CN114375947A - 离体肺脏灌注方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种离体肺脏灌注方法。包括如下步骤：通过灌注液对离体肺脏进行灌注；按照第一预设时间间隔、预设目标流程和预设的灌注温度，记录实时流量和动脉压力，当灌注温度达到预设值时，开始机械通气并给予预设流量的混合气。通气至第二预设时间后检测肺动脉中灌注液的血气值和从左心房流出的灌注液的血气值；经过预设时间间隔分别检测血气值并进行离体肺脏复苏；监测离体肺脏的动脉压力、气道峰压和平台压、肺动态和静态顺应性，根据动脉灌注液的氧分压和给氧浓度计算氧合指数，当离体肺脏的氧合指数大于设定值，且肺动脉压力、肺顺应性以及气道压力在预设范围内变化时，离体肺脏达到移植标准。本发明能够降低离体肺脏灌注的操作难度。
Description
技术领域
本发明涉及器官保存技术领域，特别是涉及一种离体肺脏灌注方法。
背景技术
近年来，随着医疗水平的提高，肺移植(lung transplantation，LTx)已经成为药物或外科手术无法治愈的终末期肺疾病(如肺气肿、肺纤维化、肺囊性纤维化及肺动脉高压等)的标准治疗手段。然而，供者的严重缺乏是开展肺移植最主要的制约因素，这可能因为肺脏和其他器官相比更容易受损。
机械灌注(MachinePerfusion,MP)是一种新型的器官保存、转运甚至修复的方式，机械灌注可以在器官获取前、器官获取时或器官获取后使用。离体机械灌注则是将离体器官的血管连接至机械灌注设备，在器官保存、转运阶段利用灌流液持续灌注，也可以同时供给离体器官氧气、营养物质等。离体肺灌注(ex vivo lung perfusion，EVLP)是应用于肺移植领域一种延长供肺保存时间和修复供肺损伤的技术。EVLP通过持续评估和改善“边缘供肺”(marginal donor lungs)功能，增加了符合移植标准的供肺数量，在一定程度上缓解供肺短缺的现状。
国际上目前较常用的机械灌注是闭环机械灌注方法，通过调节灌注回流罐的高度来维持肺静脉压力为3～5mmHg，对于普通医务工作者，应用此方法，开始灌注半小时之内，肺静脉压力会骤升远远超过3～5mmHg，导致灌注实验以失败结束，所以传统的灌注方法技术难度大，普通医务工作者不能很好完成。
发明内容
基于此，有必要提供一种离体肺脏灌注方法，通过实施本发明的离体肺脏灌注方法，能够降低离体肺脏灌注的操作难度，有效提高离体肺脏的保存质量，延长离体肺脏的保存时间。同时结合多项生理指标的实时监测，可以及时评估灌注过程中离体肺脏的质量，有效降低损耗和资源浪费，节约成本。
一种离体肺脏灌注方法，所述离体肺脏灌注方法包括如下步骤：通过灌注液对离体肺脏进行灌注；按照第一预设时间间隔、预设目标流程和预设的灌注温度，分别记录实时流量和离体肺脏的动脉压力，当灌注温度达到预设值时，开始通过呼吸机给离体肺脏机械通气并给予预设流量的混合气；通气达到第二预设时间后检测离体肺脏的肺动脉中灌注液的血气值和从左心房流出的灌注液的血气值，从左心房流出来的灌注液的血气值，作为综合评估肺质量参考用；经过第三预设时间间隔通过血气分析仪检测一次血气值；经过第四预设时间间隔进行一次离体肺脏复苏；监测离体肺脏的动脉压力、气道峰压和平台压、肺动态和静态顺应性，根据动脉灌注液的氧气分压和检测血气时给氧浓度计算氧合指数，当离体肺脏的所述氧合指数大于设定值，且肺动脉压力、肺顺应性以及气道压力在预设范围内变化时，离体肺脏达到移植标准。
在其中一个实施例中，所述通过灌注液对离体肺脏进行灌注，具体步骤如下：
灌注液经过器官保存容器下端的流出口在泵体作用下输出至膜式氧合器，再经过膜式氧合器以及微栓过滤器后，又输送至肺动脉流出端，肺动脉流出端与肺脏动脉相连，灌注液通过肺动脉流出端进入离体肺脏后，经左心房流出至器官保存容器中，再由器官保存容器留至回流罐。
在其中一个实施例中，在所述通过灌注液对离体肺脏进行灌注之前，还包括离体肺脏灌注系统的搭建，具体步骤如下：
依次连接肺动脉流出端、离体器官保存容器、回流罐、泵体、膜式氧合器、微栓过滤器和左心房流入端，水箱与膜式氧合器热交换端口连接，离体器官保存容器的水平位置高于泵体最高点水平位，微栓过滤器位置高于膜式氧合器水平位。
在其中一个实施例中，在所述动物离体肺脏灌注系统的搭建之后，以及在所述通过灌注液对离体肺脏进行灌注之前，还包括对离体肺脏灌注系统管路的预充，具体步骤如下：
向所述器官保存容器中加入灌注液，排除泵头段管路的空气、启动泵体，调节泵体转速在600rpm～1200rpm，所述膜式氧合器预充完毕后开启膜式氧合器排气后关闭，所述微栓过滤器排气后关闭，向水箱注水，循环水预热。
在其中一个实施例中，在所述对离体肺脏灌注系统管路的预充之后，以及在所述通过灌注液对离体肺脏进行灌注之前，还包括将离体肺脏与离体肺脏灌注系统管路连接的步骤，具体操作如下：
