CN114436950A - 使用芳基烷基氨基锂作为大位阻碱的酯基烷基化方法 - Google Patents

使用芳基烷基氨基锂作为大位阻碱的酯基烷基化方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种使用芳基烷基氨基锂作为大位阻碱的酯基烷基化方法。该方法包括步骤S1，将酯类底物与芳基烷基氨基锂进行锂化反应，得到中间体；步骤S2，将中间体与烷基化试剂进行烷基化反应，得到烷基化酯类化合物。应用本发明的技术方案，通过使用成本较低的芳基烷基氨基锂试剂作为大位阻碱进行酯基烷基化反应，反应过程中副产物少，选择性高，可以得到与市售的LDA和LiHMDS相当甚至更优异的收率，而且该类芳基烷基氨基锂试剂成本较低，其芳基烷基胺前体的稳定性较高，反应完成后可以通过萃取蒸馏等较为简单的方式进行回收，从而制备回收大位阻碱芳基烷基氨基锂，进一步降低成本，在大规模生产中更有优势。

Description

使用芳基烷基氨基锂作为大位阻碱的酯基烷基化方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种使用芳基烷基氨基锂作为大位阻碱的酯基烷基化方法。
背景技术
酯基的烷基化反应是一类非常重要的有机化学反应，在有机合成中有着广泛的应用。常用的做法是采用一个大位阻的碱拔除酯基α位的氢，然后与烷基化试剂发生亲核取代。一般的酯基化合物α位的氢pKa为25，所选择的大位阻碱要有足够的pKa，才能很好的拔除酯基α位的氢。目前常用的大位阻碱是市售的二异丙基氨基锂(LDA)和双三甲基硅基氨基锂(LiHMDS)，其中二异丙基氨基负离子的pKa为35，双三甲基硅基氨基负离子的pKa为30，这两类碱都可以很好的实现酯基化合物的烷基化反应。但对于一些较敏感的酯基烷基化反应，比如苄基类酯基化合物或侧链带有三级胺等配位基团的酯基化合物的烷基化反应，由于二异丙基氨基负离子与酯基化合物的pKa差距过大，容易导致较多副反应的发生，降低收率。采用与酯基化合物的pKa差距较小的双三甲基硅基氨基锂反应，可以提高收率，但双三甲基硅基氨基锂的价格较昂贵，同时由于该类烷基化反应大多采用酸性水溶液淬灭，双三甲基硅基氨基锂的副产物六甲基二硅胺在淬灭过程中会发生水解，很难实现双三甲基硅基氨基锂的回收利用。
芳基烷基氨基锂试剂做为新型的大位阻碱，目前还未得到广泛的应用。该类型氨基负离子与酯基化合物的pKa差距较小，比如苯基甲基氨基负离子的pKa为29.5，低于二异丙基氨基负离子，与双三甲基硅基氨基负离子的pKa相当。目前该类型的碱主要被用于氰基α位拔氢的分子内对氰基的加成（反应1：Tetrahedron,1995,51(28),7741），或作为碱制备Ylide试剂然后与醛基加成（反应2：US 2017022169A1），而做为大位阻碱进行酯基的烷基化反应未见报道。
Figure 249201DEST_PATH_IMAGE001
（反应1）
Figure 646422DEST_PATH_IMAGE002
（反应2）。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种芳基烷基氨基锂作为大位阻碱的酯基烷基化方法，以解决现有技术中酯基烷基化收率低、大位阻碱难以回收利用的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种使用芳基烷基氨基锂作为大位阻碱的酯基烷基化方法，该方法包括：步骤S1，将酯类底物
Figure 356889DEST_PATH_IMAGE003
与芳基烷基氨基锂
Figure 100854DEST_PATH_IMAGE004
进行锂化反应，得到中间体
Figure 213166DEST_PATH_IMAGE005
；步骤S2，将中间体与烷基化试剂
Figure 17174DEST_PATH_IMAGE006
进行烷基化反应，得到烷基化酯类化合物
Figure 949358DEST_PATH_IMAGE007
；其中，R1，R2，R3，R4，R5分别独立地选自H原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的脂肪基、取代或未取代的芳杂环；且取代或未取代的芳基中的苯环上的碳原子可任意地被O原子、N原子、P原子、S原子或羰基取代，取代或未取代的脂肪基中的碳原子可任意地被O原子、N原子、P原子或S原子取代；X选自磺酰氧基或卤素原子；R6选自C6~C20的取代或未取代的芳基；R7选自C1~C10的直链或支链烷基、C3~C10的环烷基。
