CN114276267B - 超高水溶性盐酸金霉素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了超高水溶性盐酸金霉素的制备方法，具体包括如下步骤：1)发酵液酸化；2)复盐；3)粗晶；4)抽提；5)重结晶；6)高压均质：对上步骤得到的物料进行高压均质处理，以纯化水作为分散介质，水料比为1：(1‑1.5)，次数为10‑12；7)喷雾干燥：将上步骤得到的物料进行喷雾干燥处理，进料频率为20Hz，进风温度控制在175‑180℃，得到超高水溶性盐酸金霉素。
Description
技术领域
本发明属于兽用药物技术领域，具体涉及超高水溶性盐酸金霉素的制备方法。
背景技术
盐酸金霉素，别名盐酸氯四环素，其抗菌谱同四环素，对耐青霉素，金黄色葡萄球菌的疗效比四环素稍强。现主要用于治疗结膜炎，沙眼等。盐酸金霉素常温下在水中的溶解度为0.4g/100ml左右，该溶解度属于兽药典定义的“微溶”范围，极大限制了盐酸金霉素在养殖中的应用和相关剂型的开发。
目前市售的盐酸金霉素可溶性粉，由于辅料的引湿性、与金霉素的相容性等影响，导致金霉素不稳定，杂质含量升高，易变色，对制剂的稳定性以及后期的治疗效果有很大的影响。目前已有对盐酸金霉素可溶性的研究，例如中国专利申请CN104622811A中采用盐酸金霉素为原料，通过加入十二烷基硫酸钠盐和乙二胺四乙酸二钠盐，提高了金霉素主药的吸收率和生物利用度，但是该产品的长期稳定性仍然较差。
综上所述，现有提高盐酸金霉素溶解性能有很多种方式，常见的是利用辅料改善溶液环境促进盐酸金霉素溶解，或者改变盐酸金霉素晶型结构增加溶解等，这些方式都在一定程度上提高了盐酸金霉素的溶解性能，但是，溶解性能的提高并不显著或者成本太高。
如何在在不改变盐酸金霉素原有分子结构与晶型结构的基础上，制备具有超高水溶性的盐酸金霉素，具有很好的市场前景。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中提高盐酸金霉素溶解性能，一般是利用辅料改善溶液环境促进盐酸金霉素溶解，或者改变盐酸金霉素晶型结构增加溶解等现状的不足，提供了超高水溶性盐酸金霉素的制备方法，制备出了具有超高水溶性的盐酸金霉素。
本发明所述的超高水溶性盐酸金霉素的制备方法，包括如下步骤：
1)发酵液酸化：
将金霉素发酵液降温至0-5℃，加入相当于金霉素发酵液体积0.5-1.2倍的纯净水；
再按每100mL金霉素发酵液加入1.5-2.5g的比例加入草酸，用盐酸调pH至l.2-1.4；
再按每100mL金霉素发酵液加入0.1-0.2g的比例加入黄血盐钠，搅拌20-30min；
再按每100mL金霉素发酵液加入0.1-0.3g的比例加入硫酸锌，搅拌20-30min；
所得酸化液进行板框压滤，收集滤液，用pH为l.3-1.8的酸水洗涤菌丝渣，合并滤液和洗液，进行板框复滤，收集复滤液；
2)复盐：
在上步骤收集的复滤液中，按每100mL复滤液加入0.10-0.35g的比例加入氯化镁，搅拌10-20min；
再按每100mL复滤液加入0.05-0.15g的比例加入碳酸钙，搅拌10-20min，用氨水调pH至7.6-7.9，析出金霉素钙镁复盐沉淀，控制以上操作均在0-5℃条件下完成；
所得复盐液进行板框压滤，用水洗涤复盐沉淀至洗液pH为中性，干燥，得金霉素钙镁复盐；
3)粗晶：
根据步骤2)的金霉素的进料总亿计算，按每亿单位加入2.8-3.2L的比例加入乙醇，在搅拌条件下加入步骤2)制得的金霉素钙镁复盐；
再按每亿单位加入1.3-1.6L的比例加入盐酸，搅拌至金霉素钙镁复盐全部溶解，然后升温至44-48℃保温45-60min，析出盐酸金霉素粗晶；
所得粗晶液进行板框压滤，用预热至44-48℃的体积比为3:2的乙醇水混合液洗涤粗晶，干燥，得盐酸金霉素粗晶；
4)抽提：
根据步骤2)的进料总亿计算，按每亿单位加入9.5-10.5L的比例加入浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液，在搅拌条件下加入步骤3)制得的盐酸金霉素粗晶，再控制温度在25℃以下用氨水调节pH至6.5-7.0，搅拌使粗晶完全溶解；
所得粗晶溶解液进行板框压滤，收集滤液，用浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液洗涤滤饼，合并洗液与滤液，用孔径为0.11微米的微孔滤膜复滤，收集复滤液；
5)重结晶：
在搅拌条件下，向步骤4)收集的复滤液中加入相当于复滤液体积8-14％的盐酸，升温至42-48℃保温40-60min，析出盐酸金霉素结晶；
所得结晶液离心，晶体依次用热水和乙醇淋洗，甩干，得盐酸金霉素湿晶；
