CN114276299B - 4-甲基咪唑连续制备方法 - Google Patents
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Abstract
公开了4‑甲基咪唑连续制备方法，包括如下步骤：提供通道反应器；将液氨通入通道反应器；并且将羟基丙酮与甲酰胺通入通道反应器，反应混合物在通道反应器中的停留时间为3‑10min。
Description
技术领域
本发明涉及4-甲基咪唑连续制备方法，该方法提高了反应效率。本发明还涉及通道反应器在连续制备4-甲基咪唑中的用途。
背景技术
4-甲基咪唑(4-methyl imidazole)是一种重要的医学中间体，主要用于消化道溃疡药物(组胺H2-受体拮抗剂)西咪替丁(Cimetidine，又名甲氰咪胍，商品名Tagamet) 的合成。西咪替丁是由SmithKline Beecham发明并申请专利，分别于1976年和1977年进入英美市场，并成为世界上第一个年销售额突破十亿美元的药品。该专利的有效期到 1994年终止后，西咪替丁的生产扩展到世界各地。目前，虽然新一代组胺H2-受体拮抗剂如雷尼替丁、法莫替丁及最新药物洛赛克(奥美拉唑)相继面市，但由于西咪替丁价格经济，故应用领域不断扩展，效果大大出乎人们预料。4-甲基咪唑主要用于西咪替丁合成之外，还可用作金属表面处理剂、合成树脂固化剂等。
4-甲基咪唑合成方法主要有葡萄糖工艺、咪唑啉脱氢工艺、丙酮醛工艺、羟基丙酮工艺。其中，葡萄糖工艺由于收率低、产品质量差和三废严重，已被淘汰。咪唑啉脱氢工艺由于原料不易获得，未实现工业化。目前普遍采用丙酮醛工艺，以丙酮醛、甲醛在酸性介质中与铵盐或氨缩合反应制取。自20世纪90年代开始，我国开始研究开发丙酮醛法合成4-甲基咪唑工艺，并在技术、生产工艺方面有了很大的进步，但反应成本高，收率仍较低，且后处理繁琐，环境污染严重。羟基丙酮工艺采用羟基丙酮、甲酰胺和液氨为原料，过程简单，并可获得较高收率，具有较好工业应用前景。
杨春华等的“羟基丙酮转化为4-甲基咪唑的研究”(《应用化工》第39卷第5期，2010年5月)公开了一种羟基丙酮工艺，它采用传统釜式反应，以羟基丙酮、甲酰胺、液氨为原料，在羟基丙酮∶甲酰胺＝1∶5，温度160℃，压力1.8-2.0MPa下可以较高收率获得4-甲基咪唑，但是其反应时间长达5小时，转化率仅能达到85.8％，产物选择性也仅有81.6％，存在收率及选择性低、反应成本高的问题。美国专利申请US07129711中公开了一种制备4-甲基咪唑的工艺，其与杨春华等的《羟基丙酮转化为4-甲基咪唑的研究》类似，也采用传统釜式反应，以羟基丙酮、甲酰胺、液氨为原料，在100-200℃，压力1-25MPa下反应得到4-甲基咪唑，但其反应时间仍长达0.5-2小时，反应效率较低，收率仅达到81％。
显然本领域仍需要寻找一种4-甲基咪唑连续制备方法，它可以更高效的反应过程来合成4-甲基咪唑，同时具有简单的反应过程和较高的收率。
发明内容
本发明的目的是提供一种4-甲基咪唑连续制备方法，它可以更高效的反应过程来合成4-甲基咪唑，同时具有简单的反应过程和较高的收率。
因此，本发明的一个方面涉及一种4-甲基咪唑连续制备方法，包括如下步骤：
(i)提供通道反应器；
(ii)将液氨通入通道反应器；并且
(iii)将羟基丙酮与甲酰胺通入通道反应器，反应混合物在通道反应器中的停留时间为3-10min。
本发明的另一方面涉及通道反应器在连续制备4-甲基咪唑中的用途。
附图说明
下面结合附图更详细地说明本发明，附图中：
图1是根据本发明的一个实施方式的利用连续流通道反应器合成4-甲基咪唑的反应装置的示意图；
图2是由核磁共振仪测得的实施例1-7产物的1HNMR谱图；并且
图3是由红外光谱仪测得的实施例1-7产物的红外光谱图。
具体实施方式
本发明的4-甲基咪唑连续制备方法在通道反应器中进行。
本发明的一个方面提供4-甲基咪唑连续制备方法，该方法包括提供通道反应器的步骤。
本发明中通道反应器包括微通道反应器或微通道反应器与管道反应器的组合，微通道反应器包括特征尺寸为0.5mm～15mm的流体通道，管道反应器包括盘管式反应器、绕管式反应器，其通道直径为5～20mm，微通道反应器与管道反应器均可市售获得。关于微通道反应器与管道反应器的组合可以通过购买微通道反应器与管式反应器后进行自由组合。
本发明的发明人发现，在将微通道反应器用于羟基丙酮工艺时，将原本长达数小时的反应时间缩短为3-10分钟，从而有利地降低了反应成本、提高了产品收率。本发明的一个发明基础就是基于该发现完成的。
