CN114272355A - 一种用于防治肺磨玻璃结节的线粒体靶向药物组合物 - Google Patents
一种用于防治肺磨玻璃结节的线粒体靶向药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于防治肺磨玻璃结节的线粒体靶向药物组合物，包括活性成分褪黑素、谷胱甘肽、双歧杆菌，以及药学上可以接受的载体。本发明药物组合物作为一种线粒体能量药物，通过多靶点、多路径立体作用于肺磨玻璃结节患者线粒体，发挥其抗炎抗氧化调节免疫作用，用于治疗直径≤8mm的肺磨玻璃结节，有效预防肺磨玻璃结节的长大癌变，降低肺癌的发生率。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，本发明药物组合物能够提高机体线粒体功能，用于防治肺磨玻璃结节。
背景技术
根据最新的癌症统计报告，肺癌仍是世界范围内癌症相关死亡的主要原因，带来巨大的社会和经济负担。
肺癌发生的原因复杂不一，慢性炎症、氧化应激、免疫失衡等都会促进其发生，其中线粒体功能障碍起关键作用。
炎症是肿瘤发生过程中的关键因素，炎症常常从氧化应激开始。机体遭遇氧化应激后，刺激炎症因子产生，过高的炎症水平又会加重氧化应激的水平，从而形成恶性循环，开启炎癌变的进程。因此，炎症与肺癌的发生发展密切相关，氧化应激是主要原因。而氧化应激中病理性或过多的活性氧(ROS)主要产生于线粒体，同时线粒体又是炎症反应调节的枢纽。
有研究通过低氧诱导线粒体功能障碍后发现，细胞炎症因子TNF-α、IL-6和IFN-γ表达水平明显升高。另外，线粒体功能障碍后，过量产生的ROS可以通过诱导基因组不稳定性，修饰基因表达和参与信号传导等途径来促进癌症发展，同时ROS生成进而启动肺上皮细胞中炎性介质的合成，促进炎症级联反应，形成氧化应激及炎症之间的恶性循环。
氧化压力过高、炎症因子持续刺激还会导致T细胞功能障碍产生免疫疲惫，同时线粒体功能失调引起的逆行信号也会直接引起免疫受损。
肺结节筛查可以提升早期肺癌的发现率，降低肺癌死亡率。一项前瞻性研究报道，肺结节患病率为73.7%，其中高达5.5%偶然第一次发现的肺结节为恶性。肺CT筛查提升了早期肺癌的检出率，也揭示出早期肺癌的影像进展规律，是由直径≤8mm的磨玻璃结节(GGO)，逐步进展为原位癌和腺癌等。
近年来肺结节的检出率明显升高，其中一部分肺结节尤其是GGO，在慢性炎症或持续氧化应激的作用下逐渐发展成肺癌。而线粒体是氧化应激、炎症、免疫的调节枢纽，其功能障碍在肿瘤发生中发挥关键作用。
肺结节的大小及其发展趋势与恶性肿瘤风险增加密切相关。然而遗憾的是，既往没有针对≤8mm的GGO的临床干预研究，临床上缺乏有效手段干预直径≤8mm的GGO，只有临床随访观察性研究或者影像模型分析恶性概率的研究。目前公认的定期随访策略，只能发现GGO恶变，却无法有效阻止GGO向肺癌转变。
因此，需要进一步明确肺癌发生发展的原因，在磨玻璃阶段针对其病因给予特定的药物干预，以防止GGO的增大恶变。
目前关于线粒体功能修复的相关药物报道很多，有研究表明，孕烯醇酮(PRE)、脱氢表雄酮(DHEA)、甲状腺激素(TH)、褪黑素(MLT)、硒(Se)、硫辛酸(LA)、还原型谷胱甘肽(GSH)、辅酶Q10、酪氨酸(Tyr)、皮质醇(cortisol)、肾上腺素(A)等药物与线粒体功能关系紧密，对恢复线粒体功能起重要作用。
然而，对于这些药物的具体效果报道，也主要限于抗氧化作用或补偿线粒体呼吸链功能，其更深层次的作用机理尚未明朗。同时，关于药物之间协同作用的研究也较少，没有证据证明这些药物能够联合使用，关于这些药物联合使用是否可以提高线粒体的融合效率，提高线粒体的抗突变能力，并提高线粒体的活性，更有待于进一步的研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于防治肺磨玻璃结节的线粒体靶向药物组合物，本发明的药物组合物作为一种线粒体能量药物，具有良好的恢复并提高线粒体功能作用，有效预防肺磨玻璃结节的癌变，且安全可靠，便于应用推广。
本发明研究发现，不同的线粒体功能修复药物修复线粒体功能的作用各不相同。即便是同一种线粒体功能修复药物，在癌细胞的成瘤前、中、后阶段使用，也可能会导致不同结果，从而揭示出线粒体功能修复药物在癌症的不同阶段发挥着不同的作用。在上述发现的基础上，发明人经过大量研究与实验，最后筛选出一种通过提高机体线粒体功能，用于防治肺磨玻璃结节的药物组合物。