将离体肺脏放置于所述器官保存容器中，将离体肺脏的气管插管与呼吸机连接，将肺动脉端的异形接头与肺动脉连接端在灌注液流动下连接，将左心房段肺静脉自然敞开，待肺静脉端有灌注液流出后，通过压力传感器进行调零并监测压力。
在其中一个实施例中，所述按照第一预设时间间隔、预设目标流程和预设的灌注温度，分别记录实时流量和动脉压力，具体操作如下：
灌注液的目标总流量，基于所述离体肺脏是人体肺脏，则所述离体器官灌注的目标总流量简易计算方法为心脏排出量的40％；基于所述离体肺脏是大动物肺脏，则所述离体器官灌注的目标总流量为动物体重×0.1L/kg/min×40％；
灌注液的流量从灌注液的目标总流量的10％开始，逐渐增加至目标总流量的100％为止，然后以目标总流量对离体肺脏进行灌注，一直至灌注结束。
可选地，若人体肺脏灌注不按照简易计算方法，即按照心脏输出量的方式确定灌注液的目标总流量，也可以根据个体差异，采用标准化计算公式计算，
男性：{0.0057×身高(cm)+[0.0121×标准体重(身高-100)×0.9]+0.0882}×2.4×40％；
女性：{0.0073×身高(cm)+[0.0127×标准体重(身高-100)×0.9]-0.2106}×2.4×40％。
在其中一个实施例中，所述灌注液的流量从灌注液的目标总流量的10％开始，逐渐增加至目标总流量的100％为止，然后以目标总流量对离体肺脏进行灌注，一直至灌注结束，所述经过第三预设时间间隔通过血气分析仪检测一次血气值，以及所述经过第四预设时间间隔进行一次离体肺脏复苏，所述第三预设时间间隔为30min～120min。
在其中一个实施例中，所述灌注液的流量从灌注液的目标总流量的10％开始，逐渐增加至目标总流量的100％为止，然后以目标总流量对离体肺脏进行灌注，一直至灌注结束，所述经过第三预设时间间隔通过血气分析仪检测一次血气值，以及所述经过第四预设时间间隔进行一次离体肺脏复苏，所述第四预设时间间隔为30min～120min。
在其中一个实施例中，所述灌注液的流量从灌注液的目标总流量的10％开始，逐渐增加至目标总流量的100％为止，然后以目标总流量对离体肺脏进行灌注，一直至灌注结束，所述经过第三预设时间间隔通过血气分析仪检测一次血气值，以及所述经过第四预设时间间隔进行一次离体肺脏复苏，一次血气检测与一次离体肺脏复苏之间时间间隔为15min～60min。
在其中一个实施例中，所述按照第一预设时间间隔、预设目标流程和预设的灌注温度，分别记录实时流量和动脉压力，
所述第一预设时间间隔为5min～20min，所述预设目标流程，具体为：
A、灌注液的流量设置为10％目标灌注量，水箱温度设置为20℃，灌注5min～20min，记录灌注液的流量和动脉压力；
B、灌注液的流量设置为20％目标灌注量，水箱温度设置为30℃，灌注5min～20min，记录流量和动脉压力；
C、灌注液的流量设置为30％目标灌注量，水箱温度设置为37℃，灌注5min～20min，记录流量和动脉压力；
D、灌注液的流量设置为50％目标灌注量，水箱温度设置为37℃，灌注5min～20min，记录流量和动脉压力；
E、灌注液的流量设置为80％目标灌注量，水箱温度设置为37℃，灌注5min～20min，记录流量和动静脉压力；
F、灌注液的流量设置为100％目标灌注量，水箱温度设置为37℃，持续灌注，记录流量和动静脉压力。
在其中一个实施例中，所述当灌注温度达到预设值时，开始通过呼吸机给离体肺脏机械通气并给予预设流量的混合气，灌注温度的所述预设值为30～34℃。
在其中一个实施例中，所述开始通过呼吸机给离体肺脏机械通气并给予预设流量的混合气，混合气的所述预设流量为1L/mim～10L/mim。
在其中一个实施例中，所述当灌注温度达到预设值时，开始通过呼吸机给离体肺脏机械通气并给予预设流量的混合气，所述混合气的气体比例为：70％～90％氮气、5％～15％二氧化碳、5％～15％氧气，从而完成对灌注液的脱氧。
在其中一个实施例中，所述机械通气，呼吸机的参数设置为：氧浓度为0.18～1.00，呼末正压3cmH2O～6cmH2O，吸/呼比为1:2，潮气量5ml/kg～15ml/kg，频率5次/min～15次/min。
在其中一个实施例中，所述通气达到第二预设时间后检测离体肺脏的肺动脉氧气压力分压和肺静脉氧气压力，所述第二预设时间为5min～30min。
在其中一个实施例中，在所述通过灌注液对离体肺脏进行灌注达到第五预设时间时，监测离体肺脏的肺动脉压力、气道峰压和平台压、肺动态和静态顺应性，根据动脉里灌注液的氧气分压和检测血气时通过呼吸机给肺脏的氧浓度，计算氧合指数，当离体肺脏的所述氧合指数小于所述设定值，且肺动脉压力、肺顺应性以及气道压力超出预设范围内变化时，排除所述离体肺脏，所述第五预设时间为4h～12h。
在其中一个实施例中，当离体肺脏的所述氧合指数大于设定值，且肺动脉压力、肺顺应性以及气道压力在预设范围内时，离体肺脏达到移植标准，氧合指数的所述设定值为300mmHg～500mmHg。
