CN114306740A - 医用材料表面壳聚糖/氧化石墨烯涂层及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种医用材料表面壳聚糖/氧化石墨烯涂层及其制备方法，本发明提供的一种医用材料表面壳聚糖/氧化石墨烯涂层的制备方法，包括以下步骤：1)首先准备表面覆盖磷酸盐涂层的医用材料，所述医用材料为医用镁或镁合金植入物；2)将步骤1)的医用镁或镁合金植入物浸入壳聚糖/氧化石墨烯溶液，然后取出浸泡于碱性溶液，取出后进一步冲洗，干燥，得到壳聚糖/氧化石墨烯涂层；该涂层具有良好的生物相容性，不仅能够进一步增强镁合金磷酸盐涂层耐蚀性，而且具有优异的抗菌性能，较好地弥补磷酸盐涂层导致的细菌感染问题，同时利用磷酸盐和壳聚糖/氧化石墨烯的复合涂层的协同作用，进一步促进镁合金植入材料的成骨作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，涉及一种医用材料表面壳聚糖/氧化石墨烯涂层及其制备方法，具体涉及一种医用镁合金表面磷酸盐涂层上的壳聚糖/氧化石墨烯涂层及其制备方法。
背景技术
可降解金属生物医用材料经过数十年的研究开发，已逐步进入临床及商业化应用。其中，镁合金具有良好的生物安全性，在体液环境中可以完全降解并被人体组织所吸收，是骨科、普外科及心血管支架的潜在应用材料。然而镁合金在生物体内降解速度过快，与组织愈合不匹配，尤其是在作为骨科植入材料使用时，过快的降解速度不仅导致其力学性能丧失，无法达到骨修复的目的，而且还会引起炎症等并发症的发生。因此，调控镁合金的降解性能是解决镁合金医疗器械和生物材料临床应用瓶颈问题的关键技术。
磷酸盐涂层不仅具有较好的防护镁合金腐蚀，减缓镁合金降解的作用，而且具有良好的生物相容性，有利于细胞的粘附、生长及增殖，是镁合金植入材料表面涂层的良好选择。但是磷酸盐也为细菌附着和繁殖提供了便利场所，由于人工关节置换以及骨内植物固定的术后感染率高，镁合金表面磷酸盐涂层不可避免引起细菌增殖，严重者甚至导致植入失败。
发明内容
本发明的目的在于提供一种医用材料表面壳聚糖/氧化石墨烯涂层及其制备方法，具体提供一种在生物镁合金表面磷酸盐涂层上的壳聚糖/氧化石墨烯涂层及其制备方法，该涂层具有良好的生物相容性，不仅能够进一步增强镁合金磷酸盐涂层耐蚀性，而且具有优异的抗菌性能，较好地弥补磷酸盐涂层导致的细菌感染问题，同时利用磷酸盐和壳聚糖/氧化石墨烯的复合涂层的协同作用，进一步促进镁合金植入材料的成骨作用。
本发明的目的通过如下技术方案实现的：
一种医用材料表面磷酸盐涂层基础上的壳聚糖/氧化石墨烯涂层的制备方法，包括以下步骤：
1)首先准备表面覆盖磷酸盐涂层的医用材料，所述医用材料为医用镁或镁合金植入物；
2)将步骤1)的医用镁或镁合金植入物浸入壳聚糖/氧化石墨烯溶液，然后取出浸泡于碱性溶液，取出后进一步冲洗，干燥，得到壳聚糖/氧化石墨烯涂层。
步骤2)中，为了避免材料在干燥过程中发生氧化，在真空条件下进行干燥。
所述磷酸盐涂层为氟取代羟基磷灰石涂层、磷钙锌石涂层、二水磷酸氢钙涂层中的一种。
所述碱性溶液优选的为氢氧化钠或氢氧化钾。
步骤2)中，壳聚糖/氧化石墨烯溶液的制备方法为：
2.1)将氧化石墨烯溶液进行超声分散，获得氧化石墨烯分散液；
2.2)将壳聚糖溶于水，然后加入冰乙酸，搅拌溶解，获得壳聚糖溶液；
2.3)将步骤2.1)氧化石墨烯分散液与步骤2.2)制备的壳聚糖溶液按氧化石墨烯：壳聚糖质量比为1-10:100的比例混合，获得所述壳聚糖/氧化石墨烯溶液。
所述步骤2.1)中，氧化石墨烯水溶液的质量浓度为0.1～0.5％。
所述步骤2.2)中，所述壳聚糖溶液的质量浓度为1％～2％。
所述步骤2.2)中，冰乙酸的质量浓度为0.1％～0.5％。
所述步骤2)中，碱性溶液质量浓度为1％～5％。所述碱性溶液优选的为氢氧化钠或氢氧化钾。
所述步骤2)中，真空干燥条件为50-80℃真空干燥2-12小时。
如上所述的制备方法制备表面涂布有壳聚糖/氧化石墨烯涂层的医用材料也属于本发明的保护范围。
所述的医用材料在镁合金骨内植物固定中的应用也属于本发明的保护范围，通过该涂层提高镁合金内植物的耐腐蚀性、抗菌性能、生物相容性和成骨功能。