在本发明的一个实例中，微通道反应器与管道反应器的组合可包括，但不限于依次串联的微通道反应器与管道反应器、交替相连的微通道反应器与管道反应器。在本发明的一个实例中，所述通道反应器的持液量范围一般为1～1000L，较好为5～200L，更好为 10～100L。在本发明的一个实例中，所述微通道反应器的持液量为100L。在本发明的一个实例中，所述微通道反应器的特征尺寸为0.5mm～15mm，较好1～10mm，更好2～8mm，所述管道反应器的通道直径为2～20mm，较好5～15mm，更好6～12mm。
在本发明方法中，所用的通道反应器的材质可以是金属、塑料、陶瓷中的一种或多种。在一个较好实例中，所述通道反应器的材质是不锈钢。在本发明的一个实例中，通道反应器带有换热结构，例如，微通道反应器带有管道式换热结构或双面换热结构，管道反应器带有夹套式换热结构。在本发明的一个实例中，微通道反应器上设有管道式换热结构，换热结构可以为，贴紧在反应片上下两侧的换热片，换热片内设有换热通道，换热通道流通有换热流体介质。
在本发明的一个实例中，可控制将不同原料独立加入微通道反应器。在本发明的一个实例中，可精准控制微通道反应器的反应温度、反应压力、摩尔配比、流量和停留时间。在本发明的一个实例中，可人工或通过计算机程序自动控制整个反应过程，包括进料流速、反应过程的操作条件，如反应温度、反应压力、摩尔配比等。
本发明方法还包括将液氨通入通道反应器的步骤。
在本发明方法中，适用的液氨无特别的限制，可以是市售或常规自制的液氨。在本发明方法中，用于通入液氨的方式无特别的限制，可采用能够以合适的进料速度将液氨通入通道反应器的任何通入方式，例如，泵，如计量泵。
在本发明方法中，通入后，液氨气化从而提供通道反应器中的反应压力。在本发明的一个实例中，所述反应压力为1～10MPa，较好为3～8MPa，更好为4～6MPa。
在本发明的一个实例中，液氨的流量范围为0.08～6.76L/min，较好为0.35～6.5L/min，更好为0.43～6.23L/min。
本发明方法还包括将羟基丙酮与甲酰胺通入通道反应器的步骤。
在本发明方法中，适用的羟基丙酮与甲酰胺无特别的限制，可以是市售或常规自制的羟基丙酮与甲酰胺。在本发明方法中，用于通入羟基丙酮与甲酰胺的方式无特别的限制，可采用能够以合适的进料速度将羟基丙酮与甲酰胺通入通道反应器的任何通入方式，例如，泵，如计量泵。
在本发明的一个实例中，羟基丙酮和甲酰胺的摩尔配比为1∶2-1∶8，较好为1∶3-1∶7，优选为1∶4-1∶6，更优选为约1∶5。
在本发明的一个实例中，羟基丙酮的流量范围为0.12-3.15L/min，较好为 0.31-2.59L/min，更好为0.34-2.46L/min。
在本发明的一个实例中，甲酰胺的流量范围为0.13-10.77L/min，较好为 0.56-10.35L/min，更好为0.69-9.93L/min。
在本发明的一个实例中，反应混合物在通道反应器中的停留时间为3-10min，较好为4-8min，优选为5-7min。
在本发明的一个实例中，通道反应器中的反应温度为120-200℃，较好为140-180℃，优选为150～170℃。
在本发明中，术语“反应结束”在指反应物料在该反应单元流化停留预定的反应时间(即停留时间)后视为反应结束。
在本发明的一个实例中，通道反应器出口管路上设有背压阀，调节反应设备的反应压力。
在本发明的一个实例中，通道反应器的出口管路上设有气液分离器，由通道反应器流出的物料进入气液分离器中进行气液分离。在本发明的一个实例中，所述气液分离器的材质可以是金属、塑料、陶瓷中的一种或多种。在一个较好实例中，所述气液分离器的材质是不锈钢。
在本发明的一个实例中，所述气液分离器的耐压为至少5MPa，较好为至少8MPa，更好为10MPa。在本发明的一些实例中，所述气液分离器的持液量一般在1～100L范围内，较好为2～80L，更好为5～50L。
在本发明的一个实例中，气液分离后，所述气液分离罐中的气相为可回收利用的氨气，并且液相经后处理得到产物4-甲基咪唑。
本发明的另一方面提供通道反应器在连续制备4-甲基咪唑中的用途，所述通道反应器可精准控制反应温度、反应压力、摩尔配比、流量和停留时间。