6)高压均质：对上步骤得到的物料进行高压均质处理，压力为200-300MP，以纯化水作为分散介质，水料比为1:(1.0-1.5)，次数为12-18次；
7)喷雾干燥：将上步骤得到的物料进行喷雾干燥处理，进料频率为20Hz，进风温度控制在175-180℃，得到超高水溶性盐酸金霉素，其表观溶解度≥0.9g/100ml，当浓度>0.9g/100ml时，呈乳化状态且长期放置不分层不沉淀。
本发明中：
步骤1)所述的发酵液酸化，是将金霉素发酵液降温至2℃，加入相当于金霉素发酵液体积1.0倍的纯净水；再按每100mL金霉素发酵液加入2.0g的比例加入草酸，用盐酸调pH至1.3；再按每100mL金霉素发酵液加入0.15g的比例加入黄血盐钠，搅拌25min；再按每100mL金霉素发酵液加入0.2g的比例加入硫酸锌，搅拌25min；所得酸化液进行板框压滤，收集滤液，用pH为1.5的酸水洗涤菌丝渣，合并滤液和洗液，进行板框复滤，收集复滤液。
步骤2)所述的复盐，是在上步骤收集的复滤液中，按每100mL复滤液加入0.25g的比例加入氯化镁，搅拌15min；再按每100mL复滤液加入0.10g的比例加入碳酸钙，搅拌15min，用氨水调pH至7.7，析出金霉素钙镁复盐沉淀，控制以上操作均在2℃条件下完成；所得复盐液进行板框压滤，用水洗涤复盐沉淀至洗液pH为中性，干燥，得金霉素钙镁复盐。
步骤2)所述的加入氯化镁、加入碳酸钙，氯化镁和碳酸钙的具体加入量按复滤液的效价进行计算。
步骤3)所述的粗晶，是根据步骤2)的金霉素的进料总亿计算，按每亿单位加入3.0L的比例加入乙醇，在搅拌条件下加入步骤2)制得的金霉素钙镁复盐；再按每亿单位加入1.5L的比例加入盐酸，搅拌至金霉素钙镁复盐全部溶解，然后升温至46℃保温55min，析出盐酸金霉素粗晶；所得粗晶液进行板框压滤，用预热至44-48℃的体积比为3:2的乙醇水混合液洗涤粗晶，干燥，得盐酸金霉素粗晶。
步骤4)所述的抽提，是根据步骤2)的进料总亿计算，按每亿单位加入10.0L的比例加入浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液，在搅拌条件下加入步骤3)制得的盐酸金霉素粗晶，再控制温度在25℃以下用氨水调节pH至6.8，搅拌使粗晶完全溶解；所得粗晶溶解液进行板框压滤，收集滤液，用浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液洗涤滤饼，合并洗液与滤液，用孔径为0.11微米的微孔滤膜复滤，收集复滤液。
步骤1)-步骤4)所述的搅拌，搅拌速率为100-120r/min。
步骤5)所述的重结晶，是在搅拌条件下，向步骤4)收集的复滤液中加入相当于复滤液体积10％的盐酸，升温至45℃保温50min，析出盐酸金霉素结晶；所得结晶液离心，晶体依次用热水和乙醇淋洗，甩干，得盐酸金霉素湿晶。
步骤6)所述的高压均质，是对上步骤得到的物料进行高压均质处理，以纯化水作为分散介质，水料比为1:1.2，次数为12次。
步骤7)所述的喷雾干燥，是将上步骤得到的物料进行喷雾干燥处理，进料频率为20Hz，进风温度控制在178℃，得到超高水溶性盐酸金霉素。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本发明所述的超高水溶性盐酸金霉素的制备方法，在重结晶后采用高压均质处理，在不改变盐酸金霉素原有分子结构与晶型结构的基础上，制备出了具有超高水溶性的盐酸金霉素，主要原理是将盐酸金霉素的晶体颗粒在高压状态下破碎，粒度由微米级至亚微米级或纳米级，减小晶体颗粒的粒径，从而增大盐酸金霉素颗粒的比表面积和生物活性，在水溶液中，盐酸金霉素颗粒与水的接触面积增大，从而起到增加溶解度和提高溶解速度的目的。
2、本发明所述的超高水溶性盐酸金霉素的制备方法，在重结晶后采用高压均质处理，最后经喷雾干燥得到成品，相比原生产工艺，省略掉了沸腾干燥工艺，增加高压匀质和喷雾干燥工艺，该过程中只是利用纯化水为介质，之后又通过喷雾干燥蒸发掉，增加的工艺没有引入额外的杂质；在高压匀质过程中采用纯化水为介质，便于对物料温度的控制；在喷雾干燥过程，物料瞬间高温干燥，这样很好地保障了盐酸盐霉素的质量。
3、本发明所述的超高水溶性盐酸金霉素的制备方法，没有使用其它有害的有机或无机溶剂，没有额外引入其它溶剂，同时由于喷雾干燥的高温快速特点，相对原生产工艺，产品中不存在任何乙醇残留。
4、本发明所述的超高水溶性盐酸金霉素的制备方法，制得的盐酸金霉素拥有特殊的微观结构，从而表现出优异的特性：极速分散、超高水溶和乳化均一。如此盐酸金霉素为相关制剂的开发提供了更多可能。
附图说明
图1是本发明实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素X射线衍射技术(XRD)分析结果的图。
