CN114276205A - 一种合成(r)-11-甲基二十三烷的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于绿色农药合成技术领域，公开了一种新的合成(R)‑11‑甲基二十三烷的方法。(R)‑11‑甲基二十三烷是桃条麦蛾体信息素的重要活性成分。该方法以正十四酸为原料，先利用Evans手性助剂法，引入手性甲基，再经硼氢化钠还原、溴代、与PPh3反应生成溴化三苯基2‑甲基‑1‑十四烷基鏻，最后经Wittig反应与催化氢化，合成(R)‑11‑甲基二十三烷。本发明具有易于放大、反应条件温和等优势。

Description

一种合成(R)-11-甲基二十三烷的方法
技术领域
本发明属于绿色农药合成技术领域，具体涉及一种新的合成(R)-11-甲基二十三烷的方法。
背景技术
桃条麦蛾(Anarsia lineatella Zeller)是重要的蛀果类害虫，其幼虫通过取食巴旦木、桃、杏、沙枣、李等果树的冬枝、嫩芽与果实，降低果品的产量与质量，对林果业造成巨大经济损失(徐兵强；宋博；阿布都克尤木·卡德尔；朱晓锋；杨森植物保护2020,46,226-228+242. 姑丽巴哈尔·麦麦提；阿曼姑·艾力；努日曼姑·那买提新疆农业科技2007,35.)。(R)-11-甲基二十三烷(式1)，是桃条麦蛾体信息素的重要活性成分，可增加桃条麦蛾性信息素的生物活性(Schlamp,K.K.；Gries,R.；Khaskin,G.；Brown,K.；Khaskin,E.；Judd,G.J.R.；Gries,G.J. Chem.Ecol.2005,31,2897-2911.)。桃条麦蛾性信息是最具有应用前景的绿色防控方法，可对害虫进行诱捕、干扰交配(Becker,R.；Buschmann,E.；Mackenroth,W.；Schuermann,G.；Seufert, W.；Seppelt,W.；Krieg,W.；Neumann,U.EP0330160A1)与种群监测(Hart,M.；Takacs,S.；Gries, G.WO2007053926A1)，
Figure BDA0003374551250000011
虽然(R)-11-甲基二十三烷具有重要的生物活性，但在桃条麦蛾体内含量极低，难于富集提取，需要人工合成。合成(R)-11-甲基二十三烷的关键是构建手性甲基，目前只有一篇文献报道其合成方法。2005年，Gries等以(S)-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯为手性源，经保护羟基、BH3还原、甲磺酰化、格氏试剂偶联等多步反应，完成了(R)-11-甲基二十三烷的合成研究(Schlamp, K.K.；Gries,R.；Khaskin,G.；Brown,K.；Khaskin,E.；Judd,G.J.R.；Gries,G.J.Chem.Ecol.2005, 31,2897-2911.)。
虽然已有文献报道(R)-11-甲基二十三烷的合成，但现有方法存在反应条件苛刻、合成路线繁琐等问题。因此，研究高效、简捷的合成(R)-11-甲基二十三烷的新方法，具有重要的理论意义与应用价值。
发明内容
本发明旨在提供一种合成(R)-11-甲基二十三烷的新方法。本发明以正十四酸2为起始原料，先利用Evans手性助剂法，引入手性甲基，制得甲基
Figure BDA0003374551250000022
唑烷酮酰胺4，再经硼氢化钠还原、溴代、与PPh3反应生成溴化三苯基2-甲基-1-十四烷基鏻7，接着与正壬醛发生Wittig反应，得到手性甲基烯烃8，最后经催化氢化，合成(S)-11-甲基二十三烷。本发明利用Evans 手性助剂法引入手性甲基，具有易于放大、反应条件温和等优势。本发明合成(S)-11-甲基二十三烷的合成路线参见式2。
Figure BDA0003374551250000021
本发明(S)-11-甲基二十三烷的方法包括如下步骤。
(1)化合物3的合成
0℃下，将正十四酸2溶于DCM，加入DMF，混合均匀。然后滴入草酰氯，搅拌反应 1h。停止反应，减压浓缩，制得正十四酰氯粗品。
室温下，将(S)-4-苄基噁唑烷酮溶于THF，降温至0℃，加入氢化钠。再升温至室温，搅拌反应2h。加入正十四酰氯，继续搅拌反应3h。停止反应，加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，分离有机层与水层。用乙醚萃取水层，然后将有机相合并。用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。最后用硅胶柱色谱纯化，得到(S)-4-苄基-3-正十四酰基噁唑烷酮3。
