CN114425105B - 一种抗菌、止血、促修复、防粘连的组合使用型多功能材料的制备方法及应用 - Google Patents

一种抗菌、止血、促修复、防粘连的组合使用型多功能材料的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其是涉及一种抗菌、止血、促修复、防粘连的组合使用型多功能材料的制备方法及应用。防粘连的组合使用材料，所述组合使用材料包括水凝胶剂A和喷雾剂B；所述水凝胶剂A的凝胶基质包括海藻酸钠和明胶，所述海藻酸钠和明胶的质量比为1：(2～200)；所述喷雾剂B由氯化钙、单宁酸和溶剂水组成，所述氯化钙和单宁酸的质量比为(2～50)：1。其中明胶为止血主要成分，海藻酸钠为成膜剂，单宁酸和氯化钙为交联剂，同时单宁酸还具有抗菌功能，共同协作实现了止血、防粘连、可稳定附着于伤口表面、抗菌、促修复的多种功能。

Description

一种抗菌、止血、促修复、防粘连的组合使用型多功能材料的制备方法及应用
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其是涉及一种抗菌、止血、促修复、防粘连的组合使用型多功能材料的制备方法及应用。
背景技术
在现有技术中，术后粘连是手术后并发症中发病率最高的一种症状，轻则给患者的恢复造成疼痛，重则造成缺血、肠梗阻等严重疾病，是亟待解决的一类并发症。目前已有的材料多数功能性单一、要求用量大、产品效果不稳定，给患者的心理、经济上都造成了严重的负担。同时已有材料均要求在止血充分的情况下才能够使用，对于战争、灾难等领域的应用造成限制。目前，国内外主流的防粘连材料主要分为三种剂型，分别是贴片类如聚乳酸防粘连膜；水凝胶类如透明质酸钠凝胶以及喷雾类如聚乳酸防粘连喷雾。其中贴片类产品，如若不带粘附性能在使用时会在伤口处造成二次损伤且对于伤口的适应性差；如若带粘性，粘附剂会有对伤口的恢复造成一定的抑制作用；水凝胶类的产品用量大且防粘连效果不稳定；喷雾类产品的成膜速度还有待进一步改进。对于临床实际的需求，目前市面上的产品并不能完全满足。因此开发出一款兼具止血防粘连、可稳定附着于伤口表面、抗菌、促修复的多功能可降解止血材料十分必要。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种防粘连的组合使用材料，期望该组合使用材料能够综合现有防粘连产品的优点，弥补现有防粘连产品的不足，同时，本发明的另一目的在于，提供简单快速制备上述组合使用材料的方法，以及应用上述组合使用材料制备便携、使用方便、多功能的防粘连产品。
为了解决上述技术问题，实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
第一方面，本发明提供防粘连的组合使用材料，所述组合使用材料包括水凝胶剂A和喷雾剂B；
所述水凝胶剂A的凝胶基质包括海藻酸钠和明胶，所述海藻酸钠和明胶的质量比为1：(2～200)；
所述喷雾剂B由无机钙盐、单宁酸和溶剂水组成，所述无机钙盐的钙离子和单宁酸的浓度比为(0.015～0.45)：1。
在可选的实施方式中，所述海藻酸钠和明胶的质量比为1：(8～40)。
在可选的实施方式中，所述无机钙盐的钙离子和单宁酸的质量浓度比为(0.072～0.18)：1。
在可选的实施方式中，所述水凝胶剂A还包括功能分子，所述功能分子与海藻酸钠的质量比为1：(0.1～20)。
