CN114432342A - 无细胞脂肪提取液对溃疡性结肠炎的治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种无细胞脂肪提取液对溃疡性结肠炎的治疗用途。具体地，本发明提供一种无细胞脂肪提取物的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于预防和/或治疗溃疡性结肠炎和/或其并发症。本发明所述的无细胞脂肪提取液对溃疡性结肠炎及其并发症具有优异的治疗效果。

Description

无细胞脂肪提取液对溃疡性结肠炎的治疗用途
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及无细胞脂肪提取液对溃疡性结肠炎的治疗用途。
背景技术
溃疡性结肠炎(ulcerative colitic，UC)又称非特异性溃疡性结肠炎，是一种病因不明的大肠粘膜的慢性炎症和溃疡性病变。临床以腹痛、腹泻、粘液便、血便等为主要表现。由于本病原因不明，治疗棘手，被世界卫生组织列为现代难治病之一。
因此，本领域需要开发一种能够有效治疗溃疡性结肠炎的药物。
发明内容
本发明的目在于提供一种无细胞脂肪提取物在预防和/或治疗溃疡性结肠炎和其并发症方面中的用途。
本发明第一方面，提供一种无细胞脂肪提取物的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于预防和/或治疗溃疡性结肠炎和/或其并发症。
在另一优选例中，所述的溃疡性结肠炎并发症选自下组：腹痛、腹泻、粘液便、血便，或其组合。
在另一优选例中，所述的无细胞脂肪提取物为从人或非人哺乳动物中的脂肪中提取制备获得的无细胞脂肪提取物。
在另一优选例中，所述的非人哺乳动物为猴、猩猩、牛、猪、狗、羊、鼠或兔。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂包括药物组合物或制剂、食品组合物或制剂、保健品组合物或制剂或膳食补充剂。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂还包括药学上、食品上、保健品或膳食上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为口服制剂、外用制剂或注射制剂。
在另一优选例中，所述的注射制剂为静脉注射剂或肌肉注射剂。
在另一优选例中，所述组合物或制剂的剂型为固体剂型、半固体剂型、或液体剂型，如溶液、凝胶、膏霜、乳液、膏剂、霜剂、糊剂、饼、粉剂、贴剂等。
在另一优选例中，所述组合物或制剂的剂型为粉剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、酊剂、口服液、片剂或含片。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂通过外用、局部、或皮下注射方式施用。
在另一优选例中，所述无细胞脂肪提取物不含有细胞且不含有脂滴。
在另一优选例中，所述脂滴为脂肪细胞破碎后释放的油滴。
在另一优选例中，所述“不含有脂滴”指所述无细胞脂肪提取物中，油滴体积占总液体百分比小于1％，优选地小于0.5％，更优选地小于0.1％。
在另一优选例中，所述细胞选自下组：内皮细胞、脂肪干细胞、巨噬血细胞、基质细胞。
在另一优选例中，所述“无细胞”指1ml无细胞脂肪提取物中的细胞平均数量≤1个，优选地≤0.5个，更佳地≤0.1个，或为0个。
在另一优选例中，所述无细胞脂肪提取物为天然获得的无添加成分的纳米脂肪提取物。
在另一优选例中，所述“无添加成分的”指除漂洗步骤外，在所述脂肪提取物的制备过程中未添加任何溶液、溶剂、小分子、化学制剂、和生物添加剂。
在另一优选例中，所述种无细胞脂肪提取物是通过将脂肪组织经过乳化后离心制备获得。
在另一优选例中，所述的无细胞脂肪提取物含有一种或多种选自下组的组分：IGF-1、BDNF、GDNF、TGF-β1、HGF、bFGF、VEGF、TGF-β1、PDGF、EGF、NT-3、GH、G-CSF，或其组合。
在另一优选例中，所述的种无细胞脂肪提取物含有但不限于一种或多种选自下组的组分：IGF-1、BDNF、GDNF、bFGF、VEGF、TGF-β1、HGF、PDGF，或其组合。
在另一优选例中，所述的无细胞脂肪提取物为无细胞脂肪提取液。
在另一优选例中，在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的IGF-1的浓度为5000-30000pg/ml，较佳地6000-20000pg/ml，更佳地7000-15000pg/ml，更佳地8000-12000pg/ml，更佳地9000-11000pg/ml，更佳地9500-10500pg/ml。
在另一优选例中，在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的BDNF的浓度为800-5000pg/ml，较佳地1000-4000pg/ml，更佳地1200-2500pg/ml，更佳地1400-2000pg/ml，更佳地1600-2000pg/ml，更佳地1700-1850pg/ml。
