CN114450007A - 用于对抗头皮屑的环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺的组合 - Google Patents

Abstract

本发明涉及环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺但无羟基吡啶硫酮锌的组合或包含所述组合的皮肤病学或化妆品组合物用于对抗头皮屑和/或预防头皮屑形成的用途。

Description

用于对抗头皮屑的环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺的组合

技术领域

本发明涉及一种环匹罗司乙醇胺(Ciclopiroxolamine)和吡罗克酮乙醇胺(Piroctone Olamine)的组合(association)和包含该组合的组合物(composition)，其在化妆品和皮肤病学领域中用于对抗头皮屑的应用。

背景技术

头皮屑影响法国二分之一的人。它的存在是良性的，但它带来一种不美观的外观。

头皮屑由皮肤薄片组成，更准确地说，由头皮的表面细胞组成，这些细胞已经脱落，但尺寸异常大，比正常细胞更厚或更多。与所有皮肤一样，头皮通常通过从表皮去除表面细胞来自我更新。头皮屑据称是干性的或油性的。

干性头皮屑是肉眼可见的，表现为头皮角质层的碎片。它是白色的、扁平的并且会自发地分离。它通常伴随着令人不快的瘙痒。它通常与干性头皮相伴。

油性头皮屑是小的、圆的、淡黄色且油性的。它附着在头皮或头发上。在那里它形成一个淡黄色的粘性层。它伴随着瘙痒。一般来说，这是皮脂溢的结果，因此通常与油性头皮和头发有关。

头皮屑是表皮形成的问题。健康的头皮每天都出现死细胞，但它们不会被注意到。这种细胞更新按照约28天的常规周期进行。在这个过程中，表皮的细胞有时间正确地完成其成熟，逐渐相互分离，并且在它们到达表面后，就会一个一个无形地脱离。在头皮屑的情况下，由于头皮的炎症，表皮基底层的细胞的分裂过快。然后，细胞更新在5至14天内发生。上升到皮肤表面的细胞没有时间失去水分并硬化。它们在没有充分干燥的情况下到达表面，在头皮上形成细胞簇，变得可见：这就是头皮屑。

根据严重性，有两种头皮屑状态：

-轻微且不引人注意的头皮屑：这是白色小片，其对应于非常不稳定的死细胞的簇，其从头皮掉落并洒在衣服上；

-脂溢性皮炎：这涉及头皮屑伴有头皮的强烈炎症，导致发红和瘙痒。

脂溢性皮炎实际上是一种常见的炎性皮肤皮炎(在约3％的人群中观察到)，表现为红色斑块的形式，覆盖着油性淡黄色薄片，有不同程度的瘙痒，主要发生在皮脂腺丰富的区域、皮脂腺区域。

