CN114324856A - 妊娠中期预测子痫前期发病风险的检测试剂盒及其检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物检测技术领域,公开了妊娠中期预测子痫前期发病风险的检测试剂盒及其检测方法。通过利用偶联了磁性荧光微球的PlGF捕获抗体和偶联了生物素的sFlt‑1检测抗体的设计,以检测可溶性fms‑like酪氨酸激酶‑1与胎盘生长因子的浓度,并根据两者的比值预测未来四周子痫前期的发病风险预测。搭配流式荧光微球检测仪使用,在单一反应孔内同时检测两种不同靶标,极大降低最低检出限,提高反应灵敏度,免除了标准品的反复使用,降低时间及实际耗材成本。液相磁性荧光微球作为捕获抗体载体,提高检测灵敏度,降低最低检出限。PlGF的最低检出限与sFlt‑1的最低检出限均低于人体生理值;检测样本量只需5uL。
Description
技术领域
本发明属于生物检测技术领域,具体涉及一种妊娠中期预测子痫前期发病风险的检测试剂盒及其检测方法。
背景技术
子痫前期是一种常见的产科并发症,在全部妊娠中的发生率在2%-8%;由于慢性高血压,糖尿病等相关疾病患者的增加,子痫前期的发病率自1990年以来呈上升趋势。全世界范围内,子痫前期是导致孕产妇和新生儿死亡的重要原因,每年约有5万-7.5万孕妇因子痫前期死亡,在发达国家约42%的孕产妇死亡由子痫前期导致;尤其对于初次妊娠的孕妇,其子痫前期的发病风险显著高于有妊娠史的孕妇。
子痫前期是妊娠与高血压并存的一组疾病,既有母体及胎盘的基础病理,也有环境因素。子痫前期的基本病理生理变化为血管内皮细胞受损、全身细小动脉痉挛,继而可能导致全身各系统、脏器损伤,导致一系列严重并发症,严重威胁母婴健康。目前子痫前期的治疗方法主要为对症治疗,包括解痉、降压、利尿、合理扩容、终止妊娠;然而,这些方法并不能从根本上治疗子痫前期。只有终止妊娠才能解除疾病对母体的短期危害。如果能在孕中期(孕13周至孕27周)识别子痫前期风险并对高危患者予以预防,可以有效降低孕产妇不良结局的发生概率。
目前,子痫前期的诊断依据为孕妇血压、以及其它临床症状。然而临床实践表明,血压、临床指标对预测子痫前期相关不良结局的敏感性、特异性较低,不能尽早、及时、准确预测子痫前期不良结局。而孕妇血液中的可溶性fms-like酪氨酸激酶-1(sFlt-1)与胎盘生长因子(PlGF)两种蛋白的比值可以更好反映胎盘血管的生长情况,早于血压升高、以及临床症状。
子痫前期的发生与早孕期胎盘血管形成不良相关。虽然目前临床上仍然主要以孕妇血压以及其他相关症状(如尿蛋白等)来诊断子痫前期,但血清学指标越来越得到临床医生的认可。根据《妊娠期高血压疾病诊治指南2020》中的内容,孕妇血清中的可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt-1)与胎盘生长因子(PlGF)两种蛋白的比值可以更好反映胎盘血管的生长情况,其比值的变化早于血压升高、以及临床症状。
PlGF的主要生物学功能包括诱导血管内皮细胞增殖、迁移和激活,促使胎盘血管的生成,而sFlt-1有下调并抑制PlGF促进胎盘血管生长的生物活性。研究发现,sFlt-1和PlGF浓度的改变明显早于子痫前期发病,且sFlt-1/PlGF比值可以更好地反映胎盘血管的生长情况。在检测蛋白尿和血压的基础上,联合检测sFlt-1/PlGF比值对子痫前期具有良好的预测价值和诊断指导意义。
根据《妊娠期高血压疾病诊治指南2020》,患有子痫前期的孕妇有较高水平的sFlt-1和较低水平的PlGF,因此sFlt-1/PlGF的比值对预测子痫前期具有临床价值。当sFlt-1/PlGF的比值≤38时为低风险,当sFlt-1/PlGF的比值>38时为高风险。
目前我国对于子痫前期的检测方法主要有酶联免疫吸附测定(ELISA)、荧光免疫法和电化学发光法三种。其中酶联免疫吸附法和免疫荧光法的基本原理是抗原-抗体反应,依据化学检测体系中待测物浓度与体系的化学发光强度在一定条件下呈线性定量关系的原理,利用仪器对体系化学发光强度的检测,确定待测物含量。相比较而言,荧光免疫法较不敏感,检出率较低;酶联免疫吸附法通量较低且操作复杂,需要消耗大量的标准品制备标准曲线;电化学发光法使用成本高、不适宜大样本量的快速筛查。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题,本发明目的在于提供一种妊娠中期预测子痫前期发病风险的检测试剂盒及其检测方法。