作为本发明的又一实施方式，本发明还提供了一种如前述的医用材料的表面进行壳聚糖/氧化石墨烯涂层的制备方法，包括以下步骤：
1)首先准备表面覆盖磷酸盐涂层的生物医用镁或镁合金植入物；
2)将步骤1)镁合金植入物浸入壳聚糖/氧化石墨烯溶液，采用浸涂提拉法在覆盖有磷酸盐涂层的镁合金表面获得壳聚糖/氧化石墨烯涂层，50-80℃真空干燥2-12小时，此步骤可重复多次，直到获得理想的涂层厚度；
3)将步骤2)获得的涂层镁合金浸泡于氢氧化钠溶液2小时后取出，用蒸馏水冲洗干净，50-80℃真空干燥2-12小时，最终得到具有壳聚糖/氧化石墨烯涂层的医用材料。
作为优选方案，所述步骤2)中，壳聚糖/氧化石墨烯溶液的制备方法为：
2.1)首先将浓度为1～5mg/mL氧化石墨烯溶液超声分散2小时；
2.2)将质量浓度为1％～2％的壳聚糖溶于水，加入0.1％的冰乙酸，室温下搅拌溶解24小时。
2.3)将氧化石墨烯溶液与壳聚糖溶液按氧化石墨烯：壳聚糖质量比为1％～10％的比例混合，获得步骤2)所述壳聚糖/氧化石墨烯溶液。
作为优选方案，所述步骤3)中，氢氧化钠溶液质量浓度为1％～5％。
氧化石墨烯含有大量含氧官能团，壳聚糖分子含有大量氨基，可以与磷酸盐涂层形成氢键等作用力，使涂层具有较好的结合强度。壳聚糖具有良好的生物活性，有益于增强涂层的生物相容性。氧化石墨烯作为活性载体，可以在体内吸附多种生物分子，促进细胞增殖分化和骨组织的生长爬行。同时壳聚糖和氧化石墨烯均具有抗菌性，有助于防止和抑制术后细菌感染发生。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1.本发明提出了在生物医用镁合金骨植入材料磷酸盐涂层基础上的壳聚糖/氧化石墨烯涂层，本发明的目的在于：其一，通过在镁合金表面多层复合涂层进一步减缓镁合金的降解和在体力学强度衰减速率，使其在组织修复前保持良好的力学支撑性能；其二，针对骨科植入术后易感染问题，壳聚糖/氧化石墨烯涂层具有广谱抗菌作用，可以有效提高镁合金表面单一磷酸盐涂层的抗菌性能，避免了植入手术中因感染而造成的局部炎症的发生；其三，复合涂层既保留了原有磷酸盐涂层促进成骨的功能，又加入了壳聚糖/氧化石墨烯涂层促成骨和抗菌的功能，达到了协同作用的目的。此外，还可以通过共价结合和共组装等方法将药物包裹在涂层内，达到载药和药物控释的目的。
2.壳聚糖/氧化石墨烯涂层覆盖在磷酸盐涂层表面，通过氢键作用与磷酸盐涂层紧密结合，而且壳聚糖/氧化石墨烯涂层具有较高的韧性，有效降低了植入体服役过程中磷酸盐涂层崩离及脱落的现象。
3.壳聚糖/氧化石墨烯涂层采用浸涂提拉法制备，操作简单、可控性强、成本低廉。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为本发明中实施例1的表面形貌图；
图2为本发明中实施例2的表面形貌图；
图3为本发明中实施例3的表面形貌图；
图4为本发明中对比例1的表面形貌图；
图5为本发明中对比例2的表面形貌图；
图6为本发明中对比例3的表面形貌图；
图7为本发明各实施例和对比例的电化学腐蚀性能测试结果；
图8为本发明中实施例1-3的抗菌实验结果；
图9为本发明中实施例1-3的碱性磷酸酶成骨活性实验结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
1)在镁合金基体表面用电沉积方法制备氟取代羟基磷灰石涂层(简称FHA涂层，详细制备过程可参考《Electrodeposition of Ca-P coatings on biodegradable Mgalloy:In vitro biomineralization behavior》)，并放入真空干燥箱60℃干燥12小时；
2)配制5mg/mL氧化石墨烯水溶液，超声分散2小时，制备成氧化石墨烯分散液；
3)将0.2g壳聚糖投入到10mL蒸馏水中，加入0.1mL冰乙酸，用磁力搅拌器搅拌24小时至壳聚糖完全溶解，制备成壳聚糖水溶液；
4)取2mL分散好的氧化石墨烯分散液缓慢加入到壳聚糖溶液中，采用磁力搅拌器和超声交替直至形成均一分散的壳聚糖/氧化石墨烯溶液；