头皮的表皮被称为皮脂的脂质膜覆盖，其作用尤其是防止表皮变干燥。马拉色菌属(Malassezia)有时也被称为卵圆形糠秕孢子菌(Pityrosporum ovale)，是属于不完全菌纲(Fungi imperfecti)的酵母菌的名称，是人类共生菌群的一部分。马拉色菌属(M.)在人类病理学中早已为人所知。涉及这些病理学的几个物种被分为：糠秕马拉色菌(M.furfur)、合轴马拉色菌(M.sympodialis)、球形马拉色菌(M.globosa)、限制性马拉色菌(M.restricta)、钝形马拉色菌(M.obtusa)。马拉色菌属为亲脂性且亲角蛋白的酵母菌，它们为脂质依赖性的。已经确定，这种真菌对人类来说是一种温和的病原体。实际上100％的人群中都存在糠秕马拉色菌。然而，也已经确定，大约3％的人群中，糠秕马拉色菌是导致皮肤病如成人脂溢性皮炎的原因。在健康受试者中，最常见的物种为合轴马拉色菌、球形马拉色菌和限制性马拉色菌，无论使用何种培养介质、样品收集方法或研究所在的国家，限制性马拉色菌似乎在头皮上占优势，而合轴马拉色菌在躯干上占优势，球形马拉色菌广泛散布并均匀分布在皮脂腺区域。马拉色菌属容易在油性环境中生长，如头皮，这里皮脂分泌特别多，从而为其生长创造了有利的环境。这种真菌可以“消化”皮脂中的脂质，并产生对皮肤和头皮特别刺激的脂肪酸。在脂溢性皮炎中，确切的致病机制仍不清楚，但有几个因素能够说明马拉色菌属发挥主要作用。事实上，已经表明：a)与患有脂溢性皮炎的患者的健康皮肤相比，患有脂溢性皮炎的个体以及受影响的皮肤上的马拉色菌属的比例更大(Tajima等人,JInvest Dermatol,2008,128,345–351)和b)抗真菌治疗有效减轻症状(Piérard–Franchimont等人,Dermatology,2001,202,171–176)。目前的假设认为，脂溢性皮炎不是由马拉色菌属的过度生长引起的，而是由宿主对这些真菌的异常反应引起的。一种假设认为，这些酵母菌产生脂肪酶，其作用会将皮脂的甘油三酯转化为游离脂肪酸，而游离脂肪酸本身会引起炎症。事实上，最近的一项研究表明，物种球形马拉色菌拥有基因LP1，该基因的表达能够产生脂肪酶(DeAngelis等人,JInvest Dermatol 2007,127,2138–2146)。

过量产生的脂肪酸可以在头皮屑的起源处引起炎症。球形马拉色菌和限制性马拉色菌两个物种目前似乎与头皮屑状态有更密切的关系。对于约50％的个体来说，皮脂和马拉色菌属和谐共存。对于剩余的50％来说，可能出现不平衡，有多种因素在发挥作用。人们并非都分泌相同量的皮脂。有些人分泌的量足够大，有利于马拉色菌属的过度生长，从而导致头皮屑的形成。此外，皮脂的量随时间变化，特别取决于激素分泌。最后，其他因素可以促进头皮屑的出现，如压力、疲劳、污染、缺乏阳光、某些疾病如帕金森病、一些药物如抗精神病药等。

头皮屑通常出现在青少年的青春期，此时皮脂开始分泌。男性似乎比女性更容易受到影响，这无疑是由于雄激素的作用。

抗头皮屑组合物，特别是洗发剂形式的抗头皮屑组合物，多年来已为人所知并且是市售可得的。它们通常含有活性化学物质，如酮康唑、羟基吡啶硫酮锌、octopirox、吡罗克酮乙醇胺、水杨酸、硫化硒和壬二酸。某些化合物，特别是羟基吡啶硫酮锌，被怀疑会引起环境问题，特别是对鱼类造成毒性的生态毒性。因此，重要的是找到新活性成分或活性成分的新组合，其是对环境友好的，换言之，不含羟基吡啶硫酮锌，同时高效和快速起作用。

因此，尽管目前有许多选择，消费者仍然需要新的产品来对抗头皮屑和/或预防头皮屑形成。

发明内容

令人惊讶地，发明人发现环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺的组合在实施的模型中对糠秕马拉色菌表现出协同活性。

因此，本发明旨在提供对抗头皮屑和用于预防和/或治疗脂溢性皮炎的有效治疗，并且其没有羟基吡啶硫酮锌。这种治疗优选在局部进行，这样可以提高疗效。

本发明的一个重要特征在于包含环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺的组合不含羟基吡啶硫酮锌。

事实上，根据本发明，必须理解的是，每次提及环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺的组合时，都没有羟基吡啶硫酮锌。

因此，本发明的目的在于一种包含环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺但不含羟基吡啶硫酮锌的组合，其用于预防和/或治疗头皮屑(特别是轻微且不引人注意的头皮屑)的(优选局部)用途，和/或其用于预防和/或治疗脂溢性皮炎的用途。

本发明的另一个目的在于包含环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺但不含羟基吡啶硫酮锌的组合用于预防和/或治疗头皮屑(特别是轻微且不引人注意的头皮屑)和/或用于预防和/或治疗脂溢性皮炎的(优选局部)用途。

