JPH09510126A

JPH09510126A - 生命維持システムの制御

Info

Publication number: JPH09510126A
Application number: JP7523754A
Authority: JP
Inventors: ムッチ、ウィリアム、アラン、シー．; ルフェーブル、ジェイラルド、ローベン
Original assignee: ユニヴァーシティーオブマニトバ
Priority date: 1994-03-15
Filing date: 1995-03-15
Publication date: 1997-10-14
Anticipated expiration: 2020-09-14
Also published as: WO1995024936A2; ES2191046T3; EP0904116A2; DE69529425T2; US5941841A; JP3696241B2; EP0904116B1; WO1995024936A3; ATE231012T1; DE69529425D1; US5647350A; AU1887395A; GB9405002D0; CA2184992A1; US6027498A; CA2184992C

Abstract

(57)【要約】自然の変動がシュミレートされるように生物学的流体の或る器官への流れがコンピュータでコントロールされた。とくに、ＣＰＢ間に、血液ポンプ流吐出を心臓からの模倣的な正常な拍動血流に合わせてコントロールすることおよび人工呼吸装置のアウトプットを健康な肺の模倣的な正常な呼吸に合わせてコントロールすることが記述されている。或る哺乳動物種の器官への生物学的流体の時々刻々の変化のパターンが確立され、その器官への生物学的流体の流れを調節するための可変の制御パラメータが、前記パターンに合致するように作り出され、そしてその器官への生物学的流体の流れが、この可変の制御パラメータに従って制御される。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称生命維持システムの制御発明の分野本発明は医療的生命維持システムに関し、そしてより特別には開心術のための心肺バイパスポンプ及び肺への機械的な人工呼吸器の制御に関する。発明の背景北アメリカにおいて行なわれている最も一般的な手術である、心肺バイパス手術（ＣＰＢ）の間に心臓は停止されて、通常は心臓の右側へ送り戻される血液はポンプ及び酸素供給系を通過し、そして大動脈へ送り戻され、それにより心臓及び肺をバイパスする。この血液の流れは本質的に、単調な規則性を有する低い振幅の波形を有する非拍動性である。一般的な処置であり（北アメリカにおいては年間に400,000 件を超える開心術が行なわれている）、そして極めて多くの進展がこれまでになされていて、それにより開心術は患者にとって比較的安全であるけれども、この処置はそのいくつかの危険性が無いわけではない。患者の殆ど大部分は処置の後でそれらの心臓機能の状態において著しい改善が認められるけれども、大きな問題点はＣＰＢの必要のために起こり得る他の器官系の障害の可能性である。従来の非拍動のＣＰＢにより下記、すなわち、代謝性アシドーシス、間質液の蓄積、全身的血管抵抗の上昇、動静脈短絡及び脳への酸素供給の阻害が確認されている。最も大きな問題は神経心理学的障害の潜在可能性である。良好に実施されて成功の予想されたいくつかの試行が心臓手術のあとでますます増大する警告的な割合の術後神経心理学的障害を示している。最近の研究は、開心術を受けた患者の 60 ％までが彼らの手術のあとで神経心理学的欠陥を有し、従って年間で 240,000 人もが心臓手術のあとで神経学的異常を来すことを示している。これらの障害は捕らえ難いけれども脳のより高い認識機能を含む。肺の機械的な人工呼吸は最近の医術の主要な業績の１つであり、そして最新の手術及び集中的看護が基礎を置く礎石の１つである。多くの大きな進展にもかかわらず、なお機械的な人工呼吸は、この型の支援を必要とする患者における罹病及び死亡をもたらすような呼吸機能の多くの変容と組み合わされている。ガス交換を維持できないことは重症の患者の生命維持についての主要な制限的因子の１つをなしている。選択的手術の間に人工呼吸を施されている健康な患者においてさえガス交換における種々の変容を示すことがある。これらは小気道及び肺胞の崩壊に関連する。このような変容の防止は人工呼吸的支援を必要とする全ての患者の処置における大きな進歩になるであろう。従来の機械的な人工呼吸は設定された１回換気量の送り出し及び呼吸数において単調的に規則的である。ＣＰＢの間に置ける血液のポンプ給送及び機械的人工呼吸器の設定された１回換気量及び呼吸数のこの単調な規則性は、正常に機能している心臓についての心拍数、血圧及び呼吸の、固有の自然に変化し得るリズム、並びに呼吸の間に健康な固体が示す１回換気量及び呼吸数の著しい範囲と対照的である。発明の要約本発明においては血液ポンプ及び機械的な人工呼吸器の作動が、一方において血液の流れを提供し、そして他方において心臓及び肺の自然の変化の活動を密接に模倣するような態様で変化する医用ガスの流れを提供するように制御され、そしてそれにより、上にあげた種々の欠陥のいくつかを克服する。本発明はこれら２つの装置のみに適用されるものではなくて、いずれかの器官のいずれかの生物学的流体の流れの制御における調節にも適用することができる。生物学的流体の流れにおけるそのような可変性の存在は知られているけれども、これまでそのような可変性が生命維持システムの適用の間に考慮されたことはなかった。血液は単調に規則的な非拍動的態様で、又は低い振幅の拍動的態様でポンプ給送される。本発明においてはまず最初、或る哺乳動物種の或る器官への生物学的流体の流れにおける時々刻々の変動の時間的変化のパターンが作り出される。この哺乳動物種はその処置が適用される人、他の人又は、人のモデルである犬や豚のような他の哺乳動物種であることができる。この作り出されたパターンはその哺乳動物種から求められた実際のパターンであることができるか、又はその流れにおける公知の変化のコンピュータシミュレーションであることができる。一般に、この作り出されるパターンは正常変動に代表的であるような充分な数の測定によって与えられる。包含される処置に依存してこの変化のパターンは流れの適当な変化について確定することができる。例えば、ＣＰＢの間における血液ポンプの制御のためには時々刻々の血圧及び心拍数の時間的変化のパターンが確立される。人工呼吸装置の制御のためには時々刻々の呼吸数及び１回換気量の時間的変化のパターンが確立される。次にそのパターンに従って、或る可変の制御パラメータが或る器官への生物学的流体の流れの制御のために作り出される。この制御パラメータは変化パターンのコンピュータ処理によって最も容易に達成される。そのようなコンピュータ処理の実施においてそのパターンにおけるそのパラメータの個々の値及びそれら個々の値の間のピーク間時間が記録され、そして解析される。例えば、ＣＰＢポンプの制御のためには時々刻々の血圧及び心拍数のパターンについて、個々の血圧及びこの個々の血圧のそれぞれの間の時間間隔（心拍数）が記録される。人工呼吸器の制御のためには時々刻々の呼吸数及び１回換気量のパターンについてのそれぞれの個々の呼吸数と１回換気量、及び個々の呼吸数と各１回換気量のそれぞれの間の時間間隔が記録される。本発明の方法において作り出された可変制御パラメータは、制御される生物学的流体の流れに依存する。ＣＰＢポンプの場合には、そのパターンの、１つの個別に測定された血圧とその次の個別に測定された血圧との間の差について、心拍数に対応する時間間隔にわたり、その個別に測定された血圧に値において対応する信号が作り出される。人工呼吸器の場合には値において或る個別に測定した呼吸数及び１回換気量に対応して信号が作り出される。本発明において次の段階はその可変の制御パラメータに従い、その器官への生物学的流体の流れを制御することである。このようにしてその器官への生物学的流体の流れは時間的変化の予め確立されたパターンに従ってもたらされ、また従ってその器官への生物学的流体の自然の流れを模倣する。その器官への生物学的流体の流れの制御の態様はその対象とする生物学的流体及び器官に依存する。例えば、ＣＰＢポンプの制御の場合には、大きさにおいてその変化パターンからの作り出された信号に対応して或る制御電圧が作り出され、そしてこの制御電圧がポンプへ加えられてこのポンプからその信号の大きさに比例した圧力の血液の吐出がその時間（ピーク間の時間間隔）にわたりもたらされる。次に、信号の発生、制御電圧の発生及びポンプへの制御電圧の印加の各段階はそのパターンの、それぞれ次の個別に測定した血圧について繰り返される。そのパターンにおける個々の測定の操作時間及び数に依存して、最初からか、又は逆の方向へ読み出してそのパターンについてこれらの段階を再び繰り返す必要があろう。このようにして心臓からの正常な拍動的血流を模倣するポンプからの血液の拍動的流れがそのＣＰＢ患者に与えられる。