在可选的实施方式中，所述功能分子包括抗菌剂、促凝剂或增粘剂中至少一种。
优选地，所述抗菌剂选自银离子、抗生素缓释剂或抗菌肽中至少一种。
优选地，所述促凝剂选自氨甲环酸、碳纳米纤维、纤维蛋白、凝血酶中至少一种。
优选地，所述增粘剂选自谷氨酰胺、多巴胺、聚多巴胺中至少一种。
在可选的实施方式中，所述水凝胶剂A的制备方法包括，将海藻酸钠水溶液与明胶水溶液按照体积比1：(1～5)混匀，所述海藻酸钠水溶液中海藻酸钠质量体积浓度为(1～5)g/100mL，所述明胶水溶液中明胶质量体积浓度为(10～40)g/100mL。
在可选的实施方式中，所述喷雾剂B的制备方法包括，将无机钙盐水溶液和单宁酸水溶液按照体积比1：(1～5)混匀，所述无机钙盐水溶液中钙离子浓度为(0.36～1.8)g/100mL，所述单宁酸水溶液中单宁酸浓度为(80～150)mg/mL。
第二方面，本发明提供前述实施方式任一项所述的组合使用材料在制备防粘连产品中的应用。
优选地，所述产品包括独立包装的水凝胶剂A和喷雾剂B。
第三方面，本发明提供具有止血和防粘连功能的敷料包，所述敷料包中包括前述实施方式任一项所述的水凝胶剂A和喷雾剂B。
在可选的实施方式中，所述水凝胶剂A和喷雾剂B的体积比为3：1。
本发明提供的组合使用材料包括水凝胶剂A和喷雾剂B，其中水凝胶剂A由明胶和海藻酸钠作为凝胶基质制备而成，得到的凝胶剂A为大分子互穿网络结构，所搭建的空隙可容纳许多功能性分子，此外明胶与海藻酸钠均能产生氢键，可与多种物质构成分子间作用力，使得功能性分子的吸附成为可能。而且，本发明提供的喷雾剂B中的钙离子影响了单宁酸的结构，形成的O-Ca新键与相邻的酚羟基形成单宁酸内部环状络合，从而连接两个单宁酸形成单宁酸间络合。当水凝胶A与喷雾剂B接触后，能够形成了一个四者结合的交联网络。其中明胶为止血主要成分，海藻酸钠为成膜剂，氯化钙和单宁酸为交联剂，同时单宁酸自身还具有抗菌功能，共同协作实现了止血、防粘连、可稳定附着于伤口表面、抗菌、促修复的多种功能。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实验例1中水凝胶剂A的红外表征结果；
图2为本发明实验例1中推断出的水凝胶剂A的结构示意图；
图3为本发明实验例1中喷雾剂B的红外表征结果；
图4为本发明实验例1中推断出的喷雾剂B的结构示意图；
图5为本发明实验例1中水凝胶剂A与喷雾剂B反应后的红外表征结果；
图6为本发明实验例1中推断出的水凝胶剂A与喷雾剂B反应后的结构示意图；
图7为本发明对比例2中去除明胶，水凝胶剂A与喷雾剂B反应得到的产品实物图；
图8为本发明对比例1中去除海藻酸钠，水凝胶剂A与喷雾剂B反应得到的产品实物图；
图9为本发明对比例3中去除海藻酸钠，水凝胶剂A与喷雾剂B反应得到的产品实物图；
图10为本发明对比例4中去除单宁酸，水凝胶剂A与喷雾剂B反应得到的产品实物图；
图11为本发明实施例1提供的组合材料与市售纱布防粘连效果对比实验结果；
图12为本发明实验例5抗菌实验结果示意图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步定义和解释。
在一次具体的实施方式中，第一方面，本发明提供防粘连的组合使用材料，所述组合使用材料包括水凝胶剂A和喷雾剂B；所述水凝胶剂A的凝胶基质包括海藻酸钠和明胶，所述海藻酸钠和明胶的质量比为1：(2～200)；所述喷雾剂B由无机钙盐、单宁酸和溶剂水组成，所述无机钙盐的钙离子和单宁酸的浓度比为(0.015～0.45)：1。
