CN114437250A - 一种壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物及其制备方法，本发明利用壳寡糖这种碱性多糖，将丝氨酸上的‑COOH与壳寡糖上的‑NH2发生酰胺反应，将丝氨酸接枝在壳寡糖上，得到一种壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物，该类刺激素中没有氯离子存在，避免了传统丝氨酸盐酸盐中含有氯离子带来的危害；该植物刺激素可以应用于农业领域中调节植物生长代谢、诱导产生抗逆能力等方面。

Description

一种壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，尤其是一种壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物及其制备方法。
背景技术
丝氨酸可以参与细胞组织分化，促进发芽，目前丝氨酸作为氨基酸类植物刺激素是以盐酸盐的形式应用于植物体，丝氨酸盐酸盐中含有的氯离子会对敏感作物的幼苗造成危害，因此需要找到一个合适的载体负载丝氨酸进入植物内部。
发明内容
本发明的目的在于寻求一种新的丝氨酸的载体，用于负载丝氨酸进入植物内部；为此，本发明利用壳寡糖这种碱性多糖，将丝氨酸上的-COOH与壳寡糖上的-NH2发生酰胺反应，将丝氨酸接枝在壳寡糖上，得到一种壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物，该类刺激素中没有氯离子存在，避免了传统丝氨酸盐酸盐中含有氯离子带来的危害。
本发明采用的技术方案如下：一种壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物的制备方法，包括如下步骤，将N-Boc-丝氨酸溶于2-吗啉乙磺酸缓冲溶液中，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺搅拌溶解并进行活化；接着，加入壳寡糖搅拌反应；之后，加入磷酸溶液搅拌反应；最后，将反应后的产物用透析袋在蒸馏水中透析，再将透析袋内的溶液浓缩、冷冻干燥，得到2-氨基-3-羟基丙酰基壳寡糖。
进一步，所用2-吗啉乙磺酸缓冲溶液的pH为5.5，浓度为0.1mol/L。
进一步，N-Boc-丝氨酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺三者的摩尔比为1:3:3。
进一步，壳寡糖(n=15-25)与N-Boc-丝氨酸的反应摩尔比为1:20。
进一步，壳寡糖(n=6-8)与N-Boc-丝氨酸的反应摩尔比为1:7。
本发明制备的一种壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物，其结构式如下：
Figure 322399DEST_PATH_IMAGE001
，
其中，R为：
Figure 708381DEST_PATH_IMAGE002
；
其中，n为6-25中的任意数；优选的n=6-8或n=15-25。
本发明中采用蒸馏水透析的目的是让小分子杂质去除的更加彻底；采用浓缩工艺可以除去多余的水分，缩小体积；因为本发明获得的化合物高温易分解，所以通过低温冷冻干燥彻底除去水分，液态变固态粉末，就是成品。
优选的，所用透析袋的截留分子量为500Da，用于除去未参与反应的部分丝氨酸、EDC·HCl和NHS，壳寡糖本身属于大分子，Mn>1000Da，反应后目标壳寡糖衍生物分子量只会增大不会减少。
本发明的有益效果在于：本发明利用壳寡糖这种碱性多糖，将丝氨酸上的-COOH与壳寡糖上的-NH2发生酰胺反应，将丝氨酸接枝在壳寡糖上，得到一种壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物，该类刺激素中没有氯离子存在，避免了传统丝氨酸盐酸盐中含有氯离子带来的危害。该植物刺激素可以应用于农业领域中调节植物生长代谢、诱导产生抗逆能力等方面。
附图说明
图1是本发明壳寡糖与丝氨酸反应制备2-氨基-3-羟基丙酰基壳寡糖的反应原理图。
图2是本发明壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物的结构式。
图3是现有壳寡糖(n=15-25)的红外光谱图。
图4是现有壳寡糖(n=6-8)的红外光谱图。
图5是实施例1壳寡糖(n=15-25)与丝氨酸反应所得2-氨基-3-羟基丙酰基壳寡糖的红外光谱图。
图6是实施例2壳寡糖(n=6-8)与丝氨酸反应所得2-氨基-3-羟基丙酰基壳寡糖的红外光谱图。
图7是壳寡糖(n=6-25)与丝氨酸反应所得2-氨基-3-羟基丙酰基壳寡糖的13C核磁共振谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。如无特殊说明，下列实施例中所有原料和试剂均为市场常规的原料、试剂。如壳寡糖(n=15-25)购自青岛云宙生物科技有限公司，DD>90%。