图2是本发明对比例得到普通盐酸金霉素X射线衍射技术(XRD)分析结果的图。
图3是本发明实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素扫描电子显微镜的图。
图4是本发明对比例得到普通盐酸金霉素扫描电子显微镜的图。
图5是本发明对比例得到的普通盐酸金霉素平均粒径分布的图。
图6是本发明实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素粉体粒度分布的图。
图7是本发明实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素乳化状态粒度分布的图。
图8是本发明实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素的表观溶解度的图。
图9是本发明对比例得到的普通盐酸金霉素的表观溶解度的图。
图10是本发明实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素的0.4g/100ml溶解速度的图。
图11是本发明实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素的1.0g/100ml溶解速度的图。
图12是本发明对比例得到的普通盐酸金霉素的0.4g/100ml溶解速度的图。
具体实施方式
以下通过实施例进一步详细描述本发明，但这些实施例不应认为是对本发明的限制。
实施例1：
超高水溶性盐酸金霉素的制备方法，包括如下步骤：
1)发酵液酸化：
将金霉素发酵液降温至2℃，加入相当于金霉素发酵液体积1.0倍的纯净水；
再按每100mL金霉素发酵液加入2.0g的比例加入草酸，用盐酸调pH至1.3；
再按每100mL金霉素发酵液加入0.15g的比例加入黄血盐钠，搅拌25min；
再按每100mL金霉素发酵液加入0.2g的比例加入硫酸锌，搅拌25min；
所得酸化液进行板框压滤，收集滤液，用pH为1.5的酸水洗涤菌丝渣，合并滤液和洗液，进行板框复滤，收集复滤液；
2)复盐：
在上步骤收集的复滤液中，按每100mL复滤液加入0.25g的比例加入氯化镁，搅拌15min；
再按每100mL复滤液加入0.10g的比例加入碳酸钙，搅拌15min，用氨水调pH至7.7，析出金霉素钙镁复盐沉淀，控制以上操作均在2℃条件下完成；
所得复盐液进行板框压滤，用水洗涤复盐沉淀至洗液pH为中性，干燥，得金霉素钙镁复盐；
3)粗晶：
根据步骤2)的金霉素的进料总亿计算，按每亿单位加入3.0L的比例加入乙醇，在搅拌条件下加入步骤2)制得的金霉素钙镁复盐；
再按每亿单位加入1.5L的比例加入盐酸，搅拌至金霉素钙镁复盐全部溶解，然后升温至46℃保温55min，析出盐酸金霉素粗晶；
所得粗晶液进行板框压滤，用预热至44-48℃的体积比为3:2的乙醇水混合液洗涤粗晶，干燥，得盐酸金霉素粗晶；
4)抽提：
根据步骤2)的进料总亿计算，按每亿单位加入10.0L的比例加入浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液，在搅拌条件下加入步骤3)制得的盐酸金霉素粗晶，再控制温度在25℃以下用氨水调节pH至6.8，搅拌使粗晶完全溶解；
所得粗晶溶解液进行板框压滤，收集滤液，用浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液洗涤滤饼，合并洗液与滤液，用孔径为0.11微米的微孔滤膜复滤，收集复滤液；
5)重结晶：
在搅拌条件下，向步骤4)收集的复滤液中加入相当于复滤液体积10％的盐酸，升温至45℃保温50min，析出盐酸金霉素结晶；
所得结晶液离心，晶体依次用热水和乙醇淋洗，甩干，得盐酸金霉素湿晶；
6)高压均质：对上步骤得到的物料进行高压均质处理，压力为250MP，以纯化水作为分散介质，水料比为1:1.2，次数为12次；
7)喷雾干燥：将上步骤得到的物料进行喷雾干燥处理，进料频率为20Hz，进风温度控制在178℃，得到超高水溶性盐酸金霉素。
实施例2：
超高水溶性盐酸金霉素的制备方法，包括如下步骤：
1)发酵液酸化：
将金霉素发酵液降温至0℃，加入相当于金霉素发酵液体积1.2倍的纯净水；
再按每100mL金霉素发酵液加入1.5g的比例加入草酸，用盐酸调pH至1.4；
再按每100mL金霉素发酵液加入0.1g的比例加入黄血盐钠，搅拌20min；
再按每100mL金霉素发酵液加入0.1g的比例加入硫酸锌，搅拌20min；
所得酸化液进行板框压滤，收集滤液，用pH为1.5的酸水洗涤菌丝渣，合并滤液和洗液，进行板框复滤，收集复滤液；
2)复盐：
