市售參考-1抗體之間的結合特異性比較。藉由流式細胞術分析與穩定過度表現人類CD137L (CHO-S-CD137L)之CHO-S細胞株或與親本CHO-S細胞的結合。以類似於免疫組織化學中之方式對陽性對照細胞CHO-S-CD137L及陰性對照CHO-S細胞進行洗滌、固定及滲透，繼而藉由Beckman CytoFlex進行分析。(圖 2A )使用抗CD137L抗體TY23561 (0.4 nM或2 nM)對CHO-S-CD137L或CHO-S細胞株進行染色。(圖 2B )使用市售抗CD137L抗體參考-1 (0.4 nM或2 nM)對CHO-S-CD137L或CHO-S細胞株進行染色。(圖 2C )使用陰性同型對照抗體(0.4 nM或2 nM)對CHO-S-CD137L或CHO-S細胞株進行染色。(圖 2D )計算TY23557、TY23561、參考-1及同型對照抗體之特異性指數(定義為MFI (CHO-S-CD137L)/MFI (CHO-S))。TY23561顯示特異性指數遠高於市售參考-1。圖 3A 至圖 3C 顯示TY23557、TY23561、參考-1及同型對照抗體在所指示濃度下之免疫螢光染色。以類似於免疫組織化學(IHC)中之方式對陽性對照細胞CHO-S-CD137L細胞株及陰性對照CHO-S細胞進行洗滌、固定及滲透，繼而藉由螢光顯微術進行分析。(圖 3A )用TY23557或TY23561 (0.4 nM或40 nM)對CHO-S-CD137L細胞進行染色。(圖 3B )用參考-1 (6.66 nM)或陰性同型對照(40 nM)對CHO-S-CD137L細胞進行染色。(圖 3C )用TY23557 (40 nM)、TY23561 (40 nM)、陰性同型對照(40 nM)或參考-1 (6.66 nM)對CHO - S細胞進行染色。圖 4 顯示抗CD137配體抗體在所培養之細胞中之免疫組織化學(IHC)染色之特異性。對陽性對照細胞CHO-S-CD137L及陰性對照CHO-S細胞進行FFPE處理並切片。隨後在最佳化IHC條件後用不同的抗CD137抗體進行抗體染色，並且用HRP標記之抗小鼠IgG偵測CD137L信號，繼而進行DAB顯色反應。藉由蘇木精將CD137L蛋白染成棕色並且將細胞核染成藍色。圖 5 顯示人類扁桃腺組織切片中抗CD137L抗體之免疫組織化學(IHC)染色之特異性。用抗CD137L抗體對人類扁桃腺FFPE切片進行染色，繼而進行HRP標記之2級抗小鼠IgG偵測及DAB顯色反應。藉由蘇木精將CD137L蛋白染成棕色並且將細胞核染成藍色。圖 6A 及圖 6B 藉由抗CD137L抗體TY23561之患者樣品中CD137配體之免疫組織化學(IHC)染色。圖 6A 顯示使用TY23561之肺癌患者樣品中CD137配體之免疫組織化學(IHC)染色。圖 6B 顯示使用TY23561之淋巴瘤患者樣品中CD137配體之免疫組織化學(IHC)染色。將來自不同肺癌或淋巴瘤患者之FFPE腫瘤切片用TY23561及HRP標記之2級抗小鼠IgG進行染色，繼而進行DAB顯色反應。在ER1檢索設置下使用自動化Leica Bond-RX免疫染色劑，並且使用適當FFPE對照將染色最佳化。用3D HISTECH Pannoramic MIDI掃描經染色之切片。藉由蘇木精將CD137L蛋白染成棕色並且將細胞核染成藍色。

Claims (10)