(2)化合物4的合成
氩气保护与室温下，将噁唑烷酮酰胺3溶于THF，降温至-78℃，加入NaHMDS，搅拌1h，滴入碘甲烷，搅拌反应3h。停止反应，加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，分离有机层与水层。用乙酸乙酯萃取水相，然后将有机相合并。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。最后用硅胶柱色谱纯化，得到(S)-4-苄基-3-((S)-2-甲基正十四酰基)噁唑烷酮4。
(3)化合物5的合成
室温下，将噁唑烷酮酰胺4溶于THF，降温至0℃，加入硼氢化钠水溶液。升温至室温，搅拌反应3h。停止反应，用2.0M盐酸中和反应液，分离有机层与水层。用乙酸乙酯萃取水层，然后将机相合并有。用饱和NaHCO3水溶液与饱和NaCl溶液洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。最后用硅胶柱色谱纯化得到(S)-2-甲基-1-十四醇5。
(4)化合物6的合成
氩气保护与0℃下，将手性醇5溶于DCM，加入PPh3的DCM溶液，然后加入CBr4的 DCM溶液。升温至室温，继续搅拌反应12h。停止反应，减压浓缩。残余物用正己烷溶解，过滤，将滤液减压浓缩。最后用硅胶柱色谱纯化，得到(S)-2-甲基-1-溴十四烷6。
(5)化合物7的合成
氩气保护与室温下，将溴代烷6溶于乙腈，加入PPh3的乙腈溶液。将反应液加热至85℃，继续搅拌反应24h。停止反应，减压浓缩。最后经硅胶柱色谱纯化，得到(S)-溴化三苯基-2- 甲基-1-十四烷基鏻7。
(6)化合物8的合成
氩气保护与室温下，将季鏻盐7溶于1,2-二甲氧基乙烷，滴入正丁基锂。搅拌反应2h，得到鏻叶立德。然后降温至-40℃，滴入正壬醛的1,2-二甲氧基乙烷溶液。升温至室温，继续搅拌反应5h。停止反应，用冰浴冷却反应液。加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，分离有机层与水层。用乙醚萃取水层，然后将有机相合并。用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。最后用硅胶柱色谱纯化，得到(11S,9ZE)-11-甲基-9-二十三烯8。
(7)(R)-11-甲基二十三烷(1)的合成
室温与氢气氛围下，将钯碳、(11S,9ZE)-11-甲基-9-二十三烯8的乙醇(20mL)溶液与冰醋酸混合均匀，搅拌反应12h。停止反应，过滤，将滤液减压浓缩。最后用硅胶柱色谱纯化，得到(R)-11-甲基二十三烷1。
具体实施方式
实施实例1
0℃下，将正十四酸2(6.85g，30mmol)溶于DCM(50mL)，加入5滴DMF，混合均匀。然后缓慢滴入草酰氯(5.71g，45mmol)。在该温度下继续搅拌反应1h。停止反应，减压浓缩，制得正十四酰氯粗品。
室温下，将(S)-4-苄基噁唑烷酮(3.54g，20mmol)溶于THF(100mL)，然后降温至0℃，加入氢化钠(0.72g，质量分数为60％，30mmol)。再升温至室温，搅拌反应2h。加入正十四酰氯，继续搅拌反应3h。停止反应，加入饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭反应，分离有机层与水层。用乙醚萃取(3×50mL)水层，然后将有机相合并。用饱和NaCl溶液(150mL) 洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。最后用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯10:1)纯化，得到(S)-4-苄基-3-正十四酰基噁唑烷酮(3)(7.51g，产率97％)。1H NMR(300MHz,CDCl3,δ): 7.44–7.10(m,5H),4.68(ddt,J＝10.3,6.8,3.4Hz,1H),4.30–4.10(m,2H),3.31(dd,J＝13.3, 3.2Hz,1H),3.09–2.64(m,3H),1.72–1.65(m,2H),1.35–1.27(m,20H),0.89(t,J＝6.7Hz, 3H)；13CNMR(75MHz,CDCl3,δ):173.59,153.58,135.49,129.55,129.07,127.45,66.27,55.28,38.09,35.67,32.05,29.78,29.75,29.62,29.53,29.48,29.28,24.43,22.81,14.23.