本发明的另一个目的在于包含环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺但不含羟基吡啶硫酮锌的组合在制备旨在用于预防和/或治疗头皮屑(特别是轻微且不引人注意的头皮屑)的皮肤病学或化妆品(优选局部)组合物中的用途。

本发明还涉及在制备用于治疗和/或预防脂溢性皮炎的皮肤病学组合物中的根据本发明的组合。

根据另一个方面，本发明涉及根据本发明的组合在制备用于对抗头皮屑和/或预防头皮屑形成的皮肤化妆品组合物中的用途。

有利地，本发明还涉及在用于预防或治疗头皮屑的皮肤病学或化妆品(特别是局部)组合物中作为抗头皮屑活性成分的一种包含环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺的组合或由环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺组成的组合。

同样有利地，本发明还涉及在用于预防或治疗脂溢性皮炎的皮肤病学或化妆品(特别是局部)组合物中作为抗头皮屑活性成分的一种包含环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺的组合或由环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺组成的组合。

特别地，环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺的组合不含羟基吡啶硫酮锌，并且有利地，所述组合是组合物中唯一的抗头皮屑活性成分。

本发明的另一个目的在于一种用于预防和/或治疗头皮屑的方法，其包括向需要其的人施用(特别是局部施用)有效量的包含环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺但不含羟基吡啶硫酮锌的组合。

这特别地涉及轻微且不引人注意的头皮屑。

在根据本发明的方法中，所述方法不提供羟基吡啶硫酮锌的使用。根据本发明，环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺组合有利地为所述方法中使用的唯一抗头皮屑活性成分。

本发明还涉及一种用于治疗和/或预防头皮屑的美容方法，其包括施用(特别是局部施用)包含环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺但不含羟基吡啶硫酮锌的组合。这特别地涉及轻微且不引人注意的头皮屑。特别地，所述方法不提供羟基吡啶硫酮锌的使用。

有利地，根据本发明，环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺组合为根据本发明的组合物和方法的唯一抗头皮屑活性成分。

根据另一个方面，本发明涉及一种用于治疗和/或预防脂溢性皮炎的方法，其包括施用(特别是向头皮局部施用)根据本发明的组合或根据本发明的组合物。

具体实施方式

环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺为羟基吡啶酮家族的抗真菌物质。这些化合物通常用在人类医学的化妆品中，例如吡罗克酮乙醇胺以1％(可冲洗产品)或0.05％至0.1％(免洗产品中的足够浓度)的最大浓度使用。这两种物质非常有效，甚至被认为是第二代抗头皮屑剂。此外，它们的毒性非常低。此外，由于它们在水性或混合(水-醇)表面活性剂中的溶解性，它们特别适用于生产抗头皮屑洗发水和护发产品。羟基吡啶酮具有抗真菌和抗细菌性质，并在角蛋白中表现出优异的扩散能力。

吡罗克酮乙醇胺为这种化合物的通用名称。其在文献中以术语Octopirox出现。它以盐的形式出现，与乙醇胺结合，这也使其获得了吡罗克酮乙醇胺盐的名称。其CAS号为68890-66-4。

环匹罗司乙醇胺也被称为环吡酮胺(ciclopirox olamine)，其CAS号为29342-05-0。

这两种物质的抗头皮屑作用归因于它们的抗细菌和抗真菌作用。已经基于环匹罗司乙醇胺的模型研究了羟基吡啶酮家族的抗真菌作用。鉴于其抗真菌活性归因于羟基吡啶酮基团，这种作用模式可以外推到整个家族。该作用模式复杂，且只部分地被理解。抗真菌活性似乎是由靶细胞内的多种代谢过程引起的。羟基吡啶酮对三价金属阳离子如铁和铝具有高亲和力。然而，这种酶促辅因子对于参与电子传输的线粒体细胞色素是必需的，特别是对于复合物I(NADH-泛醌氧化还原酶)。铁和铝的中和抑制了这种代谢反应，从而抑制了细胞能量的产生。此外，环匹罗司抑制负责为细胞分解有毒过氧化物的过氧化氢酶和细胞内过氧化物酶的活性。研究还表明，环匹罗司抑制酵母菌的跨膜转运机制。因此，微生物对营养物质的吸收受到影响。在生长的细胞中，必需氨基酸和核苷酸的耗竭导致蛋白质和核酸的合成减少。吡罗克酮乙醇胺也对ADN复制具有抑制作用。这种羟基吡啶酮对复制酶没有直接影响，但ATP水平的下降使这种合成变得不可能。环匹罗司乙醇胺还通过抑制5-脂氧合酶和环氧合酶而具有抗炎作用。鉴于羟基吡啶酮的作用模式的复杂性，不太可能出现耐药现象。