在其中一个实施例中，所述监测离体肺脏的肺动脉压力、气道峰压和平台压、肺动态和静态顺应性，根据动脉里灌注液的氧气分压和检测血气时给氧浓度，计算氧合指数，还包括监测如下参数：肺干湿重量比、葡萄糖消耗量、组织学评估、细胞凋亡、影像学评估、灌注液中炎性因子的表达。
在其中一个实施例中，所述离体肺灌注系统中的灌注液每30min～120min更换一次。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(一)本发明的一种离体肺脏灌注方法为一种开环式的机械灌注方法，通过控制肺动脉压力维持在11～15mmHg左右，且灌注运行期间无明显变化即可，开环灌注方法在实际操作中技术难度大大降低，又能保证肺质量。
(二)在灌注过程中使用自行研制的机械灌注液，结合本发明的离体肺脏灌注方法能够灌注离体大动物肺脏6个小时，大动物肺脏的血气指标、肺动脉压力、肺顺应性、气道峰压等指标基本都能维持平稳。
(三)在灌注过程中使用自行研制的机械灌注系统，结合本发明的离体肺脏灌注方法能够实时监测肺动脉压力、灌注流量、灌注温度，结合血气分析仪检测的血气指标包括氧分压和二氧化碳分压、电解质浓度、酸碱度，再结合呼吸机参数气道峰压、呼吸频率肺血管阻力以及肺顺应性指标，及时评估离体肺脏功能，同时结合肺干湿重量比、葡萄糖消耗量、组织学评估、细胞凋亡、影像学评估、灌注液中炎性因子表达等多项生理参数的记录，完善对灌注中和灌注后肺脏功能和肺脏质量的评估，并根据评估结果及时淘汰不适用移植的供肺，降低损耗。
附图说明
图1为使用实施例1的离体肺脏灌注方法中各时间点离体肺脏形态图；
图2为使用实施例1的离体肺脏灌注方法中各时间点肺动脉血气指标(pH值、PCO2、PO2、Na+、K+)变化图；
图3为使用实施例1的离体肺脏灌注方法中各时间点肺静脉血气指标(pH值、PCO2、PO2、Na+、K+)变化图；
图4为使用实施例1的离体肺脏灌注方法中各时间点肺动脉压力值的变化图；
图5为使用实施例1的离体肺脏灌注方法中各时间点肺顺应性和气道峰压的变化图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的最佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明一实施例提供了一种离体肺脏灌注方法，包括如下步骤：
通过灌注液对离体肺脏进行灌注；按照第一预设时间间隔、预设目标流程和预设的灌注温度，分别记录实时流量和离体肺脏的动脉压力，当灌注温度达到预设值时，开始通过呼吸机给离体肺脏机械通气并给予预设流量的混合气。通气达到第二预设时间后检测离体肺脏的肺动脉中灌注液的血气值和从左心房流出的灌注液的血气值，从左心房流出来的灌注液的血气值，作为综合评估肺质量参考用。经过第三预设时间间隔通过血气分析仪检测一次血气值。经过第四预设时间间隔进行一次离体肺脏复苏。监测离体肺脏的肺动脉压力、气道峰压和平台压、肺动态和静态顺应性，根据动脉里灌注液的氧气分压和检测血气时给氧浓度计算氧合指数，当离体肺脏的氧合指数大于设定值，且肺动脉压力、肺顺应性以及气道压力在预设范围内时，离体肺脏达到移植标准。
在本实施例中，按照第一预设时间间隔、预设目标流程和预设的灌注温度，分别记录实时流量和动脉压力，当灌注温度达到32℃时，开始机械通气并给予1L/min的混合气。通气10min后检测离体肺脏的肺动脉中灌注液的血气值和从左心房流出的灌注液的血气值，从左心房流出来的灌注液的血气值，作为综合评估肺质量参考用。然后间隔1h，检测一次血气值。间隔30min进行离体肺脏复苏。在灌注过程中，实时监测离体肺脏的肺动脉压力、气道峰压和平台压、肺动态和静态顺应性。根据动脉里灌注液的氧气分压和检测血气时给氧浓度，计算氧合指数，通过氧合指数、肺动脉压力、气道压、肺顺应性等指标综合来评估是否能达到移植标准。当离体肺脏的所述氧合指数大于400mmHg，且肺动脉压力、肺顺应性以及气道压力在预设范围内变化时，离体肺脏达到移植标准。
在其中一些实施例中，通过灌注液对离体肺脏进行灌注，具体步骤如下：
灌注液经过器官保存容器下端的流出口在泵体作用下输出至膜式氧合器，再经过膜式氧合器以及微栓过滤器后，又输送至肺动脉流出端，肺动脉流出端与肺脏动脉相连，灌注液通过肺动脉流出端进入离体肺脏后，经左心房流出至器官保存容器中，再由器官保存容器留至回流罐。
在其中一些实施例中，在通过灌注液对离体肺脏进行灌注之前，还包括离体肺脏灌注系统的搭建，具体步骤如下：
依次连接肺动脉流出端、离体器官保存容器、回流罐、泵体、膜式氧合器、微栓过滤器和左心房流入端、水箱与膜式氧合器热交换端口连接，离体器官保存容器的水平位置高于泵体最高点水平位，微栓过滤器位置高于膜式氧合器水平位。
在其中一些实施例中，在离体肺脏灌注系统的搭建之后，以及在通过灌注液对离体肺脏进行灌注之前，还包括对动物离体肺脏灌注系统管路的预充，具体步骤如下：