在可选的实施方式中，所述海藻酸钠和明胶的质量比为1：(8～40)。
所述钙离子和单宁酸的浓度比包括但不限于0.015:1、0.02:1、0.025:1、0.03:1、0.035:1、0.04:1或0.045:1。
所述海藻酸钠和明胶的质量比包括但不限于1：8、1：10、1：12、1：14、1：16、1：18、1：20、1：22、1：24、1：26、1：28、1：30、1：32、1：34、1：36、1：38或1：40。
在可选的实施方式中，所述无机钙盐的钙离子和单宁酸的质量浓度比为(0.072～0.18)：1。
在可选的实施方式中，所述水凝胶剂A还包括功能分子，所述功能分子与海藻酸钠的质量比为1：(0.1～20)。
在可选的实施方式中，所述功能分子包括抗菌剂、促凝剂或增粘剂中至少一种。
上述水凝胶剂A和喷雾剂B在使用时存在多种使用方式，例如(1)将水凝胶剂A放置于纱布上，使用纱布进行压迫止血，止血后将纱布移除，使用喷雾剂B与剩余胶体原位成膜；(2)将水泥水凝胶剂A与喷雾剂B于使用前混合，制备敷料；(3)将水凝胶剂A体外冻干成片状物，浸泡于B液体中，制成贴片；(4)使用注射装置，将水凝胶剂A注射于止血组织部位，而后使用喷雾剂B进行原位成膜。
在可选的实施方式中，所述抗菌剂选自银离子、抗生素缓释剂或抗菌肽中至少一种。
需要说明的是，不同种类抗菌剂在不同种类基质中表现出的抗菌能力是有显著差异的，这与不同种类抗菌剂在不同种类基质中的扩散速度和释放能力有关，本发明提供的水凝胶剂A组分简单，在于喷雾剂B反应前，自身流动性强，易于各种抗菌剂组分的扩散，当使用方法为依次在伤口处施用水凝胶剂A和喷雾剂B时，喷雾剂B与水凝胶剂A的凝胶反应发生在水凝胶剂A的外表面，并不影响抗菌剂由水凝胶剂A向伤口组织处扩散，因此，凡是体外独立表现出抗菌能力的水溶性抗菌剂均能够与本发明提供的水凝胶剂A复合使用，例如银离子、抗生素缓释剂或各种抗菌肽。而当施用方式为先将水凝胶剂A和喷雾剂B混合制成压片，而后再敷于伤口组织处时，水凝胶剂A和喷雾剂B的凝胶反应会在一定程度降低抗菌剂的释放能力，因此，在选择抗菌剂时，对抗菌剂在体外独立抗菌能力具有一定的要求，经过验证，具备抗金黄色葡萄球菌能力满足或超过90％的抗菌剂，经过水凝胶剂A和喷雾剂B的凝胶反应减弱后，仍能满足作为止血产品的抗菌需求，例如，银离子抗菌剂、喹诺酮类缓释剂、青霉素类缓释剂、头孢类缓释剂、Cecropin类抗菌肽等，其中银离子抗菌剂较为特殊，由于其分子量小，其与本发明敷料复合施用后的抗菌能力与体外独立抗菌能力相比，几乎无差异。
在可选的实施方式中，促凝剂选自氨甲环酸、碳纳米纤维、纤维蛋白、凝血酶中至少一种。
需要说明的是，促凝胶剂类功能分子应用于本发明时，也存在上述扩散和释放的问题，基于上述抗菌剂的相同筛选方式，本发明确定了具备将凝血时间缩短50％能力的促凝胶剂能够与水凝胶剂A复合使用，其促凝血能力受水凝胶剂A和喷雾剂B影响有限，例如人血来源纤维蛋白或人血来源凝血酶等。
在可选的实施方式中，所述增粘剂选自谷氨酰胺、多巴胺、聚多巴胺中至少一种。
同理，与抗菌剂和促凝胶剂相同，本发明考察明胶对猪皮的粘附强度，对增粘剂也进行了类似的筛选过程，最终证实诸如谷氨酰胺、多巴胺或聚多巴胺之类，可在体外将明胶对猪皮的整体粘附强度增加至30kpa及以上，且此三种组分用于本发明与水凝胶剂A复合后，其增粘效果几乎未受影响。