同様にして、或る人工呼吸器からの換気用ガスの制御のためには、大きさにおいてその可変のパターンからの作り出された信号に対応する或る制御電圧が作り出され、そしてこの制御電圧がその人工呼吸装置へ加えられてこの人工呼吸装置からの換気用ガスの、その信号の大きさに比例する呼吸数の吐出をもたらす。信号の発生、制御電圧の発生及びその人工呼吸装置への制御電圧の印加の各段階はそのパターンのそれぞれ次の個別に測定した呼吸数について繰り返される。このようにして、その人工呼吸装置からの換気用ガスの或る可変の、健康な肺の自然の呼吸を模倣する流れが提供される。上に述べたように、本発明はＣＰＢポンプ又は機械的な人工呼吸器の制御にのみ適用されるものではなくて、いずれかの器官への或る生物学的流体の、この制御を含むいずれかの他の操作又は装置にも適用することができる。例えば、本発明の原理は、適当な心臓吐出量を維持するのに使用できる場合に、通常ＣＰＢに続いて患者を支援するのに用いられる技術である大動脈内バルーンカウンターパルセーション（ＩＡＢＣ）において、その停止を許容するのに充分な心臓機能が戻るまで使用することができる。本発明の原理は、血液透析において、血液の良好な混合を促進し、そして比較的停滞した流れの領域を除いてそれにより透析時間を減少させることによってその透析膜をよぎる改善された拡散をもたらすようにそのポンプ給送に可変性を導入することによってこれを改善するために使用することができる。更に、本発明は体外膜酸素吸収（ＥＣＭＯ）と共に使用することができるが、これは肺に治癒の機会を与えながら患者を支援するようにバイパスをとりつけるＣＰＢの変形態様の１つである。患者にはＥＣＭＯの間に人工呼吸が施され、そして最後に治療が成功であるならばＥＣＭＯ及び人工呼吸器から解放する。このような状況におけるＣＰＢポンプのコンピュータ制御は器官の潅流を促進させる能力を有し、一方、コンピュータで制御された人工呼吸は肺の治癒を活性化し、そしてガス交換を改善させる能力を有し、それによりＥＣＭＯから早く解放されるのを促進する。更に本発明は、場合によりＣＰＢの後で患者がそのような型の支援手段の適当な出力を維持するのが不可能であるときに患者を支援するのに使用される左右の心室補助装置（ＲＶＡＤ及びＬＶＡＤ）と関連して使用することができる。このような支援が提供された患者には同時に人工呼吸が施されている。コンピュータで制御された人工呼吸及びここで提供されるコンピュータ制御のＲＶＡＤ及びＬＶＡＤは器官の潅流を改善することができ、一方コンピュータ制御の人工呼吸装置は血液動態的可変性に間接的に影響を及ぼすことができる。本発明の原理のもう一つの適用例は、移植に先立っての種々の器官の潅流においてである。図面の簡単な説明第１図は、本発明の１具体例に従うＣＰＢポンプの操作の種々の段階を示すフローシートである。第２図は、収縮期血圧の時間的な自然の変化の典型的なグラフである。この場合に犬においてデータが或るデータ取得システムに犬から取り入れられる。処理の後でこれらのデータは、脈拍間間隔及び圧力の可変性に基づいてローラポンプヘッドの１分間当り回転数を変化させるのに用いられるコンピュータ制御装置のための入力ファイルとして用いられる。第３図は、本発明に従い制御された血液ポンプのための典型的なポンプ脈動プロフィルを、第２図に示したものと類似のグラフから導かれた血圧のピーク間変化のグラフに重畳させて示す。第４図は、本発明に従う血液ポンプモータのコンピュータ制御のための典型的な回路を示す。第５図は、血液ポンプモータ用の結線図を示す。第６図は、呼吸数（１分間当り呼吸回数）の時間的変化を示す。このようなデータは人工呼吸器のコンピュータ制御装置のための入力ファイルを作り出すのに用いられる。これらのデータは１分間当り１５回の平均呼吸数を有する。第７図は、犬（両群ともｎ＝６）におけるコンピュータ制御されたものと従来のローラポンプバイパスとによるＣＰＢの間における動脈酸素含有量マイナス上部矢状縫合部空洞（脳静脈）酸素含有量の差を示す。この酸素含有量の差はコンピュータ制御された群（本発明に従う操作）におけるＣＰＢの実施の間中安定である。コントロール群（従来のローラポンプ式）においては再加温の期間の間に直前のＣＰＢの低体温期間に比して上昇した酸素抽出が起こる。このような再加温に伴う酸素含有量の差の変化は人におけるＣＰＢの後での認識の阻害に関連する。第８図は、豚のオレイン酸肺損傷モデルにおけるコンピュータ制御によるものと従来の機械的な人工呼吸装置とについての動脈酸素吸収（mmHH で表わしたPa O₂）の比較を示す。コンピュータ制御された人工呼吸器で換気された（本発明に従う操作）動物における実験では後者の時間において重大に大きな PaO₂ が見られる。第９図は、第６図と類似のものであり、呼吸数（１分間当り呼吸回数）の時間的変化並びにその平均値を示す。第１０図は、第９図のグラフから導かれた周期対呼吸数のグラフを示す。第１１図は、下に記述する諸実施例において用いた人工呼吸器（オハイオ 7,0 00）に対する全体的な信号の流れを示すブロック線図である。この「オハイオインターフェース」モジュールは「DAS 16 ケーブル」及び「DAS 16 ジャンパーボックス」を介して双方向制御線を通り、アナログ−デジタル（Ａ／Ｄ）コンバータと類似の Metrabyte DASH16 に連結されている。第１２図は、このオハイオインターフェイスユニットの内部結線ハーネスである。コネクタ P1 及びモジュール「オハイオ 7,000」はオハイオ 7,000 人工呼吸器に加えられるケーブル及び修飾部材に結びつけられる。この図はそれらスイッチ類及びコネクタへの電子的モジュール類（「換気量モジュレータ」及び「呼吸数モジュレータ」）の全ての物理的な結線を示す。このオハイオ 7,000 が電力を供給する（８Ｖ及びＣＯＭ）。コネクタ P2 及び P3 は反対の性のものである。実験用モニタリングジャック（J1 ないし J4）は外部的データ取得システムのためのものである。コネクタ P3 は Metrabyte モデルDASH16 A/D 及びデジタルーアナログ (D/A)コンバータにインターフェースする。スイッチ S1 及び S2 はいかなる時点においても「呼吸数」又は「換気量」モジュレーションを個別にキャンセルする（「手動」位置）能力を与える。第１３図は、オームメータとともに描かれているオハイオ 7,000 人工呼吸器制御回路の抜粋及び運転マニュアルの写真コピーを示す。 IE比率制御装置 R14 参照。この制御装置のワイパは最初から増幅器 U22B に連結されていた。 IE 制御装置のモジュレーションはこの制御装置と増幅器 U22B との間の外部的加算係数器を挿入（コネクタ P4 のピン３及び７）することによって導入される。同様に、「呼吸数」及び「換気量」制御装置及びそれらに付随する各増幅器（U22 及び U5D）は P4 のピン４と８及び５と９にルート指定される。それら「呼吸数」及び「換気量」制御装置のための２ボルトの照合電圧及び８ボルトの電源及び共通電圧もコネクタ P4 にルート指定される。第１２図のコネクタ P2 について説明するならば、 IE の外部モジュレーションが無能力化され（ピン３及び７がジャンパされた）、そしてその２ボルトの照合電圧（ピン２）は要求されなかった。第１４及び１５図は、それぞれ「換気量」及び「呼吸数」のためのモジュレーション用制御電子装置を示す。それらの回路板は互換性である。第４図を参照するならば、その「換気量」制御装置のワイパは増幅器U1D によってバッファされており、そして非逆転性の加算係数器（UIC）に結合され、このものの出力は「換気量」制御装置の最初の宛て先へ送り戻される（第１３図の増幅器 U5D には「VOL CTRL」の標識が付されている）。 U1D のところの「換気量」出力もA/D コンバータのチャンネル０の入力（U2A）に、そして「VOL POT MONITOR」（U2B ）に送られ、これはモジュレーションが挿入される前にオハイオ 7,000 の「換気量」制御水準の任意的監視を許容する（第２図の J1）。A/D コンバータのチャンルネ０出力からのモジュレーション照合電圧はバッファされてスケーリンクされ（11A 及び U1B）、そして非逆転性の加算係数器（U1C）のもう一方の入力に送られるが、このものの出力も A/D コンバータのチャンネル１入力（ U2C）へ、そして U2D −「VOL MONIYOR」（第１２図の J2）へ送られ、これはモジュレーションが挿入された後で「換気量」の任意的監視を許容する。D/A コンバータの出力が０ボルトと５ボルトとの間の或る範囲内にあるので、そのモジュレーション水準は「換気量」のみを上昇させ、従ってその人工呼吸器の「換気量」制御装置の位置が「換気量」の最低水準、すなわちベースライン氷準を設定する。第１６及び１７図は、オハイオモジュレーションユニットを Metrabyte DASH1 6 A/D 及び D/A コンバータの 37 ピンコネクタに結合されている「DAS16 ジャンパーボックス」（第７図）へインターフェイスさせるのに用いられるケーブルを説明する（第６図）。好ましい具体例の説明以下の好ましい具体例の１つの記述において、本発明の血液ポンプの制御への適用が記述されている。