CN114432463A - 一种诊断恶性结直肠肿瘤的新型分子影像探针 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种诊断恶性结直肠肿瘤的新型分子影像探针,涉及生物技术及分子影像领域,这种新型分子影像探针为由改性的核酸适体、核素螯合配体和标记用核素三部分组成的化合物;所述改性的核酸适体与所述核素螯合配体偶联,再由所述标记用核素标记;改性的核酸适体为将含有三氟甲基结构单元的碱基类似物在天然核酸适体任意位置插入或者替换碱基所得。新型的核酸适体‑核素分子探针作为显影剂应用于PET/CT分子影像。本发明通过创制PTK7特异性新型SGC8核酸适体PET显像探针[89Zr]DFO‑SGC8‑F,实现了对PTK7受体蛋白表达的无创可视化检测,进一步实现了恶性结直肠癌的无创分子显像,探针特异性高、稳定性高。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术及分子影像领域,尤其涉及一种诊断恶性结直肠肿瘤的新型分子影像探针。
背景技术
针对肿瘤组织的影像学检查对于癌症的预防及治疗具有重大意义。目前临床通常使用荧光,超声,核磁共振(MRI),电子计算机断层扫描(CT),正电子发射计算机断层显像(PET-CT)等方法对肿瘤进行示踪及成像。在这其中PET/CT作为一种核医学临床检查的成像技术,是目前唯一的用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术。其具有无创伤性的特点并能提供全身三维和功能运作的图像。因此,PET/CT技术在肿瘤学临床医学影像和癌扩散方面的研究方面有着大量的应用。
目前临床应用中通常使用18F-FDG作为PET/CT肿瘤影像学显像剂。其利用肿瘤组织代谢旺盛,对糖类分子摄取量大这一生理特点,能够在肿瘤区域高效富集,实现对肿瘤组织的靶向显像。近年来,随着分子影像学概念的提出及相关技术的飞速发展,科研工作者构建了基于抗体,小分子,核酸适体等靶向分子的核素分子探针。该类探针能够特异性的与肿瘤标志物结合,通过PET/CT成像,能够实现对肿瘤组织高表达生物标志物的分子成像,提供肿瘤组织的分子诊断信息。影像学分子诊断能够提供完整的肿瘤分子生理信息,避免了病理切片免疫组化可能存在的诊断信息不全等问题。此外,基于PET/CT技术的分子影像诊断能够早期,无创对肿瘤原发灶及转移灶进行显像与分子分型,为相应治疗方案的实施提供了丰富且可靠的诊断依据。
核酸适体是一种能够特异性与细胞靶分子结合的高度结构化的DNA或RNA片段。目前已有多个核酸适体作为药物上市或进入临床试验。相比于传统的生物靶向分子如抗体,酶等,核酸适体化学稳定性好,能够广泛应用于多种核素分子标记手段,根据实际需个性化定制分子探针的标记核素,为针对肿瘤的代谢及免疫组学分析提供合适的探针。目前,针对蛋白酪氨酸激酶7(PTK7)靶向的SGC8核酸适体已经通过一系列实验证实了其与PTK7过表达的肿瘤细胞如结直肠癌HCT116细胞的亲和力非常高(Kd=0.8nM),能够在细胞水平及病人样本中区分肿瘤细胞和正常细胞。通过构建SGC8核酸适体-核素靶向造影剂,有望实现对PTK7阳性肿瘤患者的在体分子显像,避免了穿刺活检的侵入性。在保证高特异性识别靶向分子的同时降低了病人的痛苦。目前针对该探针已经开展了一系列动物层面的探索,然而较差的体内稳定性及快速代谢问题导致成像效果不理想。传统核酸适体体内稳定性较差,循环时间短,难以满足PET/CT分子影像需求。短半衰期核素修饰无法达到高效的肿瘤富集,成像靶本比较差。
因此,本领域的技术人员致力于开发一种稳定性好、成像效果佳的核酸适体-核素分子探针实现高效的肿瘤富集,对特定分子靶标进行成像。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷,本发明所要解决的技术问题是如何获得一种稳定性好、成像效果佳的核酸适体-核素分子探针。
为实现上述目的,本发明提供了一种三氟甲基结构单元改性的核酸适体,其序列包括一个或多个含有三氟甲基碱基类似物的碱基核苷酸(缩写为F);三氟甲基碱基类似物的碱基核苷酸(缩写为F)在任意位置替换了天然核酸适体序列的碱基或插入天然核酸适体中;任意位置包括且不限于天然核酸适体序列的两端、中间或相邻,碱基的数量可以为一个或多个。