在可选的实施方式中，所述水凝胶剂A的制备方法包括，将海藻酸钠水溶液与明胶水溶液按照体积比1：(1～5)混匀，所述海藻酸钠水溶液中海藻酸钠质量体积浓度为(1～5)g/100mL，所述明胶水溶液中明胶质量体积浓度为(10～40)g/100mL。
在可选的实施方式中，所述喷雾剂B的制备方法包括，将无机钙盐水溶液和单宁酸水溶液按照体积比1：(1～5)混匀，所述无机钙盐水溶液中钙离子浓度为(0.36～1.8)g/100mL，所述单宁酸水溶液中单宁酸浓度为(80～150)mg/mL。
第二方面，本发明提供前述实施方式任一项所述的组合使用材料在制备防粘连产品中的应用。
优选地，所述产品包括独立包装的水凝胶剂A和喷雾剂B。
第三方面，本发明提供防粘连敷料包，所述防粘连敷料包中包括前述实施方式任一项所述的水凝胶剂A和喷雾剂B。
在可选的实施方式中，所述水凝胶剂A和喷雾剂B的质量比为3：1。
下面结合附图，对本发明的一些实施方式作详细说明。在不冲突的情况下，下述的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1
本实施例提供了防粘连的组合使用材料，所述组合使用材料包括水凝胶剂A和喷雾剂B，其中水凝胶剂A的制备方法为：使用蒸馏水配制浓度为2％(w/v g/mL)的海藻酸钠溶液，使用蒸馏水配制浓度为30％(w/v g/mL)的明胶溶液，而后，将海藻酸钠溶液和明胶溶液按1:1的体积比混匀即得水凝胶剂A。其中，喷雾剂B的制备方法为：将无水氯化钙溶于去离子水中，制得5％(w/v g/mL)的氯化钙溶液，将单宁酸溶于超纯水配得100mg/ml的溶液，按氯化钙溶液与单宁酸溶液体积比为1:1将二者均匀混合，装入喷雾瓶中，即得喷雾剂B。
实施例2～7
本组实施例分别提供了一种组合使用材料，其中水凝胶A和喷雾剂B的配制方法与实施例1相同，区别在于所述组合使用材料中各组分浓度和配比与实施例1不同，如下表所示。
表1实施例2～7中组分配比表
Figure BDA0003495166360000081
Figure BDA0003495166360000091
实施例8
本实施例提供了一种组合使用材料，在实施例1的基础上，水凝胶剂A中还添加了质量百分比为4％的氨甲环酸。
实施例9
本实施例提供了一种组合使用材料，在实施例1的基础上，水凝胶剂A中还添加了质量百分比为10％的硝酸银。
实施例10
本实施例提供了一种防粘连敷料包，内装有实施例1提供的水凝胶A(可注射水凝胶装)和喷雾剂B(杀菌喷雾瓶装)，所述水凝胶A和喷雾剂B的装量为3：1。
对比例1～4
本组实施例分别提供了一种组合使用材料，与实施例1的区别仅在于，对比例1～4提供的组合使用材料中分别缺少了海藻酸钠、明胶、氯化钙和单宁酸。
对比例5
本组实施例分别提供了一种组合使用材料，与实施例1的区别仅在于，对比例5提供的组合使用材料中明胶配置浓度变为5％。
实验例1
1、实施例1中提供的水凝胶剂A和喷雾剂B的结构确定
(1)水凝胶剂A的分子结构