在另一优选例中，在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的GDNF的浓度为800-5000pg/ml，较佳地1000-4000pg/ml，更佳地1200-2500pg/ml，更佳地1400-2000pg/ml，更佳地1600-2000pg/ml，更佳地1700-1900pg/ml。
在另一优选例中，在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的bFGF的浓度为50-600pg/ml，较佳地100-500pg/ml，更佳地120-400pg/ml，更佳地150-300pg/ml，更佳地200-280pg/ml，更佳地220-260pg/ml。
在另一优选例中，在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的VEGF的浓度为50-500pg/ml，较佳地100-400pg/ml，更佳地120-300pg/ml，更佳地150-250pg/ml，更佳地170-230pg/ml，更佳地190-210pg/ml。
在另一优选例中，在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的TGF-β1的浓度为200-3000pg/ml，较佳地400-2000pg/ml，更佳地600-1500pg/ml，更佳地800-1200pg/ml，更佳地800-1100pg/ml，更佳地900-1000pg/ml。
在另一优选例中，在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的HGF的浓度为200-3000pg/ml，较佳地400-2000pg/ml，更佳地600-1500pg/ml，更佳地600-1200pg/ml，更佳地800-1000pg/ml，更佳地850-950pg/ml。
在另一优选例中，在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的PDGF的浓度为50-600pg/ml，较佳地80-400pg/ml，更佳地100-300pg/ml，更佳地140-220pg/ml，更佳地160-200pg/ml，更佳地170-190pg/ml。
在另一优选例中，所述的IGF-1与VEGF的重量比为20-100：1，较佳地30-70：1，更佳地40-60：1，最佳地45-55：1。
在另一优选例中，所述的BDNF与VEGF的重量比为2-20：1，较佳地4-15：1，更佳地6-12：1，最佳地8-9.5：1。
在另一优选例中，所述的GDNF与VEGF的重量比为2-20：1，较佳地4-15：1，更佳地6-12：1，最佳地8.5-9.5：1。
在另一优选例中，所述的bFGF与VEGF的重量比为0.2-8：1，较佳地0.5-5：1，更佳地0.6-2：1，更佳地0.8-1.6：1，最佳地1-1.5：1。
在另一优选例中，所述的TGF-β1与VEGF的重量比为1-20：1，较佳地1-15：1，更佳地1-10：1，更佳地2-8：1，更佳地4-6：1。
在另一优选例中，所述的HGF与VEGF的重量比为1-20：1，较佳地1-15：1，更佳地1-10：1，更佳地2-8：1，更佳地4-5.5：1。
在另一优选例中，所述的PDGF与VEGF的重量比为0.1-3：1，较佳地0.2-2：1，更佳地0.4-1.5：1，最佳地0.7-1.2：1。
在另一优选例中，所述的无细胞脂肪提取物通过以下方法制备：
(1)提供一脂肪组织原料，将所述脂肪组织原料破碎，并进行漂洗(如用生理盐水)，从而获得经漂洗的脂肪组织；
(2)对所述经漂洗后的脂肪组织进行离心，获得分层的混合物；
(3)对所述分层的混合物，去除上层油层和下层水层，收集中间层(即含脂肪细胞的脂肪层)；
(4)对所述中间层进行乳化，获得乳化的脂肪混合物(也称为纳米脂肪)；
(5)将所述乳化的脂肪混合物通过离心处理，从而获得中间液体层，即为脂肪初提物；和
(6)对所述脂肪初提物进行过滤和除菌，从而获得无细胞的脂肪提取物。
本发明第二方面，提供一种制备无细胞脂肪提取物的方法，所述的方法包括步骤：
(1)提供一脂肪组织原料，将所述脂肪组织原料破碎，并进行漂洗(如用生理盐水)，从而获得经漂洗的脂肪组织；
(2)对所述经漂洗后的脂肪组织进行离心，获得分层的混合物；
(3)对所述分层的混合物，去除上层油层和下层水层，收集中间层(即含脂肪细胞的脂肪层)；
(4)对所述中间层进行乳化，获得乳化的脂肪混合物(也称为纳米脂肪)；
(5)将所述乳化的脂肪混合物通过离心处理，从而获得中间液体层，即为脂肪初提物；和
(6)对所述脂肪初提物进行过滤和除菌，从而获得无细胞的脂肪提取物。
在另一优选例中，所述的无细胞脂肪提取物如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述离心在800-2500g下离心，较佳地800-2000g，更佳地1000-1500g，最佳地1100-1300g。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述离心的时间为1-15min，较佳地1-10min，更佳地1-8min，最佳地1-5min。
在另一优选例中，所述的离心的温度为2-6℃。