向所述器官保存容器中加入灌注液，排除泵头段管路的空气、启动泵体，调节泵体转速在600rpm～1200rpm，所述膜式氧合器预充完毕后开启膜式氧合器排气后关闭，所述微栓过滤器排气后关闭，向水箱注水，循环水预热。
可选地，在本实施例中，调节泵体转速为600rpm。
可选地，在本实施例中，调节泵体转速为800rpm。
可选地，在本实施例中，调节泵体转速为1000rpm。
可选地，在本实施例中，调节泵体转速为1200rpm。
在其中一些实施例中，在对离体肺脏灌注系统管路的预充之后，以及在通过灌注液对离体肺脏进行灌注之前，还包括将离体肺脏与离体肺脏灌注系统管路连接的步骤，具体操作如下：
将离体肺脏放置于所述器官保存容器中，将离体肺脏的气管插管与呼吸机连接，将肺动脉端的异形接头与肺动脉连接端在灌注液流动下连接，将左心房段肺静脉自然敞开，待肺静脉端有灌注液流出后，通过压力传感器进行调零并监测压力。
在其中一些实施例中，按照第一预设时间间隔、预设目标流程和预设的灌注温度，分别记录实时流量和动脉压力，具体操作如下：
灌注液的目标总流量，基于离体肺脏是人体肺脏，则离体器官灌注的目标总流量简易计算方法为心脏排出量的40％；基于离体肺脏是大动物肺脏，则离体器官灌注的目标总流量为动物体重×0.1L/kg/min×40％。灌注液的流量从灌注液的目标总流量的10％开始，逐渐增加至目标总流量的100％为止，然后以目标总流量对离体肺脏进行灌注，一直至灌注结束。如果人肺脏灌注不按照简易计算方法，即根据心脏输出量的方式确定灌注液的目标总流量，也可以根据个体差异，采用标准化计算公式计算，
男性：{0.0057×身高(cm)+[0.0121×标准体重(身高-100)×0.9]+0.0882}×2.4×40％；
女性：{0.0073×身高(cm)+[0.0127×标准体重(身高-100)×0.9]-0.2106}×2.4×40％。
在其中一些实施例中，灌注液的流量从灌注液的目标总流量的10％开始，逐渐增加至目标总流量的100％为止，然后以目标总流量对离体肺脏进行灌注，一直至灌注结束。在此过程中，经过第三预设时间间隔后通过血气分析仪检测一次血气值，第三预设时间间隔为30min～120min。
在其中一些实施例中，灌注液的流量从灌注液的目标总流量的10％开始，逐渐增加至目标总流量的100％为止，然后以目标总流量对离体肺脏进行灌注，一直至灌注结束。在此过程中，经过第四预设时间间隔进行一次离体肺脏复苏，第四预设时间间隔为30min～120min。
在其中一些实施例中，灌注液的流量从灌注液的目标总流量的10％开始，逐渐增加至目标总流量的100％为止，然后以目标总流量对离体肺脏进行灌注，一直至灌注结束，经过第三预设时间间隔通过血气分析仪检测一次血气值，以及经过第四预设时间间隔进行一次离体肺脏复苏，一次血气检测与一次离体肺脏复苏之间时间间隔为15min～60min。
可选地，在本实施例中，灌注液的流量从灌注液的目标总流量的10％开始，逐渐增加至目标总流量的100％为止，然后以目标总流量对离体肺脏进行灌注，一直至灌注结束。在此过程中，每经过30min通过血气分析仪检测一次血气值，每经过30min进行一次离体肺脏复苏，一次血气检测与一次离体肺脏复苏之间时间间隔为15min。
可选地，在本实施例中，灌注液的流量从灌注液的目标总流量的10％开始，逐渐增加至目标总流量的100％为止，然后以目标总流量对离体肺脏进行灌注，一直至灌注结束。在此过程中，每经过60min通过血气分析仪检测一次血气值，每经过60min进行一次离体肺脏复苏，一次血气检测与一次离体肺脏复苏之间时间间隔为30min。
可选地，在本实施例中，灌注液的流量从灌注液的目标总流量的10％开始，逐渐增加至目标总流量的100％为止，然后以目标总流量对离体肺脏进行灌注，一直至灌注结束。在此过程中，每经过120min通过血气分析仪检测一次血气值，每经过120min进行一次离体肺脏复苏，一次血气检测与一次离体肺脏复苏之间时间间隔为60min。
在其中一个实施例中，按照第一预设时间间隔、预设目标流程和预设的灌注温度，分别记录实时流量和动脉压力，第一预设时间间隔为20min，所述预设目标流程，具体为：
A、灌注液的流量设置为10％目标灌注量，水箱温度设置为20℃，灌注20min，记录灌注液的流量和动脉压力；
B、灌注液的流量设置为20％目标灌注量，水箱温度设置为30℃，灌注20min，记录流量和动脉压力；
C、灌注液的流量设置为30％目标灌注量，水箱温度设置为37℃，灌注20min，记录流量和动脉压力；
D、灌注液的流量设置为50％目标灌注量，水箱温度设置为37℃，灌注20min，记录流量和动脉压力；
E、灌注液的流量设置为80％目标灌注量，水箱温度设置为37℃，灌注20min，记录流量和动静脉压力；
F、灌注液的流量设置为100％目标灌注量，水箱温度设置为37℃，持续灌注，记录流量和动静脉压力。
可选地，在本实施例中，第一预设时间间隔为5min。
可选地，在本实施例中，第一预设时间间隔为10min。