在上步骤收集的复滤液中，按每100mL复滤液加入0.35g的比例加入氯化镁，搅拌20min；
再按每100mL复滤液加入0.05g的比例加入碳酸钙，搅拌10min，用氨水调pH至7.6，析出金霉素钙镁复盐沉淀，控制以上操作均在0℃条件下完成；
所得复盐液进行板框压滤，用水洗涤复盐沉淀至洗液pH为中性，干燥，得金霉素钙镁复盐；
3)粗晶：
根据步骤2)的金霉素的进料总亿计算，按每亿单位加入2.8L的比例加入乙醇，在搅拌条件下加入步骤2)制得的金霉素钙镁复盐；
再按每亿单位加入1.3L的比例加入盐酸，搅拌至金霉素钙镁复盐全部溶解，然后升温至44℃保温45min，析出盐酸金霉素粗晶；
所得粗晶液进行板框压滤，用预热至44-48℃的体积比为3:2的乙醇水混合液洗涤粗晶，干燥，得盐酸金霉素粗晶；
4)抽提：
根据步骤2)的进料总亿计算，按每亿单位加入9.5L的比例加入浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液，在搅拌条件下加入步骤3)制得的盐酸金霉素粗晶，再控制温度在25℃以下用氨水调节pH至6.5，搅拌使粗晶完全溶解；
所得粗晶溶解液进行板框压滤，收集滤液，用浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液洗涤滤饼，合并洗液与滤液，用孔径为0.11微米的微孔滤膜复滤，收集复滤液；
5)重结晶：
在搅拌条件下，向步骤4)收集的复滤液中加入相当于复滤液体积8％的盐酸，升温至42℃保温60min，析出盐酸金霉素结晶；
所得结晶液离心，晶体依次用热水和乙醇淋洗，甩干，得盐酸金霉素湿晶；
6)高压均质：对上步骤得到的物料进行高压均质处理，压力为200MP，以纯化水作为分散介质，水料比为1:1.0，次数为18次；
7)喷雾干燥：将上步骤得到的物料进行喷雾干燥处理，进料频率为20Hz，进风温度控制在175℃，得到超高水溶性盐酸金霉素。
实施例3：
超高水溶性盐酸金霉素的制备方法，包括如下步骤：
1)发酵液酸化：
将金霉素发酵液降温至5℃，加入相当于金霉素发酵液体积0.5倍的纯净水；
再按每100mL金霉素发酵液加入2.5g的比例加入草酸，用盐酸调pH至l.2；
再按每100mL金霉素发酵液加入0.2g的比例加入黄血盐钠，搅拌30min；
再按每100mL金霉素发酵液加入0.3g的比例加入硫酸锌，搅拌30min；
所得酸化液进行板框压滤，收集滤液，用pH为1.5的酸水洗涤菌丝渣，合并滤液和洗液，进行板框复滤，收集复滤液；
2)复盐：
在上步骤收集的复滤液中，按每100mL复滤液加入0.10g的比例加入氯化镁，搅拌10min；
再按每100mL复滤液加入0.15g的比例加入碳酸钙，搅拌20min，用氨水调pH至7.9，析出金霉素钙镁复盐沉淀，控制以上操作均在5℃条件下完成；
所得复盐液进行板框压滤，用水洗涤复盐沉淀至洗液pH为中性，干燥，得金霉素钙镁复盐；
3)粗晶：
根据步骤2)的金霉素的进料总亿计算，按每亿单位加入3.2L的比例加入乙醇，在搅拌条件下加入步骤2)制得的金霉素钙镁复盐；
再按每亿单位加入1.6L的比例加入盐酸，搅拌至金霉素钙镁复盐全部溶解，然后升温48℃保温60min，析出盐酸金霉素粗晶；
所得粗晶液进行板框压滤，用预热至44-48℃的体积比为3:2的乙醇水混合液洗涤粗晶，干燥，得盐酸金霉素粗晶；
4)抽提：
根据步骤2)的进料总亿计算，按每亿单位加入10.5L的比例加入浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液，在搅拌条件下加入步骤3)制得的盐酸金霉素粗晶，再控制温度在25℃以下用氨水调节pH至6.5，搅拌使粗晶完全溶解；
所得粗晶溶解液进行板框压滤，收集滤液，用浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液洗涤滤饼，合并洗液与滤液，用孔径为0.11微米的微孔滤膜复滤，收集复滤液；
5)重结晶：
在搅拌条件下，向步骤4)收集的复滤液中加入相当于复滤液体积14％的盐酸，升温至48℃保温40min，析出盐酸金霉素结晶；
所得结晶液离心，晶体依次用热水和乙醇淋洗，甩干，得盐酸金霉素湿晶；
6)高压均质：对上步骤得到的物料进行高压均质处理，压力为300MP，以纯化水作为分散介质，水料比为1:1.5，次数为15次；
7)喷雾干燥：将上步骤得到的物料进行喷雾干燥处理，进料频率为20Hz，进风温度控制在180℃，得到超高水溶性盐酸金霉素。
对比例：
现有技术的生产工艺，和实施例1相比，在步骤5)的重结晶后，采用沸腾干燥工艺，得到盐酸金霉素。
实验例1：工艺参数的考察
1.1均质最佳水料比的选择