しかしながらこのような血液ポンプの具体例について記述される原理は他のいずれかのところに記述されているような種々の人工呼吸器の制御を含めて他の種々の装置に適用されることが理解されるであろう。それに含まれる各段階は第１図に図式的に示されている。ＣＰＢ処置の間に電気駆動式のポンプが上に記述したように血流を維持するために用いられる。一般的にこの機能のためにはローラポンプが用いられ、その際差し渡しの上で向き合って回転している１対のアームが可撓性のチューブに係合し、これを通して血液がその可撓性チューブに係合するそれらアームの作動によって強制的に送られる。最初にこのポンプのコンピュータ制御装置のための入力ファイルが、例えば人、犬又は豚のような典型的な動物についての心室収縮期圧の時間的変化について確立される。 mmHg で表わした心室収縮期圧の時間的な総体的変化の典型的なグラフが第２図に示されている。心室収縮期圧の数千回の測定を含むことのできるこの情報はそのコンピュータのメモリにロードされ、そしてピーク高さ分析によって処理される。このピーク高さ分析において最大及び最少の平均心室収縮期圧が決定され、そしてこれらは表示されてもよく、その各最小値が除かれてその残りの最少、最大及び平均のピーク圧が再び計算され、そして所望の場合には表示される。次にこの情報がそのパターンにおけるパルス圧の大きさ及び鼓動間の心臓鼓動の変化を決定する。次にそのピークからピークへの変化からの各圧力値の最低及び最高値を確定し、そしてこれらの値を血液ポンプのためのそれぞれ最低及び最高の拍動数を設定するのに用い、ついでこれがコンピュータモジュレーションの最大量を決定する。例えば、20 mmHg の変化を含む 80 mmHg のベースライン圧力をその入力ファイルに基づいて確立することができ、これが次に 80から 100 mmHg までの範囲のピーク圧を与える。大きさにおいてその最低値以上の或るピーク間値に対応するコンピュータデジタル出力信号がデジタル−アナログ（Ｄ／Ａ）コンバータを通して結合され、これがその血液ポンプへのアナログ電圧制御信号を作り出してその血液ポンプの脈動数を上昇させる。そのコンピュータはその拍動間間隔に比例する或る時間にわたりそのピーク圧力の変動に比例する或る電圧をそのＤ／Ａコンバータの上に作り出す。次にこの電圧が最低値、すなわちベースライン設定値からそのポンプの回転数を上昇させるのに用いられる。メモリに記憶されたデータはいくつかの時間段階及び０から 100 ％までのいくつかの相対量に転換される。各時間段階についてその D/A ドライブは次の時間段階が現れるまでその相対的水準に保持される。血圧のピーク間変化のグラフの上に重畳させた典型的なポンプ脈動プロフィルが第３図に示されている。第３図に見られるように、約18 秒間の時間にわたりそのコンピュータ制御装置の出力は１ボルトと 3.5 ボルトとの間で変化する。ローラポンプの速度のそれらの変化は 82 mmHg と 102mmHg との間で変化する血圧の上昇をもたらした。メモリに記憶されたデータは最初は１からＮまでを観測するために正順方向に走査される。必要の場合はこのデータは N-1 から１までの観測に逆順に連続的に走査され、次いで２からＮまで正順に等、そのプログラムが終了するまで走査される。コンピュータからそれら制御信号を、そしてＤ／Ａコンバータから対応する電圧信号を受け取るためにそのポンプ制御装置のいかなる好都合な形をも用いることができる。典型的な回路の１つが第４図に示されているが、結線図の１つが第５図に見られる。この回路において入力バッファリングを含む非逆転性の加算係数器が設けられているが、この係数器を作動させるための電力はローラポンプ脈動数制御装置からである。最初の速度制御装置からの信号はバッファー（IC-1）によってバッファーされるが、これは或る加算係数器（IC-2）の一方の入力へ加えられる。この加算係数器のもう一方の入力はそのＤ／Ａコンバータから受け取られるコンピュータモジュレーション信号から外部スケーリングボックスを介し、バッファー IC-3 及び増幅器 IC-4 を通って受け取られ、これは所望の増幅率に従いそのＤ／Ａコンバータによって与えられるよりも上昇された、ポンプのサーボモータへ供給されるべき或る電圧範囲を許容する。このようにしてそれらローラポンプの１分間当り回転数は心臓機能における自然の生物的変動可能性のパターンを再形成するように変動される。上に記述したコンピュータ作動は、上に記述した分析を達成するためにいかなる所望の態様においてでもプログラムされているいかなる好都合なコンピュータハードウェアの上でも、その血液ポンプの制御電圧を与えるために実施することができる。使用できるプログラムの１つ、すなわち Purfus と呼ばれているものは、後にあげる第１表に列挙されているデータを有する。 Purfus Cfg と呼ばれている構成ファイルの１つがその Purfus プログラムのオペレーションのために必要である。このファイルはそのＤ／Ａコンバータのカードのベースアドレスに対応する数を含んでいる：十進数 Hex 768 300 H 784 310 H 800 320 H 本発明の原理をそれに適用するための或る人工呼吸器のコンピュータ制御は、後にあげる第２表に示すコンピュータプログラムを用いて行なうことができる。このソフトウェアは予め作り出され、そして第６図に見られるような形の或るデータファイルを介してそれぞれ独立にモジュレートされるべき人工呼吸器制御装置の「レート」設定及び「換気量」設定を許容する。第１１ないし１７図に示す回路を用いてこの人工呼吸器のコンピュータ制御を実行するために、電圧を人工呼吸の「呼吸数」及び「換気量」に転換させる手段が設けられている。人工呼吸器「呼吸数」及び「換気量」ポテンショメータ出力電圧対ダイヤルキャリブレーションの線形回帰分析を行なう（R＾2 = 0.9996）。いくつかの関数が「呼吸数」及び「換気量」を電圧に、またその逆に転換される。高速度ＤＭＡ装置を用いて背景中でＡ／Ｄコンバータチャンネルを制御ループ走査することによってその人工呼吸器の「呼吸数」制御の電流設定が得られる。現時間段階についてのモジュレーション水準がベースライン（その人工呼吸器の「呼吸数」制御装置の電流設定により設定される）よりも大きなときは、そのＤ／Ａコンバータのチャンネルが或る電圧氷準を作り出し、これが、「呼吸数」の現在のベースライン値を「呼吸数」のモジュレーション水準に上昇させるのに必要なその人工呼吸器モジュレーションユニットの中の加算係数器に送られる。次にこの加算係数器の出力がもう一方のＡ／Ｄコンバータのチャンネルによってサンプリングされて「呼吸数」に転換され、そしてコンピュータスクリーンの上に表示される。或る「制御」コンピュータの上でそれらの「換気量」は、各 400 ミリ秒ごとに実行される（8087 を含む 4.77 MHz の 8088 プロセッサ）制御プログラムの各「ループ」において更新される。実施例例１この例は豚について実施された人工呼吸実験において用いられた方法及び材料を説明する。豚の準備： 20 - 30 kg の重量の 13匹の豚をテストした。全ての豚に 0.6 mg のアトロピン及び麻酔をかけるための kg 当り 10 mg のケタミンを筋肉内投与した。鎮静したならば顔面マスクにより酸素中でイソフルランを投与した。気道の反射が鈍くなったならばその豚に6.0 mm の気管内チューブを挿入した。機械的人工呼吸をオハイオ 7000 麻酔人工呼吸器を用いて、35 ないし 40 mmHg に最終呼息 CO₂ を維持するように調節した僅かな換気とともに１分間当り 15 回の呼吸数で開始した。イソフルランを手術準備の間に酸素中で2.0 ％の最終呼息において投与した。実験の間に乳酸化リンゲル液を 10 ml/kg/hr の割合で血管内輸液した。パンクロニウムプロミドを筋肉弛緩のために間欠的に血管内投与した。その動物を仰臥位にし、そしてその鼠径部において静脈切開を行なった。動脈血液ガス（ＡＢＧ）の間欠的なサンプリングのため及び動脈圧の連続的記録のために２重内腔のカテーテルを大腿動脈内に挿入した。 7.5 Fr の肺動脈カテーテルを大腿翅脈を通して挿入し、そしてそのバルーンを或る肺毛管ウェッジ圧（ＰＣＷＰ）が得られるまで膨張させて前進させた。肺動脈圧は連続的に記録した。混合された静脈血液をその肺動脈カテーテルの遠位端から試料採取した。室温の食塩水の５ ml の注射の後、心臓吐出流（ＣＯ）を間欠的に熱稀釈によって測定した（３重に実施した）。手術の後でその動物を 30 分間安定化させ、そしてそのイソフルラン濃度を最終呼息の中で 1.5% 低下させた。次に、ベースラインの血液動態的及び呼吸的ないくつかの測定を行なった。これらは、平均動脈圧力（ＭＡＰ）、平均肺動脈圧力（ＭＰＡＰ）、ＰＣＷＰ、その気管内チューブの体側端における気道圧力（全て Gould 2600 オシログラフ及びアドバンスト CODAS データ取得システムに記録した）及びＣＯを含む。ガスの測定は動脈血液及び混合静脈血液のガス並びに麻酔回路の呼息分枝から試料採取した末端呼気ガスを含む。これらはラジオメータ ABL3 を用いて測定した。