图1是本发明壳寡糖与丝氨酸反应制备2-氨基-3-羟基丙酰基壳寡糖的反应原理图。如图中所示，首先，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)与N-Boc-丝氨酸上的-COOH反应形成O-酰基脲中间体，即中间产物1。接着，加入N-羟基丁二酰亚胺(NHS)，将反应体系中的O-酰基脲中间体转变为能与氨基发生反应的活性NHS酯，即中间产物2。之后，加入壳寡糖(COS)，NHS酯上的C-O键断裂与壳寡糖上的-NH2结合形成酰胺。最后，加入85%的磷酸溶液，对N-叔丁氧羰基(N-Boc)保护基进行脱除，即得到目标产物。
本发明中采用的N-Boc-丝氨酸是丝氨酸经过二碳酸二叔丁酯保护氨基后得到的；与未处理的丝氨酸的区别是：未处理的丝氨酸作为中性氨基酸本身具有-OH和-NH2，如果不对氨基进行保护，丝氨酸自身会发生脱水缩合形成多肽，丝氨酸自身的羟基会产生吸电子效应，致使丝氨酸的氨基比壳寡糖分子上的氨基更加容易发生反应，从而降低酰化反应的取代度。丝氨酸N位上连接了叔丁氧羰基之后就不会与自身发生脱水缩合反应，但这种结构并不会阻碍与壳寡糖之间的反应，因为与壳寡糖产生反应的是丝氨酸的-COOH而不是-NH2。
本发明中采用85%的磷酸溶液进行保护基脱除的原因如下：叔丁氧羰基(Boc)的脱除条件为酸性或加热，酰胺键加热、强酸易分解，因而选用相对温和的中强酸。磷酸在脱除保护基的同时也不会造成酰胺键的断裂。
下面列举2个实施例描述具体的制备方法。
实施例1
壳寡糖(n=15-25)与N-Boc-丝氨酸反应制备2-氨基-3-羟基丙酰基壳寡糖的方法
将丝氨酸的羧基活化：具体的，将N-Boc-丝氨酸溶于2-吗啉乙磺酸缓冲溶液中，具体的，所用2-吗啉乙磺酸缓冲溶液的pH为5.5，浓度为0.1mol/L，2-吗啉乙磺酸缓冲溶液过量。之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺搅拌至全部溶解，在室温条件下搅拌3h对羧基进行活化。N-Boc-丝氨酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺三者的摩尔比为1:3:3。接着，加入壳寡糖（n=15-25），继续在室温下搅拌反应24h；壳寡糖(n=15-25)与N-Boc-丝氨酸的反应摩尔比为1:20。之后，加入过量的85%的磷酸溶液继续搅拌20-40min进行N-Boc保护基脱除。最后，将反应后的产物用透析袋在蒸馏水中透析3-5天，之后将透析袋内的溶液浓缩，接着冷冻干燥48h，得到2-氨基-3-羟基丙酰基壳寡糖。所用透析袋的截留分子量为500Da。
实施例1制得的2-氨基-3-羟基丙酰基壳寡糖，其结构式参见图2，
其中R=
Figure 81594DEST_PATH_IMAGE003
，n=15-25。
实施例2
壳寡糖(n=6-8)与丝氨酸反应制备2-氨基-3-羟基丙酰基壳寡糖的方法
将丝氨酸的羧基活化：具体的，将N-Boc-丝氨酸溶于2-吗啉乙磺酸缓冲溶液中，具体的，所用2-吗啉乙磺酸缓冲溶液的pH为5.5，浓度为0.1mol/L，2-吗啉乙磺酸缓冲溶液过量。之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺搅拌至全部溶解，在室温条件下搅拌3h对羧基进行活化。N-Boc-丝氨酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺三者的摩尔比为1:3:3。接着，加入壳寡糖（n=6-8），继续在室温下搅拌反应24h；壳寡糖(n=6-8)与N-Boc-丝氨酸的反应摩尔比为1:7。之后，加入过量的85%的磷酸溶液继续搅拌20-40min进行N-Boc保护基脱除。最后，将反应后的产物用透析袋在蒸馏水中透析3-5天，之后将透析袋内的溶液浓缩，接着冷冻干燥48h，得到2-氨基-3-羟基丙酰基壳寡糖。所用透析袋的截留分子量为500Da。
实施例2制得的2-氨基-3-羟基丙酰基壳寡糖，其结构式参见图2，
其中R=
Figure 945645DEST_PATH_IMAGE003
，n=6-8。
本发明制得的壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物为黄褐色或深褐色粉末。采用红外光谱、核磁共振碳谱、元素分析作分析确证，本发明壳寡糖分子与接入的基团有效结合形成壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物，其中反应的氨基占壳寡糖中基团总量的78.00%-80.00%，即丝氨酸的取代度为78.00%-80.00%。
采用红外光谱分析
现有壳寡糖的红外光谱图如下：
如图3所示，是现有壳寡糖(n=15-25)的红外光谱图，其特征红外（cm-1）：3245.1，2885.49，1604.2，1507.02，1378.26，1062.63。
如图4所示，是现有壳寡糖(n=6-8)的红外光谱图；其特征红外（cm-1）：3244.9，2886.93，1613.4，1511.75，1380.27，1064.73。
如图5所示，是实施例1壳寡糖(n=15-25)与丝氨酸反应所得2-氨基-3-羟基丙酰基壳寡糖的红外光谱图，其特征红外（cm-1）：2901.39，1534.56，1065.54，941.20，505.76。