高压均质工艺采用纯化水作为分散介质，均质过程的水料比决定该过程的效率，水料比越大，均质时间越短，但后续喷雾干燥耗能越高；水料比越低，则物料浓度越高，均质时间越长，但后续喷雾干燥耗能越低。
不同的水料比均质和喷干阶段能耗不同，将均质阶段和喷干阶段分别做能耗损耗统计，之后将两个阶段的总能耗加和作为成本评价指标。经多次试验比较，水料比在1:(1.0-1.5)之间时综合能耗最低，效率最高。
| 水料比例 | 1:0.6 | 1:0.8 | 1:1.0 | 1:1.5 | 1:2 | 1:3 |
| 均质成本(元/吨) | 535 | 535 | 910 | 1285 | 1660 | 2035 |
| 喷干成本(元/吨) | 2800 | 2180 | 1570 | 1200 | 927 | 766 |
| 总成本(元/吨) | 3335 | 2715 | 2480 | 2485 | 2587 | 2801 |
1.2均质次数对产品粒度和溶解度的影响
以水料比1:1进行均质处理，考察不同均质次数时产品粒度变化及溶解度的变化：
由上表可以看出，当均质次数达到12次时，湿法粒度检测显示，产品的中值粒径D50即小于0.4微米，产品的溶解度可达0.9g/100ml，可满足产品溶解度要求。
2.1喷干条件对产品水分的影响
喷雾干燥过程中，进风温度与物料进料频率决定了产品的含水率，同时影响产品的溶解度。如果进风温度过高，进料频率较慢，则物料在喷干过程中，颗粒表面水分会迅速挥发，在水分挥发的同时，颗粒之间会“结团”，结团使产品颗粒粒度增加，降低产品的溶解度，同时，“结团”也会在颗粒表面形成固态膜，颗粒内部的水分无法挥发，导致产品水分超标。
首先，固定进料频率为20Hz，考察进风温度与出风温度的关系，如下表所示：
| 进风温度/℃ | 170 | 173 | 175 | 178 | 180 | 181 | 182 | 184 |
| 出风温度/℃ | 75.2 | 77.7 | 78.7 | 81.0 | 81.8 | 82.2 | 82.7 | 84.2 |
| 产品水分含量/％ | 0.7 | 0.6 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.4 | 0.4 | 0.3 |
可以看出，在进料频率不变的情况下，出风温度随着进风温度的升高而升高。出风温度在75.2℃时产品水分含量达到0.7％，超过了内控标准要求的0.6％上限。出风温度高于82.2℃时，产品中存在细微黑色不溶颗粒，说明温度过高，导致产品灼烧。
固定进风温度180℃不变，考察进料频率与出风温度之间的关系，入下表所示。
| 进料频率/Hz | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 |
| 出风温度/℃ | 83.4 | 82.3 | 81.8 | 78.5 | 75.1 | 73.8 | 71.8 | 70.1 |
| 产品水分含量/％ | 0.3 | 0.4 | 0.5 | 0.5 | 0.7 | 0.7 | 0.8 | 0.8 |
可以看出，在进风温度不变的情况下，出风温度随着进料频率的增加而降低。同样，当出风温度高于82.3℃时，产品中存在过度干燥导致的灼烧现象，产品中有黑色不溶颗粒；当出风温度低于75.1℃时，产品的水分达到了0.7％，超过产品的内控标准0.6％的要求。
综上所述，在喷干工艺过程中，需要综合控制进风温度和进料频率，使产品的水分含量在标准要求之内，结合上述试验条件，最佳的进风温度控制在175℃-180℃之间，进料频率控制在20Hz左右。
实验例2：实施例1和对比例得到的水溶盐酸金霉素
为了探究实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素与对比例得到的普通盐酸金霉素晶体结构的差异，发明人利用X射线衍射技术(XRD)和扫描电子显微镜分别检测了实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素和对比例得到的普通盐酸金霉素。
1.1实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素X射线衍射技术(XRD)分析结果(参见图1)：
晶核类型：正交晶系，P212121空间点群
晶核体积：
晶核密度：1.5326g/cm3。
1.2对比例得到普通盐酸金霉素X射线衍射技术(XRD)分析结果(参见图2)：
晶核类型：正交晶系，P212121空间点群
晶核体积：
晶核密度：1.5326g/cm3。
1.3实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素扫描电子显微镜图片(参见图3)；