動脈血液及び混合静脈血液の酸素含有量、酸素飽和及びヘモグロビン濃度は、豚の血液用にセットされたラジオメータ OSM3 を用いて測定した。全ての測定は２回行なった。計算された各インデックスは肺血管抵抗（ＰＶＲ）、死空間換気率（ＶＤ／ＶＴ）及び短絡フラクション（ＱＳ／ＱＴ）を含んでいた。オレイン酸肺損傷：上記の各測定値が得られた後でバルサルバ操作を行なった（平均気道圧は５秒間にわたり 30 cm HaO）。オレイン酸の輸液は肺動脈カテーテルの輸液ポートを通して 0.2 ml/kg/hr の割合で開始した。各５分間間隔でバルサルバ操作を繰り返し、そして１分後に動脈血液ガスを採取した。オレイン酸輸液を２回の連続した測定について PaO₂ が ≦ 200 mmHg に減少するまで継続した。この時点において輸液を停止し、そしてその輸液容積を記録した。上記のような血液動態的及び呼吸的測定を繰り返した後でその動物を次の２つの人工呼吸モードの１つにランダムに振り分けた：すなわち PaCO₂ を ≦ 45 mmHg （コントロール群）に維持するようにその僅かな換気（ＭＷ）を変更して１分間当り 15 回の呼吸回数に固定した呼吸数（ＲＲ）を用いる通常のＩＰＰＶか、又は１分間当り平均して 15 回の呼吸を含む可変のＲＲを用いたコンピュータ制御装置によるＩＰＰＶ（コンピュータ式群）である。再びＭＶを PaCO₂ が ≦ 45 mmHg に維持されるように調節した。人工呼吸はこの実験の時間にわたリコントロール群か又はコンピュータ式群かのモードで継続した。180 分間にわたり各 30 分毎に血液動態的及び呼吸的データを、上に記述したように２回求めた。180 分間のところで約 30 回の連続的呼吸を試料採取するために２分間にわたりそのデータ取得システムに気道圧のデータを与えた。コンピュータ制御された人工呼吸器：この実験に用いた人工呼吸器は、上に記述したように、第１１ないし１７図に示されている電子装置を有するオハイオ 7000 であった。このコンピュータ制御装置のソフトウェア（第８表）は、その人工呼吸器の制御装置の呼吸数及び１回換気量の設定を予め作り出されたデータファイルを介して独立にモジュレートされることを許容する。このモジュレーションファイルからのデータは第９図にグラフ的に示されている。第１０図に、周波数対呼吸数のグラフが示されている。そのモジュレーションファイルは麻酔した犬からの血液動態的及び呼吸的実験から作り出された。この情報はデータ取得装置によって取り入れられ、処理され、そしてスケーリングされて呼吸間の可変性を作り出した。換気的な可変性も直接測定し、記憶させ、そして次いで換気の制御に用いることができる。ハードウェアも各呼吸間可変性の周期から電圧出力を転換して、第１１ないし１７図に示すように、人工呼吸器の呼吸数及び１回換気量を制御するのに必要であったその人工呼吸器のコンピュータ制御を実行するために開発された。この実験的配置においてはＲＲのみを変化させた。容積分割器として機能する人工呼吸器を用いたのでそのＲＲの変化はＴＶにおける相反的変化をもたらした。人工呼吸器の呼吸数及び換気量を電圧に変換し、またその逆に変換するためにいくつかの関数が開発された。ＲＲを制御するための出力は各 400 ミリ秒毎に更新され、また従ってそのモジュレーションデータファイルに基づいて変えられた。そのコンピュータ式人工呼吸器のＲＲは１分間当り 10 回の呼吸数のベースラインに設定され、そしてそのモジュレーションファイルでプログラムされた人工呼吸は１分間当り10 ないし 22 回の呼吸数で 15 回／分の平均値に設定された。後分析：気道圧のデータファイルが、その圧力時間曲線の下の面積を積分して平均気道圧を与えるように処理された。平均ピーク気道圧も算出した。コンピュータ制御された人工呼吸器の群におけるＲＲ及びＴＶの可変性のために、各実験において最低 25 回の呼吸を解析した。各実験の最後においてその動物をチオペンタールの致死投与量により屠殺し、そして肺を取り出すために胸骨切開を行なった。各肺を湿潤状態で秤量し、次いで懸吊して換気し、乾燥を開始した。翌日、各肺をオーブンの中に入れて安定重量（引き続き数日において±５％）まで乾燥させた。その湿潤／乾燥肺重量比を算出した。統計的分析：各群の中及び間のデータの多重の比較は繰り返された測定とともにＡＮＯＶＡであった。P値≦ 0.05 が各群の間のグループ×時間の相互作用又は差異について有意であると考えられた。後比較のために最小自乗平均の試験マトリックスが作り出された。多重の比較を各群内で調べたときに Bonferroni の補正を適用した。各群の間の単一比較はスチューデントのt-test により、P ≦ 0.05 が有意と考えた。例２この例は例１に記述した実験の結果を提供する。コンピュータ制御された人工呼吸器が呼吸数を１分間当り 10 回から 22 回まで変化させた（平均±標準偏差： 15.0 ± 2.3）。そのモジュレーションファイルがループしてそれ自身を繰り返す前に 1089 秒にわたり 369 のＲＲ及びＴＶの組み合わせが存在した。これらの実験からの人口統計学的なデータは下記の第３表に示されている。コンピュータ式群には７匹の動物が、そしてコントロール群の人口呼吸器の群には６匹が存在した。それら２つの群の中の各動物は重量について、又は肺の損傷を引き起こすために輸液されたオレイン酸の量において異ならなかった。平均気道圧は両群の間に差はなく、また平均ピーク気道圧も異ならなかった。湿潤／乾燥肺重量比において両群の間に差がなかった。血液温度又は鼻咽腔温度について両群の間に差はなかった（グループ×時間相互作用：それぞれ p = 0.1772 及び 0.2665）（下記第４表）。グループ効果が 0.6 度のベースライン血液温度について見られた。両群において肺の損傷の後で温度が重大に上昇した。ヘモグロビン濃度については両群の間で著しい差が見られた（P = 0.0014 のグループ×時間の相互作用）。両群において肺の損傷に続いてヘモグロビンが有意に上昇したが、コントロール群においては上昇し続けた。両群の間にｐＨについて相互作用は存在しなかった（P = 0.2325）けれどもコントロール群においては実験の後期において低いｐＨとともに或るグループ効果が存在した。下記第５表に血液動態的データが示されている。ＭＡＰは両群の間で安定であった（グループ×時間の相互作用： P = 0.4429）。両群なおいてＭＡＰは肺の損傷の後で重大に減少した。ＭＰＡＰは或る相互作用を示した（P = 0.0198）。両群においてＭＰＡＰはオレイン酸の後で有意に上昇した。コンピュータ式群においてベースラインＭＰＡＰは重大に高く、次に 90 分まで低下する。ＰＣＷＰは各群の間で本質的に同じであった。ＰＶＲについては相互作用は見られなかったけれども、著しいグループ効果が見られた（P = 0.0001）。両群においてＰＶＲは肺の損傷とともに劇的に上昇した。ＰＶＲはコントロール群において 90 分以降有意に高かった。いかなる時点においても心臓吐出量について両群の間に差はなかった。両方においてＣＯはコントロール群の約 60 ％に減少し、そして不変に留まった。下記の第６表に呼吸ガスのデータが示されている。最終呼息 CO₂（PeCO₂）は両群の間で異ならなかった。両群において肺の損傷の後で PaCO₂ の有意な上昇が存在した。このことは死空間換気率（VD/VT）に見られた有意な上昇と関連した。重要なことは、有意のクループ×時間相互作用が PaO₂ について見られたことである（P = 0.0448）。著しく有意なグループ効果がも見られた（P = 0.0001 ）。これはオレイン酸輸液の後の 60 - 150 分間の期間における有意に大きなPa O₂ から明らかである。注目すべきは、ベースライン及び時間０において PaO₂ 値が有意には異ならないことである。両群において短絡フラクション（QS/QT）は肺損傷の後で有意に上昇した。例３この例は先行の各例に記述した実験において得られた結果を論ずる。例２において記述したこれらの実験において、機械的人口呼吸を生物的化変性を取り入れるように修飾することによって酸素混合の改善されることが示されている。コンピュータ制御装置を用いることによって、ＲＲ及びＴＶの変化可能性は同じ人口呼吸器を用いた標準ＩＰＰＶと比較して重大に改善された PaO₂ をもたらした。この酸素混合の改善は、平均気道圧や平均ヒーク気道圧の上昇を伴うことなく達成された。肺を損傷させるために投与したオレイン酸の量についてはそれら２つの群の間に差は見られなかった。湿潤／乾燥肺重量比は両群の間の類似の損傷を示唆している。それら２つの群はＰＣＷＰ、ＣＯ及びＰＶＲについでベースラインにおいて、及び肺の損傷の後で非常に類似していた。短絡フラクション及び死空間換気率における類似の上昇もこれら２つの群について同じ時間間隔にわたって見られた。すなわち、これら２つの群はコントロール群の人口呼吸又はコンピュータ制御の人口呼吸器に無作為振り分けされるに先立って異ならないようである。この研究のために形成されたときにその人口呼吸器は 369 の異なったＲＲとＴＶとの組み合わせを、 1089 秒間（18.2 分間）にわたり毎分 15 回の呼吸数の平均ＲＲとともに与えた。