本发明所采用的技术方案为:一种妊娠中期预测子痫前期发病风险的检测试剂盒,所述试剂盒包括偶联了磁性荧光微球的捕获抗体、偶联了生物素的检测抗体、洗液、离体样本稀释液、链霉亲和素-R-藻红蛋白荧光素溶液和蛋白标准品溶液。
作为优选地,所述偶联了磁性荧光微球的捕获抗体包括偶联了磁性荧光微球的PlGF捕获抗体和偶联了磁性荧光微球的sFlt-1捕获抗体。
作为优选地,所述PlGF捕获抗体为PlGF单克隆抗体;
所述sFlt-1捕获抗体为sFlt-1单克隆抗体。
作为优选地,所述磁性荧光微球为超顺磁性羧基编码微球。
作为优选地,所述偶联了生物素的检测抗体包括偶联了生物素的PlGF检测抗体和偶联了生物素的sFlt-1检测抗体。
作为优选地,所述PlGF检测抗体为PlGF单克隆抗体;
所述sFlt-1检测抗体为sFlt-1单克隆抗体。
作为优选地,所述生物素为Sigma Aldrich的长臂生物素酰胺。
作为优选地,所述蛋白标准品溶液包括PlGF标准品溶液和sFlt-1标准品溶液。
作为优选地,所述洗液为50mM pH 6.0 2-吗啉乙磺酸溶液、1 wt% BSA溶液、50mg/mL EDC溶液和50mg/mL NHS溶液中的任意一种;
所述离体样本稀释液为50mM pH 6.0 2-吗啉乙磺酸溶液、1 wt % BSA溶液、50mg/mL EDC溶液和50mg/mL NHS溶液中的任意一种。
一种妊娠中期预测子痫前期发病风险非诊断目的的检测方法,采用试剂盒同时进行PlGF和sFlt-1的检测。
本发明的有益效果为:
本发明提供了一种妊娠中期预测子痫前期发病风险的检测试剂盒,该试剂盒相较于传统的ELISA和免疫荧光化学检测,具有以下的技术优势:
(一)传统ELISA或免疫荧光反应每次只能实现对单一靶标的检测,而本试剂盒可以在同一反应体系里进行多重指标的定量检测,极大的节省了反应时间。
(二)由于使用了液相磁性荧光微球作为捕获抗体的载体,可以使捕获抗体在液相中和靶标充分反应,极大的提高了检测的灵敏度,降低了最低检出限。在本试剂盒中,PlGF的最低检出限达到了4.77pg/mL,sFlt-1的最低检出限达到了610pg/mL,均低于人体的生理值。
(三)由于微球反应的灵敏度较高,本试剂盒需要的样本量只有5uL,降低了对珍贵临床样本的消耗。
(四)传统ELISA反应必须依赖同一反应批次中的标准物质曲线来确定待测样本的浓度。因此每个ELISA反应至少需要14个反应孔进行标准曲线的绘制。免疫荧光反应不存在标准曲线,所以对靶标难以实现精确定量。本试剂盒在检测前已经内置了两种靶标的标准曲线,可以免去标准品的消耗,并实现单个样本的快速定量检测。极大降低了耗材与试剂成本。
(五)以本试剂盒为基础,可以使用其他荧光微球开发更多的多指标联检试剂盒,并能将检测效率进一步提升,并维持较低的时间及耗材成本。
附图说明
图1为NovaStar微球内含两种不同的荧光物质,可以将同一种波长的激发光分别转换为两种不同波长的发射光示意图;
图2为在NovaStar微球内嵌入两种不同比例的荧光物质,可以得到不同比例的两种发射光示意图;
图3为该试剂盒基于荧光标记33的NovaStar微球双抗夹心反应体系示意图;
图4为该试剂盒基于荧光标记31的NovaStar微球双抗夹心反应体系示意图;
图5为该试剂盒利用液相串联质谱进行sFlt-1的浓度检测的sFlt-1标准品的定标曲线示意图;
图6为该试剂盒当使用SD5至SD15的数据进行指数曲线拟合时的定标曲线示意图;
图7为该试剂盒利用液相串联质谱进行PlGF的浓度检测的PlGF标准品的定标曲线示意图;
图8为该试剂盒当使用PD11至PD21的数据进行指数曲线拟合时的定标曲线示意图;
图9为该试剂盒双指标联检反应示意图。