1.4对比例得到普通盐酸金霉素扫描电子显微镜图片(参见图4)；
结果分析：
通过XRD分析所得参数可以看出，实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素和对比例得到的普通盐酸金霉素在晶核参数上完全一致，这也就意味着他们具有相同的晶核结果。
通过扫描电镜分析，实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素呈微球状，对比例得到的普通盐酸金霉素表面结构呈片状。
2.1稳定性符合要求
为考察超高水溶盐酸金霉素的稳定性，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下进行6个月的加速稳定性试验。在试验期间，初始、第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。
加速试验稳定性数据
产品：盐酸金霉素(实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素)
批号：S2001200
执行标准：EP10.0
储藏条件：40±2℃/RH75±5％
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注：*鉴别：第一鉴别C，D；第二鉴别A，B，C.
2.2粒度
为了探究实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素与对比例得到的普通盐酸金霉素粉体粒度的差异，发明人利用激光粒度分析仪分别检测了实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素和对比例得到的普通盐酸金霉素。
通过粒度检测，可以看出，对比例得到的普通盐酸金霉素平均粒径为51μm(参见图5)，实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素平均粒径为28μm(参见图6)，粒度减小了约一倍。但是通过检测实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素乳化状态下的粒度(参见图7)，可以达到300nm。这说明在由乳液干燥为粉末后出现了团聚。
2.3溶解度
对比检测实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素和对比例得到的普通盐酸金霉素的溶解性。溶解性的检测分为表观溶解度检测和溶解速度检测。
表观溶解度检测方法依据：
《兽药典》2015版一部凡例第十五条关于溶解度的试验法：“除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置25℃±2℃一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解”。
试验方法：
参照兽药典溶解度试验法，结合实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素属性，本试验溶解度检测采用方法：准备25℃±2℃蒸馏水备用，取100ml纳氏比色管，加备用蒸馏水至50ml左右，利用万分之一天平精确称量实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素，倒入比色管中，取备用蒸馏水定容至100ml，开始计时，上下强力振摇30秒钟，25℃±2℃水浴静置，如此每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解。
实验初始，根据经验，称取一定质量的实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素，检测溶解情况。完全溶解时，重新称取质量+0.1g实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素；不完全溶解时，重新称取质量-0.1g实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素，再次检测溶解情况。直至出现加或减0.1g，溶液不完全溶解或完全溶解现象，此时，完全溶解所加原料药质量为临界可溶点；不完全溶解所加原料药质量为临界不可溶点。
试验现象：
本发明实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素的表观溶解度(参见图8)，左边是1.0g/100ml，完全溶解；右边是1.1g/100ml，呈乳化状态。