在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述的乳化为机械乳化。
在另一优选例中，所述机械乳化为经注射器反复吹打(如吹打20-200次，较佳地20-150次，更佳地20-100次，更佳地30-50次)进行机械乳化。
在另一优选例中，所述的吹打的方式为2个10ml注射针筒连接三通管反复匀速推打。
在另一优选例中，，所述的步骤(4)中，所述乳化为通过组织匀浆机打碎的方法。
在另一优选例中，所述的步骤(5)中，在将所述乳化的脂肪混合物通过离心处理前，还包括对所述乳化的脂肪混合物冷冻后解冻处理。
在另一优选例中，冷冻后解冻处理后，将解冻后的混合物用于离心。
在另一优选例中，所述的冷冻的温度为-50℃至-120℃，较佳地-60℃至-100℃，更佳地-70℃至-90℃。
在另一优选例中，所述的解冻的温度为20-40℃，较佳地25-40℃，更佳地37℃。
在另一优选例中，所述的冷冻后解冻的循环次数为1-5次(优选为1、2、3或4次)。
在另一优选例中，所述的步骤(5)中，离心后，所述乳化的脂肪混合物分层4层，第一层为油层，第二层为残余脂肪组织层，第三层为液体层(即为中间液体层)，第四层为细胞/组织碎片沉淀层。
在另一优选例中，所述的步骤(5)中，所述离心在800-2500g下离心，较佳地800-2000g，更佳地1000-1500g，最佳地1100-1300g。
在另一优选例中，所述的步骤(5)中，所述离心的时间为1-15min，较佳地1-10min，更佳地2-8min，最佳地3-7min。
在另一优选例中，所述的离心的温度为2-6℃。
在另一优选例中，所述的步骤(5)中，第一层、第二层、第三层和第四层从上到下依次排列。
在另一优选例中，所述的步骤(5)中，所述的中间液体层为透明或基本透明层。
在另一优选例中，所述的步骤(6)中，所述的过滤包能够将脂肪初提物中的脂肪细胞除去。
在另一优选例中，所述的步骤(6)中，所述的过滤和除菌是通过滤器(如0.22μm微孔滤膜)进行。
在另一优选例中，所述的过滤器为微孔滤膜过滤器。
在另一优选例中，所述的微孔滤膜的孔径大小为0.05-0.8μm，较佳地0.1-0.5μm，更佳地0.1-0.4μm，更佳地0.15-0.3μm，更佳地0.2-0.25μm，最佳地0.22μm。
在另一优选例中，所述的步骤(6)中，所述的过滤和除菌是先通过可滤去细胞的第一过滤器，然后再通过可滤去病原体(如细菌)的第二滤器(如0.22μm的滤器)进行的。
在另一优选例中，所述的步骤(6)中，还包括对所述脂肪提取物进行分装，形成分装的产品。(所述分装后的提取物可于-20℃保存待用；可低温(如-4℃)或常温解冻后直接使用，或解冻后置于低温(如4℃)保存一段时间，然后使用)。
本发明第三方面，提供一种无细胞脂肪提取物，所述的无细胞脂肪提取物通过如本发明第二方面所述的方法制备获得。
本发明第四方面，提供一种组合物或制剂，所述的组合物或制剂包含(a)如本发明第三方面所述的无细胞脂肪提取物；和(b)药学上、食品上、保健品或膳食上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物、食品组合物、保健品组合物或膳食补充剂。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为口服制剂、外用制剂或注射制剂。
在另一优选例中，所述组合物或制剂的剂型为粉剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、酊剂、口服液、片剂或含片。
在另一优选例中，所述的注射剂为静脉注射剂或肌肉注射剂。
在另一优选例中，所述组合物或制剂的剂型为固体剂型、半固体剂型、或液体剂型，如溶液、凝胶、膏霜、乳液、膏剂、霜剂、糊剂、饼、粉剂、贴剂等。
在另一优选例中，在所述组合物或制剂中，无细胞脂肪提取物的质量百分比为5wt％，较佳地1-20wt％，以合物或制剂的总重量计。
本发明第五方面，提供一种制备如本发明第四方面所述的组合物或制剂的方法，所述的方法包括步骤：将如本发明第三方面所述的无细胞脂肪提取物与药学上、食品上、保健品或膳食上可接受的载体或赋形剂混合，从而形成组合物或制剂。
本发明第六方面，提供一种预防和/治疗溃疡性结肠炎和/或其并发症的的方法，对需要的对象施用如本发明第三方面所述的的无细胞脂肪提取物。
在另一优选例中，所述的对象为人或非人哺乳动物。
在另一优选例中，所述非人哺乳动物包括啮齿动物，如大鼠、小鼠。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，首次开发了一种无细胞脂肪提取物。本发明所述的无细胞脂肪提取物对溃疡性结肠炎和其并发症具有优异的治疗作用。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
如本文所用，术语“包括”、“包含”与“含有”可互换使用，不仅包括开放式定义，还包括半封闭式、和封闭式定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“无细胞脂肪提取液”、“Cell free fat extract”与“CEFFE”可互换使用。
在本发明中，术语“预防”表示预防疾病和/或它的附随症状的发作或者保护对象免于获得疾病的方法。本文中使用的"预防"还包括延迟疾病和/或它的附随症状的发作和降低对象的得病的风险。