これは、コントロール群における実験の全期間を通じて毎分 15 回の呼吸数の単一のＲＲと対照的である。 VD/VT が肺の損傷により上昇したときにＭＶが PaCO₂≦ 45 mmHg を維持するように調節されたので、コントロール群においては若干の可変性が存在する。しかしながらこれは、ＭＶを変化させた場合にいずれの 30 分間の測定時間の最後においても PaCO₂ が範囲外にあったならば、いかなる実験の全期間にわたってもＭＶの最大で僅かに６の変化しかもたらさなかった。すなわち、30 分間の測定時間の間にＲＲ及びＴＶはコントロール群においては本質的に固定されていたが、コンピュータ式群においてはＲＲとＴＶとの、 369×30/18.2 = 608 の異なった組み合わせが存在した。 Suki等（Nature，Vol．368，1994 年４月号 615 - 618 頁）が示唆しているように、もし気道回復が確率的であるならばその場合には気道開放の確率はコンピュータ制御された人口呼吸器を用いて劇的に改善される。ここで提供された実験結果はこの発見がそのようであることを間接的に示唆している。最も重要なことは、コントロール群における PaO₂ の動かすことのできない下落と比べてコンピュータ式群においては肺損傷後に平均 PaO₂ が 150 分後まで向上したことである（第８図）。この改善された PaO₂ はコンピュータ式群における同じＰＣＷＰでの重大に低いＭＰＡＰ及びＰＶＲと組み合わされており、これは類似の心臓吐出量におけるより良好な換気／潅流の調和及びより低い肺血管抵抗を示唆するものである。肺の損傷に続くヘモグロビン濃度の著しい差は、それら２つの人口呼吸モードが異なっていることの独立の里程標である。コントロール群におけるその増大したヘモグロビン濃度は肺水のそれ以上の蓄積を示唆している。コンピュータ式群においてはヘモグロビン濃度は本質的に安定に留まっていた。これは特に、ヘモグロビン濃度における最初の平均上昇がそれら２つの群において同じであった（26 %）のでそうである。時間０においては両群ともに制御モードで換気された。時間０の後にのみコンピュータ式換気が開始された。従って推論的に、この実験が行なわれいてる間に肺水の蓄積は良好な酸素混合と組合わされてコンピュータ式群においては僅かであった。例４この例は、第１ないし４図を参照して上に記述したコンピュータ操作により、犬におけるＣＰＢポンプを評価するのに用いた材料及び方法を説明する。実験の準備： 12 匹の雑種犬（21± 3 kg）を調べた。全ての動物はナトリウムチオペンタール（25 mg ×kg^-1）で麻酔した。気管にチューブを挿入してその動物に O₂ を人口呼吸させた。その精密換気は PaCO₂ が 35 ないし 40 mmHg に維持されるように調節した。その犬を位置固定ヘッドフレームの中に修飾スフィンクスポジションに置いた。バイポーラ脳波電極を頭頂半球を超えて両側に取り付け、そして Interspec Neurotrac（登録商標）により原脳波（ＥＥＧ）モードで監視した。温度は鼻咽腔内で較正したＹＳＩ tele-thermometer（登録商標）を用いて測定した。麻酔はその手術操作の間中イソフルランの 1.3 % 末端換気（１ＭＡＣ）により維持した。胸郭切開に続いてイソフルランを最低30分間にわたり停止し、そしてその脳波はチオペンタールのボーラスで等電位にした。チオペンタールの連続的な輸液を 10 mg・kg^-1・hr^-1 において開始してＣＰＢの間中その脳波を等電位に維持した。神経筋弛緩がパンクロニウムブロミドで達成された。流れ方向カテーテルを中心静脈圧（ＣＶＰ）の監視のために左大腿翅脈を通して右心房の中へ進入させた。大腿動脈カテーテルを動脈圧（ＭＡＰ）の監視のために遠位大動脈の中へ進入させた。間欠的な血液の抜き出しのために左の上腕動脈の中へ二重内腔（7.5 FR）のカテーテルを挿入した。その上部矢状縫合部空洞（ＳＳＳ）を開頭器によって暴露させ、そしてその後部３分の１を 22 ゲージの静脈内カテーテルの挿入によって非閉塞的にカニュール挿入した。脳脊髄液圧（ＣＳＦＰ）の連続的な測定値を、マイクロマニピュレータ〔Narishige（登録商標）〕を用いてその大槽中に 22 ゲージの脊髄針を挿入することによって記録した。右胸郭切開を行なった。右心房及び近位大動脈に単一段 38 Fr の心房カニュール及び Jostra（登録商標）21 Fr 又は 24 Fr の大動脈カニュールをそれぞれ挿入した。ＣＰＢの開始に続いて、左心室を右上部肺翅脈を通して挿入したカニュールによって排液させ、そして近位大動脈を Seldinger 血管クランプによって閉塞した。全ての血圧及びＣＳＦＰは心房内ラインに対して照合させた較正された Abbo tt（登録商標）トランスジューサによって測定した。データは紙の上にオシログラフ〔recorder model 7754A（登録商標）、ヒューレット・パッカード〕によって連続的に記録し、そして間欠的に IBM PC-AT（登録商標）コンピュータに基づくデータ取得システム〔Dataq Instruments（登録商標）〕によってハードディスクの上に記録した。後者のデータが報告されている。動脈血液ガス及びＳＳＳ血液ガスはマイクロスフェアの各注入の前及び後において ABL-3 Acid-Base Lab oratory〔Radiometer（登録商標）〕により 37 ℃において測定し、そして温度については補正しなかった。動脈及び脳静脈（ＳＳＳ）の酸素含有量及びヘモグロビンを Radiometer OSM-3 （犬の血液に特異的）により測定した。心肺バイパスはTermo Capiox E 膜酸素混合器及びBentley（登録商標）動脈ラインフィルタ（25 μm）を備えた Travenol（登録商標）非拍動性のローラポンプを用いて行なった。このローラポンプ及び酸素混合器に 2.5 ないし 3.0 リットルの乳酸化リンゲル液及びＣＰＤＡ−１溶液中の１ないし２単位（500 ないし 1,000 ml）の犬の全血を呼び水として入れた。血液は実験の 48 ないし 72 時間前にドナー動物から得て４℃において冷蔵した。この動物は 300 - 400 IU・ kg^-1のヘパリン〔Organon: porcine intestine（登録商標）〕及び必要のときは追加的投与で全身的にヘパリン化させて活性化血液凝固時間（ＡＣＴ）≧400 秒［Hemochron 400（登録商標）］が与えられるようにした。この全実験を通じてこの動物は 25 mEq・l^-1 の NaHCO₃ を含む乳酸化リンゲル液の 200 - 250 ml・ Hr^-1 の静脈内輸液を受けた。これは実験の間中安定なヘモグロビン濃度及び酸／塩基状態を維持するために行なった（α−スタット酸／塩基制御）。その血液動態的結果を最小限にするためにノルエピネフリン（40μｇ）をＣＰＢの開始と同時にその酸素混合器の中に注入した。それら動物を次の２つの群、すなわち非拍動バイパス術群：グループ NP （n = 6）及びコンピュータ制御バイパス術群：グループ CP の一方に無作為振り分けした。グループ CP （n = 6）：ＣＰＢの開始に続いて28℃への冷却を両群ともにただちに開始させた。温度は Travenol 熱交換器を用いて変化させた。両動物群において脳潅流圧（ＣＰＰ：ＭＡＰ−平均ＣＳＦＰ）は 60 mmHg よりも高く維持した。低体温の非拍動のＣＰＢをグループ NP において 105 分間にわたり継続し、そしてグループ CP においてはコンピュータ制御を確立（下記参照）しながら 15 分間継続させ、次にコンピュータ式拍動を用いて 90 分間継続した。105 分目に再加温を開始させた。両群においてベースライン温度への再加温は 30 分間にわたった。再加温の開始の 45 分後に脳の血液流（ＣＢＦ）及び血液ガスの試料を取った。これらの実験においてグループ CP の中の各動物について或るデータ取得システムによって、麻酔の導入の後で血液の 15 分間データファイルが得られた。或る典型的なモジュレーションファイルからのデータが第２図にグラフとして示されている。そのコンピュータ制御されたローラポンプに関連するコンピュータ電圧出力とＭＡＰの変化とが第３図に示されている。そのデータは第１表を用いてプログラムされたコンピュータにより処理される。脳血流の測定：塩水の中で超音波処理された放射性マイクロスフェアを、PaCO₂ が 35 - 40 m mHg の間で安定した後、大動脈根に対して約１ｍ近位の動脈カニューレの中に注入した。酸素混合器への O₂ の流れを調節することによって PaO₂ がこの範囲内に安定化させることができなかったときは CO₂ を Sechrist（登録商標）ミキサを用いて加えた。約 2.5×10⁶ 個のマイクロスフェア（直径 15 μｍ）をこの動脈カニューレの中に注入した。このマイクロスフェアの数は正確な血流測定のための 400 個／試料（Heymann 等、1977）よりも大きいことを確実にした。ランダムに選ばれたマイクロスフェアに ⁴⁶Sc 、⁸⁵Sr 、¹⁴¹Ce 、⁹⁵Nb 又は ¹¹³S n（New England Nuclear）で標識した。