图5与图3相比，位于3500-3200cm-1处的O-H和N-H的特征宽峰发生明显的位移，说明N-H可能发生反应；位于1507cm-1处的-NH2的特征吸收峰加强，说明-NH2已经发生酰胺反应；图5中在1637cm-1处出现C=O的特征吸收峰，在2901.39cm-1处出现明显的饱和-CH伸缩振动吸收峰，1065.54cm-1处为C-O伸缩振动吸收峰。
如图6所示，是实施例2壳寡糖(n=6-8)与丝氨酸反应所得2-氨基-3-羟基丙酰基壳寡糖的红外光谱图；其特征红外（cm-1）：2872.04，1630.6，1530.87，1381.6，1063.3，944.44，495.07。
图6与图4相比，位于3500-3200cm-1处的O-H和N-H的特征宽峰发生明显的位移，说明N-H可能发生反应；位于1511cm-1处的-NH2的特征吸收峰加强，说明-NH2已经发生酰胺反应；图6中在1630.6cm-1处出现C=O的特征吸收峰，在2872.04cm-1处出现明显的饱和-CH伸缩振动吸收峰，1381.6cm-1处为饱和-CH变形振动吸收峰。
采用核磁共振碳谱分析
如图7所示，是壳寡糖(n=6-25)与丝氨酸反应所得2-氨基-3-羟基丙酰基壳寡糖的13C核磁共振谱图；其特征化学位移（ppm）：173.76，173.73，101.20，97.54，97.31，76.24，76.13，74.67，74.22，71.63，69.84，69.49，60.22，59.88，55.73，55.41，42.57，35.84，35.18，34.85，31.93，24.85，22.07，14.35。
分析表明：173.73ppm为酰胺键的C=O碳的化学位移；97.54(C1)，76.24(C4)，74.67(C5)，71.63(C3)，60.22(C6)，55.73(C2)ppm为壳寡糖糖环的化学位移；42.57，35.84，24.85ppm为丝氨酸碳链的化学位移。由以上结果可以证明目标化合物的形成。
可以理解，本发明是通过一些实施例进行描述的，本领域技术人员知悉的，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对这些特征和实施例进行各种改变或等效替换。另外，在本发明的教导下，可以对这些特征和实施例进行修改以适应具体的情况及材料而不会脱离本发明的精神和范围。因此，本发明不受此处所公开的具体实施例的限制，所有落入本申请的权利要求范围内的实施例都属于本发明所保护的范围内。

Claims (8)

1.一种壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物,其特征在于，结构式如下：
Figure 471870DEST_PATH_IMAGE001
，
其中，R为：
Figure 622229DEST_PATH_IMAGE002
；
其中，n为6-25中的任意数。
2.根据权利要求1所述的壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物，其特征是：n=6-8或n=15-25。
3.一种壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物的制备方法，其特征是：将N-Boc-丝氨酸上的羧基（-COOH）与壳寡糖C2位的氨基（-NH2）反应生成壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物。
4.根据权利要求3所述的壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物的制备方法，其特征是：包括如下步骤，将N-Boc-丝氨酸溶于2-吗啉乙磺酸缓冲溶液中，之后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺搅拌溶解并进行活化；接着，加入壳寡糖搅拌反应；之后，加入磷酸溶液搅拌反应；最后，将反应后的产物用透析袋在蒸馏水中透析，再将透析袋内的溶液浓缩、冷冻干燥，得到2-氨基-3-羟基丙酰基壳寡糖。
5.根据权利要求4所述的壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物的制备方法，其特征是：所用2-吗啉乙磺酸缓冲溶液的pH为5.5，浓度为0.1mol/L。
6.根据权利要求4所述的壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物的制备方法，其特征是：N-Boc-丝氨酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N-羟基丁二酰亚胺三者的摩尔比为1:3:3。
7.根据权利要求4所述的壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物的制备方法，其特征是：壳寡糖(n=15-25)与N-Boc-丝氨酸的反应摩尔比为1:20。
8.根据权利要求4所述的壳寡糖氨基羟基丙酰胺类衍生物的制备方法，其特征是：壳寡糖(n=6-8)与N-Boc-丝氨酸的反应摩尔比为1:7。
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