5)将步骤1)FHA涂层镁合金样品浸没到步骤4)壳聚糖/氧化石墨烯溶液中1小时，缓慢提拉取出并置于60℃真空干燥箱干燥2小时，本步骤重复10次；
6)将步骤5)镁合金样品浸泡于质量浓度为5％的氢氧化钠水溶液中2小时，取出后用蒸馏水反复冲洗，于60℃真空干燥箱干燥2小时，最终得到壳聚糖/氧化石墨烯和FHA复合涂层镁合金。
实施例2
1)在镁合金基体表面用电沉积方法制备磷钙锌石涂层(简称SLZ涂层，详细制备过程可参考《Synthesis and degradation behaviour of Zn modified coating on Mgalloy》)，并放入真空干燥箱60℃干燥12小时；
2)配制2mg/mL氧化石墨烯水溶液，超声分散2小时，制备成氧化石墨烯分散液；
3)将0.2g壳聚糖投入到10mL蒸馏水中，加入0.1mL冰乙酸，用磁力搅拌器搅拌24小时至壳聚糖完全溶解，制备成壳聚糖水溶液；
4)取2mL分散好的氧化石墨烯分散液缓慢加入到壳聚糖溶液中，采用磁力搅拌器和超声交替直至形成均一分散的壳聚糖/氧化石墨烯溶液；
5)将步骤1)SLZ涂层镁合金样品浸没到步骤4)壳聚糖/氧化石墨烯溶液中1小时，缓慢提拉取出并置于60℃真空干燥箱干燥2小时，本步骤重复1次。
6)将步骤5)镁合金样品浸泡于质量浓度为5％的氢氧化钾水溶液中2小时，取出后用蒸馏水反复冲洗，于60℃真空干燥箱干燥2小时，最终得到壳聚糖/氧化石墨烯和SLZ复合涂层镁合金。
实施例3
1)在镁合金基体表面用电沉积方法制备二水磷酸氢钙涂层(简称DCPD涂层，详细制备过程可参考《Enhanced corrosion resistance and antibacterial property of Zndoped DCPD coating on biodegradable Mg》)，并放入真空干燥箱60℃干燥12小时；
2)配制1mg/mL氧化石墨烯水溶液，超声分散2小时，制备成氧化石墨烯分散液；
3)将0.1g壳聚糖投入到10mL蒸馏水中，加入0.1mL冰乙酸，用磁力搅拌器搅拌24小时至壳聚糖完全溶解，制备成壳聚糖水溶液；
4)取1mL分散好的氧化石墨烯溶液缓慢加入到壳聚糖溶液中，采用磁力搅拌器和超声交替直至形成均一分散的壳聚糖/氧化石墨烯溶液；
5)将步骤1)DCPD涂层镁合金样品浸没到步骤4)壳聚糖/氧化石墨烯溶液中1小时，缓慢提拉取出并置于60℃真空干燥箱干燥2小时，本步骤重复5次。
6)将步骤5)镁合金样品浸泡于质量浓度为1％的氢氧化钠水溶液中2小时，取出后用蒸馏水反复冲洗，于60℃真空干燥箱干燥2小时，最终得到壳聚糖/氧化石墨烯和DCPD复合涂层镁合金。
对比例1
在镁合金基体表面仅电沉积制备FHA涂层，方法如实施例1步骤1)：
在镁合金基体表面用电沉积方法制备氟取代羟基磷灰石涂层(简称FHA涂层，详细制备过程可参考《Electrodeposition of Ca-P coatings on biodegradable Mg alloy:In vitro biomineralization behavior》)，并放入真空干燥箱60℃干燥12小时，制备得到FHA涂层镁合金。
对比例2
在镁合金基体表面仅电沉积制备SLZ涂层，方法如实施例2步骤1)：
在镁合金基体表面用电沉积方法制备磷钙锌石涂层(简称SLZ涂层，详细制备过程可参考《Synthesis and degradation behaviour of Zn modified coating on Mgalloy》)，并放入真空干燥箱60℃干燥12小时；制备得到SLZ涂层镁合金。
对比例3
在镁合金基体表面仅电沉积制备DCPD涂层，方法如实施例3步骤1)：
在镁合金基体表面用电沉积方法制备二水磷酸氢钙涂层(简称DCPD涂层，详细制备过程可参考《Enhanced corrosion resistance and antibacterial property of Zndoped DCPD coating on biodegradable Mg》)，并放入真空干燥箱60℃干燥12小时；制备得到DCPD涂层镁合金。
对比例4
本对比例与实施例2的区别在于：在镁合金基体表面仅制备壳聚糖/氧化石墨烯涂层，制备方法如下：