进一步地，取代或未取代的脂肪基选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；优选地，取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1~C10的直链或支链烷基；优选地，取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C3~C10的环烷基；优选地，取代或未取代的烯基为取代或未取代的C2~C10的直链或支链烯基；优选地，取代或未取代的炔基为取代或未取代的C2~C10的直链或支链炔基；更优选地，取代的脂肪基中携带的取代基选自C1~C5的烷基。
进一步地，取代或未取代的芳基为取代或未取代的C6~C20的芳基；优选地，磺酰氧基选自三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；优选地，卤素原子选自氯、溴或碘。
进一步地，酯类底物中，R1为H原子，R2选自
Figure 497014DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 463833DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 202857DEST_PATH_IMAGE010
，其中m为1~3的整数，m个R8以及R9和R10分别各自独立地选自H原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；优选地，芳基烷基氨基锂中，R6为苯基，R7选自甲基、正丙基或环己基；更优选地，酯类底物为
Figure 622337DEST_PATH_IMAGE011
，且R6为苯基，R7为甲基；或者，酯类底物为
Figure 973684DEST_PATH_IMAGE012
，且R6为苯基，R7为环己基；或者，酯类底物为
Figure 795009DEST_PATH_IMAGE013
，且R6为苯基，R7为正丙基；其中Me为甲基，Bn为苄基。
进一步地，在步骤S1之前，烷基化方法还包括采用以下方法之一制备芳基烷基氨基锂的步骤：方法一：通过芳基烷基胺
Figure 3137DEST_PATH_IMAGE014
与正丁基锂反应制备芳基烷基氨基锂；方法二：通过芳基烷基胺
Figure 909913DEST_PATH_IMAGE014
与还原剂和锂反应制备芳基烷基氨基锂；其中，还原剂为苯乙烯和/或异戊二烯。
进一步地，步骤S1中，芳基烷基氨基锂与酯类底物的摩尔比为（1.0~4.0）:1；优选地，芳基烷基氨基锂与酯类底物的摩尔比为（1.0~1.2）:1。
进一步地，步骤S2中，烷基化试剂与酯类原料的摩尔比为（1.0~4.0）:1；优选地，烷基化试剂与酯类底物的摩尔比为（1.0~1.5）:1。
进一步地，步骤S1中，锂化反应的反应温度为-78~25℃，优选为-78~-70℃；反应时间为0.1~1h，优选为0.2~0.5h；步骤S2中，烷基化反应的反应温度为-78~60℃，优选为-10~25℃；反应时间为1~48h，优选为2~16h。
进一步地，反应均在溶剂中进行，溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、环戊基甲醚和甲苯的一种或多种；优选的，溶剂为四氢呋喃；更优选地，溶剂与酯类底物的体积比为（3~30）:1，进一步优选为（8~15）:1。
进一步地，在步骤S2之后，还有将芳基烷基氨基锂对应的芳基烷基胺前体进行回收的步骤，具体包括：将烷基化反应得到的产物用酸水溶液洗涤，得到水相和有机相；调节水相pH至10~12，并用萃取剂萃取，得到有机相后干燥浓缩，得到粗品；将粗品减压蒸馏，收集40~100℃的馏分，得到芳基烷基胺前体。
应用本发明的技术方案，通过使用芳基烷基氨基锂试剂作为大位阻碱进行酯基烷基化反应，可以提高收率并降低成本。一方面因本发明采用芳基烷基氨基锂试剂进行锂化反应，反应过程中副产物少，选择性高，可以得到与市售的LDA和LiHMDS相当甚至更优异的收率。另一方面，该类芳基烷基氨基锂试剂成本较低，其芳基烷基胺前体的稳定性较高，反应完成后可以通过萃取蒸馏等较为简单的方式进行回收，从而实现大位阻碱芳基烷基氨基锂的回收，便于进一步降低成本，在大规模生产中更有优势。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