图中:P:PLGF;F:sFlt-1。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐释。本领域技术人员将会理解,下列所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例,仅用于说明本发明,而不应视为限制本发明的范围。所用试剂均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例:
1、一种妊娠中期预测子痫前期发病风险的检测试剂盒,该用于同时检测人离体血清样本中PlGF和sFlt-1。
该试剂盒包括偶联了磁性荧光微球的PlGF捕获抗体和偶联了磁性荧光微球的sFlt-1捕获抗体;偶联了生物素的检测抗体,其中生物素使用Sigma Aldrich的长臂生物素酰胺(Biotin Phosphoramidite),货号1217500-22-5,分子量为878.07;PlGF与sFlt-1的标准品溶液及稀释液;洗液;链霉亲和素-R-藻红蛋白(SA-PE)荧光素溶液(Sigma Aldrich,货号42250)。
上述PlGF抗体原材料包括但不限于:深圳重链生物科技有限公司的PlGF单克隆抗体,克隆号3D9M、3D9H、1B3M和1B3H;武汉奥科博泰生物科技有限公司的PlGF单克隆抗体,克隆号12A9、9H5和10D6;R&D Systems的PlGF单克隆抗体,克隆号MAB264-100和BAF264。
上述sFlt-1抗体原材料包括但不限于:R&D Systems的sFlt-1单克隆抗体,克隆号DY321B、FAB321P、MAB321、FAB321A和MAB6564;深圳重链生物科技有限公司的sFlt-1单克隆抗体,克隆号2C4M。
上述磁性荧光微球使用湖北新纵科的NovaStar磁性荧光微球,其特性属于超顺磁性羧基编码微球,内部标有至少两种荧光染料,并封装磁性纳米颗粒。外部为富含羧基的功能聚合物,可以用于配体的共价偶联。此类微球可以对外界磁场产生快速反应:在磁场存在时快速聚集、外界磁场散去时又快速分散。
实验中所用的缓冲液生物素、洗液,荧光素、稀释液均为常见的生物化学实验缓冲液,例如50mM的pH 6.0的MES(2-吗啉乙磺酸)溶液、1 wt%的BSA溶液、50mg/mL的EDC溶液、50mg/mL的NHS溶液等。
2、本试剂盒的基本原理
2.1、双重荧光磁性微球的区分
如图1所示:NovaStar中内含两种不同的荧光物质,可以将同一种波长的激发光分别转换为两种不同波长的发射光。同一种波长较短的激发光经过NovaStar荧光磁性微球后,被转换成两种不同波长的发射光。
如图2所示:通过在微球内嵌入两种不同比例的荧光物质,可以得到不同比例的两种发射光。因此,不同比例的发射光之间的组合,可以形成一种荧光矩阵,作为磁性荧光微球的唯一身份标识。NovaStar荧光磁性微球可以产生两种不同波长的发射光(α,β),两种荧光以不同比例进行排列组合形成荧光矩阵,可以作为NovaStar微球的唯一标识。在反应体系中混入多种微球,可以实现多重ELISA的单管检测。
在本申请试剂盒中,使用不同比例的NovaStar微球,如(4,5)和(5,4),可以将sFlt-1和PlGF两种液相ELISA反应在同一反应孔中进行,相较于传统的ELISA检测方法,极大的提升了检测的简便性,并显著地降低了试剂耗材成本。
2.2、双抗夹心反应体系
如图3和4所示:本发明中采用的双抗夹心反应体系,为基于双重荧光微球的ELISA检测。
图3为荧光标记33的NovaStar微球,偶联PlGF捕获抗体,在反应体系中捕获游离的PlGF,并和PlGF检测抗体形成双抗夹心结构。检测抗体标记长臂生物素,加入高灵敏的藻红蛋白标记链霉亲和素(SA-PE)后开始发光。
图4为荧光标记为31的NovaStar微球,偶联sFlt-1捕获抗体,在反应体系中捕获游离的sFlt-1,并和sFlt-1检测抗体形成双抗夹心结构。检测抗体标记长臂生物素,加入高灵敏的藻红蛋白标记链霉亲和素(SA-PE)后开始发光。
基于以上反应体系,检测系统可以区分两种荧光微球发出的荧光,以及SA-PE发出的荧光信号。根据荧光微球的种类将同一种SA-PE信号进行区分,实现同一个反应体系内多种生物标记物的检测。
2.3、不同待测物的定标曲线