1)配制2mg/mL氧化石墨烯水溶液，超声分散2小时，制备成氧化石墨烯分散液；
2)将0.2g壳聚糖投入到10mL蒸馏水中，加入0.1mL冰乙酸，用磁力搅拌器搅拌24小时至壳聚糖完全溶解，制备成壳聚糖水溶液。
3)取2mL分散好的氧化石墨烯分散液缓慢加入到壳聚糖溶液中，采用磁力搅拌器和超声交替直至形成均一分散的壳聚糖/氧化石墨烯溶液；
4)将镁合金样品浸没到步骤3)壳聚糖/氧化石墨烯溶液中1小时，缓慢提拉取出并置于60℃真空干燥箱干燥2小时，本步骤重复1次，制备得到壳聚糖/氧化石墨烯涂层镁合金。
对比例5
本对比例与实施例2的区别仅在于：制备氧化石墨烯和SLZ复合涂层镁合金，制备方法包括如下步骤：
1)在镁合金基体表面用电沉积方法制备氟取代羟基磷灰石磷钙锌石涂层(简称SLZ涂层，详细制备过程可参考《Synthesis and degradation behaviour of Zn modifiedcoating on Mg alloy》)，并放入真空干燥箱60℃干燥12小时；
2)配制2mg/mL氧化石墨烯水溶液，超声分散2小时，制备成氧化石墨烯分散液；
3)将步骤1)SLZ涂层镁合金样品浸没到步骤2)壳聚糖/氧化石墨烯溶液中1小时，缓慢提拉取出并置于60℃真空干燥箱干燥2小时，本步骤重复1次。
4)将步骤3)镁合金样品浸泡于质量浓度为5％的氢氧化钠水溶液中2小时，取出后用蒸馏水反复冲洗，于60℃真空干燥箱干燥2小时，最终得到氧化石墨烯和SLZ复合涂层镁合金。
对比例6
本对比例与实施例2的区别仅在于：制备壳聚糖和SLZ复合涂层镁合金，制备方法包括如下步骤：
1)在镁合金基体表面用电沉积方法制备氟取代羟基磷灰石磷钙锌石涂层(简称SLZ涂层，详细制备过程可参考《Synthesis and degradation behaviour of Zn modifiedcoating on Mg alloy》)，并放入真空干燥箱60℃干燥12小时；
2)将0.2g壳聚糖投入到10mL蒸馏水中，加入0.1mL冰乙酸，用磁力搅拌器搅拌24小时至壳聚糖完全溶解，制备成壳聚糖溶液；
3)将步骤1)SLZ涂层镁合金样品浸没到步骤2)壳聚糖溶液中1小时，缓慢提拉取出并置于60℃真空干燥箱干燥2小时，本步骤重复1次。
4)将步骤3)镁合金样品浸泡于质量浓度为5％的氢氧化钠水溶液中2小时，取出后用蒸馏水反复冲洗，于60℃真空干燥箱干燥2小时，最终得到壳聚糖和SLZ复合涂层镁合金。
实施例4表面形貌观察
图1-6为实施例1-3和对比例1-3的表面形貌。可以看到，对比例1-3分别有棒状、板条状和层片状的磷酸盐涂层均匀覆盖在镁合金表面，实施例1-3的壳聚糖/氧化石墨烯涂层均匀地覆盖在磷酸盐涂层表面。
实施例5性能测试
针对实施例及对比例考察壳聚糖/氧化石墨烯涂层对医用镁合金耐腐蚀、抗菌和成骨性能的影响，开展以下试验。
一、电化学腐蚀实验
采用CHI660D电化学工作站检测壳聚糖/氧化石墨烯对镁合金腐蚀性能的影响。以镁合金样品为工作电极，在Hank’s溶液中测试样品的动电位极化曲线，各实施例结果如图7及表1所示，壳聚糖/氧化石墨烯涂层对已涂覆有磷酸盐涂层的镁合金的耐腐蚀性能有进一步提升。
表1
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例1 | 对比例2 | |
| 腐蚀电位V | -0.06 | -0.18 | -0.23 | -1.22 | -1.05 |
| 腐蚀电流μA/cm<sup>2</sup> | 0.054 | 0.401 | 0.278 | 7.514 | 1.237 |
| 极化电阻Ω | 833745 | 110715 | 158774 | 7426 | 26780 |
| 对比例3 | 对比例4 | 对比例5 | 对比例6 | ||
| 腐蚀电位V | -1.17 | -1.48 | -0.94 | -0.35 | |
| 腐蚀电流μA/cm<sup>2</sup> | 6.559 | 1.029 | 1.298 | 0.623 | |
| 极化电阻Ω | 5522 | 45561 | 28643 | 85417 |