与常规的碱性化合物相比，LDA和LiHMDS等大位阻碱的负离子体积较大，亲核反应比较困难，但其具备的较强的碱性可以很好地进行去质子化，使得酯类化合物较为容易的实现烷基化。但是正如本发明背景技术中所述，现有技术中存在使用上述大位阻碱时酯基烷基化收率低、大位阻碱难以回收利用的问题。为了解决上述问题，在本发明一种典型的实施方式中，提供了一种使用芳基烷基氨基锂作为大位阻碱的酯基烷基化方法，包括步骤S1，将酯类底物
Figure 2634DEST_PATH_IMAGE003
与芳基烷基氨基锂
Figure 740783DEST_PATH_IMAGE015
进行锂化反应，得到中间体
Figure 323074DEST_PATH_IMAGE005
；步骤S2，将中间体与烷基化试剂
Figure 215681DEST_PATH_IMAGE006
进行烷基化反应，得到烷基化酯类化合物
Figure 112093DEST_PATH_IMAGE007
；其中，R1，R2，R3，R4，R5分别独立地选自H原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的脂肪基、取代或未取代的芳杂环；且取代或未取代的芳基中的苯环上的碳原子可任意地被O原子、N原子、P原子、S原子或羰基取代，取代或未取代的脂肪基中的碳原子可任意地被O原子、N原子、P原子或S原子取代；X选自磺酰氧基或卤素原子；R6选自C6~C20的取代或未取代的芳基；R7选自C1~C10的直链或支链烷基、C3~C10的环烷基。
携带上述取代基的芳基烷基氨基锂试剂具有与上述酯类化合物更接近的pKa，能够在顺利拔除酯基α位的氢的同时，减少酯类底物的过烷基化，或者转化成烯酮中间体然后分解等副反应的发生，将本发明携带上述取代基的酯类底物与芳基烷基氨基锂试剂配合使用时，其一，酯类底物具有较高的反应活性，芳基烷基氨基锂试剂也由于位阻效应不会与其他基团发生反应，因此锂化反应的专一性强，烷基化酯类化合物的收率高，可以得到与市售的LDA和LiHMDS相当甚至更优异的收率。其二，上述芳基烷基氨基锂试剂对应的芳基烷基胺前体的稳定性较高，反应完成后可以通过萃取蒸馏等较为简单的方式进行回收，从而实现大位阻碱芳基烷基氨基锂的回收。同时，本发明的芳基烷基氨基锂试剂与LiHMDS相比廉价易得，在达到目标产物高收率的同时，可以极大地节省成本，在大规模生产中更有优势。
具体的，在一种优选的实施方式中，取代或未取代的脂肪基选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；优选地，取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1~C10的直链或支链烷基；优选地，取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C3~C10的环烷基；优选地，取代或未取代的烯基为取代或未取代的C2~C10的直链或支链烯基；优选地，取代或未取代的炔基为取代或未取代的C2~C10的直链或支链炔基；更优选地，取代的脂肪基中携带的取代基选自C1~C5的烷基。这些取代基的反应位阻相对较小，锂化反应和烷基化反应的活性高，反应速度快，产物收率较高。
在一种优选的实施方式中，取代或未取代的芳基为取代或未取代的C6~C20的芳基；优选地，磺酰氧基选自三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；优选地，卤素原子选自氯、溴或碘。上述烷基化试剂亲电性强，活性高，使中间体的烷基化反应更容易发生，从而进一步加快整个反应的反应速率。
为进一步提高酯类底物和芳基烷基氨基锂的锂化反应的速率，使两者的pKa更加适配，在一种优选的实施方式中，酯类底物的R1为H原子，R2选自
Figure 642431DEST_PATH_IMAGE016
、
Figure 192361DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 73730DEST_PATH_IMAGE010
，其中“*”代表酯类底物中R2的化学键连接位点，m为1~3的整数，m个R8以及R9和R10分别各自独立地选自H原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；优选地，芳基烷基氨基锂中，R6为苯基，R7选自甲基、正丙基或环己基；更优选地，酯类底物为
Figure 570570DEST_PATH_IMAGE011
，且R6为苯基，R7为甲基；或者，酯类底物为
Figure 220994DEST_PATH_IMAGE012
，且R6为苯基，R7为环己基；或者，酯类底物为
Figure 879509DEST_PATH_IMAGE013