环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺的使用相当普遍，在许多产品中都可以发现其中一种，有时与其他抗微生物剂组合，特别是羟基吡啶硫酮锌。示例包括含有吡罗克酮乙醇胺和水杨酸的皮肤科抗头皮屑洗发水

含有吡罗克酮乙醇胺和羟基吡啶硫酮锌的抗头皮屑洗发水

或用环匹罗司治疗头皮脂溢性皮炎的洗发水

或再者

另一方面，迄今为止，没有一种不含羟基吡啶硫酮锌的产品将环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺组合在一起。

皮肤病学或化妆品组合物

本发明还涉及一种组合物，特别是皮肤病学或化妆品(例如皮肤化妆品)组合物，其用于预防和/或治疗脂溢性皮炎或对抗头皮屑和/或预防头皮屑形成(特别是轻微且不引人注意的头皮屑)的用途，其包含如上面所定义的环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺的组合以及皮肤病学或化妆品上可接受的赋形剂(更特别地局部应用上可接受的赋形剂)。

所述组合物因此不含羟基吡啶硫酮锌。有利地，由环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺组成的组合物代表组合物中唯一的抗头皮屑活性成分。

本发明还涉及一种组合物，其用于预防和/或治疗脂溢性皮炎的用途，其包含作为活性成分的包含环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺但不含羟基吡啶硫酮锌的组合以及至少一种皮肤病学或化妆品上可接受的赋形剂。

因此，本发明涉及一种组合物，其用于对抗头皮屑和/或预防头皮屑形成的用途，其包含作为活性成分的包含环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺但不含羟基吡啶硫酮锌的组合以及至少一种皮肤病学或化妆品上可接受的赋形剂。

如在本申请的实施例中所证明，这两种活性成分的组合具有非常令人关注的抗头皮屑活性，这通过其功效水平也通过其快速作用来体现。这种对糠秕马拉色菌菌株的快速抑制作用呈现出无疑是有利且令人惊讶的效果，因此在局部抗头皮屑治疗的情况下能够获得减少的且合理的暴露时间。

根据本发明的组合还对脂溢性皮炎具有非常有利的作用，如其对涉及脂溢性皮炎的球形马拉色菌的作用所证明。

因此，本发明涉及一种毛发处理剂或由环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺组合组成的试剂，其用于治疗或预防头皮屑状态的用途。根据本发明的毛发处理剂不含羟基吡啶硫酮锌。在本说明书中，环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺组合被比作毛发处理剂。

因此，本发明涉及一种毛发处理剂或由环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺组合组成的试剂，其用于治疗或预防脂溢性皮炎的用途。根据本发明的毛发处理剂不含羟基吡啶硫酮锌。在本说明书中，环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺组合被比作毛发处理剂。

本发明还涉及一种用于治疗或预防头皮屑状态的毛发处理剂或由环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺组合组成的试剂。根据本发明的毛发处理剂不含羟基吡啶硫酮锌。

本发明还涉及一种制备用于局部应用在头皮和/或毛发上的抗头皮屑组合物的方法，所述组合物包含环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺组合作为活性抗头皮屑剂，所述方法包括步骤：a)将环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺组合与皮肤病学或化妆品上可接受的载体混合；和b)将由步骤(a)获得的混合物包装在适当的包装中。有利地，所述制备组合物的方法不提供任何羟基吡啶硫酮锌的加入。