本发明所述的“治疗”包括延缓和终止疾病的进展，或消除疾病，并不需要100％抑制、消灭和逆转。在一些实施方案中，与不存在本发明所述的组合物、药盒、食品盒或保健品盒、活性成分组合时观察到的水平相比，本发明所述组合物或药物组合物减轻、抑制和/或逆转了溃疡性结肠炎和/或其并发例如至少约10％、至少约30％、至少约50％、或至少约80％。
如文本所用，术语“IGF-1”称为胰岛素样生长因子1(insulin-like growthfactors-1)。
如文本所用，术语“BDNF”称为脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophic factor，BDNF)。
如文本所用，术语“GDNF”称为胶质细胞源性神经营养因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor)。
如文本所用，术语“bFGF”称为碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblastgrowth factor)。
如文本所用，术语“VEGF”称为血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor)。
如文本所用，术语“TGF-β1”称为转化生长因子-β1(transforming growthfactor-β1)。
如文本所用，术语“HGF”称为肝细胞生长因子
如文本所用，术语“PDGF”称为血小板衍生生长因子(Platelet derived growthfactor)
如文本所用，术语“EGF”称为表皮细胞生长因子(Epidermal Growth Factor)
如文本所用，术语“NT-3”称为神经营养因子3(neurotrophins-3)。
如文本所用，术语“GH”称为生长激素(Growth Hormone)。
如文本所用，术语“G-CSF”称为粒细胞集落刺激因子(granulocyte colonystimulating factor)。
无细胞脂肪提取物(Cell free fat extract,CEFFE)及其制备方法
如本文所用，术语“本发明的无细胞脂肪提取物”、“本发明提取物”、“本发明的脂肪提取物”等可互换使用，指在脂肪提取物制备过程中(除漂洗步骤外)未添加任何溶液、溶剂、小分子、化学制剂、和生物添加剂所制备的源自脂肪组织的提取物(或提取液)。一种典型的制备本发明提取物的方法如上本发明第二方面中所述。此外，应理解，虽然本发明提取物在制备过程中不必添加任何添加剂(或添加成分)，但是也可以添加一些或少量的对本发明提取物的活性无负面或不利影响的安全的物质(如少量水)。
在本发明的一个优选例中，所述的无细胞脂肪提取物为无细胞脂肪提取液。
在本发明所述的无细胞脂肪提取物，可以包括多种细胞因子。代表性地，所述的无细胞脂肪提取物包括IGF-1、BDNF、GDNF、TGF-β、HGF、bFGF、VEGF、TGF-β1、PDGF、EGF、NT-3、GH和G-CSF中的一种或多种。
在另一优选例中，在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的IGF-1的浓度为5000-30000pg/ml，较佳地6000-20000pg/ml，更佳地7000-15000pg/ml，更佳地8000-12000pg/ml，更佳地9000-11000pg/ml，更佳地9500-10500pg/ml。
在另一优选例中，在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的BDNF的浓度为800-5000pg/ml，较佳地1000-4000pg/ml，更佳地1200-2500pg/ml，更佳地1400-2000pg/ml，更佳地1600-2000pg/ml，更佳地1700-1850pg/ml。
在另一优选例中，在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的GDNF的浓度为800-5000pg/ml，较佳地1000-4000pg/ml，更佳地1200-2500pg/ml，更佳地1400-2000pg/ml，更佳地1600-2000pg/ml，更佳地1700-1900pg/ml。
在另一优选例中，在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的bFGF的浓度为50-600pg/ml，较佳地100-500pg/ml，更佳地120-400pg/ml，更佳地150-300pg/ml，更佳地200-280pg/ml，更佳地220-260pg/ml。
在另一优选例中，在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的VEGF的浓度为50-500pg/ml，较佳地100-400pg/ml，更佳地120-300pg/ml，更佳地150-250pg/ml，更佳地170-230pg/ml，更佳地190-210pg/ml。