将明胶(beyotime，ST1339)、海藻酸钠(Aladdin，S100128)粉末以及水凝胶剂A冻干粉末在扫描范围为400～4000cm-1的范围内进行32次扫描，绘制全反射ATR红外结果如图1所示，明胶的红外光谱在3278cm-1(N-H伸缩)、1626cm-1(酰胺I、C＝O和CN伸缩)、1521cm-1,1231cm-1(酰胺II和III，主要是NH弯曲和CN伸缩)处有吸收带。明胶在与海藻酸钠混合后可以明显看到-NH基团伸缩所对应的3278cm-1附近的吸收带发生了明显的变化，吸收带变宽，强度降低，表明明胶的分子内氢键状态被打断。酰胺I-Ⅲ的吸收带是多肽和蛋白质的构象敏感带，在水凝胶剂A中，明胶在1626cm-1处的吸收峰移到1629cm-1；同时1521cm-1处吸收峰移到1535cm-1。由此可以得出结论，海藻酸钠与明胶分子之间存在一定程度的相互作用，可能在形成分子间氢键的同时生成了新的酰胺键。
可见，由明胶、海藻酸钠所制备的凝胶为大分子互穿网络结构，如图2所示，所搭建的空隙可容纳许多功能性分子，此外明胶与海藻酸钠均能产生氢键，可与多种物质构成分子间作用力，使得功能性分子的吸附成为可能。因此，本发明所述的功能组分只添加在水凝胶剂A中，所述功能分子可以根据实际应用部位的需求以及能否吸附于上述明胶和海藻酸钠形成的交联网络中进行选择，例如，在需要较高凝血强度情况下，可以选择添加氨甲环酸以解决材料止血时间过长的技术问题。
(2)喷雾剂B的分子结构
将单宁酸(Aladdin，T103998)、无水氯化钙(Aladdin，C110766)氯化钙粉末以及B液体干燥粉末，在扫描范围为400～4000cm-1的范围内进行32次扫描，绘制全反射ATR红外扫描图谱结果如图3所示，可以看出，单宁酸的红外光谱在3352cm-1～3219cm-1(-OH伸缩)、1701cm-1(C＝O伸缩)、1606cm-1(C-O伸缩)处有吸收带。在与氯化钙混合后1176cm-1和751cm-1处的芳香酯和多取代芳香环吸收强度明显下降，说明溶液中的钙离子可能影响了单宁酸的结构。1449cm-1处出现的新峰证实了单宁酸与氯化钙出现的O-Ca新键。由此推断即可通过与相邻的酚羟基形成单宁酸内部环状络合，又可连接两个单宁酸形成单宁酸间络合，如图4所示。
(3)水凝胶剂A和喷雾剂B接触后的分子结构
在玻璃表面涂覆水凝胶剂A，而后喷射喷雾剂B直至水凝胶剂A表面成膜，而后将膜状结构完整剥离，冷冻干燥研磨成粉末，在扫描范围为4000-400的范围内进行32次扫描，绘制全反射ATR红外图谱，结果如图5所示，可以看出：
①喷雾剂B中的单宁酸成分与明胶反应。明胶是由胶原蛋白部分水解得到的，主要成分是氨基酸。单宁酸是植物多酚类物质，可与蛋白质反应使蛋白质变性。喷雾剂B液喷上之后因为蛋白分子侧链之间氢键作用增加，产生了交联，导致明胶相互聚集变性，形成了表层的膜状结构。
②喷雾剂B中的氯化钙与海藻酸钠反应。氯化钙的钙离子起到耦合作用，取代海藻酸钠羧基上的钠离子，形成多维网络结构，为凝胶状。
③水凝胶剂A与喷雾剂B喷反应之后，形成了一个四者结合的交联网络
④喷雾剂B中的单宁酸与氯化钙溶液是弱电解质，这不仅为与水凝胶剂A反应提供了交联剂，还保留了一部分单宁酸为保证后续的抗菌，由图5可以看出，AGBS红外吸收光谱中1260～1180cm-1区间内仍有吸收峰存在，证明水凝胶剂A与喷雾剂B结合后，单宁酸仍有酚羟基得以保留。目前已有文献记载(参见10.1016/j.aninu.2017.09.004)，单宁酸的抗菌效果与所含酚羟基数量有直接关系，酚羟基数量越多抗菌效果越强，由此可见，单宁酸在本发明提供的组合使用材料中充当交联剂与抗菌剂双重角色。