Harvard pump（登録商標）が秤量の後で上腕動脈から器官血流（25 ml）の決定〔Compugamma（登録商標）〕のための照合血液試料を抜き出した。標準式を用いてそのカウント／分を ml・g^-1・min^-1 で表わした局所的ＣＢＦに換算した。全ＣＢＦ（ｔＣＢＦ）は全ての脳領域への秤量された流れを合計して全脳重で割算することにより決定した。同様に、大脳半球ＣＢＦ（ｈＣＢＦ）及び脳幹ＣＢＦ（ｂｓＣＢＦ）は各大脳半球への、及び脳幹へのそれぞれの秤量された血流を合計することにより決定した。ＣＰＰは（ＭＡＰ−平均ＣＳＦＰ）として、そしてO₂ についての脳代謝速度（ＣＭＲＯ₂）はｈＣＢＦ×（Ａｒｔ−ＳＳＳ O₂ 含量）として ml O₂/g・min の値で求められた。統計的分析：血液ガス及び血液動態的可変性についての時間的変化を繰り返された測定についての変化の分析（ANOVA）により評価した。ANOVAが有意であるときは最小自乗平均試験により比較を行なった。データは平均±標準偏差としてあげる。例５この例は例４に記述した材料及び方法を用いて得られた結果を記述する。温度及び血液動態的データは下記の第７表に示されている。それらの温度は低体温又は引き続く再加温の期間のいずれについても各群の間で異ならなかった。全ての場合に鼻咽腔温度はその熱交換器と鼻咽腔の測定位置との間の８℃の温度勾配を超えることなくその30 分間の時間枠内で 35 ℃に上昇させることができた。ＭＡＰは両群においてその２つの温度にわたり安定にとどまった。ＭＡＰの或る差異が両群の間で見られ、その際ＭＡＰはグループ CP においては両温度においてより高かったが、グループ×時間の相互作用は存在しなかつた（P = 0.09 04）。両群においてＣＳＦＰは再加温とともに上昇した。ＣＰＰは各群内で時間について安定であり、その際グループ×時間の相互作用はなかった（P = 0.771 ）。血液ガス及び血液 O₂ 含有量のデータが下記第８表に示されている。両群ともＣＰＢの間に類似のヘモグロビン濃度及び類似のｐＨと PaCO₂ とを有した。有意な、グループの時間による相互作用が、ＳＳＳ O₂含有量（P = 0.0005）、ＳＳＳ O₂ （P = 0.003）及びａｒｔ−ＳＳＳ O₂ 含有量差（P = 0.011）について観測された。全ての場合に、グループ CP はより安定にとどまった。グループ NP においては再加温とともにＳＳＳ O₂ 含有量及びＳＳＳ O₂ における有意な低下、及びａｒｔ−ＳＳＳ O₂ 含有量差における上昇が存在した。局所的ＣＢＦ及びＣＭＲＯ₂ のデータが第８表に示されている。両群において局所的ＣＢＦは再加温とともに上昇した。各群の間でいかなる領域においてもＣＢＦについての差は存在しなかった。流量：代謝の結合はグループ NP において再加温とともに低下した。各群の間でＣＭＲＯ₂ には差はなかった。両群ともＣＭＲＯ₂ は再加温とともに上昇した。例６この例は例５において得られた結果を論ずる。本発明に従う、例４及び５に記述した固有の生物的変化可能性を保持しているコンピュータ制御のＣＰＢローラポンプの使用は再加温の間の脳脱酸素を防止する。ＳＳＳ O₂ 、ＳＳＳ O₂ 含有量及びａｒｔ−ＳＳＳ O₂ 含有量差はグループ CP においては再加温の後で全て安定であった。これに対して、グループ NP においてはＳＳＳ O₂ 及びＳＳＳ O₂ 含有量が減少し、そしてａｒｔ−ＳＳＳ O₂ 含有量差は再加温とともに上昇し、このことは従来の非拍動的なＣＰＢによる脳の脱酸素を示唆するものである（第８表、第７図）。この実験群は Croughwell 等による研究（Ann．Thora c．Surg．1994; 58:1702 - 1708）における患者のそれと類似的に処置されたＣＰＢを有した（α−スタット酸−塩基制御、動脈ラインフィルタ及び膜酸素供給装置使用、及び類似のＣＰＢ時間）。全ての場合に、脳脱酸素は Croughwell 等により見られたそれ程には重大でなかった。しかしながら見られたそれらの変化は臨床シナリオにおけるそれらと類似であり、そして見られたより重大なことは、コンピュータ制御されたＣＰＢが再加温とともにこれらの変化を防止したことである。それら２つの群の間の差異は、コンピュータ制御されたＣＰＢによるＣＢＦの変化の結果であるとは考えられない。 O₂ 含有量の差がグループ NP において低体温の間にグループ CP におけるよりもより低く、そして再加温とともにより増大したことは興味深い。このことは、ｔＣＢＦに差がないときにそれら２つの群の間でＣＰＢの間におけるＣＢＦの分布に差があったことを示唆するものかも知れない。もしそうとすればこの発見はＣＰＢに伴う２つの流路を包含できたことになろう（短絡流路及び実質流路）。固有の生物的リズムを回復するコンピュータ制御のＣＰＢの使用は良好な実質流を提供し、これがその低体温バイパス期の間におけるより大きな酸素含有量差及び再加温に伴う高められた代謝的要求の必要性に比例するその毛管床の補給のための能力をもたらものと考えられる。非拍動性のバイパスでは、類似のｔＣＢＦにおけるより低い O₂ 含有量の差は低体温期間の間のより大きな短絡流を示唆する。再加温とともに、その実質血流は組織の高められた代謝的要求を満足するには不十分であるもののようであり、これが高められた酸素の抽出及び高められた O₂ 含有量の差、低下したＳＳＳ O₂ 及び O₂ 飽和をもたらす。これらの結果は、従来のＣＰＢで見られる比較的大きな脱酸素が非拍動的バイパスによる各実質床への毛管の閉塞の結果であり得ることを示唆する。非拍動的潅流が組織水を増加させ、そして肺のような他の組織における血管の諸性質を変化させることが示されている。異常脈動のこのような効果は低体温、麻酔又は動脈フィルタの使用によって変化されない。従ってこれらの推定された神経保護的干渉は助けにはならず、そしてそれらの開始による改善された神経学的結果の臨床的関連の欠如の原因と考えることができる。コンピュータ制御された拍動性の流れとともに見られる種々の改善は、ミクロ塞栓理論がＣＰＢの間に脳の損傷される理由を説明するのに不適切であることの強い間接的な証明を提供するものである。コンピュータ制御されたＣＰＢを用いて現れる良好な脳の酸素供給は脳に提供されるミクロ塞栓的負荷のいかなる変化によるものではないと考えられる。拍動それ自身はこのミクロ塞栓的負荷を変化させないと考えられ、そしてＣＢＦは両群において両方の温度で同一であったが、このことはミクロ塞栓性と関係のない別な機構が両群の間の差の原因であることを示唆するものである。ミクロ塞栓はＣＰＢ後の神経学的及び神経心理学的損傷を説明する主導的候補であると感じられる。このミクロ塞栓理論は再加温に際して見られる高められた O₂ 抽出の理由を効果的に説明することができない。脳毛管床の閉塞を伴う単調な規則的非拍動性の血流の結果である、ＣＰＢの間における平行流路（一方の短絡流路ともう一方の実質流路）の説明が、脳の血流を減少させてそれにより脳の塞栓的負荷を低下させようとする戦略にもかかわらずなぜ神経的損傷が起こるかを説明することができる。コンピュータ制御された拍動は、再加温に続いて脳への酸素供給が改善されることを含む、より生理学的な流れ状態を作り出す。開示の要約この開示の要約において、本発明は心肺バイパスポンプ、肺の人工呼吸器又は他の、或る器官への生物学的流体の流れの生体内の可変可能性のシミュレーションを提供する装置の運転のコンピュータ制御を提供する。いくつかの変形態様が本発明の範囲内で可能である。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年３月５日【補正内容】うな変容の防止は人工呼吸的支援を必要とする全ての患者の処置における大きな進歩になるであろう。従来の機械的な人工呼吸は設定された１回換気量の送り出し及び呼吸数において単調的に規則的である。ＣＰＢの間に置ける血液のポンプ給送及び機械的人工呼吸器の設定された１回換気量及び呼吸数のこの単調な規則性は、正常に機能している心臓についての心拍数、血圧及び呼吸の、固有の自然に変化し得るリズム、並びに呼吸の間に健康な固体が示す１回換気量及び呼吸数の著しい範囲と対照的である。 Maeda 等の、ASAIO Transactions，vol．34，No．３，480 - 484 頁の「運動の間の完全人工心臓の肉体的活性度による予報的制御」の報告文は完全人工心臓のための制御システムの１つを記述しているが、これは運動に伴う代謝的諸要求条件の上昇に応じて心臓出力を上昇させるものである。運動を感出する或る加速計が踏み車運動に伴う活性の上昇に比例して上昇するいくつかの信号を作り出す。運動させた動物におけるそのもの自身の心臓による心臓出力の測定された変化がこの加速計の出力における変化と関連させられている。次に加速計の読みの類似の変化が、同程度に運動させた動物の中に移植された完全人工心臓の出力の制御に用いられる。この心臓出力はその活性の強さに依存して変化するけれども、運動のいかなる与えられた水準においても脈拍毎の心拍数や脈拍毎の血圧を変化させようとする試みは存在しない。