在另一优选例中，在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的TGF-β1的浓度为200-3000pg/ml，较佳地400-2000pg/ml，更佳地600-1500pg/ml，更佳地800-1200pg/ml，更佳地800-1100pg/ml，更佳地900-1000pg/ml。
在另一优选例中，在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的HGF的浓度为200-3000pg/ml，较佳地400-2000pg/ml，更佳地600-1500pg/ml，更佳地600-1200pg/ml，更佳地800-1000pg/ml，更佳地850-950pg/ml。
在另一优选例中，在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的PDGF的浓度为50-600pg/ml，较佳地80-400pg/ml，更佳地100-300pg/ml，更佳地140-220pg/ml，更佳地160-200pg/ml，更佳地170-190pg/ml。
在另一优选例中，所述的IGF-1与VEGF的重量比为20-100：1，较佳地30-70：1，更佳地40-60：1，最佳地45-55：1。
在另一优选例中，所述的BDNF与VEGF的重量比为2-20：1，较佳地4-15：1，更佳地6-12：1，最佳地8-9.5：1。
在另一优选例中，所述的GDNF与VEGF的重量比为2-20：1，较佳地4-15：1，更佳地6-12：1，最佳地8.5-9.5：1。
在另一优选例中，所述的bFGF与VEGF的重量比为0.2-8：1，较佳地0.5-5：1，更佳地0.6-2：1，更佳地0.8-1.6：1，最佳地1-1.5：1。
在另一优选例中，所述的TGF-β1与VEGF的重量比为1-20：1，较佳地1-15：1，更佳地1-10：1，更佳地2-8：1，更佳地4-6：1。
在另一优选例中，所述的HGF与VEGF的重量比为1-20：1，较佳地1-15：1，更佳地1-10：1，更佳地2-8：1，更佳地4-5.5：1。
在另一优选例中，所述的PDGF与VEGF的重量比为0.1-3：1，较佳地0.2-2：1，更佳地0.4-1.5：1，最佳地0.7-1.2：1。
优选地，本发明所述的无细胞脂肪提取物通过如上述本发明第二方面所述的方法制备获得。
代表性地，本发明所述的无细胞脂肪提取物通过以下方法制备：
(1)提供一脂肪组织原料，将所述脂肪组织原料破碎，并进行漂洗(如用生理盐水)，从而获得经漂洗的脂肪组织；
(2)对所述经漂洗后的脂肪组织进行离心，获得分层的混合物；
(3)对所述分层的混合物，去除上层油层和下层水层，收集中间层(即含脂肪细胞的脂肪层)；
(4)对所述中间层进行乳化，获得乳化的脂肪混合物(也称为纳米脂肪)；
(5)将所述乳化的脂肪混合物通过离心处理，从而获得中间液体层，即为脂肪初提物；和
(6)对所述脂肪初提物进行过滤和除菌，从而获得无细胞的脂肪提取物。
具体地，本发明所述的无细胞脂肪提取物
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述离心在800-2500g下离心，较佳地800-2000g，更佳地1000-1500g，最佳地1100-1300g。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述离心的时间为1-15min，较佳地1-10min，更佳地1-8min，最佳地1-5min。
在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述的乳化为机械乳化。
在另一优选例中，所述机械乳化为经注射器反复吹打(如吹打20-200次，较佳地20-150次，更佳地20-100次，更佳地30-50次)进行机械乳化。
在另一优选例中，所述的吹打的方式为2个10ml注射针筒连接三通管反复匀速推打。
在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述乳化为通过组织匀浆机打碎的方法。
在另一优选例中，所述的步骤(5)中，在将所述乳化的脂肪混合物通过离心处理前，还包括对所述乳化的脂肪混合物冷冻后解冻处理。
在另一优选例中，冷冻后解冻处理后，将解冻后的混合物用于离心。
在另一优选例中，所述的冷冻的温度为-50℃至-120℃，较佳地-60℃至-100℃，更佳地-70℃至-90℃。
在另一优选例中，所述的解冻的温度为20-40℃，较佳地25-40℃，更佳地37℃。
在另一优选例中，所述的冷冻后解冻的循环次数为1-5次(优选为1、2、3或4次)。
在另一优选例中，所述的步骤(5)中，离心后，所述乳化的脂肪混合物分层4层，第一层为油层，第二层为残余脂肪组织层，第三层为液体层(即为中间液体层)，第四层为细胞/组织碎片沉淀层。
在另一优选例中，所述的步骤(5)中，所述离心在800-2500g下离心，较佳地800-2000g，更佳地1000-1500g，最佳地1100-1300g。
在另一优选例中，所述的步骤(5)中，所述离心的时间为1-15min，较佳地1-10min，更佳地2-8min，最佳地3-7min。
在另一优选例中，所述的步骤(5)中，第一层、第二层、第三层和第四层从上到下依次排列。
在另一优选例中，所述的步骤(5)中，所述的中间液体层为透明或基本透明层。