图1是根据本发明的一个实施方式的利用连续流通道反应器合成4-甲基咪唑的反应装置的示意图。如图所示，本发明的反应装置包括：微通道反应器1、管道反应器6，其内部具有伞形通道结构9，并且其具有三个分别与计量泵2、3和4的出口流体相连的进口，与管道反应器6的进口流体相连的出口，和与冷热一体机5可操作相连的端口；计量泵2，其出口与微通道反应器1的进口流体相连；计量泵3，其出口与微通道反应器1的进口流体相连；计量泵4，其出口与微通道反应器1的进口流体相连；冷热一体机5，其具有分别与微通道反应器1和管道反应器6可操作相连的端口；管道反应器6，其具有与微通道反应器1的出口流体相连的进口，与冷热一体机5可操作相连的端口，和与背压阀7的进口流体相连的出口；背压阀7，其具有与冷却盘管6的出口流体相连的进口和与气液分离器8的进口流体相连的出口；和气液分离器8；其具有与背压阀7 的出口流体相连的进口，气相出口和液相出口。
使用时，液氨通过计量泵2进入微通道反应器1，羟基丙酮和甲酰胺分别通过计量泵3和计量泵4进入微通道反应器1，由冷热一体机5控制微通道反应器1和管道反应器6内的温度，反应混合物通过微通道反应器的流体通道后通入管道反应器6继续反应，出口管路上设有背压阀7来调节压力，最后进入气液分离器8经气液分离从气相出口和液相出口排出，分别得到氨气和包含4-甲基咪唑的液体。
在本发明的一个实例中，4-甲基咪唑连续制备方法包括：提供通道反应器；使用计量泵将液氨输送到通道反应器中，通过背压阀控制反应压力1-10MPa；使用计量泵将羟基丙酮和甲酰胺按照1∶2-1∶8的摩尔配比输送到伞形结构微通道反应器与管道反应器依次串联的通道反应器中，在120～200℃的反应温度下停留时间3～10min；反应结束后将反应液通入气液分离器中，经气液分离得到包含4-甲基咪唑的物料。
有益效果
1)本发明采用连续流微通道反应器合成4-甲基咪唑简化了反应过程，并大大缩短了羟基丙酮工艺的反应时间，并能够更好的实现连续进料出料，提高生产效率，降低成本。
2)相比于传统釜式反应，本发明采用连续流微通道反应器的精准控制可以使产品更加稳定，避免批次性差异。对于高压反应，反应釜可能存在一定危险，但是连续流微通道反应器可以通过精准控制，从而将潜在危险几率降到最低。
3)相比于传统釜式反应的间歇操作，可在气液分离中回收利用氨气，减少了三废排放，进一步降低了成本。
4)相比于传统釜式反应，本发明的4-甲基咪唑连续制备方法显著提高了收率，其收率可达到90％左右，甚至更高。
下面通过实施例进一步说明本发明。
实施例
1.产品的分析方法
经BRUKER AVANCE 500MHz(德国-瑞古布鲁克光谱仪器公司)全数字化傅立叶超导核磁共振谱仪测定，使用标准样品采样，采集结果评价仪器正常。取固体样品5mg，用注射器取0.5ml的CDCl3(氘代氯仿)为溶剂，注入样品管，使样品充分溶解，将样品套上旋转器，用量规量取高度120mm左右，将样品放入磁铁中，开始采样，经数据处理后，输出核磁共振谱图如图2所示。
经IR-435(日本岛津)红外光谱仪测定红外吸收测定，采用溴化钾压片法。取1mg产物，加入100mg溴化钾粉末，在玛瑙研钵中充分磨细，使之混合均匀，并将其在红外灯下烘10min左右。取出约80mg混合均匀铺洒在干净的压模内，于压片机在29.4Mpa 压力下，压1min，制成直径13mm、厚度1mm透明薄片。将此片装于固体样品架上，样品架插入IR-435红外光谱仪样品池中，从4000～650cm-1进行波数扫描，得到吸收光谱如图3所示。
2.原料
所用液氨，羟基丙酮，甲酰胺均为工业级，选购厂家及规格如下：
| 原料 | 生产厂家 | 规格 |
| 液氨 | 衢州市汉邦化工有限公司 | 99.9％ |
| 羟基丙酮 | 河北冠朗生物科技有限公司 | 98％ |
| 甲酰胺 | 武汉鑫儒化工有限公司 | 99％ |
对比例1
该对比例的实验过程参照美国专利US07129711实施例4。
将羟基丙酮(32g，0.43mol)和甲酰胺(153g，3.4mol)以及液氨(800mL，47mol) 的混合物在1升容量的管式反应器(威海环宇化工机械有限公司，规格1L，型号GSH-1～5) 中以200mL/h均匀地泵送，流量从下至上。反应混合物的温度保持在160℃，压力升至 15MPa，保持2.5h，然后释放高压釜(威海新元化工机械有限公司，规格为2L)压力，反应液经后处理获得产品4-甲基咪唑，经计算收率81％。
实施例1