発明の要約本発明においては血液ポンプ及び機械的な人工呼吸器の作動が、一方において血液の流れを提供し、そして他方において心臓及び肺の自然の変化の活動を密接に模倣するような態様で変化する医用ガスの流れを提供するように制御され、そしてそれにより、上にあげた種々の欠陥のいくつかを克服する。本発明はこれら２つの装置のみに適用されるものではなくて、いずれかの器官のいずれかの生物学的流体の流れの制御における調節にも適用することができる。生物学的流体の流れにおけるそのような可変性の存在は知られているけれども、これまでそのような可変性が生命維持システムの適用の間に考慮されたことはなかった。血液は通常、単調に規則的な非拍動的態様で、又は低い振幅の拍動的態様でポンプ給送される。本発明のアスペクトの１つにおいてはまず最初、或る哺乳動物種の或る独立に機能している正常な器官への生物学的流体の流れにおける時々刻々の変動の時間的変化の、或る予め決定されたパターンが作り出される。この哺乳動物種はその処置が適用される人、他の人又は、人のモデルである犬や豚のような他の哺乳動物種であることができる。この作り出されたパターンはその哺乳動物種から求められた実際のパターンであることができるか、又はその流れにおける公知の変化のコンピュータシミュレーションであることができる。一般に、この作り出されるパターンは正常変動に代表的であるような充分な数の測定によって与えられる。包含される処置に依存してこの変化のパターンは流れの適当な変化について確定することができる。例えば、ＣＰＢの間における血液ポンプの制御のためには或る独立に機能している健康な心臓の時々刻々の血圧及び心拍数の時間的変化のパターンが確立される。人工呼吸装置の制御のためには、独立に機能している正常な肺の時々刻々の呼吸数及び１回換気量の時間的変化のパターンが確立される。次にそのパターンに従って、生命維持装置の諸条件が制御されている間に或る可変の制御パラメータが或る器官への生物学的流体の流れの制御のために作り出される。この制御パラメータはその予め決定された変化パターンのコンピュータ処理によって最も容易に達成される。そのようなコンピュータ処理の実施においてそのパターンにおけるそのパラメータの個々の値及びそれら個々の値の間のピーク間時間が記録され、そして解析される。例えば、ＣＰＢポンプの制御のためには時々刻々の血圧及び心拍数のパターンについて、個々の血圧及びこの個々の血圧のそれぞれの間の時間間隔（心拍数）が記録される。人工呼吸器の制御のためには時々刻々の呼吸数及び１回換気量のパターンについてのそれぞれの個々の呼吸数と１回換気量、及び個々の呼吸数と各１回換気量のそれぞれの間の時間間隔が記録される。本発明の方法において作り出された可変制御パラメータは、制御される生物学的流体の流れに依存する。ＣＰＢポンプの場合には、そのパターンの、１つの個別に測定された血圧とその次の個別に測定された血圧との間の差について、心拍数に対応する時間間隔にわたり、その個別に測定された血圧に値において対応する信号が作り出される。人工呼吸器の場合には値において或る個別に測定した呼吸数及び１回換気量に対応して信号が作り出される。本発明において次の段階は、生命維持装置の諸条件が制御されている間にその可変の制御パラメータに従い、その器官への生物学的流体の流れを制御することである。このようにしてその器官への生物学的流体の流れは時間的変化の予め確立されたパターンに従ってもたらされ、また従ってその器官への生物学的流体の自然の流れを模倣する。その器官への生物学的流体の流れの制御の態様はその対象とする生物学的流体及び器官に依存する。例えば、ＣＰＢポンプの制御の場合には、大きさにおいてその変化パターンからの作り出された信号に対応して或る制御電圧が作り出され、そしてこの制御電圧がポンプへ加えられてこのポンプから心肺バイパスの間にその生体へその信号の大きさに比例した圧力の血液の吐出がその時間（ピーク間の時間間隔）にわたりもたらされる。次に、信号の発生、制御電圧の発生及びポンプへの制御電圧の印加の各段階はそのパターンの、それぞれ次の個別に測定した血圧について繰り返される。そのパターンにおける個々の測定の操作時間及び数に依存して、最初からか、又は逆の方向へ読み出してそのパターンについてこれらの段階を再び繰り返す必要があろう。このようにして健康な心臓からの正常な拍動的血流を模倣するポンプからの血液の拍動的流れがそのＣＰＢ患者に与えられる。同様にして、或る人工呼吸器からの換気用ガスの制御のためには、大きさにおいてその可変のパターンからの作り出された信号に対応する或る制御電圧が作り出され、そしてこの制御電圧がその人工呼吸装置へ加えられてこの人工呼吸装置からの換気用ガスの、その信号の大きさに比例する呼吸数の吐出をもたらす。信号の発生、制御電圧の発生及びその人工呼吸装置への制御電圧の印加の各段階はそのパターンのそれぞれ次の個別に測定した呼吸数について繰り返される。このようにして、生命維持装置の諸条件が制御されている間にその人工呼吸装置からその生体の肺への換気用ガスの成る可変の、健康な肺の自然の呼吸を模倣する流れが提供される。上に述べたように、本発明はＣＰＢポンプ又は機械的な人工呼吸器の制御にのみ適用されるものではなくて、いずれかの器官への成る生物学的流体の、この制御を含むいずれかの他の操作又は装置にも適用することができる。例えば、本発明の原理は、適当な心臓吐出量を維持するのに使用できる場合に、通常ＣＰＢに続いて患者を支援するのに用いられる技術である大動脈内バルーンカウンターパルセーション（ＩＡＢＣ）において、その停止を許容するのに充分な心臓機能が戻るまで使用することができる。本発明の原理は、血液透析において、血液の良好な混合を促進し、そして比較的停滞した流れの領域を除いてそれにより透析時間を減少させることによってその透析膜をよぎる改善された拡散をもたらすようにそのポンプ給送に可変性を導入することによってこれを改善するために使用することができる。更に、本発明は体外膜酸素吸収（ＥＣＭＯ）と共に使用することができるが、これは肺に治癒の機会を与えながら患者を支援するようにバイパスをとりつけるＣＰＢの変形態様の１つである。患者にはＥＣＭＯの間に人工呼吸が施され、そして最後に治療が成功であるならばＥＣＭＯ及び人工呼吸器から解放する。このような状況におけるＣＰＢポンプのコンピュータ制御は器官の潅流を促進させる能力を有し、一方、コンピュータで制御された人工呼吸は肺の治癒を活性化し、そしてガス交換を改善させる能力を有し、それによりＥＣＭＯから早く解放されるのを促進する。更に本発明は、場合によりＣＰＢの後で患者がそのような型の支援手段の適当な出力を維持するのが不可能であるときに患者を支援するのに使用される左右の心室補助装置（ＲＶＡＤ及びＬＶＡＤ）と関連して使用することができる。このような支援が提供された患者には同時に人工呼吸が施されている。コンピュータで制御された人工呼吸及びここで提供されるコンピュータ制御のＲＶＡＤ及びＬＶＡＤは器官の潅流を改善することができ、一方コンピュータ制御の人工呼吸装置は血液動態的可変性に間接的に影響を及ぼすことができる。本発明の原理のもう一つの適用例は、移植に先立っての種々の器官の潅流においてである。本発明のもう一つのアスペクトによれば、成る器官への生物学的流体の流れを制御するための装置が提供されるが、これは或る哺乳動物種の、独立に機能している正常な或る器官への生物学的流体の流れにおける時々刻々の変動の時間的変化の、予め決定されたパターンを確立するための手段と、その予め決定されたパターンに従って、生命維持装置の諸条件が制御されている間の成る器官への生物学的流体の流れの制御のための成る可変の制御パラメータを作り出すための手段と、及びその可変の制御パラメータに従って生命維持装置の諸条件が制御されている間にその器官へのその生物学的流体の流れを制御するための手段とを含む。本発明のこのアスペクトに従い設けられた装置を心肺バイパスの間に生体への或るポンプによる血液の流れを制御するのに用いる場合には、その際、上記予め決定されたパターンを確立するための手段は、成る哺乳動物種の或る独立に機能している心臓の時々刻々の血圧及び心拍数の時間的変化の予め決定されたパターンを確立するための手段を含み、上記或る可変の制御パラメータを作り出す手段は上記予め決定されたパターンのそのような個別に測定された血圧とその次の個別に測定された血圧との間の差についてその心拍数に対応する時間間隔にわたり、値においてその個別に測定した血圧に対応する信号を作り出すための手段及び大きさにおいて上記信号に対応する制御電圧を作り出すたるの手段を含み、そして上記生物学的流体の流れを制御するための手段は、心肺バイパスの間において、上記ポンプに上記制御電圧を加えて上記時間間隔にわたりその信号の大きさに比例する圧力の、上記ポンプからの血液の吐出量をその生体に与えるための手段、及びこの信号の発生、制御電圧の発生及びそのポンプにその制御電圧を印加する各段階を、上記予め決定されたパターンのそれぞれの次の個別に測定された血圧について繰り返すための手段を含む。