CN114380756B - 含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物的纳米颗粒复合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含三氟甲基的1,2,4‑三氮唑衍生物的纳米颗粒复合物及其制备方法与应用。本发明的含三氟甲基的1,2,4‑三氮唑衍生物的复合物，由ZIF‑8纳米颗粒和含三氟甲基的1,2,4‑三氮唑衍生物组成，所述含三氟甲基的1,2,4‑三氮唑衍生物具有如下式I所示的结构。本发明的含三氟甲基的1,2,4‑三氮唑衍生物的复合物具有抗真菌能力。
Figure DDA0003495363510000011

Description

含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物的纳米颗粒复合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物的纳米颗粒复合物及其制备方法与应用。
背景技术
三氮唑类化合物由于其生物活性的多样性而备受重视，不同结构的三氮唑类化合物具有不同的生物活性，文献报道该类化合物具有广谱的抗菌活性、抗肿瘤活性、抗炎活性、抗HIV活性、抗血小板聚集等活性。
1,2,4-三氮唑类化合物是一类包含三个氮原子的五元芳香杂环的化合物总称。在抗抑郁、抗痉挛、抗细菌、抗病毒、抗真菌和抗寄生虫等药物研发上都发挥着重要的生理药理作用，是药学上一类重要的药效团，广泛地出现于多种药物及生物活性化合物中：例如抗偏头痛药利扎曲坦(Rizatriptan，式IV)，与干扰素联合治疗丙型肝炎的利巴韦林(Ribavirin，式IV)，以及芳香酶抑制剂来曲唑(Letrozole，式IV)等。
三氟甲基取代的三氮唑及四氮唑化合物在药物、农药、催化及材料等领域发挥着越来越重要的作用。将三氟甲基引入到1,2,4-三氮唑类化合物中可以调节其物理化学特性，增强脂溶性、调高生物利用度等，有可能赋予其崭新的生物活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物的纳米颗粒复合物及其制备方法与应用。
本发明所提供的含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物的纳米颗粒复合物，由ZIF-8纳米颗粒和含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物组成，所述含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物即，叔丁基(2-(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)碳酸酯(TBHPC)。
其中，TBHPC具有如下式I所示的结构：
Figure BDA0003495363490000021
本发明通过将三氟甲基、1,2,4-三氮唑以及苯环这三种具有药效团骨架进行拼合，设计并合成了一种全新结构的含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物，然后将其与ZIF-8纳米颗粒复合，获得由ZIF-8纳米颗粒负载的含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物，简称为ZIF-8@TBHPC复合物。
在一个实施方案中，所述叔丁基(2-(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)碳酸酯(TBHPC)通过包括以下步骤的方法制备：
使2-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4H-苯并[e][1,3]恶嗪-4-酮与肼基甲酸叔丁酯在无水甲醇存在下进行反应生成TBHPC。
在一个实施方案中，所述2-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4H-苯并[e][1,3]恶嗪通过使4-三氟甲基水杨酸、水杨酰胺和吡啶在邻二甲苯和N,N-二甲基甲酰胺和亚硫酰氯存在下反应制备。
本发明还提供了用于制备上述含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物的纳米颗粒复合物的方法，包括：将所述ZIF-8纳米颗粒和TBHPC分散在甲醇溶液中并在室温搅拌从而获得所述含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物的纳米颗粒复合物。
本发明的ZIF-8@TBHPC复合物具有抗真菌能力，可在制备抗真菌的药物中应用。
本发明的ZIF-8@TBHPC复合物具有抗真菌能力，可以抑制白色念珠菌的生长繁殖。
附图说明
图1示出了本发明的化合物TBHPC的质谱图。
图2示出了本发明的化合物TBHPC的1H-NMR。
图3示出了本发明的化合物TBHPC的C-NMR。
图4示出了不同浓度的本发明的化合物TBHPC与H22细胞共培养24小时对细胞活力的影响。
图5示出了ZIF-8@TBHPC作为药物输送平台的抗真菌能力。
图6示出了ZIF-8@TBHPC的合成示意图。
具体实施方式
在下面的描述中，出于解释的目的，阐述了具体细节以便提供对本公开的理解。
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
如无特殊说明，本文提及的百分含量为质量百分含量。
实施例1.TBHPC的合成
1)2-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4H-苯并[e][1,3]恶嗪-4-酮(中间体A)的合成
在干净干燥的150mL的三颈烧瓶中依次添加4-三氟甲基水杨酸(5g，24mmol)、水杨酰胺(3.9g，29mmol)、邻二甲苯(40mL)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF，0.15mL)和吡啶(0.3mL)。通入作为保护气体的氮气，磁力搅拌下加热到70℃，待固体溶解后，剧烈搅拌1.5h，然后添加亚硫酰氯(5.2mL，72mmol)。层色谱(TLC)追踪反应，在原料反应完后，继续搅拌2h，使闭环反应更加充分后，通过减压蒸馏除去部分邻二甲苯和过量的亚硫酰氯。向反应残留液中添加其10倍量体积的石油醚，析出大量固体，过滤，经乙腈(40mL)重结晶，得到中间体A的纯品3g(9.7mmol)。产率：40.4％，中间体A的熔点：152℃-154℃。
Figure BDA0003495363490000041
2)叔丁基(2-(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)碳酸酯(TBHPC)的合成
称取中间体A(0.5g，1.628mmol)、肼基甲酸叔丁酯(0.2580g，1.952mmol)于100mL三颈烧瓶中，添加20mL无水甲醇，搅拌加热至68℃，回流3h。TLC追踪反应至结束。旋蒸，抽滤、干燥后得粗品。柱层析提纯，展开剂的条件为石油醚：乙酸乙酯＝3:1，最终得TBHPC纯品0.3170g。产率：42.9％，TBHPC的熔点：150℃-152℃。