综上，水凝胶剂A和喷雾剂B接触后的分子结构如图6所示。
实验例2
本实验例考察了对比例1～4提供的组合使用材料中，各自的水凝胶剂A和喷雾剂B接触后的凝胶效果。实验发现，当对比例2中将明胶从此材料中除去时，水凝胶剂A和喷雾剂B接触后，材料无法发挥凝血作用，且胶体流动性增加、粘性下降，无法稳定覆盖于伤口表面，如图7所示；当对比例1中将海藻酸钠从材料中除去后，水凝胶剂A和喷雾剂B接触后，胶体的流动性降低，延展性变差使得胶体无法均匀覆盖在伤口，且后续无法成膜，如图8所示；当对比例3中将氯化钙从材料中除去后，材料失去交联剂，水凝胶剂A和喷雾剂B接触后，无法形成稳定膜状物，无法防粘连，如图9所示；当对比例4中，将单宁酸从材料中除去后，水凝胶剂A和喷雾剂B接触后，形成的膜状物粘度增加、韧性降低，无法防粘连，如图10所示。
实验例3
以纱布和市售防粘连材料Erbitux(购于赛克赛斯生物科技股份有限公司，批号为201203)为对比，对实施例1提供的组合使用材料的生物功能进行检测，检测方法为(止血)将大鼠用10％水合氯醛麻醉，麻醉后对大鼠腹部进行备皮，沿腹白线对大鼠进行开腹处理，定位左下叶肝脏，分别在大鼠肝脏上造成2cm×0.3cm伤口模型。模型完成后，使伤口自由出血5s，更换已记录初始重量的灭菌纱布，分别使用纱布、市面销售止血胶以及改材料进行处理，记录出血时间，称量浸血纱布，计算出血量。(防粘连)对大鼠进行麻醉、备皮，碘伏在备皮处消毒后，用直剪沿着腹部皮肤中心线剪开约5cm的切口，找到腹白线并沿其位置剪开腹壁。用弯钳夹住腹壁，在距离腹壁切口处1cm处剥离浅层肌，并划出一个大小约为1cm×2cm的区域。将与腹壁伤口相对应位置的盲肠用无菌纱布摩擦至点状出血，然后使用5-0手术缝合线将腹壁创面的左上角与盲肠的肠系膜缝合固定，以保证腹壁与盲肠的充分接触。关闭腹腔，注射庆大霉素防止感染。分别于术后14天处死动物，观察粘连情况。
止血和防粘连效果如图11所示，其中b为防粘连功能直观效果对比，a为止血直观效果对比，c为失血量对比结果，d为止血时间对比结果。可以看出，与纱布组相比，本发明提供的组合使用材料(AGBS)可在防粘连效果上与市面畅销商品(Erbitux)达到相同效果，且增加了材料的止血性能，与上市产品组(Erbitux)相比较可显著减少伤口的出血量，突破了必须在止血充分的情况下才能使用的限制；同时做到了可稳定粘附于伤口表面直至伤口愈合，克服了传统水凝胶效果不稳定、用量大的问题。
实验例4
本实验例考察比较了在实施例1水凝胶剂A中增加氨甲环酸或纤维蛋白后与喷雾剂B组合使用的情况，增加氨甲环酸后，水凝胶剂A自身的粘度流动性能无显著变化，在使用B时，所使用的体积比与实施例9中相同；增加纤维蛋白后，胶体粘上升，流动性能有所下降，在使用喷雾剂B时，应依据实际情况减慢喷射速度，并将使用体积比上调至水凝胶剂A:喷雾剂B为4:1，这一使用方法的调节主要考虑，胶体粘度增加会影响喷雾剂B渗透速度进而影响两者的交联速度，同时胶体本身流动性降低对膜状结构的韧性强度要求降低，适量降低喷雾剂B的使用量对膜状结构最终效果并无显著影响，这一调整同样考虑到纤维蛋白自身可与氨甲环酸反应，喷雾剂B的使用会在一定程度上减少纤维蛋白的活性含量，固应酌情做出调整。
实验例5
为了证明，在不添加抗菌剂的情况下，水凝胶剂A和喷雾剂B联合使用后仍具有抗菌性，本实验例以金黄色葡萄球菌为实验菌，对实施例1中提供的水凝胶剂A和喷雾剂B联合使用后复合材料的抗菌性按照以下步骤进行了考察：