液氨以0.43L/min的流量泵送输入购自山东豪迈机械制造有限公司的持液量为10L 的微通道反应器与管式反应器串联的通道反应器中，控制通道反应器中的压力保持在4 MPa，羟基丙酮∶甲酰胺的摩尔配比＝1∶4下，分别以0.31L/min的羟基丙酮流量和0.69L/min的甲酰胺流量将羟基丙酮和甲酰胺泵送输入通道反应器，反应温度为150℃，在反应器中停留7min，然后反应液流入气液分离器(北京世纪森朗实验仪器有限公司，规格1L)中的气液分离后，经检测羟基丙酮的转化率为98.1％，4-甲基咪唑选择性为 94.6％，经后处理后4-甲基咪唑的收率为91.8％，相比于对比例1，收率提高了10.8％。
实施例2
液氨以6.5L/min的流量泵送输入购自山东豪迈机械制造有限公司的总持液量为100L的依次串联的微通道反应器与管道反应器的通道反应器中，控制通道反应器中的压力保持在6MPa，在羟基丙酮∶甲酰胺的摩尔配比＝1∶6下，分别以3.15L/min的羟基丙酮流量和10.35L/min的甲酰胺流量将羟基丙酮和甲酰胺泵送输入通道反应器，反应温度为 170℃，在反应器中停留6min，然后反应液流入气液分离器(北京世纪森朗实验仪器有限公司，规格2L)中的气液分离后，经检测羟基丙酮的转化率为99.4％，4-甲基咪唑选择性为96.1％，经后处理后4-甲基咪唑的收率为94.5％，相比于对比例1，收率提高了13.5％。
实施例3
液氨以2.62L/min的流量泵送输入购自山东豪迈机械制造有限公司的总持液量为50L的微通道反应器与管道反应器交叉串联的通道反应器中，控制通道反应器中的压力保持在5MPa，在羟基丙酮∶甲酰胺的摩尔配比＝1∶5下，分别以1.53L/min的羟基丙酮流量和4.18L/min的甲酰胺流量将羟基丙酮和甲酰胺泵送输入通道反应器，反应温度为 160℃，在反应器中停留6min，然后反应液流入气液分离器(北京世纪森朗实验仪器有限公司，规格5L)中的气液分离后，经检测羟基丙酮的转化率为98.7％，4-甲基咪唑选择性为95.4％，经后处理后4-甲基咪唑的收率为92.7％，相比于对比例1，收率提高了11.7％。
实施例4
液氨以0.08L/min的流量泵送输入购自山东豪迈机械制造有限公司的持液量为1L的微通道反应器中，控制通道反应器中的压力保持在10MPa，在羟基丙酮∶甲酰胺的摩尔配比＝1∶2下，分别以0.12L/min的羟基丙酮流量和0.13L/min的甲酰胺流量将羟基丙酮和甲酰胺泵送输入通道反应器，反应温度为200℃，在反应器中停留3min，然后反应液流入气液分离器(北京世纪森朗实验仪器有限公司，规格20L)中的气液分离后，经检测羟基丙酮的转化率为98.2％，4-甲基咪唑选择性为91.7％，经后处理后4-甲基咪唑的收率为88％，相比于对比例1，收率提高了7％。
实施例5
液氨以6.76L/min的流量泵送输入购自山东豪迈机械制造有限公司的总持液量为200L的微通道反应器与管道反应器交叉串联的通道反应器中，控制通道反应器中的压力保持在1MPa，在羟基丙酮∶甲酰胺的摩尔配比＝1∶8下，分别以2.46L/min的羟基丙酮流量和10.77L/min的甲酰胺流量将羟基丙酮和甲酰胺泵送输入通道反应器，反应温度为 120℃，在反应器中停留10min，然后反应液流入气液分离器(北京世纪森朗实验仪器有限公司，规格30L)中的气液分离后，经检测羟基丙酮的转化率为96.5％，4-甲基咪唑选择性为94.4％，经后处理后4-甲基咪唑的收率为89.5％，相比于对比例1，收率提高了8.5％。
实施例6
液氨以6.23L/min的流量泵送输入购自山东豪迈机械制造有限公司的总持液量为150L的微通道反应器与管道反应器交叉串联的通道反应器中，控制通道反应器中的压力保持在3MPa，在羟基丙酮∶甲酰胺的摩尔配比＝1∶7下，分别以2.59L/min的羟基丙酮流量和9.93L/min的甲酰胺流量将羟基丙酮和甲酰胺泵送输入通道反应器，反应温度为 140℃，在反应器中停留8min，然后反应液流入气液分离器(北京世纪森朗实验仪器有限公司，规格50L)中的气液分离后，经检测羟基丙酮的转化率为97.1％，4-甲基咪唑选择性为94.5％，经后处理后4-甲基咪唑的收率为90.4％，相比于对比例1，收率提高了9.4％。
实施例7
液氨以0.35L/min的流量泵送输入购自山东豪迈机械制造有限公司的总持液量为5L 的微通道反应器与管道反应器交叉串联的通道反应器中，控制通道反应器中的压力保持在8MPa，在羟基丙酮∶甲酰胺的摩尔配比＝1∶3下，分别以0.34L/min的羟基丙酮流量和0.56L/min的甲酰胺流量将羟基丙酮和甲酰胺泵送输入通道反应器，反应温度为180℃，在反应器中停留4min，然后反应液流入气液分离器(北京世纪森朗实验仪器有限公司，规格100L)中的气液分离后，经检测羟基丙酮的转化率为98.6％，4-甲基咪唑选择性为 92.4％，经后处理后4-甲基咪唑的收率为90％，相比于对比例1，收率提高了9％。
