CN114306247A - 一种含利福喷汀药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种含利福喷汀药物组合物及其制备方法，通过干法制粒制备含有利福喷汀的颗粒，降低了现有技术药物组合物中存在的杂质含量，尤其是基因毒杂质1‑环戊‑4‑亚硝基哌嗪的含量，提高了用药的安全性和药物疗效。
Description
本发明要求2020年09月27日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202011036278.6，发明名称为“一种含利福喷汀药物组合物及其制备方法”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。
技术领域
本申请涉及药物制剂领域，具体而言，涉及一种含利福喷汀药物组合物及其制备方法。
背景技术
结核病属于临床中常见的慢性传染性疾病。近几年来，中国肺结核发病率以及死亡率呈现急剧上升的趋势，给人民群众的身体健康以及生活质量带来严重的威胁。临床上在抗结核方面的治疗原则是以联合规律性用药为主，常常是选择利福霉素类的药物和其他抗结核的药物联合开展治疗，利福喷汀是新型利福霉素类的半合成抗生素，临床治疗肺结核效果好，药物副作用小，具较强的抗菌活性和稳定的血药浓度等优势。异烟肼对结核菌有高度特异的抗菌作用，浓度较高时对增殖期结核菌有很强的杀菌作用，另外对细胞内结核菌也有杀灭作用，其作用比链霉素强500倍，但结核菌对异烟肼也容易产生耐药性，而合用其它药物则可以明显地延缓或防止耐药菌株的出现。
赛诺菲在专利申请WO2015011161中公开了含异烟肼颗粒和利福喷汀颗粒的呈包衣片剂形式的药物组合物，申请人发现该申请公开的药物组合物中存在大量的杂质，尤其是存在高含量的基因毒杂质1-环戊基-4-亚硝基哌嗪，发现即使消除氧气的影响(例如提高抗氧化剂的用量)也不能降低上述杂质的含量。亟需提供一种高纯度的利福喷汀药物组合物及其制备方法。
发明内容
本申请的目的在于提供一种含利福喷汀药物组合物及其制备方法，降低了现有技术药物组合物中存在的杂质含量，尤其是基因毒杂质1-环戊-4-亚硝基哌嗪的含量，提高了用药的安全性和药物疗效。
本申请提供一种含利福喷汀药物组合物的制备方法，所述制备方法包括：通过干法制粒制备含有利福喷汀的颗粒。
在一些实施方案中，上述制备方法中所述干法制粒是先将利福喷汀与颗粒内辅料混合，再进行干法制粒，所述颗粒内辅料包括填充剂、粘合剂、助溶剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述颗粒内辅料包括填充剂、粘合剂、助溶剂和润滑剂。
在一些实施方案中，所述颗粒内辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
在一些实施方案中，所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇中的一种或多种的混合，优选微晶纤维素。
在一些实施方案中，所述微晶纤维素选自微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH112、微晶纤维素KG802中的一种或多种的混合。
在一些实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉的一种或多种的混合，优选为低取代的羟丙基纤维素和/或预胶化淀粉。
在一些实施方案中，所述助溶剂选自聚乙二醇、丙二醇、甘油、吐温20、吐温80、十二烷基硫酸钠一种或多种的混合，优选为十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、低取代的羟丙基纤维素中的一种或多种的混合，优选为羧甲基淀粉钠。
在一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种的混合，优选硬脂酸钙。
在一些实施方案中，所述颗粒内辅料还包括抗氧化剂。
在一些实施方案中，所述抗氧化剂选自抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、EDTA二钠、生育酚、丁基羟基茴香醚中的一种或多种的混合，优选抗坏血酸钠。
在一些实施方案中，所述利福喷汀为微粉化利福喷汀。
在一些实施方案中，所述微粉化利福喷汀的粒径D(90)≤10μm。
在一些实施方案中，本申请提供一种含利福喷汀药物组合物的制备方法，所述制备方法包括：
(1)通过干法制粒制备含有利福喷汀的颗粒；