进一步地,分子影像探针为由改性的核酸适体、核素螯合配体和标记用核素三部分组成的化合物;改性的核酸适体与核素螯合配体偶联,再由标记用核素标记。
本发明还提供了一种核酸适体-核素分子探针的的制备方法,包括以下步骤:
步骤1、利用固相合成的方法含有三氟甲基人工碱基的核酸适体,得到改性的核酸适体;
步骤2、将步骤1得到的改性的核酸适体进一步进行核素螯合配体的偶联,得到核酸适体-核素分子探针前体;
步骤3、将步骤2得到的核酸适体-核素分子探针前体进行核素标记,得到所述核酸适体-核素分子探针的。
进一步地,包含3,5-双-(三氟甲基)-苯甲酰基的化合物,利用固相合成的方法,使用该化合物可以合成含有三氟甲基结构碱基单元的核酸。
进一步地,含有三氟甲基结构单元的碱基能够在任意位置插入或者替换核酸适体序列中的天然碱基。
进一步地,步骤2中所述核素螯合配体包括去铁胺(Deferoxamine)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)。
进一步地,步骤3中核素为Tc-99m、Ga-68、F-18、I-123、I-125、I-131、I-124、In-111、Ga-67、Cu-64、Zr-89、C-11、Lu-177、Re-188、Y-86、Mn-52、Sc-44等中的任意一种;或者Lu-177、Y-90、Ac-225、As-211、Bi-212、Bi-213、Cs-137、Cr-51、Co-60、Dy-165、Er-169、Fm-255、Au-198、Ho-166、I-125、I-131、Ir-192、Fe-59、Pb212、Mo-99、Pd-103、P-32、K-42、Re-186、Re-188、Sm-153、Ra-223、Ru-106、Na-24、Sr-89、Tb149、Th-227、Xe-133、Yb-169、Yb-177中的任意一种。
进一步地,步骤3还包括以下步骤:
(1)将含有所述核素的溶液与碳酸钠溶液混合,静置,形成溶液a;
(2)向步骤(1)得到的溶液a中加入羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲溶液,调节pH,得到溶液b;
(3)将步骤(2)得到的溶液b与含有三氟甲基人工碱基的核酸适体SGC8进行混合,室温震荡反应1小时,得到产物c;
(4)将步骤(3)得到的产物c进行纯化,得到长半衰期核素分子探针。
进一步地,步骤(1)中核素的溶液包括89Zr草酸溶液。
进一步地,89Zr草酸溶液与碳酸钠缓冲溶液混合的体积比为1:1~1:2;溶液a中含有的89Zr草酸溶液的量为放射性剂量2mCi~8mCi。
进一步地,89Zr草酸溶液与碳酸钠缓冲溶液混合的体积比为1:1。
进一步地,89Zr草酸溶液与碳酸钠缓冲溶液混合的体积比为1:1.5。
进一步地,89Zr草酸溶液与碳酸钠缓冲溶液混合的体积比为1:2。
进一步地,步骤(2)中溶液a与羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲溶液混合的体积比为1:1~1:2。
进一步地,步骤(2)中溶液a与羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲溶液混合的体积比为1:1。
进一步地,步骤(2)中溶液a与羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲溶液混合的体积比为1:1.5。
进一步地,步骤(2)中溶液a与羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲溶液混合的体积比为1:2。
进一步地,步骤(3)中,核酸适体SGC8为冻干粉末;SGC8核酸适体序列如序列表SEQID NO:1所示,含有三氟甲基人工碱基的核酸适体SGC8为核酸适体SGC8的序列中AAA ATA C及5’端与3’端修饰或替换为三氟甲基人工碱基;反应时间为1~2小时;步骤(4)中,产物c使用GE healthcare Nap5脱盐纯化柱进行纯化。
进一步地,核酸适体SGC8序列为:5’-ATC TAA CTG CTG CGC CGC CGG GAA AATACT GTA CGG TTA GA-3’。
进一步地,步骤(3)中反应时间为1小时、1.5小时或5小时。
进一步地,将使用三氟甲基人工碱基改性后的分子探针前体、放射性89Zr草酸溶液和反应溶剂混合,通过反应获得89Zr标记核酸适体-核素分子探针。