本発明のこのアスペクトに従い提供される装置を制御された生命維持装置の諸条件が制御されている間に生体の肺への人工呼吸装置からの換気用ガスの流れを制御するのに用いる場合には、その際、上記予め決定されたパターンを確立するための手段は、成る哺乳動物種の独立に機能している健康な肺の、時々刻々の呼吸数及び１回換気量の時間的変化の予め決定されたパターンを確立するための手段を含み、上記可変の制御パラメータを作り出すための手段は、上記予め決定されたパターンにおいて或る個別に測定した呼吸数及び１回換気量に値において対応する或る信号を作り出すための手段及び上記信号に大きさにおいて対応する制御電圧を作り出すための手段を含み、そして上記生物学的流体の流れを制御するための手段は、その人工呼吸装置にその制御電圧を加えてその人工呼吸装置から上記信号に比例する呼吸数の出力を提供するための手段及びその予め決定されたパターンのその信号の発生、制御電圧の発生及びその人工呼吸装置にその制御電圧を印加する各段階をそれぞれの次の個別に測定した呼吸数について繰り返すための手段を含む。図面の簡単な説明第１図は、本発明の１具体例に従うＣＰＢポンプの操作の種々の段階を示すフローシートである。請求の範囲１．生命維持装置の諸条件が制御されている間に或る生物学的流体の或る器官への流れを制御する方法において、或る哺乳動物種の独立に機能している正常な器官への生物学的流体の流れの時々刻々の変化の予め決定された時間的変化パターンを確定し、生命維持装置の諸条件が制御されている間に、上記予め決定されたパターンに従って成る器官への上記生物学的流体の流れを制御するための或る可変の制御パラメータを作り出し、そして上記予め決定された可変の制御パラメータに従い、生命維持装置の諸条件が制御されている間に上記器官への上記生物学的流体の上記流れを制御することを含む上記方法。２．心肺バイパスの間におけるポンプによる生体への血液の流れを制御する方法において、或る哺乳動物種の独立に機能している健康な心臓の時々刻々の血圧及び心拍数の時間的変化の或る予め決定されたパターンを確立し、上記予め決定されたパターンの、個別に測定した血圧と次の個別に測定した血圧との間の差についての、値において上記個別に測定した血圧に対応する信号を上記心拍数に対応する或る時間にわたり作り出し、上記信号に大きさにおいて対応する或る制御電圧を作り出し、上記ポンプへ上記制御電圧を加えて上記時間にわたり、上記心肺バイパスの間に上記信号の大きさに比例する圧力の、上記ポンプからのその生体への血液の吐出量を提供し、そして信号の発生、制御電圧の発生及び上記ポンプへの上記制御電圧の印加の上記各段階を、上記予め決定されたパターンのそれぞれの次の個別に測定した血圧について繰り返し、それにより上記心肺バイパスの間にポンプからその生体への、健康な心臓からの正常な拍動的血流を模倣する血液の拍動的流れを提供することを含む上記方法。３．生命維持装置の諸条件が制御されている間に人工呼吸装置から生体の肺への換気ガスの流れを制御する方法において、或る哺乳動物種の独立に機能している正常な肺の時々刻々の呼吸数及び１回換気量の時間的変化の予め決定されたパターンを確立し、上記予め決定されたパターンにおいて、個別に測定した呼吸数と１回換気量とに値において対応する信号を作り出し、上記信号に大きさにおいて対応する或る制御電圧を作り出し、上記人工呼吸装置へ上記制御電圧を加えて上記信号の大きさに比例する呼吸数の、上記人工呼吸装置からの換気ガスの吐出量を提供し、そして信号の発生、制御電圧の発生及び上記人工呼吸装置への上記制御電圧の印加の上記各段階を、上記予め決定されたパターンのそれぞれの次の個別に測定した呼吸数について繰り返し、それにより、生命維持装置の諸条件が制御されている間に、人工呼吸装置からその生体の肺への、健康な肺の正常な呼吸を模倣する換気ガスの可変の流れを提供することを含む上記方法。４．或る生物学的流体の或る器官への流れを制御する装置において、或る哺乳動物種の独立に機能している正常な器官への或る生物学的流体の流れの時々刻々の変動の時間的変化の或る予め決定されたパターンを確定する手段、生命維持装置の諸条件が制御されている間にその予め決定されたパターンに従って或る器官への生物学的流体の流れを制御するための或る可変の制御パラメータを作り出す手段、及び生命維持装置の諸条件が制御されている間にその可変の制御パラメータに従い、その器官への生物学的流体の流れを制御する手段を含む、上記装置。５．上記予め決定されたパターンを確立するための手段が、或る哺乳動物種の或る独立に機能している心臓の時々刻々の血圧及び心拍数の時間的変化の予め決定されたパターンを確立するための手段を含み、上記或る可変の制御パラメータを作り出す手段が、上記予め決定されたパターンのそのような個別に測定された血圧とその次の個別に測定された血圧との間の差についてその心拍数に対応する時間間隔にわたり、値においてその個別に測定した血圧に対応する信号を作り出すための手段及び大きさにおいて上記信号に対応する制御電圧を作り出すたるの手段を含み、そして上記生物学的流体の流れを制御するための手段が、心肺バイパスの間において、上記ポンプに上記制御電圧を加えて上記時間間隔にわたりその信号の大きさに比例する圧力の、上記ポンプからの血液の吐出量をその生体に与えるための手段、及びこの信号の発生、制御電圧の発生及びそのポンプにその制御電圧を印加する各段階を、上記予め決定されたパターンのそれぞれの次の個別に測定された血圧について繰り返すための手段を含む、心肺バイパスの間にポンプによるその生体への血液の流れを制御するのに使用するための、請求の範囲４の装置。６．上記予め決定されたパターンを確立するための手段が、或る哺乳動物種の独立に機能している健康な肺の、時々刻々の呼吸数及び１回換気量の時間的変化の予め決定されたパターンを確立するための手段を含み、上記可変の制御パラメータを作り出すための手段が、上記予め決定されたパターンにおいて、或る個別に測定した呼吸数及び１回換気量に値において対応する或る信号を作り出すための手段及び上記信号に大きさにおいて対応する制御電圧を作り出すための手段を含み、そして上記生物学的流体の流れを制御するための手段が、その人工呼吸装置にその制御電圧を加えてその人工呼吸装置から上記信号に比例する呼吸数の出力を提供するための手段及びその予め決定されたパターンのその信号の発生、制御電圧の発生及びその人工呼吸装置にその制御電圧を印加する各段階をそれぞれの次の個別に測定した呼吸数について繰り返すための手段を含む、生命維持装置の諸条件が制御されている間に人工呼吸装置から生体の肺への換気用ガスの流れを制御するのに用いるための請求の範囲４の装置。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．生物学的流体の或る器官への流れを制御する方法において、或る哺乳動物種の器官への生物学的流体の流れの時々刻々の変化の時間的変化パターンを確定し、上記パターンに従って或る器官への上記生物学的流体の流れを制御するための或る可変の制御パラメータを作り出し、そして上記可変の制御パラメータに従い、上記器官への上記生物学的流体の上記流れを制御することを含む上記方法。２．心肺バイパスの間におけるポンプによる生体への血液の流れを制御する方法において、或る哺乳動物種の時々刻々の血圧及び心拍数の時間的変化パターンを確定し、上記パターンの、個別に求めた血圧と次の個別に求めた血圧との間の差についての、値において上記個別に求めた血圧に対応する信号を上記心拍数に対応する或る時間にわたり作り出し、上記信号に大きさにおいて対応する或る制御電圧を作り出し、上記ポンプへ上記制御電圧を加えて上記時間にわたり上記信号の大きさに比例する圧力の、上記ポンプからの血液の吐出量を提供し、そして信号の発生、制御電圧の発生及び上記ポンプへの上記制御電圧の印加の上記各段階を、上記パターンのそれぞれの次の個別に求めた血圧について繰り返し、それにより心臓からの正常な拍動血流を模倣するポンプからの血液の拍動的流れを提供することを含む上記方法。３．生体の肺への人工呼吸装置からの換気ガスの流れを制御する方法において、或る哺乳動物種の時々刻々の呼吸数及び１回換気量の時間的変化パターンを確定し、個別に求めた呼吸数と１回換気量とに値において対応する信号を作り出し、上記信号に大きさにおいて対応する或る制御電圧を作り出し、上記人工呼吸装置へ上記制御電圧を加えて上記信号の大きさに比例する呼吸数の、上記人工呼吸装置からの換気ガスの吐出量を提供し、そして信号の発生、制御電圧の発生及び上記人工呼吸装置への上記制御電圧の印加の上記各段階を、上記パターンのそれぞれの次の個別に求めた呼吸数について繰り返し、それにより健康な肺の正常な呼吸を模倣する人工呼吸装置からの換気ガスの可変の流れを提供することを含む上記方法。４．生物学的流体の或る器官への流れを制御する装置において、或る哺乳動物種の器官への生物学的流体の流れの時々刻々の変化の時間的変化パターンを確定する手段、上記パターンに従って或る器官への上記生物学的流体の流れを制御するための或る可変の制御パラメータを作り出す手段、及び上記可変の制御パラメータに従い、上記器官への上記生物学的流体の上記流れを制御する手段を含む、上記装置。