在其中一个实施例中，当灌注温度达到预设值时，开始通过呼吸机给离体肺脏机械通气并给予预设流量的混合气，灌注温度的预设值为30℃～34℃。
可选地，在本实施例中，灌注温度的预设值为30℃。
可选地，在本实施例中，灌注温度的预设值为32℃。
可选地，在本实施例中，灌注温度的预设值为34℃。
在其中一个实施例中，开始通过呼吸机给离体肺脏机械通气并给予预设流量的混合气，混合气的预设流量为1L/mim～10L/mim。
可选地，在本实施例中，混合气的预设流量为1L/mim。
可选地，在本实施例中，混合气的预设流量为5L/mim。
可选地，在本实施例中，混合气的预设流量为10L/mim。
在其中一个实施例中，当灌注温度达到预设值时，开始通过呼吸机给离体肺脏机械通气并给予预设流量的混合气，混合气的气体比例为：70％～90％氮气、5％～15％二氧化碳、5％～15％氧气。
可选地，在本实施例中，混合气的气体比例为：70％氮气、15％二氧化碳、15％氧气。
可选地，在本实施例中，混合气的气体比例为：85％氮气、5％二氧化碳、10％氧气。
可选地，在本实施例中，混合气的气体比例为：90％氮气、5％二氧化碳、5％氧气。
在其中一个实施例中，通过呼吸机向离体肺脏机械通气，呼吸机的参数设置为：氧浓度为0.18～1.00，呼末正压3cmH2O～6cmH2O，吸/呼比为1:2，潮气量5ml/kg～15ml/kg，频率5次/min～15次/min。
可选地，在本实施例中，呼吸机的参数设置为：氧浓度为0.18，呼末正压3cmH2O，吸/呼比为1:2，潮气量5ml/kg频率5次/min。
可选地，在本实施例中，呼吸机的参数设置为：氧浓度为0.50，呼末正压5cmH2O，吸/呼比为1:2，潮气量10ml/kg频率10次/min。
可选地，在本实施例中，呼吸机的参数设置为：氧浓度为1.00，呼末正压6cmH2O，吸/呼比为1:2，潮气量15ml/kg频率15次/min。
在其中一个实施例中，通气达到第二预设时间后检测离体肺脏的肺动脉氧气压力分压和肺静脉氧气压力，第二预设时间为5min～30min。
可选地，在本实施例中，第二预设时间为5min。
可选地，在本实施例中，第二预设时间为15min。
可选地，在本实施例中，第二预设时间为30min。
在其中一个实施例中，在通过灌注液对离体肺脏进行灌注达到第五预设时间时，监测离体肺脏的肺动脉压力、气道峰压和平台压、肺动态和静态顺应性，根据动脉里灌注液的氧气分压和检测血气时通过呼吸机给肺脏的氧浓度，计算氧合指数，当离体肺脏的氧合指数小于设定值，且肺动脉压力、肺顺应性以及气道压力超出预设范围内变化时，排除所述离体肺脏，第五预设时间为4h～12h。
在本实施例中，在通过灌注液对离体肺脏进行灌注达到6h时，监测离体肺脏的肺动脉压力、气道峰压和平台压、肺动态和静态顺应性，根据动脉里灌注液的氧气分压和检测血气时通过呼吸机给肺脏的氧浓度，计算氧合指数，当离体肺脏的氧合指数小于400mmHg，且肺动脉压力、肺顺应性以及气道压力变化超出15％时，排除离体肺脏。
可选地，在本实施例中，第五预设时间为4h。
可选地，在本实施例中，第五预设时间为12h。
在其中一个实施例中，当离体肺脏的氧合指数大于设定值，且肺动脉压力、肺顺应性以及气道压力在预设范围内时，离体肺脏达到移植标准，氧合指数的所述设定值为300mmHg～500mmHg。
在本实施例中，当离体肺脏的氧合指数大于400mmHg，且肺动脉压力、肺顺应性以及气道压力变化在15％范围内时，离体肺脏达到移植标准。
可选地，在本实施例中，氧合指数的设定值为300mmHg。
可选地，在本实施例中，氧合指数的设定值为500mmHg。
在其中一个实施例中，在灌注过程中，每间隔1h监测一次离体肺脏的肺动脉压力、气道峰压和平台压、肺动态和静态顺应性，每间隔1h检测一次血气值，根据动脉灌注液的氧分压和给氧浓度计算氧合指数的同时，还包括监测如下参数：肺干湿重量比、葡萄糖消耗量、组织学评估、细胞凋亡、影像学评估、灌注液中炎性因子的表达。
在其中一些实施例中，离体肺灌注系统中的灌注液每30min～120min更换一次。
可选地，在本实施例中，离体肺灌注系统中的灌注液每30min更换一次。
可选地，在本实施例中，离体肺灌注系统中的灌注液每60min更换一次。
可选地，在本实施例中，离体肺灌注系统中的灌注液每120min更换一次。
以下为具体实施例。
实施例1：
S1、设备搭建：设备依次由肺动脉的流出端、离体器官保存容器、回流罐、离心泵、膜式氧合器、微栓过滤器和左心房流入端、水箱等部件构成，管路依次连接各部件，传感器搭载在各管路，管路采用3/8内径，各段长度在符合需求下尽量短，以减少压力损失和预充量。保证器官保存容器底部水平位高于离心泵泵头最高点水平位，微栓过滤器位置高于膜式氧合器水平位，以便顺利排气和预充。