进一步地,89Zr标记核酸适体-核素分子探针的制备方法包括如下步骤:
(1)将89Zr草酸溶液与碳酸钠溶液混合,静置,形成溶液a;
(2)向溶液a中加入羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲溶液,调节pH,得到溶液b;
(3)将溶液b与含有三氟甲基人工碱基的核酸适体SGC8进行混合,室温震荡反应1小时,得到产物c;
(4)将产物c进行纯化,得到所述长半衰期核素分子探针。
本发明还提供了一种对核酸适体进行改性的方法,通过使用三氟甲基结构碱基单元替换或插入已知核酸适体序列,增强其与血液中人血清白蛋白相互作用,提高核酸适体的血液稳定性,延长其体内循环时间。
本发明还提供一种新型的核酸适体-核素分子探针作为显像剂应用于PET/CT分子影像。
进一步地,改性核酸适体SGC8进行核素螯合配体偶联,进一步进行放射性核素标记,可以构建一种针对特定分子标志物PTK7的PET分子探针。本申请利用恶性结直肠癌肿瘤模型荷瘤鼠,验证了该探针分子显像效能。
进一步地,通过创制PTK7特异性新型SGC8核酸适体PET显像探针[89Zr]DFO-SGC8-F,实现了对PTK7受体蛋白表达的无创可视化检测,进一步实现了恶性结直肠癌的无创分子显像。
在本发明的较佳实施方式1中,详细说明了具有三氟甲基结构单元改性的核酸适体分子探针的制备过程。
在本发明的另一较佳实施方式2中,详细说明了构建PTK7表达阳性结直肠癌荷瘤小鼠模型的过程。
在本发明的另一较佳实施方式3中,详细说明了三氟甲基结构单元改性SGC8核酸适体([89Zr]DFO-SGC8-F)PET/CT分子探针对结直肠癌的分子成像过程。
在本发明的另一较佳实施方式4中,详细说明了三氟甲基结构单元改性SGC8核酸适体([89Zr]DFO-SGC8-F)PET/CT分子探针在荷瘤小鼠模型中的生物分布。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明采用三氟甲基结构单元人工碱基作为碱基替代物进行核酸合成。改性序列可以使用DNA合成仪进行固相合成;序列可个性化定制;批次间差异小。与传统抗体探针制备相比,反应条件简单;探针合成前体及探针本身稳定性好,不受温度、酸碱度影响。本发明利用三氟甲基结构单元与人血清白蛋白的强相互作用提高了核酸适体的体内稳定性,延长了其血液循环时间,能够对其药代动力学进行调制。同时,核素标记PET显像探针[89Zr]DFO-SGC8-F,能够用于恶性结直肠癌的无创可视化分子分子显像。该发明公开的探针制备方法能够的通用的用于针对其他分子靶标及不同核素的分子探针创制,在未来肿瘤组织的诊断与精准治疗中具有广阔的应用前景及非常高的临床转化价值,具有制备工艺简单、成本低廉、特异性高、稳定性高、成像信倍比高,易于临床转化等优点。
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明,以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1是本发明的一个较佳实施例1的三氟甲基结构单元改性的核酸适体制备方法的示意图;
图2是本发明的一个较佳实施例1的核酸分子与DFO配体进行偶联的示意图;
图3是本发明的一个较佳实施例1的SGC8核酸适体进行DFO配体偶联后的高效液相色谱图;
图4是本发明的一个较佳实施例1的三氟甲基结构单元改性SGC8核酸适体进行DFO配体偶联后的高效液相色谱图;
图5是本发明的一个较佳实施例1的SGC8核酸适体进行DFO配体偶联后的高分辨质谱图;
图6是本发明的一个较佳实施例3的三氟甲基结构单元改性SGC8核酸适体进行DFO配体偶联后的高分辨质谱图;
图7是本发明的一个较佳实施例3的89Zr标记SGC8核酸适体([89Zr]DFO-SGC8)及三氟甲基结构单元改性SGC8核酸适体([89Zr]DFO-SGC8-F)PET/CT分子探针在尾静脉注射后3天的荷瘤小鼠PET/CT分子影像图;
图8是本发明的一个较佳实施例3的89Zr标记SGC8核酸适体([89Zr]DFO-SGC8)及三氟甲基结构单元改性SGC8核酸适体([89Zr]DFO-SGC8-F)PET/CT分子探针在尾静脉注射后5天的荷瘤小鼠PET/CT分子影像图;