将实施例1～7获得的4-甲基咪唑分别经核磁与红外检测并与标样进行对比，出峰情况相符，核磁与红外检测结果基本相同，能够确定产品是4-甲基咪唑，其中实施例1的核磁与红外检测结果如下：
1HNMR谱图，以CDCl3(氘代氯仿)为溶剂，测定结果为其化学位移值为2.267(s，3H)，6.761(s，1H)，7.548(s，1H)，10.86(s，1H)，与Aldrich标准核磁共振谱图吻合，表明所合成物质为4-甲基咪唑；红外光谱图测定结果为其主要吸收峰为3092，2866，1260， 1447，1080，995，820，563，661cm-1与Aldrich标准红外光谱图吻合，表明所合成物质为4-甲基咪唑。
Claims (17)
1.一种4-甲基咪唑连续制备方法，包括如下步骤：
(i)提供通道反应器；
(ii)将液氨通入通道反应器；并且
(iii)将羟基丙酮与甲酰胺通入通道反应器，反应混合物在通道反应器中的停留时间为3-10min，
其中所述通道反应器包括微通道反应器与管道反应器的组合，所述通道反应器的出口管路上设有气液分离器，由通道反应器流出的物料进入气液分离器中进行气液分离，所述气液分离器的耐压为至少5MPa，所述通道反应器中的反应压力为1-10MPa，羟基丙酮和甲酰胺的摩尔配比为1:2-1:8，液氨的流量范围为0.08～6.76L/min，羟基丙酮的流量范围为0.12-3.15L/min，并且甲酰胺的流量范围为0.13-10.77L/min。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通道反应器中的反应压力为3-8MPa。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通道反应器中的反应压力为4-6MPa。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，液氨的流量范围为0.35～6.5L/min。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，液氨的流量范围为0.43～6.23L/min。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，羟基丙酮和甲酰胺的摩尔配比为1:3-1:7。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，羟基丙酮和甲酰胺的摩尔配比为1:4-1:6。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，羟基丙酮和甲酰胺的摩尔配比为1:5。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，羟基丙酮的流量范围为0.31-2.59L/min。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，羟基丙酮的流量范围为0.34-2.46L/min。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，甲酰胺的流量范围为0.56-10.35L/min。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，甲酰胺的流量范围为0.69-9.93L/min。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应混合物在通道反应器中的停留时间为4-8min。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应混合物在通道反应器中的停留时间为5-7min。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通道反应器中的反应温度为120-200℃。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通道反应器中的反应温度为140-180℃。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通道反应器中的反应温度为150-170℃。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62175468A (ja) * | 1986-01-28 | 1987-08-01 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | ２位非置換イミダゾ−ル類の製造方法 |