S2、管路预充：向离体器官保存容器加入常温的1.5L自行研制的机械灌注液，排除器官保存容器至泵头段管路空气，开启泵速至800转，待膜式氧合器预充完毕后开启膜式氧合器排气阀排气后关闭；开启微栓过滤器排气阀，轻轻敲击微栓过滤器外壳，直至所有气体排出，关闭排气阀；微栓过滤器至动脉接口段排气时，上升段先轻轻敲击管壁以润湿管路，液面升力不足可提升转速至1000转，下降段预充可向上弯曲管路出口，待管路完全预充后放开即可，使灌注液回流至器官保存容器。向水箱注入足够的蒸馏水，开启电源，循环水预热。
S3、管路连接：调节控制模式为流量控制，在对供肺用灌注液进行灌注时目标灌注量是预测供体心排出量的40％。离体肺脏从4℃保存液中取出，置于容器平台上，气管与气管插管连接将将插管连接到呼吸机。将肺动脉端的异形接头与肺动脉端灌注管在液体流动下对接，以排尽管路中的空气，并调节止水夹位置以固定灌注管高度；将左心房段肺静脉自然敞开，待肺静脉端有液体流出后，充满测压管路，对压力传感器进行调零并进行测压，开始EVLP。(装置连接好后注意检查连接处，特别是导管与肺动脉连接处，有无漏液。此外进入肺动脉的灌注液不能有气体，如果有气体需要排气。)
S4、起始至维持稳定灌注的梯度灌注阶段：灌注将通过离心泵以恒定流量来驱动。灌注液在室温下，人体肺脏灌注从心脏的排出量的40％(或动物体重乘以0.4)的10％计算，逐渐增加到100％。灌注液的温度会逐渐升高至37℃。
灌注液流速会逐步增加，以人体肺脏灌注全流量是心脏排出量的40％。或动物肺脏灌注液的流量从体重×0.4(40％)×0.1(10％)＝ml开始，直至流量增加到100％，即增加到体重×0.4(40％)×1(100％)＝ml。目的是让被冷却的肺逐渐复温，见下表。
参数设置
A.流量设置为10％目标灌注量，水箱温度设置为20℃，灌注10分钟，记录流量和动脉压力；
B.流量设置为20％目标灌注量，水箱温度设置为30℃，灌注10分钟，记录流量和动脉压力；
C.流量设置为30％目标灌注量，水箱温度设置为37℃，灌注10分钟，记录流量和动脉压力；当温度达到32℃时，开始机械通气并给予膜式氧合器1L混合气体；
D.流量设置为50％目标灌注量，水箱温度设置为37℃，灌注10分钟，记录流量和动脉压力；
E.流量设置为80％目标灌注量，水箱温度设置为37℃，灌注10分钟，记录流量和动脉压力；
F.流量设置为100％目标灌注量，水箱温度设置为37℃，持续灌注，记录流量和动脉压力。
S51、当灌注液的温度达到32℃(以肺动脉流入的温度为准，肺动脉温度最高控制在37℃)，进行呼吸机通气，氧浓度为0.21，以潮气量7ml/kg开始，呼吸频率7次/min和PEEP5cmH2O，肺的灌注液的脱氧将用氮气(86％)，二氧化碳(8％)，和氧(6％)的气体混合物。
EVLP时的呼吸机设置：
(1)刚开始循环为12～13度，当灌注液的温度达到32℃时，开启呼吸机进行肺通气，模式为IPPV，FiO2＝21％，潮气量7ml/kg，频率7次/min，呼末正压5cmH2O，I:E(吸/呼比)＝1:2。
(2)膜式氧合器通气：肺的灌注液的脱氧用混合气(86％N2、8％CO2、6％O2)，流量为1L/min，通过控制通气流量把通过膜式氧合器后的灌注液PCO2控制在35～40mmHg。
(3)肺动脉压力一般维持在11～15mmHg左右，在灌注期间无明显变化即可。
(4)机械通气10min后测定动、静脉血气，作为基础值参考，PO2>200mmHg范围内。
S52、一旦供肺达到常温37℃和目标流量，开始以手动膨肺进行肺复张，气道峰值压力25cmH2O。此后供肺进入稳定灌注阶段。管路中的灌注液每小时均要进行更换，第一小时更换250ml，随后每小时更换100ml。
S6、灌注液经过器官保存容器下端的流出口在泵体作用下输出至膜式氧合器，再经过膜式氧合器以及微栓过滤器后，又输送至肺动脉流出端，肺动脉流出端与肺脏动脉相连，灌注液通过肺动脉流出端进入离体肺脏后，经左心房流出至器官保存容器中，再由器官保存容器留至回流罐。
S7、1个小时做一次血气检测，血气分析具体操作如下：
做血气前5min：把呼吸机设置为潮气量TV 7→10ml/kg，PEEP 5cmH2O，RR(呼吸频率)7→10，氧浓度从21％逐渐升到100％，但Paw Peak应该低于25。做完血气后把氧浓度调回21％，潮气量调回7ml/kg,RR调回7。
S8、离体肺脏肺复苏
1个小时做一次肺的复苏(即肺的通气)，具体操作如下：
在第30分时做肺复苏(recruitment)：把潮气量TV调为7→14ml/kg，但Paw Peak应该低于25，按住Inspiratory Hold(即持续通气)3秒钟×3次，一般肺复苏后，气道压会下降。做完肺复苏后，再把潮气量调回到7ml/kg。
每半小时做一次肺复苏，肺复苏后的半小时做一次血气检测，肺复苏和血气检测是两个步骤，互补干涉。
S9、供肺评估
(1)监测肺动脉压、气道峰压和平台压、肺动态、静态顺应性，如图2、图3、图4、图5所示，分别抽取肺动脉端和肺静脉端灌注液进行血气分析，记录PaO2、PaCO2、PvO2、PvCO2、Glu，计算PaO2/FiO2、Glu每小时消耗量。如图1所示，第一小时以及随后每两小时进行肺X线影像学检查、肺组织和肺泡灌洗液中的生物学标志物的检查及支气管镜检查。