在另一优选例中，所述的步骤(6)中，所述的过滤包能够将脂肪初提物中的脂肪细胞除去。
在另一优选例中，所述的步骤(6)中，所述的过滤和除菌是通过滤器(如0.22μm微孔滤膜)进行。
在另一优选例中，所述的过滤器为微孔滤膜过滤器。
在另一优选例中，所述的微孔滤膜的孔径大小为0.05-0.8μm，较佳地0.1-0.5μm，更佳地0.1-0.4μm，更佳地0.15-0.3μm，更佳地0.2-0.25μm，最佳地0.22μm。
在另一优选例中，所述的步骤(6)中，所述的过滤和除菌是先通过可滤去细胞的第一过滤器，然后再通过可滤去病原体(如细菌)的第二滤器(如0.22μm的滤器)进行的。
在另一优选例中，所述的步骤(6)中，还包括对所述脂肪提取物进行分装，形成分装的产品。(所述分装后的提取物可于-20℃保存待用；可低温(如-4℃)或常温解冻后直接使用，或解冻后置于低温(如4℃)保存一段时间，然后使用)。
溃疡性结肠炎
溃疡性结肠炎(ulcerative colitic，UC)又称非特异性溃疡性结肠炎，是一种病因不明的大肠粘膜的慢性炎症和溃疡性病变，临床以腹痛、腹泻、粘液便、血便等为主要表现。由于本病原因不明，治疗棘手，被世界卫生组织列为现代难治病之一。
用途
本发明所述的无细胞脂肪提取物对溃疡性结肠炎和其并发症具有优异的治疗作用。
代表性地，所述的溃疡性结肠炎并发症包括(但不限于)：腹痛、腹泻、粘液便、血便，或其组合。
组合物和施用
本发明所述的组合物包括(但并不限于)：药物组合物、食品组合物、保健组合物、膳食补充剂等。
代表性地，可将本发明的无细胞脂肪提取物制备成药物组合物，诸如片剂、胶囊、粉剂、微粒剂、溶液剂、锭剂、胶冻、乳膏制剂、醑剂、悬液、酊、泥敷剂、搽剂、洗剂、和气雾剂之类的剂型。药物组合物能够由通常已知的制备技术来制备，并且合适的药物添加剂能够被添加到该药物中。
本发明的组合物还可以包括药学上、食品上、保健品或膳食上可接受的载体。“药学上、食品上、保健品或膳食上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上、食品上、保健品或膳食上可接受的载体可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0002765490810000091
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明组合物施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内)、局部施用，优选的施用方式为口服施用和注射施用。
本发明所述的组合物或制剂的剂型为口服制剂、外用制剂或注射制剂。代表性地，用于口服施用或给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，。
用于口服施用或给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部施用或给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明无细胞脂肪提取物可以单独施用或给药，或者与其它预防和/或治疗脂肪肝和/或其并发症的药物联合施用或给药。
施用组合物时，是将安全有效量的本发明无细胞脂肪提取物适用于需要治疗的人或非人动物(如大鼠、小鼠、狗、猫、牛、鸡、鸭等)，其中施用时剂量为药学上、食品上或保健品上可接受认为的有效给药剂量。如本文所用，术语“安全有效量”，是指对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。本领域的普通技术人员应该理解，所述的“安全有效量”可随着药物组合物的形式、给药途径、所用药物的辅料、疾病的严重程度以及与其他药物联合用药等情况的不同而有所不同。例如，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为0.1～1000mg，优选1～600mg，更优选为2-300mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
本发明首次发现无细胞脂肪提取物溃疡性结肠炎及其并发症具有优异的治疗效果。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1考出CEFFE对溃疡性结肠炎的治疗效果
1.实验方法
1.1.无细胞脂肪提取液(Cell free fat extract,CEFFE)的制备
脂肪由自愿者在获得知情同意的条件下获得。无细胞脂肪组织提取液的制备方法如下：
(1)脂肪组织获取自6名常规脂肪抽吸术的健康女性，平均年龄31岁(24-36岁)。局部注射肿胀液麻醉后，使用具有大侧孔(2mm x 7mm)的3mm吸脂抽脂套管连接20mL注射器，人工负压下放射状抽吸，将获得的脂肪直立静止，去除肿胀液后，用生理盐水漂洗3遍。
(2)取经漂洗后的脂肪组织，置于离心管中，放入离心机中以1200g 4℃离心3分钟后，获得分层的混合物。
(3)对所述分层的混合物，去除上层油层和下层水层，收集中间层(即含脂肪细胞的脂肪层)。
(4)对所述中间层，用2个10ml注射针筒连接三通管反复匀速推打30次，从而进行机械乳化，并获得经机械乳化的脂肪混合物(也称为纳米脂肪)。