图5所示:为该试剂盒利用液相串联质谱进行sFlt-1的生理浓度检测的sFlt-1标准品的定标曲线示意图。随机选取不同孕周(12孕周至36孕周)的孕妇血清26例,利用液相串联质谱进行sFlt-1的浓度检测。
26例样本中,最高值为1883.14 pg/mL,最低值为942.38 pg/mL。浓度高于1000pg/mL的样本有22个,占到全部样本的84.6%。
如下表2所示:将0.1mg/mL的sFlt-1标准品溶液从10ug/mL开始进行倍比稀释,直至稀释到610.352pg/mL。此浓度梯度涵盖了图5当中所示的所有的生理浓度范围,能够较全面的评估本试剂盒的灵敏度和检出限能力。
上述表2为sFlt-1浓度梯度的检测效果。不同的荧光微球会根据其荧光属性落入特定的位置。根据表2数据所示,95%以上的微球可以被有效的归入特定的种类。有效测定的球数比例被标记录在最右侧一栏。所有落入正确位置的微球给出的SA-PE信号值被收集后取中位数作为检测结果值。当sFlt-1的浓度高于1.25ug/mL后开始出现明显的“钩状效应”,当使用标准品稀释液检测时,背景信号为345。当样本浓度在610pg/mL时信号值为795,显著高于背景信号。
如图6所示,当使用SD5至SD15的数据进行指数曲线拟合时,R^2大于0.99。由以上检测结果可知:610pg/mL至625ng/mL为本试剂盒对sFlt-1的检测范围。当使用男性血清、标准品稀释液以及超纯水进行检测时,信号值分别为366、345和388,无明显差异。因此本检测试剂盒不受基质效应影响。
2.2.2、PlGF标准品的定标曲线
如图7所示:PlGF生理浓度检测定标曲线。随机选取不同孕周(12孕周至16孕周)的孕妇血清26例,利用液相串联质谱进行PlGF的浓度检测。
26例样本中,最高值为1200 pg/mL,最低值为56.83 pg/mL。浓度低于200 pg/mL的样本有13个,占到全部样本的50%;浓度高于800pg/mL的样本仅有1例。
如表3所示:将0.1mg/mL的PlGF标准品溶液从2.5ug/mL开始进行倍比稀释,直至稀释到2.38pg/mL。此浓度梯度涵盖了图7当中所示的所有的生理浓度范围,能够较全面的评估本试剂盒的灵敏度和检出限能力。
上述为表3为PlGF浓度梯度的检测效果。不同的荧光微球会根据其荧光属性落入特定的位置。根据表3数据所示,95%以上的微球可以被有效的归入特定的种类。有效测定的球数比例被标记录在最右侧一栏。所有落入正确位置的微球给出的SA-PE信号值被收集后取中位数作为检测结果值。当PlGF的浓度高于4.88ng/mL后开始出现明显的“钩状效应”,当使用标准品稀释液检测时,背景信号为1664。当样本浓度在4.77pg/mL时信号值为3922,显著高于背景信号。
如图8所示,当使用PD11至PD21的数据进行指数曲线拟合时,R^2大于0.99。由以上检测结果可知:4.77pg/mL至2.44ng/mL为本试剂盒对PlGF的检测范围。当使用男性血清、标准品稀释液以及超纯水进行检测时,信号值分别为1556、1664和1605,无显著差异。因此本检测试剂盒不受基质效应影响。
2.4、双指标联检反应示意图,具体如图9所示:将偶联好不同捕获抗体的磁珠混合后检测,F标记的聚集性点值代表sFlt-1信号值,P标记的聚集性点值代表PlGF信号值。两种荧光磁性微球之间的信号互不干扰,可独立检测。
3、本试剂盒的检测结果以及判读方式:
当使用孕妇血清作为检测样本时,两种微球会同时给出sFlt-1的荧光信号与PlGF的荧光信号。根据已经确定的额标准曲线能够自动换算出sFlt-1和PlGF的浓度,并给出sFlt-1/PlGF的计算值。
根据《妊娠期高血压疾病诊治指南2020》,患有子痫前期的孕妇有较高水平的sFlt-1和较低水平的PlGF,因此sFlt-1/PlGF的比值对预测子痫前期具有临床价值。当sFlt-1/PlGF的比值≤38时为低风险,阴性预测值(排除1周内的子痫前期)为99.3%;当sFlt-1/PlGF的比值>38时阳性预测值(预测4 周内的子痫前期)为36.7%。
4、本试剂盒的实际操作流程:
①向反应板中加入:5 μL/孔捕获抗体(已偶联荧光磁性微球)+ 50 μL/孔样本;