| US4891431A (en) * | 1986-01-28 | 1990-01-02 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Process for preparing 2-unsubstituted imidazoles |
| CN101612510A (zh) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种吸收co2的微通道吸收器 |
| CN201999875U (zh) * | 2011-04-12 | 2011-10-05 | 曾舟华 | 2-甲基咪唑连续合成分离装置 |
| CN109158075A (zh) * | 2018-09-27 | 2019-01-08 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种2-甲基咪唑管式连续化学反应装置及方法 |
| CN109422693A (zh) * | 2017-09-04 | 2019-03-05 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种连续合成咪唑的方法 |
| CN112058192A (zh) * | 2020-09-04 | 2020-12-11 | 湖南大学 | 一种连续流微反应器、制作方法及应用 |
-
2021
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62175468A (ja) * | 1986-01-28 | 1987-08-01 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | ２位非置換イミダゾ−ル類の製造方法 |
| US4891431A (en) * | 1986-01-28 | 1990-01-02 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Process for preparing 2-unsubstituted imidazoles |
| CN101612510A (zh) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种吸收co2的微通道吸收器 |
| CN201999875U (zh) * | 2011-04-12 | 2011-10-05 | 曾舟华 | 2-甲基咪唑连续合成分离装置 |
| CN109422693A (zh) * | 2017-09-04 | 2019-03-05 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种连续合成咪唑的方法 |
| CN109158075A (zh) * | 2018-09-27 | 2019-01-08 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种2-甲基咪唑管式连续化学反应装置及方法 |
| CN112058192A (zh) * | 2020-09-04 | 2020-12-11 | 湖南大学 | 一种连续流微反应器、制作方法及应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 杨光富 主编.《有机合成》.华东理工大学出版社,2016,第223-225页. * |
| 羟基丙酮转化为4-甲基咪唑的研究;杨春华 等;《应用化工》;第第30卷卷(第第5期期);第783-784、786页 * |
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| Publication number | Publication date |
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