(5)将所述经机械乳化的脂肪混合物置入-80℃冰箱冷冻，再进行37℃水浴解冻，单次冻融循环后，将解冻后的脂肪混合物以1200g 4℃离心5分钟，获得分层的混合物，分层的混合物共分为4层，第一层为油层，第二层为残余脂肪组织层，第三层为液体层，第四层为细胞/组织碎片沉淀层，去除油层和残余脂肪组织层，吸取液体层，吸取过程中避免细胞/组织碎片沉淀层污染，从而得到脂肪初提取液。
(6)将得到的脂肪初提取液经0.22μm滤器过滤除菌，从而灭菌并去除可能混有的活细胞，从而获得无细胞脂肪提取液(CEFFE)，分装冻存于-20℃保存，使用时4℃解冻。
对制备得到的无细胞脂肪提取液，使用ELISA免疫吸附测定试剂盒检测细胞因子含量，包括IGF-1、BDNF、GDNF、bFGF、VEGF、TGF-β1、HGF和PDGF等细胞因子。6例样本检测平均浓度如下：IGF-1(9840.6pg/ml)、BDNF(1764.5pg/ml)、GDNF(1831.9pg/ml)、bFGF(242.3pg/ml)、VEGF(202.9pg/ml)、TGF-β1(954.5pg/ml)、HGF(898.4pg/ml)和PDGF(179.9pg/ml)。
1.2小鼠溃疡性结肠炎模型建立、分组及给药
所有检疫合格的动物根据体重接近原则筛选48只，随机分为6组，每组8只。各组动物分组及给药剂量如下表1所示：
表1各组动物分组及给药剂量
Figure BDA0002765490810000121
分组后正常对照组(组1)小鼠饮用纯化水，其余各组小鼠(组2～组6)饮用2％DSS(葡聚糖硫酸钠)水溶液造模，每笼动物每天更换饮用水或DSS水溶液，饮水量每天为40mL，连续8天。
给药方式及频率：
正常对照组不作处理，模型对照组给予氯化钠注射液，阳性对照组给予环孢素注射液，实验组4-6给予对应剂量的CEFFE治疗。动物造模同时开始给药，阳性对照组(组3)每天给药1次，共计给药9次，其余组别(组2，组4～组6)均为隔天给药1次，共计给药5次(D1、D3、D5、D7、D9)，给药方式均为尾静脉注射。以给药第1天为D1，第2天为D2，以此类推。
1.3体重和DAI评分
所有动物接收、出检疫和分组前均称重1次，造模后组1～组6动物每天称重，D1～D9每天进行一次DAI评分。评分标准如下表2所示：
表2 DAI评分
Figure BDA0002765490810000122
1.4组织学检测
D9所有动物安乐死。
安乐死方法：CO2过量吸入后，开胸或腹主动脉放血致死。安乐死后由病理部取肛门部至回盲部的结肠，测量长度后以0.9％氯化钠注射液冲洗内容物后沿长轴方向纵向剖开，由直肠侧向盲肠侧卷曲折叠，并以大头针穿刺固定后置于10％中性福尔马林中固定，石蜡包埋，切片，HE染色后观察结肠组织病理损伤，重点观察结肠粘膜损伤程度，是否发生炎症与溃疡形成。每个动物选择选择结肠远端、中段、与近端各观察3个视野，计算3段结肠总组织学损伤评分。组织学损伤评分如下表3所示：
表3组织学损伤评分
Figure BDA0002765490810000131
1.5数据统计分析
计量资料以平均值标准差来表示，所有数据统计均采用SPSS13.0或Graphpadprism5.0统计学软件进行。
2.实验结果
实验结果发现，CEFFE组DAI评分和组织学损伤评分显著低于模型对照组，表明CEFFE对溃疡性结肠炎具有优异的治疗效果。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种无细胞脂肪提取物的用途，其特征在于，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于预防和/或治疗溃疡性结肠炎和/或其并发症。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的溃疡性结肠炎并发症选自下组：腹痛、腹泻、粘液便、血便，或其组合。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的无细胞脂肪提取物含有一种或多种选自下组的组分：IGF-1、BDNF、GDNF、TGF-β1、HGF、bFGF、VEGF、TGF-β1、PDGF、EGF、NT-3、GH、G-CSF，或其组合。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所示的无细胞脂肪提取物包括选自下组的一种或多种特征：
在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的IGF-1的浓度为5000-30000pg/ml，较佳地6000-20000pg/ml，更佳地7000-15000pg/ml，更佳地8000-12000pg/ml，更佳地9000-11000pg/ml，更佳地9500-10500pg/ml；
在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的BDNF的浓度为800-5000pg/ml，较佳地1000-4000pg/ml，更佳地1200-2500pg/ml，更佳地1400-2000pg/ml，更佳地1600-2000pg/ml，更佳地1700-1850pg/ml；