本发明的另一个目的在于皮肤病学或化妆品(例如皮肤化妆品)组合物在预防和/或治疗头皮屑(特别是轻微且不引人注意的头皮屑)中的(优选局部)用途，所述组合物包含如上面所定义的环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮的组合以及皮肤病学或化妆品上可接受的赋形剂(更特别地局部应用上可接受的赋形剂)。

本发明的另一个目的在于皮肤病学组合物在预防和/或治疗脂溢性皮炎中的(优选局部)用途，所述组合物包含如上面所定义的环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮的组合以及皮肤病学上可接受的赋形剂(更特别地局部应用上可接受的赋形剂)。

本发明的另一个目的在于一种用于预防和/或治疗头皮屑的方法，其包括向需要其的人施用(特别是局部施用)有效量的皮肤病学或化妆品(例如皮肤化妆品)组合物，所述组合物包含如上面所定义的环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮的组合以及皮肤病学或化妆品上可接受的赋形剂(更特别地局部应用上可接受的赋形剂)。如所指出的，有利地，环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺组合为根据本发明的方法中使用的唯一抗头皮屑活性成分。

因此，本发明涉及一种用于治疗和/或预防头皮屑(特别是轻微且不引人注意的头皮屑)的美容方法，其包括施用(特别是向毛发或头皮局部施用)根据本发明的组合或根据本发明的组合物。

本发明还涉及一种用于治疗和/或预防头皮屑(特别是轻微且不引人注意的头皮屑)的美容方法，其包括施用(特别是局部施用)皮肤病学或化妆品(例如皮肤化妆品)组合物，所述组合物包含如上面所定义的环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮的组合以及皮肤病学或化妆品上可接受的赋形剂(更特别地局部应用上可接受的赋形剂)。如所指出的，有利地，环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺组合为根据本发明的方法中使用的唯一抗头皮屑活性成分。

在本发明中，“皮肤病学或化妆品上可接受的”是指其可用于制备皮肤病学或化妆品组合物，其通常是安全的、无毒的并且在生物学上或其他方面均不是不期望的，并且其对于治疗或美容用途是可接受的，特别是通过局部应用。

本发明还涉及一种用于在毛发或头皮上获得抗头皮屑功效的方法，其包括步骤-(i)用水弄湿毛发；-(ii)将有效量的如权利要求3至7中任一项所述的抗头皮屑组合物应用到毛发上；-(iii)用水从毛发上冲洗掉抗头皮屑组合物；-(iv)任选地重复步骤(ii)和(iii)。

本发明还涉及一种用于杀死马拉色菌属物种(Malassezia spp.)(特别是球形马拉色菌和/或限制性马拉色菌)或减缓马拉色菌属物种(特别是球形马拉色菌和/或限制性马拉色菌)的生长的方法，所述方法包括使马拉色菌属物种(特别是球形马拉色菌和/或限制性马拉色菌)与根据本发明的组合物接触的步骤，所述组合物有效杀死马拉色菌属物种(特别是球形马拉色菌和/或限制性马拉色菌)或减缓马拉色菌属物种(特别是球形马拉色菌和/或限制性马拉色菌)的生长。

根据一个实施方案，本发明还涉及一种用于在皮肤上获得抗脂溢性功效的方法，其包括步骤-(i)任选地用水弄湿皮肤；-(ii)将有效量的如权利要求3至7中任一项所述的抗脂溢性组合物应用到皮肤上；-(iii)用水从皮肤上冲洗掉抗脂溢性组合物；-(iv)任选地重复步骤(ii)和(iii)。

在一个特别的实施方案中，根据本发明的皮肤病学或化妆品组合物包含至少一种不同于羟基吡啶硫酮锌的其他抗头皮屑活性成分(特别是除羟基吡啶硫酮锌以外的抗真菌剂)。有利地，所述至少一种不同于羟基吡啶硫酮锌的其他抗头皮屑活性成分选自pseurotine A、酮康唑、咪康唑、水杨酸、硫化硒、煤焦油、壬二酸、氯咪巴唑、十一碳烯酸及其混合物。