二、抗菌实验
将壳聚糖/氧化石墨烯涂层处理的镁合金置于20mL含金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的LB培养液，37℃恒温培养24小时。取经细菌培养的镁合金置于5mL生理盐水震荡，取0.5mL生理盐水加入无菌LB固体培养基培养皿中涂布培养，置37℃培养18h，观察菌落生长情况，计算抗菌率。各实施例结果如图8所示，壳聚糖/氧化石墨烯涂层对已涂覆有磷酸盐涂层的镁合金的抗菌性能有较大提升作用，高于各对比例。
三、成骨实验
将小鼠前成骨细胞MC3T3-E1接种在实施例1-3和对比例1-6镁合金样品表面，接种密度为1×104个，在37℃含5％CO2的培养箱中培养7天和14天。用PBS冲洗细胞两次，并使用不含抑制剂的W&IP裂解缓冲液裂解细胞，以离心力12000g离心5min。取50μL上清液转移到96孔板中，并与50μL 10mmol/L对硝基苯基磷酸酯混合作为底物。在37℃下继续培养15分钟后，加入100μL终止液，通过酶标仪检测吸光度值，检测波长405nm。吸光度值通过标准曲线转化为每分钟产生的对硝基苯酚量(μmol)，表征细胞中的碱性磷酸酶活性。各实施例结果如图9所示，壳聚糖/氧化石墨烯涂层对已涂覆有磷酸盐涂层的镁合金的成骨活性有明显的促进作用。其成骨活性明显优于仅有磷酸盐涂层的对比例1-3，也高于镁合金表面仅有壳聚糖/氧化石墨烯涂层的对比例4。与在磷钙锌石涂层表面仅涂覆氧化石墨烯(对比例5)和仅涂覆壳聚糖(对比例6)相比，壳聚糖/氧化石墨烯复合涂层(实施例2)的成骨活性更高。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (10)
1.一种医用材料表面壳聚糖/氧化石墨烯涂层的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)首先准备表面覆盖磷酸盐涂层的医用材料，所述医用材料为医用镁或镁合金植入物；
2)将步骤1)的医用镁或镁合金植入物浸入壳聚糖/氧化石墨烯溶液，然后取出浸泡于碱性溶液，取出后进一步冲洗，干燥，得到所述医用材料表面壳聚糖/氧化石墨烯涂层。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述磷酸盐涂层为氟取代羟基磷灰石涂层、磷钙锌石涂层、二水磷酸氢钙涂层中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，壳聚糖/氧化石墨烯溶液的制备方法为：
2.1)将氧化石墨烯溶液进行超声分散，获得氧化石墨烯分散液；
2.2)将壳聚糖溶于水，然后加入冰乙酸，搅拌溶解，获得壳聚糖溶液；
2.3)将步骤2.1)氧化石墨烯分散液与步骤2.2)制备的壳聚糖溶液按氧化石墨烯：壳聚糖质量比为1-10:100的比例混合，获得所述壳聚糖/氧化石墨烯溶液。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2.1)中，氧化石墨烯溶液的质量浓度为0.1～0.5％。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2.2)中，所述壳聚糖溶液的质量浓度为1％～2％。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2.2)中，冰乙酸的质量浓度为0.1％～0.5％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，碱性溶液质量浓度为1％～5％，真空干燥条件为50-80℃下真空干燥2-12小时。
8.一种如权利要求1-7任一项所述的制备方法制得的表面涂布有壳聚糖/氧化石墨烯涂层的医用材料。
9.根据权利要求8所述的医用材料，其特征在于，所述涂层内还包裹有药物，所述药物通过共价结合或共组装的方法包裹在所述涂层内。
10.一种如权利要求9所述的医用材料在镁合金骨内植入物固定中的应用。
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