Figure BDA0003495363490000042
图1-示出了TBHPC的质谱图，图2示出了TBHPC的1H-NMR，图3示出了TBHPC的C-NMR；1H-NMR和C-NMR的具体数据如下：
1H-NMR：1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.49(s,1H),11.77(s,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,1H),8.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.53–6.95(m,5H),1.39(s,9H).
C-NMR：13C NMR(151MHz,DMSO)δ155.91,150.90,148.09,131.40,131.19,130.97,129.16,128.56,126.50,124.61,123.55,122.80,115.84,115.82,113.34,113.31,82.91,27.128(–CF3)。
实施例2、H22细胞与TBHPC共培养24h时细胞的活力变化
采用CCK-8法检测H22细胞(ATCC)与TBHPC共培养24h时细胞的活力变化。H22细胞传至第3代的细胞，胰酶消化获得单细胞悬液，细胞计数达到指数增长期留取备用；准确称取TBHPC 5mg，添加100μL的DMSO，超声60min，得到50mg/mL的储备液。
实验分组如下：1)对照组(CON)、2)1％DMSO和3)TBHPC组。其中，TBHPC组分别添加浓度为0.25、0.5、1、2、5、10、20、50μg/mL的TBHPC稀释液(每组设置3个重复孔)。
按照上述分组处理，分别培养24h。每孔直接添加20μL CCK-8试剂(Invigentech，货号：IV08-100)，5％CO2/37℃恒温培养箱中培养2小时，取出100μL上清液转移至新的96孔板中，使用酶标仪检测450nm处的吸光度值；基于各组吸光度值计算相对活力(相对活力％＝(实验组OD值-背景OD值)/(对照组OD值均值-背景OD值)×100)，其中背景OD值为多孔板本身(未加细胞的孔)的吸光度。将相对活力数值输入GraphPad Prism作图，结果如下图4所示(与对照组相比，*P<0.05；**P<0.01)。
不同浓度TBHPC与H22细胞共培养24小时对细胞活力的影响结果表明随着TBHPC浓度增加，TBHPC具有显著抑制肝癌细胞H22活性的作用，5μg/mL的TBHPC条件下细胞活性明显下降。
实施例3、ZIF-8@TBHPC的合成
如图6所示，合成ZIF-8@TBHPC。
1)合成ZIF-8纳米颗粒(C8H12N4Zn)
ZIF-8纳米颗粒的合成参见Dorina F.Sava Gallis等人，AntibacterialCountermeasures via Metal-Organic FrameworkSupported Sustained TherapeuticRelease，ACS Appl.Mater.Interfaces 2019,11,7782-7791。具体方法如下：
将2-甲基咪唑(3.28g，4.991mmol)和Zn(NO3)2·6H2O(1.485g，4.991mmol)分别溶解在50mL甲醇溶液中。然后，将2-甲基咪唑甲醇溶液在室温下滴加到Zn(NO3)2·6H2O甲醇溶液中，继续搅拌反应2小时。12000rpm离心10分钟收集产物，用10mL乙醇溶液，重复洗涤三次，真空干燥24小时，得到ZIF-8纳米颗粒。
2)ZIF-8@TBHPC的合成
将上述制备的ZIF-8纳米颗粒(100mg)和实施例1中制备的TBHPC(20mg)分散在50mL甲醇溶液中，在室温下搅拌24小时。反应结束后，离心收集，并用乙醇反复洗涤，50℃下真空干燥24小时获得ZIF-8@TBHPC。
实施例4、TBHPC和ZIF-8@TBHPC的抗真菌能力
为了测试TBHPC和ZIF-8@TBHPC的抗真菌能力，将TBHPC和ZIF-8@TBHPC中的TBHPC浓度均设定为4μg/mL，并通过平板计数法测试。
测试结果如图5所示，观察到ZIF-8@TBHPC(图5C)以及TBHPC组(图5B)中的白色念珠菌的菌落数目少于生长对照组(图5A)的菌落数目。TBHPC和ZIF-8@TBHPC都表现抗真菌活性，尤其ZIF-8@TBHPC具有优异抗真菌能力。
ZIF-8@TBHPC具有优异抗真菌能力，一方面在于TBHPC通过ZIF-8的分解而很好地释放，ZIF-8对正常细胞无毒，并发挥其自身的抗真菌特性；另一方面，由于ZIF-8纳米粒子包含一个中心Zn2+(带正电荷)以及2-甲基咪唑配体能够与真菌细胞膜相互作用，因此发挥了协同抗菌作用。

Claims (6)

1.一种含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物的复合物，由ZIF-8纳米颗粒和含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物组成，所述含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物，具有如下式I所示的结构：
Figure FDA0004127280810000011
2.根据权利要求1所述复合物，其特征在于，所述含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物通过包括以下步骤的方法制备：
使2-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4H-苯并[e][1,3]恶嗪-4-酮与肼基甲酸叔丁酯在无水甲醇存在下进行反应生成叔丁基(2-(3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)碳酸酯。
3.根据权利要求2所述复合物，其特征在于，所述2-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4H-苯并[e][1,3]恶嗪-4-酮通过使4-三氟甲基水杨酸、水杨酰胺和吡啶在邻二甲苯和N,N-二甲基甲酰胺和亚硫酰氯存在下反应制备。
4.用于制备权利要求1所述含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物的复合物的方法，包括：将ZIF-8纳米颗粒和所述含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物分散在甲醇溶液中并在室温搅拌从而获得所述含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物的复合物。
5.权利要求1所述含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物的复合物在制备抗真菌的药物中的应用。
6.一种抗真菌的药物，包含权利要求1所述含三氟甲基的1,2,4-三氮唑衍生物的复合物作为活性成分。
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