本发明优选地涉及组合物(特别是皮肤病学或化妆品组合物)，其呈洁净形式并且适合于局部应用(特别是局部应用至毛发和/或头皮)。

根据本发明的皮肤病学或化妆品组合物可以以通常已知的用于局部施用的形式存在，换言之，特别是洗剂、洗发水、干洗洗发水、护发素、香膏、泡沫、凝胶、分散剂、乳剂、喷雾、精华素、面膜、霜剂和贴剂。

有利地，根据本发明的组合物可以为通常已知的用于在毛发和头皮上局部施用的形式，换言之，特别是洗发水、干洗洗发水、护发素、护发霜、润发乳、面膜或喷雾，特别是免洗喷雾。

因此，它区别于可以冲洗掉的配制产品和不需要冲洗的配制产品。

这些组合物通常还包含根据本发明的环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺的组合，生理学上可接受的介质，通常基于水或溶剂，例如醇、醚或二醇。它们还可以含有表面活性剂、络合剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、增稠剂、胶凝剂、保湿剂、润肤剂、微量元素、精油、香水、染料、润湿剂或温泉水等。

有利地，根据本发明的组合物包含相对于组合物的总重量以重量计0.01至2％，优选0.1至2％，更优选0.5至2％的环匹罗司乙醇胺。组合物优选包含相对于组合物的总重量以重量计1.5％的环匹罗司乙醇胺。

有利地，根据本发明的组合物包含相对于组合物的总重量以重量计0.01至1％，优选0.05至1％，更优选0.1至1％的吡罗克酮乙醇胺。组合物优选包含相对于组合物的总重量以重量计0.3％的吡罗克酮乙醇胺。

因此，本发明的组合物有利地包含以％表示以最终组合物的重量计0.05至1％的吡罗克酮乙醇胺和0.1至2％的环匹罗司乙醇胺。特别地，根据本发明的组合物包含以％表示以组合物的重量计约0.3％的吡罗克酮乙醇胺和约1.5％的环匹罗司乙醇胺。更特别地，根据本发明的组合物包含以％表示以组合物的重量计约0.15％的吡罗克酮乙醇胺和约0.75％的环匹罗司乙醇胺。

根据本发明的组合物包含环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺，其中环匹罗司乙醇胺：吡罗克酮乙醇胺的质量比为1:10至10:1，更特别地为1:5至5:1。

特别地，当以重量份表示根据本发明的组合中的环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺的量时，所述组合包含0.5至2份的吡罗克酮乙醇胺和有利地1至10份的环匹罗司乙醇胺。根据本发明的组合优选包含以重量份计1份的吡罗克酮乙醇胺和5份的环匹罗司乙醇胺。

可以根据本领域技术人员熟知的方法生产这些组合物。

以下实施例阐明本发明，但不限制范围。

实施例

实施例1：环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺的组合对抑制球形马拉色菌和限制 性马拉色菌的菌落生长的作用

菌株来源于巴斯德研究所(真菌收藏室，法国巴黎)的球形马拉色菌(IP2387.96)收藏和CBS-KNAW的限制性马拉色菌(CBS7877)收藏。这些菌株代表并对应于涉及头皮屑的大多数菌株。菌株在需氧条件下在改良的Dixon琼脂上在30℃孵育5天。在无菌蒸馏水中制备接种混悬液，并浓缩至10⁷UFC/ml。通过微量法在液体介质中进行最小抑制浓度(CMI)的测定。将100μl液体培养介质加入至无菌96孔微孔板的每个孔中。将100μl待测溶液加入至板的一行的第一个孔中。然后对孔1至10进行2倍稀释。在使用前即刻在胰蛋白胨盐中制备每种微生物的测试混悬液。将100μl加入至第二微孔板的每个孔中，第11列除外。使用Denley多点接种器将第一板的全部接种至第二微孔板。孵育后，CMI定义为没有可见生长的最大稀释度。第11列和第12列分别用作生长的阴性和阳性对照。