(2)将步骤(1)制得的含利福喷汀颗粒与颗粒外辅料混合。
在一些实施方案中，所述颗粒外辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、抗氧化剂中的一种或多种的混合物。
可选的，所述制备方法还包括：
(3)制备含异烟肼中间体；
(4)将步骤(2)的混合物制备成含利福喷汀层，加入步骤(3)的含异烟肼中间体以压制成双层片；
(5)包衣。
在一些实施方案中，步骤(1)包括：
将微粉化利福喷汀与除润滑剂以外的颗粒内辅料混合均匀，加入润滑剂混合，将混合物加入干法制粒机中制粒。
在一些实施方案中，步骤(2)包括
将步骤(1)制得的含利福喷汀颗粒与除润滑剂以外的颗粒外辅料混合均匀，再加入润滑剂混合。
在一些实施方案中，步骤(3)包括：
将异烟肼与填充剂、粘合剂、崩解剂，混合均匀后，再加入润滑剂，混合均匀。
在一些实施方案中，所述利福喷汀层包含以下成分：
利福喷汀 50％～60％
填充剂 20％～45％
粘合剂 1％～8％
润滑剂 0.5％～3％。
在一些实施方案中，所述利福喷汀层还包括助溶剂，所述助溶剂的含量为0.1％～2％。
在一些实施方案中，所述利福喷汀层还包括崩解剂，所述崩解剂的含量为0.1％～8％。
在一些实施方案中，所述利福喷汀层还包括抗氧化剂，所述抗氧化剂含量为1％-4％。
在一些实施方案中，所述异烟肼层包含以下成分：
异烟肼 50％～60％
填充剂 20％～40％
粘合剂 1％～15％
崩解剂 2％～10％
润滑剂 0.02％～0.1％
在一些实施方案中，所述的填充剂为微晶纤维素，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述的粘合剂为预胶化淀粉和/或低取代羟丙基纤维素，所述的润滑剂为硬脂酸钙，所述的抗氧化剂为抗坏血酸钠，所述的助溶剂为十二烷基硫酸钠。
另一方面，本申请提供了一种含利福喷汀药物组合物，所述药物组合物含有以利福喷汀质量计不高于14ppm的1-环戊基-4-亚硝基哌嗪。
在一些实施方案中，本申请所述的利福喷汀药物组合物含有以利福喷汀质量计不高于5.0ppm的1-环戊基-4-亚硝基哌嗪。
在一些实施方案中，本申请所述的利福喷汀药物组合物含有以利福喷汀质量计不高于4.0ppm的1-环戊基-4-亚硝基哌嗪。
在一些实施方案中，本申请所述的利福喷汀药物组合物含有以利福喷汀质量计不高于3.5ppm的1-环戊基-4-亚硝基哌嗪。
在一些实施方案中，本申请所述的利福喷汀药物组合物含有以利福喷汀质量计不高于3.0ppm的1-环戊基-4-亚硝基哌嗪。
在一些实施方案中，本申请所述的利福喷汀药物组合物含有以利福喷汀质量计不高于2.5ppm的1-环戊基-4-亚硝基哌嗪。
在一些实施方案中，本申请的含利福喷汀药物组合物采用上述制备方法制得。
本申请通过采用干法制粒制备含利福喷汀药物组合物，意外发现所述药物组合物的杂质、尤其是基因毒杂质1-环戊基-4-亚硝基哌嗪的含量大幅下降，获得的药物组合物中杂质含量远低于现有技术公开的药物组合物，提高了用药的安全性和药物疗效。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本申请。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本申请实施例仅是范例性的，并不对本申请的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本申请的精神和范围下可以对本申请技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本申请的保护范围内。
实施例1利福喷汀原料药
采用了专利申请CN111018886A中公开的方法，其中，多次重复了步骤五中析晶重结晶纯化的过程，制得利福喷汀原料药，经检测1-环戊基-4-亚硝基哌嗪的含量为1.33ppm。
实施例2
处方
利福喷汀层
| 颗粒内 | 重量(mg/片) |
| 利福喷汀 | 300.0 |
| 微晶纤维素PH112 | 150 |
| 羧甲基淀粉钠 | 20 |
| 预胶化淀粉 | 30 |
| 硬脂酸钙 | 3 |
| 颗粒外 | |
| 微晶纤维素PH112 | 60 |
| 抗坏血酸钠 | 10 |
| 羧甲基淀粉钠 | 26 |
| 硬脂酸钙 | 4 |
| 总计 | 603 |
异烟肼层
| 异烟肼 | 300.0 |
| 微晶纤维素PH102 | 150.0 |
| 微晶纤维素KG802 | 40.0 |
| 羧甲基淀粉钠 | 20.0 |
| 硬脂酸钙 | 0.25 |
| 总计 | 510.25 |