，且R6为苯基，R7为正丙基；其中Me为甲基，Bn为苄基。这些酯类底物和芳基烷基氨基锂试剂在具有较高的反应活性之外，生成的中间体与烷基化试剂的反应活性也较强，最终生成的烷基化酯类化合物更稳定。尤其是，上述芳基烷基氨基锂试剂的芳基烷基胺前体稳定性更高，反应结束后更容易通过萃取或蒸馏等方式回收利用。
为提高芳基烷基氨基锂的反应活性，并使芳基烷基氨基锂更适于与本发明酯类底物反应，在实际的反应过程中，步骤S1之前还包括采用以下方法之一制备芳基烷基氨基锂的步骤：方法一：通过芳基烷基胺
Figure 746708DEST_PATH_IMAGE014
与正丁基锂反应制备芳基烷基氨基锂，反应式如下式（一）；方法二：通过芳基烷基胺
Figure 781661DEST_PATH_IMAGE014
与还原剂和锂反应制备芳基烷基氨基锂，反应式如下式（二）；其中，还原剂为苯乙烯和/或异戊二烯：
Figure 552170DEST_PATH_IMAGE017
（一）
Figure 116007DEST_PATH_IMAGE018
（二）。
在实际生产过程中，芳基烷基氨基锂与酯类底物的用量可以调整，考虑到成本、反应效率等综合因素，在一种优选的实施方式中，芳基烷基氨基锂与酯类底物的摩尔比为（1.0~4.0）:1，芳基烷基氨基锂与酯类底物的摩尔比包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于提高酯类底物的反应活性和利用率，从而进一步提高目标产物的收率。更优选为（1.0~1.2）:1，该比例下目标产物的收率较高，有利于缩短工艺周期。
为使反应完成后芳基烷基氨基锂对应的芳基烷基胺前体便于回收，在一种优选的实施方式中，步骤S2中，烷基化试剂与酯类底物的摩尔比为（1.0~4.0）:1；优选地，烷基化试剂与酯类底物的摩尔比为（1.0~1.5）:1。该条件下烷基化反应进行的比较彻底，有利于后续回收操作的进行。
出于进一步提高反应稳定性，提高烷基化酯类化合物的收率的目的，在一种优选的实施方式中，步骤S1中，锂化反应的反应温度为-78~25℃，优选为-78~-70℃；反应时间为0.1~1h，优选为0.2~0.5h；步骤S2中，烷基化反应的反应温度为-78~60℃，优选为-10~25℃；反应时间为1~48h，优选为2~16h。上述反应温度更容易达到，在保证锂化反应和烷基化反应的顺利进行的同时，可以进一步提高锂化反应和烷基化反应的反应速率，减少副反应的发生。
为了使整个反应过程顺利进行，在一种优选的实施方式中，反应均在溶剂中进行，溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、环戊基甲醚和甲苯的一种或多种；优选的，溶剂为四氢呋喃；更优选地，溶剂与酯类底物的体积比为（3~30）:1，进一步优选为（8~15）:1。这些溶剂性质稳定，对底物、中间体和产物的溶解性较好，且在上述比例下易于创造有利于烷基化反应进行的环境体系。
如上所述，本发明芳基烷基氨基锂试剂对应的芳基烷基胺前体的稳定性较高，反应完成后可以通过萃取蒸馏等方式回收套用，可以极大地节省成本。具体地，在一种优选的实施方式中，在步骤S2之后，还有将芳基烷基氨基锂对应的芳基烷基胺前体进行回收的步骤，具体包括：将烷基化反应得到的产物用酸水溶液洗涤，得到水相和有机相；调节水相pH至10~12，并用萃取剂萃取，得到有机相后干燥浓缩，得到粗品；将粗品减压蒸馏，收集40~100℃馏分，得到芳基烷基胺前体。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1
Figure 971968DEST_PATH_IMAGE019
大位阻碱苯基甲基氨基锂的制备：向反应瓶中加入N-甲基苯胺（2.95g），THF（12mL），将反应体系降温至-20℃，滴加nBuLi（2.5M，10mL），滴毕，将反应体系升至室温，搅拌30min，得到苯基甲基氨基锂试剂备用。
反应过程：
步骤S1：向另一反应瓶中加入化合物1（2.0g），将反应体系降温至-78℃，滴加新鲜制备的苯基甲基氨基锂（1.0M，20mL），搅拌30min。
步骤S2：将反应温度控制在-78℃，滴加碘甲烷（5.6g），滴毕，继续在-78℃下搅拌反应0.5h，然后将反应体系缓慢升至室温搅拌5h。待反应完毕后，将反应体系用饱和氯化铵（20mL）淬灭，然后用乙酸乙酯（20mL）萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，得到粗品，经柱层析纯化得到目标产物2，淡黄色油状物，1.78g，收率见表1。