图9是本发明的一个较佳实施例3的89Zr标记三氟甲基结构单元改性SGC8核酸适体([89Zr]DFO-SGC8-F)PET/CT分子探针在尾静脉注射后7天的荷瘤小鼠PET/CT分子影像图;
图10是本发明的一个较佳实施例4的荷瘤小鼠尾静脉注射89Zr标记三氟甲基结构单元改性SGC8核酸适体([89Zr]DFO-SGC8-F)PET/CT分子探针后24小时及72小时的各器官生物分布数据;
图11是本发明的一个较佳实施例4的尾静脉注射[89Zr]DFO-SGC8-F,PET/CT分子探针后24h和72h后肿瘤部位与肌肉组织的信号强度比值。
具体实施方式
以下参考说明书附图介绍本发明的多个优选实施例,使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现,本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
本申请中所涉及核酸适体是一段人工合成的单链DNA或RNA,其通常由指数富集的配体系统进化技术SELEX方法体外筛选获得,其与靶标配体具有较高的亲和力及特异性。本发明的具体实施例中的、利用人工合成碱基类似物对核酸适体进行改性,形成含有三氟甲基碱基类似物的碱基核苷酸(缩写为F)。三氟甲基核苷酸能够替换核酸适体序列中的任意碱基,能够在核酸适体任意位置进行替换,包括且不限于两端,中间,相邻等,同时替换碱基数量可以为一个或多个。在本发明的具体实施例中,三氟甲基核苷酸插入核酸适体的两端。
本发明公开了一种针对恶性结直肠癌的新型分子影像探针[89Zr]DFO-SGC8-F,其中SGC8-F为含有三氟甲基碱基类似物的核酸适体序列,DFO为配体耦合剂Deferoxamine-maleimide,89Zr(T1/2=78.4h)为一种用于正电子发射计算机断层显像(PET)的放射性核素。
实施例1
一种具有三氟甲基结构单元改性的核酸适体分子探针的制备,具体包括以下步骤:
(1)如图1三氟甲基结构单元改性的核酸适体制备方法的示意图所示,通过固相合成的方法将三氟甲基修饰于核酸适体SGC8的两端位置,同时于核酸适体5’端引入巯基基团用于进一步偶联,并合成非改性SGC8核酸适体用于对照,具体序列如下所示;
F-SGC8:5’-(SH)-FFA TCT AAC TGC TGC GCC GCC GGG AAA ATA CTG TAC GGTTAG AFF-3’
SGC8:5’-(SH)-ATC TAA CTG CTG CGC CGC CGG GAA AAT ACT GTA CGG TTA GA-3’;
(2)如图2核酸分子与DFO配体进行偶联的示意图所示,将3mg步骤1中合成所得DNA-SH溶解于80μl PBS缓冲溶液中,将2mg DFO-MAL(10倍当量,240ul DMSO)溶解于240μlDMSO溶液中,随后将两种溶液进行均匀混合,于25℃下反应过夜,随后通过高效液相色谱HPLC进行纯化,并通过高分辨质谱进行产物分子量确认,如图3,SGC8核酸适体进行DFO配体偶联后的高效液相色谱图所示,保留时间在10.736min的主峰即为主要产物DFO-SGC8,如图4三氟甲基结构单元改性SGC8核酸适体进行DFO配体偶联后的高效液相色谱图所示,保留时间在16.216min的即为主要产物DFO-SGC8-F如图5SGC8核酸适体进行DFO配体偶联后的高分辨质谱图所示,分子量为13599的即为主要产物DFO-SGC8,如图6三氟甲基结构单元改性SGC8核酸适体进行DFO配体偶联后的高分辨质谱图所示,分子量为15119的即为主要产物DFO-SGC8-F;
(3)取1ml 89Zr的草酸溶液,5mCi并向其中加入0.9ml 1M碳酸钠溶液,调节pH值为7左右,静置5分钟后加入0.6ml HEPES缓冲溶液形成反应液;
(4)将步骤3中反应溶液与步骤2中DNA-DFO前体溶液进行混合,室温震荡混合1小时,随后以PBS作为流动相,用预平衡的PD-10脱盐柱(GE Healthcare)纯化分离产物中游离89Zr离子,最后使用放射性薄层色谱仪(Radio-TLC,Eckert&Ziegler Radiopharma Inc)测定探针的放射化学纯度(Radiochemical purity,RCP)。
实施例2
构建PTK7表达阳性结直肠癌荷瘤小鼠模型。具体包括以下步骤:
(1)使用经Western blot确定PTK7阳性的结直肠癌肿瘤细胞HCT116细胞系预先进行传代培养;