制备工艺(干法制粒)
(1)将处方量的利福喷汀预先进行微粉化处理，与微晶纤维素PH112、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉混合10min，再加入过60目筛后的硬脂酸钙混合3min，其中使用马尔文3000湿法粒径仪测得微粉化后的利福喷汀粒径D(90)≤10μm；
(2)将混合粉末加入到干法制粒机中进行干法制粒，其中，油压3MPa，进料转速19-20rpm，压轮转速0.9-1.1rpm，然后18目干法整粒机整粒；
(3)整粒后颗粒与除硬脂酸钙外的颗粒外辅料混合10min，再加入过60目过筛后的硬脂酸钙混合3min得利福喷汀中间体备用；
(4)首先将异烟肼进行粉碎处理，粒径为200-300μm；
(5)再称取处方量粉碎后的异烟肼，与微晶纤维素PH102、微晶纤维素KG802、羧甲基淀粉钠混合20分钟，再加入硬脂酸钙混合5min，得异烟肼中间体备用；
(6)然后在压制利福喷汀中间体得利福喷汀层后加入异烟肼中间体压制得双层片；
(7)包衣，先采用棕色欧巴代包衣，增重2％左右换为红色欧巴代包衣，总增重控制在4±1％；进风温度控制在55-65℃，片床温度控制在40℃左右，包衣结束后干燥30min。
实施例3
处方
利福喷汀层
| 颗粒内 | 重量(mg/片) |
| 利福喷汀 | 300.0 |
| 微晶纤维素PH102 | 145.5 |
| 低取代羟丙基纤维素LC21 | 10 |
| 预胶化淀粉 | 20 |
| 十二烷基硫酸钠 | 2.5 |
| 硬脂酸钙 | 3 |
| 颗粒外 | |
| 微晶纤维素KG802 | 40 |
| 抗坏血酸钠 | 10 |
| 羧甲基淀粉钠 | 5 |
| 硬脂酸钙 | 4 |
| 总计 | 540 |
异烟肼层
| 异烟肼 | 300.0 |
| 微晶纤维素PH102 | 159.75 |
| 微晶纤维素KG802 | 40.0 |
| 羧甲基淀粉钠 | 30.0 |
| 低取代羟丙基纤维素LC21 | 15.0 |
| 硬脂酸钙 | 0.25 |
| 总计 | 545 |
制备工艺(干法制粒)
根据上表的处方采用实施例2的制备方法制得含利福喷汀组合物。
实施例4
处方
利福喷汀层
| 颗粒内 | 重量(mg/片) |
| 利福喷汀 | 300.0 |
| 微晶纤维素PH102 | 155.5 |
| 低取代羟丙基纤维素LC21 | 10 |
| 预胶化淀粉 | 20 |
| 十二烷基硫酸钠 | 2.5 |
| 硬脂酸钙 | 3 |
| 颗粒外 | |
| 微晶纤维素KG802 | 40 |
| 羧甲基淀粉钠 | 5 |
| 硬脂酸钙 | 4 |
| 总计 | 540 |
异烟肼层同实施例3
制备工艺(干法制粒)
根据上表的处方采用实施例2的制备方法制得含利福喷汀组合物。
实验例1
1-环戊基-4-亚硝基哌嗪和有关物质的测定方法的测定方法均采用高效液相色谱法，按照中国药典2020年版四部通则进行，以下为详细描述。
1-环戊基-4-亚硝基哌嗪的测定方法为：
1)色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.2％甲酸溶液为流动相A，乙腈为流动相B，采用线性梯度洗脱(不同时间时流动相A和流动相B的体积比如下表所示)；流速为0.5ml/min；柱温为45℃；进样体积2μl；检测器为质谱检测器，离子源为ESI源，选择多反应检测(MRM)模式。
2)测定法：取研磨细粉适量(约含利福喷汀50mg)，置于50ml容量瓶中，加12.5ml乙腈超声10min使利福喷汀溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。取对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml约含0.014μg的溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。测试两次取平均值。
有关物质的测定方法为：
1)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(用氢氧化钾溶液调节pH值至6.2)为流动相A，乙腈为流动相B，采用线性梯度洗脱(不同时间时流动相A和流动相B的体积比如下表所示)，流速为1.0ml/min；柱温为30℃；检测波长为254nm；进样体积10μl。溶液色谱图中出峰顺序依次为异烟肼、异烟肼利福霉素腙与利福喷汀，异烟肼利福霉素腙与利福喷汀之间的分离度应大于4.0，利福喷汀与相邻杂质峰之间的分离度应符合要求。