本发明对比例得到的普通盐酸金霉素的表观溶解度(参见图9)，左边是0.4g/100ml，完全溶解；中间是0.5g/100ml，不完全溶解；右边是0.6g/100ml，明显沉淀。
试验结果：
①在试验条件下，实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素在1.0g/100ml浓度下完全溶解，且澄清透明；超过此浓度后并未见未溶解颗粒，溶液呈混悬状态，随着浓度升高，混悬状态加深，透明度降低，最后呈现乳化状态。
②在试验条件下，对比例得到的普通盐酸金霉素在0.4g/100ml浓度下完全溶解。超过此临界点，即可见未溶解颗粒。
③由于实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素特有的自乳化特性，在临界不溶点附近并不能观察到未溶解的颗粒，另外，不同人对于澄清透明的认识不同，所以实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素的临界可溶点比较模糊。
2.4溶解速度
试验方法：准备25℃±2℃的蒸馏水，准确量取蒸馏水100ml倒入锥形瓶中，放入转子，设置转速500rpm。根据溶解度检测结果，称取一定质量的盐酸金霉素可溶性粉，倒入搅拌中的蒸馏水中，同时开始计时，观察溶解完全澄清计时停止，记录时间为该溶解度下的溶解速度。
注意事项：针对对比例得到的普通盐酸金霉素，因在搅拌进行中不易观察到旋转中的未溶颗粒，需不断停止搅拌观察确定溶解完全。针对实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素，溶解过程没有未溶颗粒，像雾状分散入水体，溶液首先呈混悬状，继而逐渐澄清透明，通过观察搅拌中的溶液澄清度即可确定溶解完全。
试验现象：
试验结果：
①在试验条件下，实施例1得到的超高水溶盐酸金霉素溶解完全仅需约31秒，而同样浓度下，对比例得到的普通盐酸金霉素的最大溶解度0.4g/100ml溶解完全需要约4分18秒。
②在试验条件下，实施例1得到的超高水溶金霉素最大溶解度1.0g/100ml一次性完全倒入水中，搅拌至澄清透明需时约6min。
2.5生物利用度
药代动力学实验结果显示超高水溶金霉素药物吸收峰值是普通1.5倍以上。
通过实施例和对比例的基本性能的比较，说明实施例的制备方法明显优于对比例。
Claims (9)
1.盐酸金霉素的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)发酵液酸化：
将金霉素发酵液降温至0-5℃，加入相当于金霉素发酵液体积0.5-1.2倍的纯净水；
再按每100mL金霉素发酵液加入1.5-2.5g的比例加入草酸，用盐酸调pH至l.2-1.4；
再按每100mL金霉素发酵液加入0.1-0.2g的比例加入黄血盐钠，搅拌20-30min；
再按每100mL金霉素发酵液加入0.1-0.3g的比例加入硫酸锌，搅拌20-30min；
所得酸化液进行板框压滤，收集滤液，用pH为l.3-1.8的酸水洗涤菌丝渣，合并滤液和洗液，进行板框复滤，收集复滤液；
2)复盐：
在上步骤收集的复滤液中，按每100mL复滤液加入0.10-0.35g的比例加入氯化镁，搅拌10-20min；
再按每100mL复滤液加入0.05-0.15g的比例加入碳酸钙，搅拌10-20min，用氨水调pH至7.6-7.9，析出金霉素钙镁复盐沉淀，控制以上操作均在0-5℃条件下完成；
所得复盐液进行板框压滤，用水洗涤复盐沉淀至洗液pH为中性，干燥，得金霉素钙镁复盐；
3)粗晶：
根据步骤2)的金霉素的进料总亿计算，按每亿单位加入2.8-3.2L的比例加入乙醇，在搅拌条件下加入步骤2)制得的金霉素钙镁复盐；
再按每亿单位加入1.3-1.6L的比例加入盐酸，搅拌至金霉素钙镁复盐全部溶解，然后升温至44-48℃保温45-60min，析出盐酸金霉素粗晶；
所得粗晶液进行板框压滤，用预热至44-48℃的体积比为3:2的乙醇水混合液洗涤粗晶，干燥，得盐酸金霉素粗晶；
4)抽提：
根据步骤2)的进料总亿计算，按每亿单位加入9.5-10.5L的比例加入浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液，在搅拌条件下加入步骤3)制得的盐酸金霉素粗晶，再控制温度在25℃以下用氨水调节pH至6.5-7.0，搅拌使粗晶完全溶解；
所得粗晶溶解液进行板框压滤，收集滤液，用浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液洗涤滤饼，合并洗液与滤液，用孔径为0.11微米的微孔滤膜复滤，收集复滤液；
5)重结晶：
在搅拌条件下，向步骤4)收集的复滤液中加入相当于复滤液体积8-14％的盐酸，升温至42-48℃保温40-60min，析出盐酸金霉素结晶；