(2)将培养好的HCT116肿瘤细胞进行消化并重悬于细胞培养液中,随后与基质胶(Corning)进行混合,二者比例为1:1,将混合好的细胞悬浮液置于冰上,尽快进行植瘤操作;
(3)取100μl步骤2中细胞悬浮液(其中包含2×106个细胞),注射于4–5周龄大小Balb/c nude裸小鼠(维通利华)右侧腋下建立皮下移植瘤模型。
实施例3
三氟甲基结构单元改性SGC8核酸适体([89Zr]DFO-SGC8-F)PET/CT分子探针分子显像皮下型结直肠癌。具体包括以下步骤:
(1)向每只荷瘤裸小鼠经尾静脉注射3.7–7.4MBq[89Zr]DFO-SGC8-F分子探针(每组3–6只);
(2)在注射后的特定时间点(3天、5天及7天),使用混有氧气的异氟烷(浓度为3%)麻醉荷瘤裸鼠,并将进入深度麻醉状态的裸鼠以俯卧姿势置于IRIS小动物PET/CT扫描床上,续惯采集PET和CT图像,并使用IRIS系统自带软件完成图像重建。如图7所示,89Zr标记SGC8核酸适体([89Zr]DFO-SGC8)及三氟甲基结构单元改性SGC8核酸适体([89Zr]DFO-SGC8-F)PET/CT分子探针在尾静脉注射后3天的荷瘤小鼠PET/CT分子影像图,每组两只,其中从左到右顺序,第一和第二幅图分别是注射无改性[89Zr]DFO-SGC8分子探针的对照组小鼠3天的PET和CT图像,第三和第四幅图分别是注射改性[89Zr]DFO-SGC8-F分子探针的小鼠3天的PET和CT图像;如图8所示,89Zr标记SGC8核酸适体([89Zr]DFO-SGC8)及三氟甲基结构单元改性SGC8核酸适体([89Zr]DFO-SGC8-F)PET/CT分子探针在尾静脉注射后5天的荷瘤小鼠PET/CT分子影像图,每组两只,其中从左到右顺序,第一和第二幅图分别是注射无改性[89Zr]DFO-SGC8分子探针的对照组小鼠5天的PET和CT图像,第三和第四幅图分别是注射改性[89Zr]DFO-SGC8-F分子探针的小鼠5天的PET和CT图像;可见[89Zr]DFO-SGC8-F分子探针可精准分子显像皮下型结直肠癌肿瘤,即HCT116肿瘤。
(3)使用OsiriX Lite图像处理工作站(Pixmeo SARL)在重建后的PET图像上勾画肿瘤、心脏、及主要组织脏器(肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、胰腺、肌肉)等感兴趣区,如图7和8所示,其中红色虚线所示区域为肿瘤。注射后三天及五天,[89Zr]DFO-SGC8-F分子探针相对于无改性[89Zr]DFO-SGC8分子探针在肿瘤组织有明显的高摄取,值得注意的是[89Zr]DFO-SGC8-F分子探针在注射7天后仍能观察到明显的肿瘤富集信号,如图9所示,89Zr标记三氟甲基结构单元改性SGC8核酸适体([89Zr]DFO-SGC8-F)PET/CT分子探针在尾静脉注射后7天的荷瘤小鼠PET/CT分子影像图,红色虚线所示区域为肿瘤。
实施例4
三氟甲基结构单元改性SGC8核酸适体([89Zr]DFO-SGC8-F)PET/CT分子探针在荷瘤小鼠模型中的生物分布。具体包括以下步骤:
(1)向每只荷瘤裸小鼠经尾静脉注射0.37–0.74MBq[89Zr]DFO-SGC8-F分子探针(每组3–6只);
(2)在注射后的特定时间点(24小时、72小时),安乐死小鼠并进行解剖;
分别收集肿瘤,心脏,及主要组织脏器(肝脏,脾脏,肺,肾脏,胰腺,肌肉等),称重,随后使用γ-计数仪测量各组织放射性活度。以%ID/g为单位计算肿瘤及各个组织放射性摄取值,如图10所示,荷瘤小鼠尾静脉注射89Zr标记三氟甲基结构单元改性SGC8核酸适体([89Zr]DFO-SGC8-F)PET/CT分子探针后24小时及72小时的各器官生物分布数据,([89Zr]DFO-SGC8-F)PET/CT分子探针在肿瘤组织有较高摄取,在主要排泄及代谢器官(肝脏,肾脏)中亦存在非特异性摄取。如图11所示,尾静脉注射[89Zr]DFO-SGC8-F,PET/CT分子探针后24h和72h后肿瘤部位与肌肉组织的信号强度比值,在注射后24小时,肿瘤区域相对于肌肉组织信号高出两倍以上,能够实现高对比度PET/CT成像结果,在72小时后更为明显。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解,本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此,凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案,皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