2)测定法：取样品细粉适量(约含利福喷汀50mg)，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含利福喷汀1mg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
表1 1-环戊基-4-亚硝基哌嗪含量
注：1-环戊基-4-亚硝基哌嗪含量(ppm)为1-环戊基-4-亚硝基哌嗪质量占利福喷汀原料药质量的百万分比值。
从上表中可以看出，利福喷汀干法制粒在工艺过程中亚硝胺杂质的增长情况，明显优于湿法水制粒和异丙醇制粒工艺的亚硝胺杂质增长情况，因此，含利福喷汀药物组合在生产过程中采用干法制粒可以有效控制基因毒杂质，有关物质的含量低，提高了药物的稳定性。
对比实施例1
处方
利福喷汀层
| 颗粒内 | 重量(mg/片) |
| 利福喷汀 | 300.0 |
| 微晶纤维素PH102 | 166.0 |
| 羧甲基淀粉钠 | 1.0 |
| 预胶化淀粉 | 10.0 |
| 抗坏血酸钠 | 10.0 |
| 羟丙基纤维素 | 20 |
| 水 | 适量 |
| 颗粒外 | |
| 十二烷基硫酸钠 | 5.0 |
| 羧甲基淀粉钠 | 9.0 |
| 硬脂酸钙 | 5.0 |
| 抗坏血酸钠 | 5.0 |
| 总计 | 531 |
异烟肼层
| 异烟肼 | 300.0 |
| 微晶纤维素PH102 | 150.0 |
| 微晶纤维素KG802 | 40.0 |
| 羧甲基淀粉钠 | 20.0 |
| 硬脂酸钙 | 0.25 |
| 总计 | 510.25 |
制备工艺(湿法制粒)
(1)将处方量的利福喷汀预先进行微粉化处理，与处方量的微晶纤维素PH102、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、抗坏血酸钠混合，其中使用马尔文3000湿法粒径仪测得粉碎后的利福喷汀粒径D(90)≤10μm；
(2)在搅拌条件下，将羟丙基纤维素溶于水中，充分溶解待用；
(3)在湿法制粒机中以搅拌转速100rpm，切刀转速1000rpm将上述步骤1的物料干混15分钟，使其充分混匀；
(4)在步骤3的混合物中缓慢加入步骤2中制备的粘合剂，加入时间为10min，加入时搅拌转速100rpm，切刀转速1000rpm；粘合剂加入结束后再以搅拌转速100rpm，切刀转速1000rpm继续制粒2min，制粒结束后，用流化床在80℃下干燥物料；
(5)将步骤4干燥的颗粒通过18目筛网；
(6)将步骤5的颗粒和十二烷基硫酸钠、羧甲基淀粉钠和抗坏血酸钠混合10分钟；
(7)使用过60目筛网后的硬脂酸钙润滑步骤6的颗粒5分钟，即得利福喷汀层中间体，备用；
(8)首先将异烟肼进行粉碎处理，粒径为250-300μm；
(9)再称取处方量粉碎后的异烟肼，与微晶纤维素PH102、微晶纤维素KG802、羧甲基淀粉钠混合20分钟，再加入硬脂酸钙混合5min，备用；
(10)然后在压制利福喷汀层后压制异烟肼层；
(11)最后包衣，先采用棕色欧巴代包衣，增重2％左右换为红色欧巴代包衣，总增重控制在4±1％；进风温度控制在55-65℃，片床温度控制在40℃左右，包衣结束后干燥30min。
对比实施例2
处方
利福喷汀层
| 颗粒内 | 重量(mg/片) |
| 利福喷汀 | 300.0 |
| 微晶纤维素PH102 | 166.0 |
| 羟丙基纤维素(粉末加入) | 10.0 |
| 羧甲基淀粉钠 | 1.0 |
| 预胶化淀粉 | 10.0 |
| 抗坏血酸钠 | 10.0 |
| 羟丙基纤维素 | 20 |
| 异丙醇 | 适量 |
| 颗粒外 | |
| 十二烷基硫酸钠 | 5.0 |
| 羧甲淀粉钠 | 9.0 |
| 硬脂酸钙 | 5.0 |
| 抗坏血酸钠 | 5.0 |
| 总计 | 541 |
异烟肼层同对比实施例1
制备工艺(异丙醇制粒)
根据上表的处方采用对比实施例1的制备方法制得含利福喷汀组合物，其中采用异丙醇替代水配置羟丙基纤维素溶液。
Claims (10)