(2)EVLP4～6小时后接受和排除的指标
供肺移植标准：当供肺PaO2/FiO2>400mmHg，肺动脉压力比基础值减少15％，气道压、肺顺应性平稳或提高时，供肺便达到移植标准；当供肺PaO2/FiO2<400mmHg，肺动脉压力比基础值增加超过15％，气道压、肺顺应性比基础值降低超过15％时，供肺不适宜移植。见下表：
| EVLP术后可接受的肺标准 | EVLP术后排除的肺标准 |
| PaO<sub>2</sub>/FiO<sub>2</sub>>400mmHg | PaO<sub>2</sub>/FiO<sub>2</sub><400mmHg |
| 稳定或者改善的肺动脉压力 | 肺动脉压力超过15％的变化 |
| 稳定或者改善的气道压 | 气道压力超过15％的变化 |
| 稳定或者改善的肺顺应性 | 肺顺应性超过15％的变化 |
达标供肺移植准备：达到移植标准的供肺，用水箱使肺降温至15℃。夹闭肺动、静脉和气管内插管，并使肺保持充气状态。将供肺置于4℃LPD液中表面覆盖冰泥，等待移植。
(3)参数记录：
A、灌注液气体和血流动力学
局部氧分压(PaO2)和二氧化碳分压(PaCO2)、氧合指数(PaO2/FiO2)、肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)[PVR＝PAP/pulmonary artery flow×80(dynes/sec/cm5)]以及肺顺应性[潮气量/气道平台压力-PEEP(ml/cm H2O)]是EVLP过程中评估肺功能的直接指标。
B、肺干湿重量比(W/D of lung weight ratio)：肺组织干湿重取材：按不同时间点取肺组织，约1.5cm×Icm×0.5cm大小，结扎以防漏气，4℃生理盐水漂洗、冲洗后用滤纸吸去表面水份，称湿重；然后放置在恒温干燥箱中，80℃48h后测干重，用湿重/干重表示肺水含量。
C、葡萄糖消耗量：通过监测EVLP期间葡萄糖消耗量可以估计肺的代谢情况，进而推断出肺功能。
D、组织学评估(病理切片)：观察供体肺在EVLP不同阶段的病理切片可以直接发现肺损伤征象，如水肿、出血等。
E、细胞凋亡
F、影像学评估(X光、镜检等)
G、灌注液中炎性因子的表达：在缺血-再灌注损伤过程中，细胞因子在介导导致肺永久功能失调的炎性损伤中起重要作用[28]。促炎细胞因子白细胞介素-8(IL-8)、IL-1、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)表达增多，GM-CSF表达减少，而抗炎细胞因子IL-10在EVLP过程中未被检测出
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种离体肺脏灌注方法，其特征在于，所述离体肺脏灌注方法包括如下步骤：
通过灌注液对离体肺脏进行灌注；
按照第一预设时间间隔、预设目标流程和预设的灌注温度，分别记录实时流量和离体肺脏的动脉压力，当灌注温度达到预设值时，开始通过呼吸机给离体肺脏机械通气并给予预设流量的混合气；
通气达到第二预设时间后检测离体肺脏的肺动脉中灌注液的血气值和从左心房流出的灌注液的血气值；
经过第三预设时间间隔通过血气分析仪检测一次血气值；
经过第四预设时间间隔进行一次离体肺脏复苏；
监测离体肺脏的肺动脉压力、气道峰压和平台压、肺动态和静态顺应性，根据动脉里灌注液的氧气分压和检测血气时给氧浓度计算氧合指数，当离体肺脏的所述氧合指数大于设定值，且肺动脉压力、肺顺应性以及气道压力在预设范围内时，离体肺脏达到移植标准。
2.根据权利要求1所述的离体肺脏灌注方法，其特征在于，所述通过灌注液对离体肺脏进行灌注，具体步骤如下：
灌注液经过器官保存容器下端的流出口在泵体作用下输出至膜式氧合器，再经过膜式氧合器以及微栓过滤器后，又输送至肺动脉流出端，肺动脉流出端与肺脏动脉相连，灌注液通过肺动脉流出端进入离体肺脏后，经左心房流出至器官保存容器中，再由器官保存容器流至回流罐。
3.根据权利要求1所述的离体肺脏灌注方法，其特征在于，在所述通过灌注液对离体肺脏进行灌注之前，还包括离体肺脏灌注系统的搭建，具体步骤如下：
依次连接肺动脉流出端、离体器官保存容器、回流罐、泵体、膜式氧合器、微栓过滤器和左心房流入端，水箱与膜式氧合器热交换端口连接，离体器官保存容器的水平位置高于泵体最高点水平位，微栓过滤器位置高于膜式氧合器水平位。
4.根据权利要求3所述的离体肺脏灌注方法，其特征在于，在所述离体肺脏灌注系统的搭建之后，以及在所述通过灌注液对离体肺脏进行灌注之前，还包括对离体肺脏灌注系统管路的预充，具体步骤如下：