在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的GDNF的浓度为800-5000pg/ml，较佳地1000-4000pg/ml，更佳地1200-2500pg/ml，更佳地1400-2000pg/ml，更佳地1600-2000pg/ml，更佳地1700-1900pg/ml；
在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的bFGF的浓度为50-600pg/ml，较佳地100-500pg/ml，更佳地120-400pg/ml，更佳地150-300pg/ml，更佳地200-280pg/ml，更佳地220-260pg/ml；
在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的VEGF的浓度为50-500pg/ml，较佳地100-400pg/ml，更佳地120-300pg/ml，更佳地150-250pg/ml，更佳地170-230pg/ml，更佳地190-210pg/ml；
在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的TGF-β1的浓度为200-3000pg/ml，较佳地400-2000pg/ml，更佳地600-1500pg/ml，更佳地800-1200pg/ml，更佳地800-1100pg/ml，更佳地900-1000pg/ml；
在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的HGF的浓度为200-3000pg/ml，较佳地400-2000pg/ml，更佳地600-1500pg/ml，更佳地600-1200pg/ml，更佳地800-1000pg/ml，更佳地850-950pg/ml；和/或
在所述的无细胞脂肪提取物中，所述的PDGF的浓度为50-600pg/ml，较佳地80-400pg/ml，更佳地100-300pg/ml，更佳地140-220pg/ml，更佳地160-200pg/ml，更佳地170-190pg/ml。
5.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所示的无细胞脂肪提取物包括选自下组的一种或多种特征：
所述的IGF-1与VEGF的重量比为20-100：1，较佳地30-70：1，更佳地40-60：1，最佳地45-55：1；
所述的BDNF与VEGF的重量比为2-20：1，较佳地4-15：1，更佳地6-12：1，最佳地8-9.5：1；
所述的GDNF与VEGF的重量比为2-20：1，较佳地4-15：1，更佳地6-12：1，最佳地8.5-9.5：1；
所述的bFGF与VEGF的重量比为0.2-8：1，较佳地0.5-5：1，更佳地0.6-2：1，更佳地0.8-1.6：1，最佳地1-1.5：1；
所述的TGF-β1与VEGF的重量比为1-20：1，较佳地1-15：1，更佳地1-10：1，更佳地2-8：1，更佳地4-6：1；
所述的HGF与VEGF的重量比为1-20：1，较佳地1-15：1，更佳地1-10：1，更佳地2-8：1，更佳地4-5.5：1；和/或
所述的PDGF与VEGF的重量比为0.1-3：1，较佳地0.2-2：1，更佳地0.4-1.5：1，最佳地0.7-1.2：1。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的无细胞脂肪提取物通过以下方法制备：
(1)提供一脂肪组织原料，将所述脂肪组织原料破碎，并进行漂洗(如用生理盐水)，从而获得经漂洗的脂肪组织；
(2)对所述经漂洗后的脂肪组织进行离心，获得分层的混合物；
(3)对所述分层的混合物，去除上层油层和下层水层，收集中间层(即含脂肪细胞的脂肪层)；
(4)对所述中间层进行乳化，获得乳化的脂肪混合物(也称为纳米脂肪)；
(5)将所述乳化的脂肪混合物通过离心处理，从而获得中间液体层，即为脂肪初提物；和
(6)对所述脂肪初提物进行过滤和除菌，从而获得无细胞的脂肪提取物。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物或制剂的剂型为口服制剂、外用制剂或注射制剂。
8.一种无细胞脂肪提取物，其特征在于，所述的无细胞脂肪提取物通过以下方法制备：
(1)提供一脂肪组织原料，将所述脂肪组织原料破碎，并进行漂洗(如用生理盐水)，从而获得经漂洗的脂肪组织；
(2)对所述经漂洗后的脂肪组织进行离心，获得分层的混合物；
(3)对所述分层的混合物，去除上层油层和下层水层，收集中间层(即含脂肪细胞的脂肪层)；
(4)对所述中间层进行乳化，获得乳化的脂肪混合物(也称为纳米脂肪)；
(5)将所述乳化的脂肪混合物通过离心处理，从而获得中间液体层，即为脂肪初提物；和
(6)对所述脂肪初提物进行过滤和除菌，从而获得无细胞的脂肪提取物。
9.一种组合物或制剂，其特征在于，所述的组合物或制剂包含(a)如权利要求8所述的无细胞脂肪提取物；和(b)药学上、食品上、保健品或膳食上可接受的载体或赋形剂。
10.一种预防和/治疗溃疡性结肠炎和/或其并发症的的方法，其特征在于，对需要的对象施用如权利要求8所述的无细胞脂肪提取物。
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