1.一种含利福喷汀药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：通过干法制粒制备含有利福喷汀的颗粒。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述干法制粒是先将利福喷汀与颗粒内辅料混合，再进行干法制粒，所述颗粒内辅料包括填充剂、粘合剂、助溶剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种；优选地，所述颗粒内辅料包括填充剂、粘合剂、助溶剂和润滑剂；或者，优选地，所述颗粒内辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂；优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇中的一种或多种的混合，优选微晶纤维素；优选地，所述粘合剂选自聚维酮、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉的一种或多种的混合，优选为低取代的羟丙基纤维素和/或预胶化淀粉；优选地，所述助溶剂选自聚乙二醇、丙二醇、甘油、吐温20、吐温80、十二烷基硫酸钠一种或多种的混合，优选为十二烷基硫酸钠；优选地，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉、低取代的羟丙基纤维素中的一种或多种的混合，优选为羧甲基淀粉钠；优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种的混合，优选硬脂酸钙。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述颗粒内辅料还包括抗氧化剂；优选地，所述抗氧化剂选自抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、EDTA二钠、生育酚、丁基羟基茴香醚中的一种或多种的混合，优选抗坏血酸钠。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述利福喷汀为微粉化利福喷汀；优选地所述微粉化利福喷汀的粒径D(90)≤10μm。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将微粉化利福喷汀与除润滑剂以外的颗粒内辅料混合均匀，加入润滑剂混合，将混合物加入干法制粒机中制粒。
6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括：
(2)将制得的含利福喷汀颗粒与颗粒外辅料混合；优选地，所述颗粒外辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、抗氧化剂中的一种或多种的混合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还包括：
(3)制备含异烟肼中间体；
(4)将步骤(2)的混合物制备成含利福喷汀层，加入步骤(3)的含异烟肼中间体以压制成双层片；
(5)包衣。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述利福喷汀层包含以下成分：
利福喷汀50％～60％
填充剂20％～45％
粘合剂1％～8％
润滑剂0.5％～3％；
优选地，所述利福喷汀层还包括助溶剂，所述助溶剂的含量为0.1％～2％；或者，优选地，所述利福喷汀层还包括崩解剂，所述崩解剂的含量为0.1％～8％；或者，优选地，所述利福喷汀层还包括抗氧化剂，所述抗氧化剂含量为1％-4％。
9.一种含利福喷汀药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有以利福喷汀质量计不高于14ppm的1-环戊基-4-亚硝基哌嗪；优选地，含有以利福喷汀质量计不高于5.0ppm的1-环戊基-4-亚硝基哌嗪；优选地，含有以利福喷汀质量计不高于4.0ppm的1-环戊基-4-亚硝基哌嗪；优选地，含有以利福喷汀质量计不高于3.5ppm的1-环戊基-4-亚硝基哌嗪；优选地，含有以利福喷汀质量计不高于3.0ppm的1-环戊基-4-亚硝基哌嗪；优选地，含有以利福喷汀质量计不高于2.5ppm的1-环戊基-4-亚硝基哌嗪。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，其采用权利要求1-8任一项所述的制备方法制得。
Applications Claiming Priority (2)
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| Publication Number | Publication Date |
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ID=81045352
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