向所述器官保存容器中加入灌注液，排除泵头段管路的空气、启动泵体，调节泵体转速在600rpm～1200rpm，所述膜式氧合器预充完毕后开启膜式氧合器排气后关闭，所述微栓过滤器排气后关闭，向水箱注水，循环水预热。
5.根据权利要求4所述的离体肺脏灌注方法，其特征在于，在所述对离体肺脏灌注系统管路的预充之后，以及在所述通过灌注液对离体肺脏进行灌注之前，还包括将离体肺脏与离体肺脏灌注系统管路连接的步骤，具体操作如下：
将离体肺脏放置于所述器官保存容器中，将离体肺脏的气管插管与呼吸机连接，将肺动脉端的异形接头与肺动脉连接端在灌注液流动下连接，将左心房段肺静脉自然敞开，待肺静脉端有灌注液流出后，通过压力传感器进行调零并监测压力。
6.根据权利要求1所述的离体肺脏灌注方法，其特征在于，所述按照第一预设时间间隔、预设目标流程和预设的灌注温度，分别记录实时流量和动脉压力，具体操作如下：
灌注液的目标总流量，基于所述离体肺脏是人体肺脏，则所述离体器官灌注的目标总流量简易计算方法为心脏排出量的40％；基于所述离体肺脏是大动物肺脏，则所述离体器官灌注的目标总流量为动物体重×0.1L/kg/min×40％；
灌注液的流量从灌注液的目标总流量的10％开始，逐渐增加至目标总流量的100％为止，然后以目标总流量对离体肺脏进行灌注，一直至灌注结束。
7.根据权利要求6所述的离体肺脏灌注方法，其特征在于，所述灌注液的流量从灌注液的目标总流量的10％开始，逐渐增加至目标总流量的100％为止，然后以目标总流量对离体肺脏进行灌注，一直至灌注结束，所述经过第三预设时间间隔通过血气分析仪检测一次血气值，以及所述经过第四预设时间间隔进行一次离体肺脏复苏，具体如下：
所述第三预设时间间隔为30min～120min；和/或
所述第四预设时间间隔为30min～120min；和/或
一次血气检测与一次离体肺脏复苏之间时间间隔为15min～60min。
8.根据权利要求1所述的离体肺脏灌注方法，其特征在于，所述按照第一预设时间间隔、预设目标流程和预设的灌注温度，分别记录实时流量和动脉压力，
所述第一预设时间间隔为5min～20min，所述预设目标流程，具体为：
A、灌注液的流量设置为10％目标灌注量，水箱温度设置为20℃，灌注5min～20min，记录灌注液的流量和动脉压力；
B、灌注液的流量设置为20％目标灌注量，水箱温度设置为30℃，灌注5min～20min，记录流量和动脉压力；
C、灌注液的流量设置为30％目标灌注量，水箱温度设置为37℃，灌注5min～20min，记录流量和动脉压力；
D、灌注液的流量设置为50％目标灌注量，水箱温度设置为37℃，灌注5min～20min，记录流量和动脉压力；
E、灌注液的流量设置为80％目标灌注量，水箱温度设置为37℃，灌注5min～20min，记录流量和动静脉压力；
F、灌注液的流量设置为100％目标灌注量，水箱温度设置为37℃，持续灌注，记录流量和动静脉压力。
9.根据权利要求1所述的离体器官灌注方法，其特征在于，所述当灌注温度达到预设值时，开始通过呼吸机给离体肺脏机械通气并给予预设流量的混合气，灌注温度的所述预设值为30℃～34℃；和/或
所述当灌注温度达到预设值时，开始通过呼吸机给离体肺脏机械通气并给予预设流量的混合气，混合气的所述预设流量为1L/mim～10L/mim；和/或
所述当灌注温度达到预设值时，开始通过呼吸机给离体肺脏机械通气并给予预设流量的混合气，所述混合气的气体比例为：70％～90％氮气、5％～15％二氧化碳、5％～15％氧气；和/或
所述机械通气，呼吸机的参数设置为：氧浓度为0.18～1.00，呼末正压3cmH2O～6cmH2O，吸/呼比为1:2，潮气量5ml/kg～15ml/kg，频率5次/min～15次/min；和/或
所述通气达到第二预设时间后检测离体肺脏的肺动脉氧气压力分压和肺静脉氧气压力，所述第二预设时间为5min～30min。
10.根据权利要求1所述的离体肺脏灌注方法，其特征在于，在所述通过灌注液对离体肺脏进行灌注达到第五预设时间时，监测离体肺脏的肺动脉压力、气道峰压和平台压、肺动态和静态顺应性，根据动脉里灌注液的氧气分压和检测血气时通过呼吸机给肺脏的氧浓度，计算氧合指数，
当离体肺脏的所述氧合指数小于所述设定值，且肺动脉压力、肺顺应性以及气道压力超出预设范围内变化时，排除所述离体肺脏，所述第五预设时间为4h～12h；和/或
当离体肺脏的所述氧合指数大于设定值，且肺动脉压力、肺顺应性以及气道压力在预设范围内时，离体肺脏达到移植标准，氧合指数的所述设定值为300mmHg～500mmHg；和/或
所述监测离体肺脏的肺动脉压力、气道峰压和平台压、肺动态和静态顺应性，根据动脉里灌注液的氧气分压和检测血气时给氧浓度，计算氧合指数，还包括监测如下参数：肺干湿重量比、葡萄糖消耗量、组织学评估、细胞凋亡、影像学评估、灌注液中炎性因子的表达；和/或
离体肺脏灌注系统中的灌注液每30min～120min更换一次。
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