实施实例2
氩气保护与室温下，将噁唑烷酮酰胺3(3.87g，10mmol)溶于THF(80mL)，然后降温至-78℃，加入NaHMDS(10mL，2.0M THF溶液，20mmol)，搅拌1h。在该温度下滴入碘甲烷(7.10g，3.22mL，50mmol)，继续搅拌反应3h。停止反应，加入饱和NH4Cl溶液 (30mL)淬灭反应，分离有机层与水层。用乙酸乙酯(3×75mL)萃取水相，然后将有机相合并。有机相用饱和NaCl溶液(300mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。最后用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯10:1)纯化，得到(S)-4-苄基-3-((S)-2-甲基正十四酰基)噁唑烷酮 (4)(3.49g，产率87％)。1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.40–7.16(m,5H),4.68(ddt,J＝9.9, 6.7,3.5Hz,1H),4.26–4.07(m,2H),3.72–3.68(m,1H),3.27(dd,J＝13.3,3.2Hz,1H),2.77 (dd,J＝13.3,9.5Hz,1H),1.83–1.59(m,2H),1.28–1.24(m,20H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),0.89 (d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3,δ):177.53,153.21,135.53,129.60,129.07,127.47,66.16,55.52,38.10,37.87,33.61,32.07,29.81,29.79,29.75,29.66,29.50,27.42,22.83,17.50, 14.25.
实施实例3
室温下，将噁唑烷酮酰胺4(6.37g，15.86mmol)溶于THF(80mL)，降温至0℃，加入硼氢化钠(2.4g，63.44mmol)水溶液(10mL)。然后升温至室温，搅拌反应3h。停止反应，用2.0M盐酸中和反应液至pH为6，分离有机层与水层液。用乙酸乙酯萃取(3×30mL) 萃取水层，然后将机相合并有。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)与饱和NaCl溶液(60mL) 洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。最后用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯5:1)纯化得到(S)-2-甲基-1-十四醇(5)(3.19g，产率88％)。1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):3.51(dd,J＝ 10.5,5.8Hz,1H),3.41(dd,J＝10.5,6.5Hz,1H),1.83–1.55(m,2H),1.38–1.18(m,22H),0.92 (d,J＝7.0Hz,3H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3,δ):68.53,35.90,33.32, 32.07,30.10,29.83,29.80,29.50,27.14,22.83,16.72,14.23.
实施实例4
氩气保护与0℃下，将手性醇5(8.76g，38.35mmol)溶于DCM(20mL)，加入PPh3(15.09g，57.52mmol)的DCM溶液(20mL)，然后加入CBr4(19.08g，57.52mmol)的 DCM溶液(20mL)。升温至室温，继续搅拌反应12h。停止反应，减压浓缩。残余物用正己烷(100mL)溶解，过滤，将滤液减压浓缩。最后用硅胶柱色谱(石油醚)纯化，得到(S)-2- 甲基-1-溴十四烷(6)(10.94g，产率98％)。1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):3.41(dd,J＝9.8,5.0 Hz,1H),3.33(dd,J＝9.8,6.2Hz,1H),1.86–1.74(m,1H),1.50–1.27(m,21H),1.02(d,J＝6.6 Hz,3H),0.89(t,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3,δ):41.69,35.39,35.06,32.09,29.87,29.82,29.79,29.74,29.51,27.04,22.85,18.96,14.26.