测试的产品为：

-环匹罗司乙醇胺，3％(P/P)，在无菌蒸馏水中，

-吡罗克酮乙醇胺，0.3％(P/P)，在10％乙醇中，

-酮康唑(阳性对照)，1000μg/ml(P/P)，在10％DMSO中，

-吡罗克酮乙醇胺/环匹罗司乙醇胺组合，浓度分别为0.15％和0.75％。

在测试时制备溶液并立即使用。制备乙醇对照，为10％溶液。

使用Denley多点接种器，通过在琼脂介质上继代培养CMI微孔板来进行最低杀真菌剂浓度(CMF)的测定。孵育后，CMF定义为没有可见生长的最大稀释度。所有测试一式两份进行。

通过计算协同指数(FIC，分级抑制浓度)来确定两种产品的协同作用。

FIC指数＝(组合的产品A的CMI)/(单独的产品A的CMI)+(组合的产品B的CMI)/(单独的产品B的CMI)。

当FIC指数的值<0.5时，显示出协同作用。

结果

下表1(球形马拉色菌)和表2(限制性马拉色菌)以百分比(P/P)和mg/L表示单独的产品和组合的CMI和CMF值。

最大测试浓度对应于母液浓度/2。

表1

[表1]

PO：吡罗克酮乙醇胺；CPO：环匹罗司乙醇胺；Kéto：酮康唑

表2

[表2]

PO：吡罗克酮乙醇胺；CPO：环匹罗司乙醇胺；Kéto：酮康唑

在测试条件下没有注意到乙醇的活性。

表1和表2表明单独的吡罗克酮乙醇胺和环匹罗司乙醇胺具有很强的抑制活性，作为阳性对照的酮康唑也是如此。最显著的结果出自两种产品的组合；事实上，与单独的产品的CMI相比，CMI降低了10至100倍，显示出协同抑制作用。测试的两种菌株的结果是完全可比的。

当计算协同指数时，确实非常清楚地证明了吡罗克酮乙醇胺和环匹罗司乙醇胺之间的协同作用，对于球形马拉色菌所述协同指数仅达到0.16，对于限制性马拉色菌为0.28。

吡罗克酮乙醇胺和环匹罗司乙醇胺之间的这种协同作用，特别是对于球形马拉色菌的协同作用，也能够证明对脂溢性皮炎的有益作用。

实施例2：环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺的组合对抗马拉色菌属活性的作用

吡罗克酮乙醇胺和环匹罗司乙醇胺抑制马拉色菌属菌落生长的能力是显著的，但不足以预测对马拉色菌属的致死活性并因此最佳地清除头皮屑。事实上，如果马拉色菌属没有被完全或充分清除，它可以再次繁殖。因此，头皮屑活性成分的有效性也必须通过证明其对马拉色菌属致死率的作用来显示。通常通过估计微生物菌落随时间的减少来测量该项目。

在这项工作的情况下，已经在样品制备、接触时间和样品评价浓度方面优化了模型。

下面描述的测试的目的在于以相关方式评价吡罗克酮乙醇胺、环匹罗司乙醇胺及其组合的抗马拉色菌属(球形马拉色菌和限制性马拉色菌)活性，并将其与酮康唑进行比较。

将以规定浓度单独的和组合的测试产品与含有10⁷UFC/ml的马拉色菌属混悬液接触，接触时间为5分钟、15分钟和30分钟。每个接触时间后，取样，然后稀释并在纤维素膜上过滤。然后，将每个膜加入至琼脂介质(Dixon)上并在30℃孵育。孵育后，计数菌落。

测试的产品为：

-环匹罗司乙醇胺，1.5％(P/P)，用无菌蒸馏水稀释，

-吡罗克酮乙醇胺，0.3％(P/P)，溶解在乙醇中，然后加入注射制剂用水(最终乙醇浓度为9％)，

-酮康唑(阳性对照)，2％(P/P)，溶解在DMSO中，然后加入注射制剂用水(DMSO最终浓度为9％)，

-吡罗克酮乙醇胺/环匹罗司乙醇胺组合，浓度分别为0.3％和1.5％。

在测试时制备溶液并立即使用。

结果

使用这些不同产品获得的结果示于下表3(球形马拉色菌)和表4(限制性马拉色菌)中。

表3：活性成分对球形马拉色菌的杀真菌活性

[表3]