斜面保藏的金黄色葡萄球菌复苏后，摇瓶培养24h，将菌液稀释至浓度为106个/mlPBS悬浊液，取稀释好的菌液10μl滴加于含有200μl复合材料样本的48孔板内，37℃孵育2h，在孔内加入1ml灭菌PBS重悬细菌，取100μl重悬菌液涂布于固体培养皿37℃培养24小时。
对固体培养皿上的菌落进行进行计数。
灭菌率(％)＝(对照组菌落数-实验组菌落数)/对照组菌落数×100。
实验结果如图12所示，图中对照组(control)为PBS，AG组为水凝胶剂A，AGBS组为水凝胶剂A和喷雾剂B联合使用后复合材料，TA组为100mg/ml单宁酸，由图12可以看出，在不添加抗菌剂的情况下，本发明实施例1提供的水凝胶剂A和喷雾剂B联合使用后复合材料也具有明显的杀菌功能。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (12)

1.用于体内防粘连的组合使用材料，其特征在于，所述组合使用材料包括水凝胶剂A和喷雾剂B；
所述水凝胶剂A的凝胶基质包括海藻酸钠和明胶，所述海藻酸钠和明胶的质量比为1：（2~200）；
所述喷雾剂B由无机钙盐、单宁酸和溶剂水组成，所述无机钙盐的钙离子和单宁酸的质量浓度比为（0.015~0.45）：1；
所述水凝胶剂A的制备方法包括，将海藻酸钠水溶液与明胶水溶液按照体积比1：（1~5）混匀，所述海藻酸钠水溶液中海藻酸钠质量体积浓度为（1~5）g/100mL，所述明胶水溶液中明胶质量体积浓度为（10~40）g/100mL；
所述喷雾剂B的制备方法包括，将无机钙盐水溶液和单宁酸水溶液按照体积比1：（1~5）混匀，所述无机钙盐水溶液中钙离子浓度为（0.36~1.8）g/100mL，所述单宁酸水溶液中单宁酸浓度为（80~150）mg/mL。
2.根据权利要求1所述的组合使用材料，其特征在于，所述海藻酸钠和明胶的质量比为1：（8~40）。
3.根据权利要求1所述的组合使用材料，其特征在于，所述无机钙盐的钙离子和单宁酸的质量浓度比为（0.072~0.18）：1。
4.根据权利要求1所述的组合使用材料，其特征在于，所述水凝胶剂A还包括功能分子，所述功能分子与海藻酸钠的质量比为1：（0.1~20）。
5.根据权利要求4所述的组合使用材料，其特征在于，所述功能分子包括抗菌剂、促凝剂或增粘剂中至少一种。
6.根据权利要求5所述的组合使用材料，其特征在于，所述抗菌剂选自银离子、抗生素缓释剂或抗菌肽中至少一种。
7.根据权利要求5所述的组合使用材料，其特征在于，所述促凝剂选自氨甲环酸、碳纳米纤维、纤维蛋白或凝血酶中至少一种。
8.根据权利要求5所述的组合使用材料，其特征在于，所述增粘剂选自转谷氨酰胺酶、多巴胺、聚多巴胺中至少一种。
9.权利要求1~8任一项所述的组合使用材料在制备体内止血、体内防粘连产品中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述产品包括独立包装的水凝胶剂A和喷雾剂B。
11.具有体内止血和体内防粘连功能的敷料包，其特征在于，所述敷料包中包括权利要求1~8任一项所述的水凝胶剂A和喷雾剂B。
12.根据权利要求11所述的敷料包，其特征在于，所述水凝胶剂A和喷雾剂B的体积比为3：1。
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