实施实例5
氩气保护与室温下，将溴代烷6(6.00g，20.60mmol)溶于乙腈(60mL)，加入PPh3(21.09g，80.40mmol)的乙腈溶液(60mL)。将反应液加热至85℃，继续搅拌反应24h。停止反应，减压浓缩。最后经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇10:1)纯化，得到(S)-溴化三苯基-2-甲基-1-十四烷基鏻(7)(5.93g，产率52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):8.02–7.08(m, 15H),3.76(tt,J＝68.2,34.2Hz,1H),3.48–3.23(m,1H),2.01(d,J＝32.0Hz,1H),1.73(t,J＝33.3Hz,1H),1.32–1.01(m,21H),0.96(d,J＝6.5Hz,3H),0.80(t,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3,δ):135.07,135.05,133.72,133.64,130.60,130.50,119.23,118.56,38.20,38.13, 31.92,29.66,29.64,29.62,29.57,29.49,29.35,29.30,26.78,22.69,21.13,21.07,14.14.
实施实例6
氩气保护与室温下，将季鏻盐7(2.86g，2.86mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(30mL)，滴入正丁基锂(4.13mL，2.5M正己烷溶液，10.34mmol)。搅拌反应2h，得到鏻叶立德。然后降温至-40℃，滴入正壬醛(2.14g，7.75mmol)的1,2-二甲氧基乙烷溶液(15mL)。升温至室温，继续搅拌反应5h。停止反应，用冰浴冷却反应液。加入饱和NH4Cl溶液(10mL) 淬灭反应，分离有机层与水层。用乙醚萃取(3×20mL)水层，然后将有机相合并。用饱和 NaCl水溶液(60mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。最后用硅胶柱色谱(石油醚)纯化，得到(11S,9ZE)-11-甲基-9-二十三烯(8)(1.40g，产率69％)。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ5.28(dt,J＝11.1,7.4Hz,1H),5.10(t,J＝10.2Hz,1H),2.44–2.38(m,1H),2.01(q,J＝7.1Hz, 2H),1.35–1.26(m,34H),0.95–0.87(m,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ136.59,128.51, 37.78,32.10,31.78,30.12,30.01,29.88,29.84,29.71,29.54,29.50,27.70,27.66,22.86,21.59,14.27.
实施实例7
室温与氢气氛围下，将钯碳(0.20g，10％)、(11R,9ZE)-11-甲基-9-二十三烯8(1.31g， 3.33mmol)的乙醇(20mL)溶液与冰醋酸混合均匀，搅拌反应12h。停止反应，过滤，将滤液减压浓缩。最后用硅胶柱色谱(正己烷)纯化，得到(S)-11-甲基二十三烷(1)(1.21g，产率94％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.30–1.26(m,40H),1.07–1.05(m,1H),0.87(t,J＝6.9Hz,6H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ37.32,32.96,32.15,30.27,29.97,29.94,29.90,29.60,27.31,22.91,19.89,14.30。

Claims (1)

1.一种合成(R)-11-甲基二十三烷的方法，其特征在于包括如下步骤：以正十四酸2为起始原料，先利用Evans手性助剂法，引入手性甲基，制得甲基
Figure FDA0003374551240000012
唑烷酮酰胺4；再经硼氢化钠还原、溴代、与PPh3反应生成溴化三苯基2-甲基-1-十四烷基鏻7；接着与正壬醛发生Wittig反应，得到手性甲基烯烃8；最后经催化氢化，合成(R)-11-甲基二十三烷；(R)-11-甲基二十三烷的合成路线如下：
Figure FDA0003374551240000011
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