表4：活性成分对限制性马拉色菌的杀真菌活性

[表4]

酮康唑在所研究的三种接触时间对球形马拉色菌和限制性马拉色菌具有活性，这种活性虽然不高，但能够使该实验得到证实。

吡罗克酮乙醇胺和环匹罗司乙醇胺显示出比酮康唑更强的抗马拉色菌属活性。令人惊讶地，吡罗克酮乙醇胺和环匹罗司乙醇胺的组合被证明甚至更有效，特别是在5分钟的接触时间。事实上，这种组合能够在接触5分钟后使球形马拉色菌或限制性马拉色菌的活细胞数量百分比减少99.99％以上。因此，本发明人在所测试的两种菌株上证明了吡罗克酮乙醇胺和环匹罗司乙醇胺之间的协同作用。因此，这两种活性成分的组合表现出非常令人关注的抗头皮屑活性，通过其有效性水平也通过其快速作用，表现出净有利效果，在抗头皮屑治疗的情况下能够获得减少的且合理的暴露时间。

Claims (13)

1.一种包含环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺但不含羟基吡啶硫酮锌的组合，其用于预防和/或治疗脂溢性皮炎和/或对抗头皮屑和/或预防头皮屑形成的用途。

2.根据权利要求1所述的组合，其特征在于所述组合为适合经由局部途径施用的形式。

3.一种组合物，其用于预防和/或治疗脂溢性皮炎和/或对抗头皮屑和/或预防头皮屑形成的用途，其中所述组合物包含作为活性成分的包含环匹罗司乙醇胺和吡罗克酮乙醇胺但不含羟基吡啶硫酮锌的组合以及至少一种皮肤病学或化妆品上可接受的赋形剂。

4.根据权利要求3所述的用途的组合物，其特征在于其包含相对于组合物的总重量以重量计0.01至2％的环匹罗司乙醇胺。

5.根据权利要求3或4之一所述的用途的组合物，其特征在于其包含相对于组合物的总重量以重量计0.01至1％的吡罗克酮乙醇胺。

6.根据权利要求3至5中任一项所述的用途的组合物，其特征在于所述组合物为适合经由局部途径施用的形式。

7.根据权利要求3至6中任一项所述的用途的组合物，其特征在于其进一步包含另一种抗头皮屑活性成分。

8.一种用于治疗和/或预防脂溢性皮炎的方法，其包括施用特别是向头皮局部应用根据权利要求1所述的组合或根据权利要求3至7中任一项所述的组合物。

9.一种用于对抗头皮屑和/或预防头皮屑形成的美容处理的方法，其包括施用特别是向毛发或头皮局部应用根据权利要求1所述的组合或根据权利要求3至7中任一项所述的组合物。

10.一种用于在毛发或头皮上获得抗头皮屑功效的方法，其包括步骤-(i)用水弄湿毛发；-(ii)将有效量的根据权利要求3至7中任一项所述的抗头皮屑组合物应用到毛发上；-(iii)用水从毛发上冲洗掉抗头皮屑组合物；-(iv)任选地重复步骤(ii)和(iii)。

11.一种用于在皮肤上获得抗脂溢性功效的方法，其包括步骤-(i)任选地用水弄湿皮肤；-(ii)将有效量的根据权利要求3至7中任一项所述的抗脂溢性组合物应用到皮肤上；-(iii)用水从皮肤上冲洗掉抗脂溢性组合物；-(iv)任选地重复步骤(ii)和(iii)。

12.根据权利要求1或2之一所述的组合在制备用于治疗和/或预防脂溢性皮炎的皮肤病学组合物中的用途。

13.根据权利要求1或2之一所述的组合在制备用于对抗头皮屑和/或预防头皮屑形成的皮肤化妆品组合物中的用途。