②贴上封板纸后充分混匀,置于恒温孵育器上1200 rpm,37℃避光温育60 min;
③取出反应板,置于磁力板上,磁吸2-3min,将反应板贴合磁力板倾去上清,并用吸水纸吸去残留液体;
④按照100 μL/孔加入洗液,缓慢吹打混匀后,置于磁力板上,磁吸2-3min,将反应板贴合磁力板倾去上清,用吸水纸吸去残留液体;
⑤按50 μL/孔加入检测抗体(已标记生物素),贴上封板纸后充分混匀,置于恒温孵育器上1200 rpm,37℃避光温育45 min;
⑥取出反应板,置于磁力板上,磁吸2-3min,将反应板贴合磁力板倾去上清,用吸水纸吸去残留液体;
⑦重复步骤④一次;
⑧按照50 μL/孔加入SA-PE荧光素溶液,缓慢吹打混匀后,贴上封板纸,置于恒温孵育器上1200 rpm,37℃避光温育15 min;
⑨取出反应板,置于磁力板上,磁吸2-3min,弃上清,用吸水纸吸去残留液体;重复步骤④一次;
⑩将反应板从磁力架上取下,加入70uL/孔洗液,充分混匀后上机检测(上样量50uL)。
本发明不局限于上述可选的实施方式,任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品,均属于本发明的保护范围。上述具体实施方式不应理解成对本发明的保护范围的限制,本领域的普通技术人员应当理解,在不背离本发明的范围下,可对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或对其中部分或者全部技术特征进行等同替换,与此同时这些修改或者替换,并不会使相应的技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种妊娠中期预测子痫前期发病风险的检测试剂盒,其特征在于,所述试剂盒包括偶联了磁性荧光微球的捕获抗体、偶联了生物素的检测抗体、洗液、离体样本稀释液、链霉亲和素-R-藻红蛋白荧光素溶液和蛋白标准品溶液。
2.根据权利要求1所述的一种妊娠中期预测子痫前期发病风险的检测试剂盒,其特征在于,所述偶联了磁性荧光微球的捕获抗体包括偶联了磁性荧光微球的PlGF捕获抗体和偶联了磁性荧光微球的sFlt-1捕获抗体。
3.根据权利要求2所述的一种妊娠中期预测子痫前期发病风险的检测试剂盒,其特征在于,所述PlGF捕获抗体为PlGF单克隆抗体;
所述sFlt-1捕获抗体为sFlt-1单克隆抗体。
4.根据权利要求2所述的一种妊娠中期预测子痫前期发病风险的检测试剂盒,其特征在于,所述磁性荧光微球为超顺磁性羧基编码微球。
5.根据权利要求1所述的一种妊娠中期预测子痫前期发病风险的检测试剂盒,其特征在于,所述偶联了生物素的检测抗体包括偶联了生物素的PlGF检测抗体和偶联了生物素的sFlt-1检测抗体。
6.根据权利要求5所述的一种妊娠中期预测子痫前期发病风险的检测试剂盒,其特征在于,所述PlGF检测抗体为PlGF单克隆抗体;
所述sFlt-1检测抗体为sFlt-1单克隆抗体。
7.根据权利要求1所述的一种妊娠中期预测子痫前期发病风险的检测试剂盒,其特征在于,所述生物素为Sigma Aldrich的长臂生物素酰胺。
8.根据权利要求1所述的一种妊娠中期预测子痫前期发病风险的检测试剂盒,其特征在于,所述蛋白标准品溶液包括PlGF标准品溶液和sFlt-1标准品溶液。
9.根据权利要求1所述的一种妊娠中期预测子痫前期发病风险的检测试剂盒,其特征在于,所述洗液为50mM pH 6.0 2-吗啉乙磺酸溶液、1 wt% BSA溶液、50mg/mL EDC溶液和50mg/mL NHS溶液中的任意一种;
所述离体样本稀释液为50mM pH 6.0 2-吗啉乙磺酸溶液、1 wt % BSA溶液、50mg/mLEDC溶液和50mg/mL NHS溶液中的任意一种。
10.一种妊娠中期预测子痫前期发病风险非诊断目的的检测方法,其特征在于,采用权利要求1-9任一项所述的试剂盒同时进行PlGF和sFlt-1的检测。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220412 |
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