序列表
<110> 上海交通大学医学院附属仁济医院
<120> 一种诊断恶性结直肠肿瘤的新型分子影像探针
<130> 20211220
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 41
<212> DNA
<213> unkown
<400> 1
atctaactgc tgcgccgccg ggaaaatact gtacggttag a 41
Claims (10)
1.一种诊断恶性结直肠肿瘤的新型分子影像探针,其特征在于,所述分子影像探针为由改性的核酸适体、核素螯合配体和标记用核素三部分组成的化合物;所述改性的核酸适体与所述核素螯合配体偶联,再由所述标记用核素标记。
2.如权利要求1所述的新型分子影像探针,其特征在于,所述改性的核酸适体包括一个或多个含有三氟甲基碱基类似物的碱基核苷酸(缩写为F);所述三氟甲基碱基类似物的碱基核苷酸在任意位置替换了天然核酸适体序列的碱基或插入所述天然核酸适体中;所述任意位置包括且不限于所述天然核酸适体序列的两端、中间或相邻,所述碱基的数量可以为一个或多个。
3.如权利要求1所述的新型分子影像探针,其特征在于,所述核素螯合配体包括去铁胺(Deferoxamine)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)。
4.如权利要求1所述的新型分子影像探针,其特征在于,所述标记用核素为Tc-99m、Ga-68、F-18、I-123、I-125、I-131、I-124、In-111、Ga-67、Cu-64、Zr-89、C-11、Lu-177、Re-188、Y-86、Mn-52、Sc-44中的任意一种;或者Lu-177、Y-90、Ac-225、As-211、Bi-212、Bi-213、Cs-137、Cr-51、Co-60、Dy-165、Er-169、Fm-255、Au-198、Ho-166、I-125、I-131、Ir-192、Fe-59、Pb212、Mo-99、Pd-103、P-32、K-42、Re-186、Re-188、Sm-153、Ra-223、Ru-106、Na-24、Sr-89、Tb149、Th-227、Xe-133、Yb-169、Yb-177中的任意一种。
5.如权利要求1所述的新型分子影像探针,其特征在于,所述新型分子影像探针为[89Zr]DFO-SGC8-F,其中所述改性的核酸适体为改性的SGC8核酸适体;所述核素螯合配体为去铁胺(Deferoxamine),所述标记用核素为89Zr。
6.如权利要求5所述的新型分子影像探针,其特征在于,所述SGC8核酸适体序列如序列表SEQ ID NO:1所示,所述含有三氟甲基人工碱基的核酸适体SGC8为所述核酸适体SGC8的序列中AAA ATA C及5’端与3’端修饰或替换为所述三氟甲基人工碱基。
7.如权利要求6所述的新型分子影像探针,其特征在于,所述SGC8核酸适体为冻干粉末。
8.如权利要求1所述的新型分子影像探针,其特征在于,所述改性的核酸适体是由固相合成的方法合成的。
9.如权利要求1所述的新型分子影像探针,其特征在于,所述标记用核素标记的反应条件为:
(1)将含有所述标记用核素的溶液与碳酸钠溶液混合,静置,形成溶液a;
(2)向步骤(1)得到的溶液a中加入羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲溶液,调节pH,得到溶液b;
(3)将步骤(2)得到的溶液b与含有三氟甲基人工碱基的核酸适体SGC8进行混合,室温震荡反应1小时,得到产物c;
(4)将步骤(3)得到的产物c进行纯化,得到长半衰期核素分子探针为所述新型分子影像探针。
10.如权利要求9所述的新型分子影像探针,其特征在于,所述步骤(2)所述溶液a与羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲溶液混合的体积比为1:1~1:2。
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