化合物2的H谱如下：1HNMR(CDCl3,400MHz),δ8.61~8.53(m,1H),7.80~7.61(m,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),7.22~7.15(m,1H),3.96(q,J=7.0Hz,1H),3.72(s,3H),1.56(d,J=7.1Hz,3H)。
实施例2
Figure 810611DEST_PATH_IMAGE020
大位阻碱苯基环己基氨基锂的制备：向反应瓶中加入N-环己基苯胺（9.64g），THF（30mL）。将反应体系降温至-20℃，滴加nBuLi（2.5M，20mL），滴毕，将反应体系升至室温，搅拌30min，得到苯基环己基氨基锂备用。
反应过程：
步骤S1：将上述反应体系降温至-78℃，滴加含化合物3（5.0g）的THF（10mL）溶液，滴毕，继续搅拌30min。
步骤S2：滴加含间溴溴苄（9.5g）的THF（20mL）溶液，滴毕，继续在-78℃下搅拌反应3h，然后将反应体系缓慢升至室温搅拌2h。待反应完毕后，将反应体系用饱和氯化铵（50mL）淬灭，然后用乙酸乙酯（50mL）萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，得到粗品，经柱层析纯化得到目标产物4，淡黄色油状物，5.22g，收率见表1。
化合物4的H谱如下：1HNMR(CDCl3,400MHz),δ7.40~7.31(m,2H),7.16~7.13(m,2H),3.62(s,3H),2.86~2.75(m,3H),2.68~2.62(m,2H),2.23(s,6H)。
实施例3
Figure 170048DEST_PATH_IMAGE021
大位阻碱苯基正丙基氨基锂的制备：向反应瓶中加入N-正丙基苯胺（37.1g），THF（110mL）。将反应体系降温至-20℃，滴加nBuLi（2.5M，100mL），滴毕，将反应体系升至室温，搅拌30min，得到苯基正丙基氨基锂备用。
反应过程：
步骤S1：将上述反应体系降温至-78℃，滴加含化合物5（67.8g）的THF（360mL）溶液，滴毕，继续搅拌20min。
步骤S2：滴加含碘乙烷（58.5g）的THF（70mL）溶液，滴毕，继续在-78℃下搅拌反应2h，然后将反应体系缓慢升至室温搅拌15h。待反应完毕后，将反应体系浓缩至原体积的40~60%，然后用600mL乙酸异丙酯稀释，用2M的H2SO4溶液（200mL）洗涤2次，合并硫酸水溶液相用于N-正丙基苯胺回收。有机相用饱和氯化钠（80mL）洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，得到粗品，经柱层析纯化得到目标产物6，淡黄色固体，53.9g，收率见表1。
N-正丙基苯胺回收：将含N-正丙基苯胺的硫酸水溶液用冰水浴降温，然后用20%NaOH水溶液调节溶液pH至10~12，然后用甲基叔丁基醚（200mL）萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。将粗品减压蒸馏，收集82~90℃馏分，回收得到N-正丙基苯胺28.2g，回收率76%，GC纯度>98.5%。
化合物6的H谱如下：1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.35~7.24(m,5H),7.08(d,J=7.0Hz,1H),6.01(d,J=7.0Hz,1H),5.19~.05(m,2H),3.75~3.68(m,1H),3.61(s,3H),2.28~2.20(m,1H),2.16(s,3H),1.88~1.82(m,1H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)。
对比例1
对比例1与实施例1的区别仅在于：大位阻碱为LDA（2.0M，20mL），烷基化试剂为碘甲烷（9.4g）。得到目标产物2为1.03g，收率见表1。
对比例2
对比例2与实施例1的区别仅在于：大位阻碱为LiHMDS（1.0M，20mL），烷基化试剂为碘甲烷（5.6g）。得到目标产物2为1.45g，收率见表1。
对比例3
对比例3与实施例2的区别仅在于：大位阻碱为含LDA（2.0M，20mL）的THF（40mL）溶液，酯类底物为化合物3（5.0g）的THF（20mL）溶液。得到目标产物4为5.45g，收率见表1。
对比例4
对比例4与实施例2的区别仅在于：大位阻碱为含LiHMDS（1.0M，40mL）的THF（40mL）溶液，酯类底物为化合物3（5.0g）的THF（20mL）溶液。得到目标产物4为5.45g，收率见表1。