所得结晶液离心，晶体依次用热水和乙醇淋洗，甩干，得盐酸金霉素湿晶；
6)高压均质：对上步骤得到的物料进行高压均质处理，压力为200-300MP，以纯化水作为分散介质，水料比为1:(1.0-1.5)，次数为12-18次；
7)喷雾干燥：将上步骤得到的物料进行喷雾干燥处理，进料频率为20Hz，进风温度控制在175-180℃，得到盐酸金霉素，其表观溶解度≥0.9g/100ml，当浓度>0.9g/100ml时，呈乳化状态且长期放置不分层不沉淀。
2.根据权利要求1所述的盐酸金霉素的制备方法，其特征在于：步骤1)所述的发酵液酸化，是将金霉素发酵液降温至2℃，加入相当于金霉素发酵液体积1.0倍的纯净水；再按每100mL金霉素发酵液加入2.0g的比例加入草酸，用盐酸调pH至1.3；再按每100mL金霉素发酵液加入0.15g的比例加入黄血盐钠，搅拌25min；再按每100mL金霉素发酵液加入0.2g的比例加入硫酸锌，搅拌25min；所得酸化液进行板框压滤，收集滤液，用pH为1.5的酸水洗涤菌丝渣，合并滤液和洗液，进行板框复滤，收集复滤液。
3.根据权利要求2所述的盐酸金霉素的制备方法，其特征在于：步骤2)所述的复盐，是在上步骤收集的复滤液中，按每100mL复滤液加入0.25g的比例加入氯化镁，搅拌15min；再按每100mL复滤液加入0.10g的比例加入碳酸钙，搅拌15min，用氨水调pH至7.7，析出金霉素钙镁复盐沉淀，控制以上操作均在2℃条件下完成；所得复盐液进行板框压滤，用水洗涤复盐沉淀至洗液pH为中性，干燥，得金霉素钙镁复盐。
4.根据权利要求1所述的盐酸金霉素的制备方法，其特征在于：步骤3)所述的粗晶，是根据步骤2)的金霉素的进料总亿计算，按每亿单位加入3.0L的比例加入乙醇，在搅拌条件下加入步骤2)制得的金霉素钙镁复盐；再按每亿单位加入1.5L的比例加入盐酸，搅拌至金霉素钙镁复盐全部溶解，然后升温至46℃保温55min，析出盐酸金霉素粗晶；所得粗晶液进行板框压滤，用预热至44-48℃的体积比为3:2的乙醇水混合液洗涤粗晶，干燥，得盐酸金霉素粗晶。
5.根据权利要求4所述的盐酸金霉素的制备方法，其特征在于：步骤4)所述的抽提，是根据步骤2)的进料总亿计算，按每亿单位加入10.0L的比例加入浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液，在搅拌条件下加入步骤3)制得的盐酸金霉素粗晶，再控制温度在25℃以下用氨水调节pH至6.8，搅拌使粗晶完全溶解；所得粗晶溶解液进行板框压滤，收集滤液，用浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液洗涤滤饼，合并洗液与滤液，用孔径为0.11微米的微孔滤膜复滤，收集复滤液。
6.根据权利要求1所述的盐酸金霉素的制备方法，其特征在于：步骤1)-步骤4)所述的搅拌，搅拌速率为100-120r/min。
7.根据权利要求2所述的盐酸金霉素的制备方法，其特征在于：步骤5)所述的重结晶，是在搅拌条件下，向步骤4)收集的复滤液中加入相当于复滤液体积10％的盐酸，升温至45℃保温50min，析出盐酸金霉素结晶；所得结晶液离心，晶体依次用热水和乙醇淋洗，甩干，得盐酸金霉素湿晶。
8.根据权利要求1所述的盐酸金霉素的制备方法，其特征在于：步骤6)所述的高压均质，是对上步骤得到的物料进行高压均质处理，压力为250MP，以纯化水作为分散介质，水料比为1:1.2，次数为12次。
9.根据权利要求4所述的盐酸金霉素的制备方法，其特征在于：步骤7)所述的喷雾干燥，是将上步骤得到的物料进行喷雾干燥处理，进料频率为20Hz，进风温度控制在178℃，得到盐酸金霉素。
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| CN101461452A (zh) * | 2009-01-15 | 2009-06-24 | 无锡正大畜禽有限公司 | 一种饲料用甜味素的制备方法 |
| CN101857332A (zh) * | 2010-06-04 | 2010-10-13 | 河南省科学院化学研究所有限公司 | 一种微生物制药发酵废液的处理方法 |
| CN102898326A (zh) * | 2012-10-31 | 2013-01-30 | 金河生物科技股份有限公司 | 盐酸金霉素的制备方法 |
| CN105624222A (zh) * | 2016-03-18 | 2016-06-01 | 常州市蓝勖化工有限公司 | 一种盐酸金霉素的制备方法 |
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