1. 一種分離之抗體或其抗原結合片段，其結合至人類CD137配體(CD137L)之細胞內或跨膜區，其中該抗體或抗原結合片段結合至包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP (SEQ ID NO: 1)之胺基酸序列的肽及/或結合至包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA (SEQ ID NO: 2)之胺基酸序列的肽。
2. 如請求項1之抗體或抗原結合片段，其中：  (a) 該包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP (SEQ ID NO : 1)之胺基酸序列的肽及/或該包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA (SEQ ID NO : 2)之胺基酸序列的肽長度少於50個胺基酸； (b) 該包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARACRVLP (SEQ ID NO : 1)之胺基酸序列的肽及/或該包含MEYASDASLDPEAPWPPAPRARA (SEQ ID NO : 2)之胺基酸序列的肽不包含CD137L之細胞外域； (c) 該抗體或抗原結合片段結合至表現人類CD137L之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞；及/或 (d) 該抗體或抗原結合片段結合至固定人類組織樣品中之人類CD137L，視情況其中： (i) 該固定人類組織樣品為福馬林固定石蠟嵌埋(FFPE)樣品； (ii) 該樣品來自人類扁桃腺組織；及/或 (iii) 該樣品來自人類腫瘤組織。
3. 如請求項1之抗體或抗原結合片段，其中該抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中：  (a) 該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的HVR-L3； (b) 該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的HVR-L3； (c) 該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的HVR-L3； (d) 該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HVR-L3； (e) 該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的HVR-L3； (f) 該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的HVR-L3； (g) 該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的HVR-L3；或 (h) 該重鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的HVR-H1、包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的HVR-H2及包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列的HVR-H3，及/或該輕鏈可變區包括包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列的HVR-L1、包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列的HVR-L2及包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的HVR-L3。
4. 如請求項3之抗體或抗原結合片段，其中：  (a) 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列； (b) 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 54之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列； (c) 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列； (d) 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列； (e) 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列； (f) 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列； (g) 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列；或 (h) 該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列及/或該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列； 視情況其中該抗體包含小鼠IgG2a Fc區。
5. 一種聚核苷酸，其編碼如請求項1至4中任一項之抗體或抗原結合片段。
6. 一種載體，其包含如請求項5之聚核苷酸，視情況其中該載體為表現載體。
7. 一種宿主細胞，其包含如請求項6之載體。
8. 一種製造抗體或抗原結合片段之方法，其包括在適合產生抗體或抗原結合片段之條件下培養如請求項7之宿主細胞，視情況其中該方法包括回收由該細胞產生之抗體或抗原結合片段。
9. 一種偵測樣品中之人類CD137L表現水準的方法，該方法包括： (a) 使人類組織樣品與如請求項1至4中任一項之抗體或抗原結合片段接觸；及 (b) 偵測該抗體或抗原結合片段與該樣品之結合，其中該抗體或抗原結合片段與該樣品之結合指示該樣品中之人類CD137L表現水準； 視情況其中： (i) 在(c)中藉由免疫組織化學(IHC)偵測該抗體或抗原結合片段與該樣品之結合； (ii) 該方法進一步包括在(a)之前獲得人類組織樣品； (iii) 該樣品中之該CD137L表現水準低於偵測極限； (iv) 該樣品為固定樣品； (v) 該樣品為福馬林固定石蠟嵌埋(FFPE)樣品； (vi) 該樣品為腫瘤活體組織切片樣品； (vii) 該樣品包含一或多個癌細胞； (viii) 該樣品為來自該個體之該癌症的腫瘤樣品；及/或 (ix) 該CD137L表現水準為癌細胞之CD137L表現水準。
10. 一種抗CD137抗體之用途，其係用於製備供用於在有需要之受試者中治療癌症或延遲癌症進展之方法中的藥物，其中該方法包括： (a) 自該個體獲得樣品； (b) 使用如請求項1至4中任一項之抗體量測該樣品中之CD137L表現水準；及 (c) 若該樣品中之該CD137L表現水準低於參考水準，則向該個體投與有效量之抗CD137抗體； 視情況其中： (i) 在(c)中藉由免疫組織化學(IHC)偵測該抗體或抗原結合片段與該樣品之結合；及/或 (ii) 該樣品中之該CD137L表現水準低於偵測極限； (iii) 該樣品為固定樣品； (iv) 該受試者患有T細胞淋巴瘤； (v) 該樣品為福馬林固定石蠟嵌埋(FFPE)樣品； (vi) 該樣品為腫瘤活體組織切片樣品； (vii) 該樣品包含一或多個癌細胞； (viii) 該樣品為來自該個體之該癌症的腫瘤樣品； (ix) 該CD137L表現水準為癌細胞之CD137L表現水準；及/或 (x) 該方法進一步包括向該受試者投與治療有效量之至少一種其他治療劑，視情況其中該至少一種其他治療劑係選自由以下組成之群：病毒基因療法、免疫檢查點抑制劑、標靶療法、放射療法及化學療法。

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