对比例5
对比例5与实施例3的反应式相同，制备过程如下：向反应瓶中加入化合物5（5.0g），THF（40mL）溶液，将反应体系降温至-78℃。控制反应温度在-78℃，滴加LDA（2.0M，10mL），滴毕，继续搅拌反应30min。滴加含碘乙烷（4.3g）的THF（10mL）溶液，滴毕，继续在-78℃下搅拌反应2h，然后将反应体系缓慢升至室温搅拌15h。待反应完毕后，将反应体系用饱和氯化铵（40mL）淬灭，然后用乙酸乙酯（30mL）萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，得到粗品，经柱层析纯化得到目标产物6，淡黄色固体，0.94g，收率见表1。
对比例6
对比例6与对比例5的区别仅在于，大位阻碱为LiHMDS（1.0M，20mL），得到目标产物6为2.26g，收率见表1。
Figure 435944DEST_PATH_IMAGE022
由表1可知，与对比例1和2相比，实施例1中的苯基甲基氨基锂试剂在反应收率上有明显的优势。与对比例3和4相比，实施例2中的苯基环己基氨基锂试剂在反应收率上优于LDA，与LiHMDS相当。与对比例5和6相比，实施例3中的苯基正丙基氨基锂试剂在反应收率上优于LDA和LiHMDS，而且其相应的N-正丙基苯胺前体可以很方便的通过减压整理回收。可见，使用本发明的技术方案，通过使用芳基烷基氨基锂试剂作为大位阻碱进行酯基烷基化反应，可以得到与市售的LDA和LiHMDS相当甚至更优异的收率，反应完成后可以通过萃取蒸馏等方式回收套用其芳基烷基胺前体，进一步降低成本。
实施例4至6
实施例3、实施例4至6的实验条件均相同，不同之处仅在于芳基烷基氨基锂与酯类底物的摩尔比不同，具体如表2所示：
Figure 12157DEST_PATH_IMAGE023
由表2可知，当芳基烷基氨基锂和酯类底物的摩尔比为（1.0~4.0）:1时，反应收率较佳，但是继续增加芳基烷基氨基锂的用量，反应收率没有明显提高；综上，本发明选用芳基烷基氨基锂和酯类底物的摩尔比为（1.0~4.0）:1。
实施例7至9
实施例3、实施例7至9的实验条件均相同，不同之处仅在于烷基化试剂与酯类底物的摩尔比不同，具体如表3所示：
Figure 654490DEST_PATH_IMAGE024
由表3可知，当烷基化试剂和酯类底物的摩尔比为（1.0~4.0）:1时，反应收率较佳，但是继续增加烷基化试剂的用量，反应收率没有明显提高；综上，本发明选用烷基化试剂和酯类底物的摩尔比为（1.0~4.0）:1。
实施例10至12
实施例3、实施例10至12的实验条件均相同，不同之处仅在于锂化反应和烷基化反应的反应温度和反应时间不同，具体如表4所示：
Figure 134013DEST_PATH_IMAGE025
由表4可知，当锂化温度、锂化时间、烷基化温度和烷基化时间均在本发明优选范围之内时，产物的收率更佳。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种使用芳基烷基氨基锂作为大位阻碱的酯基烷基化方法，其特征在于，所述烷基化方法包括：
步骤S1，将酯类底物
Figure DEST_PATH_IMAGE001
与芳基烷基氨基锂
Figure DEST_PATH_IMAGE002
进行锂化反应，得到中间体
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
步骤S2，将所述中间体与烷基化试剂
Figure DEST_PATH_IMAGE004
进行烷基化反应，得到烷基化酯类化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE005
；
其中，R1，R2，R3，R4，R5分别独立地选自H原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的脂肪基、取代或未取代的芳杂环；且取代或未取代的所述芳基中的苯环上的碳原子可任意地被O原子、N原子、P原子、S原子或羰基取代，取代或未取代的所述脂肪基中的碳原子可任意地被O原子、N原子、P原子或S原子取代；X选自磺酰氧基或卤素原子；R6选自C6~C20的取代或未取代的芳基；R7选自C1~C10的直链或支链烷基、C3~C10的环烷基。
2.根据权利要求1所述的烷基化方法，其特征在于，取代或未取代的所述脂肪基选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；取代或未取代的所述芳基为取代或未取代的C6~C20的芳基。
3.根据权利要求1或2所述的烷基化方法，其特征在于，所述取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1~C10的直链或支链烷基；所述取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C3~C10的环烷基；所述取代或未取代的烯基为取代或未取代的C2~C10的直链或支链烯基；所述取代或未取代的炔基为取代或未取代的C2~C10的直链或支链炔基；取代的所述脂肪基中携带的取代基选自C1~C5的烷基。
4.根据权利要求1或2所述的烷基化方法，其特征在于，所述磺酰氧基选自三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；所述卤素原子选自氯、溴或碘。
5.根据权利要求1所述的烷基化方法，其特征在于，所述酯类底物中，R1为H原子，R2选自
Figure DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure DEST_PATH_IMAGE008
，其中m为1~3的整数，m个R8以及R9和R10分别各自独立地选自H原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
6.根据权利要求1所述的烷基化方法，其特征在于，所述芳基烷基氨基锂中，R6为苯基，R7选自甲基、正丙基或环己基。
7.根据权利要求5所述的烷基化方法，其特征在于，所述酯类底物为
Figure DEST_PATH_IMAGE009
，且R6为苯基，R7为甲基；或者，
所述酯类底物为
Figure DEST_PATH_IMAGE010
，且R6为苯基，R7为环己基；或者，
所述酯类底物为
Figure DEST_PATH_IMAGE011
，且R6为苯基，R7为正丙基；
其中Me为甲基，Bn为苄基。
8.根据权利要求1所述的烷基化方法，其特征在于，在所述步骤S1之前，所述烷基化方法还包括采用以下方法之一制备所述芳基烷基氨基锂的步骤：
方法一：通过芳基烷基胺
Figure DEST_PATH_IMAGE012
与正丁基锂反应制备所述芳基烷基氨基锂；
方法二：通过芳基烷基胺
Figure 981455DEST_PATH_IMAGE012
与还原剂和锂反应制备所述芳基烷基氨基锂；
其中，所述还原剂为苯乙烯和/或异戊二烯。
9.根据权利要求1所述的烷基化方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述芳基烷基氨基锂与所述酯类底物的摩尔比为（1.0~4.0）:1；所述步骤S2中，所述烷基化试剂与所述酯类原料的摩尔比为（1.0~4.0）:1。
10.根据权利要求9所述的烷基化方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述芳基烷基氨基锂与所述酯类底物的摩尔比为（1.0~1.2）:1；所述步骤S2中，所述烷基化试剂与所述酯类底物的摩尔比为（1.0~1.5）:1。
11.根据权利要求1所述的烷基化方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述锂化反应的反应温度为-78~25℃，反应时间为0.1~1h；所述步骤S2中，所述烷基化反应的反应温度为-78~60℃，反应时间为1~48h。
12.根据权利要求11所述的烷基化方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述锂化反应的反应温度为-78~-70℃，反应时间为0.2~0.5h；所述步骤S2中，所述烷基化反应的反应温度为-10~25℃，反应时间为2~16h。
13.根据权利要求1所述的烷基化方法，其特征在于，反应均在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、环戊基甲醚和甲苯的一种或多种。
14.根据权利要求13所述的烷基化方法，其特征在于，所述溶剂与所述酯类底物的体积比为（3~30）:1。
15.根据权利要求1所述的烷基化方法，其特征在于，在所述步骤S2之后，还有将所述芳基烷基氨基锂对应的芳基烷基胺前体进行回收的步骤，具体包括：
将所述烷基化反应得到的产物用酸水溶液洗涤，得到水相和有机相；
调节所述水相pH至10~12，并用萃取剂萃取，得到有机相后干燥浓缩，得到粗品；
将所述粗品减压蒸馏，收集40~100℃的馏分，得到所述芳基烷基胺前体。
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