本发明首先提供了一种用于防治肺磨玻璃结节的线粒体靶向药物组合物，该药物组合物包含活性成分褪黑素(MLT)、谷胱甘肽(GSH)和双歧杆菌，以及药学上可以接受的载体。
本发明中，所述“药学上可以接受的载体”是指适用于人和哺乳动物而无不良副作用(如毒性、刺激性和变态反应)的物质，包括但不限于各种常见的赋形剂、稀释剂、粘合剂、溶解助剂、抗氧化剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、吸收促进剂、着色剂等。
进而，本发明所述的药物组合物可以是药学上可以接受的任意剂型中的至少一种，包括但不限于是片剂、胶囊、粉末、颗粒或糖浆等。
本发明的药物组合物中，对于所述各种活性成分的用量比例并没有特殊的限制。
但是，优选地，例如可以按照药物组合物中褪黑素与谷胱甘肽的质量比为1∶500～800，且按照每1mg褪黑素加入双歧杆菌1×107～5×107CFU的用量，制备得到所述药物组合物。
更优选地，本发明所述的药物组合物中，各种活性成分进一步的用量比为：褪黑素与谷胱甘肽的质量比为1∶600，每1mg褪黑素加入双歧杆菌2×107CFU。
本发明所述线粒体靶向药物组合物可以通过恢复线粒体功能、提高线粒体能量，以提高机体的免疫能力，用于治疗直径≤8mm的肺磨玻璃结节。
进一步地，本发明所述线粒体靶向药物组合物更特别适合于作为无吸烟史、无COPD史、无肿瘤史肺磨玻璃结节患者直径≤8mm的肺磨玻璃结节的治疗药物。
本发明线粒体靶向药物组合物创新性地将褪黑素、谷胱甘肽及双歧杆菌联合使用，通过多靶点、多路径立体作用于肺GGO患者线粒体，发挥其抗炎抗氧化调节免疫作用，有效祛除肺GGO患者致癌的危险因素，为有效预防肺GGO癌变提供了可行方案，填补了主动干预防大病这一领域的空白，这对降低肺癌的发生率有着深远的现实意义。
褪黑素被归类靶向线粒体剂，可通过逆转线粒体wurberg效应达到抑癌效果，可靶向呼吸链上调抗氧化酶(SOD)增加谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性，可通过多通路有效抗炎，还可调节NF-κB影响炎症枢纽线粒体的功能，从而达到抑癌效果。既往研究证明，在脓毒血症中早期应用褪黑素，可显著降低IL-6、IFN-γ的水平，促进伤口愈合。
外源补充GSH，可强化抗氧化防御体系，提升内源性抗氧化能力。
治疗药物组合中的双歧杆菌可以通过改善T辅助(Th)1和Th17的应答调节炎症因子的分泌，同时改善机体微生态环境，为肠道内的免疫细胞线粒体提供最佳微生态环境。
本发明通过临床研究发现，治疗组患者经治疗后，体内炎症因子(IL-4、IL-6、TNF-α、IFN-γ、BUA)水平均明显下降，另外尿酸作为代偿性增高的抗炎及抗氧化剂，在本研究的治疗组中明显下降，SOD水平升高，由此可见，线粒体靶向药组合结合了脂溶性褪黑素和水溶性GSH，同时协同益生菌降低不同部位氧化压力，切实大幅降低了患者体内的炎症水平。CT随访也提示结节随着炎症指标的下降而明显缩小，进一步证明了经线粒体靶向药物组合的“抗氧化-抗炎-防止癌变”的治疗后，将患者从治疗前的“氧化应激-炎症-癌变”的恶变趋势逆转为良性趋势，这对防治GGO恶变具有重要的现实意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步的详细描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，从而使本领域技术人员能很好地理解和利用本发明，而不是限制本发明的保护范围。
本发明实施例中涉及到的实验方法、实验仪器及设备，其名称和简称均属于本领域内常规的名称，在相关用途领域内均非常清楚明确，本领域内技术人员能够根据该名称理解常规实验步骤并应用相应的仪器设备，按照常规条件或制造商建议的条件进行实施。
本发明实施例中使用的各种试剂，并没有来源上的特殊限制，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
线粒体已成为抗炎、抗氧化、预防癌症的新靶点。本发明临床研究发现，褪黑素、谷胱甘肽及双歧杆菌三个药物可以通过多环节调节线粒体功能，具有抗氧化、抗炎等功能。
褪黑素是一种吲哚化合物，具有抗炎抗氧化抗肿瘤等作用。其在线粒体中的浓度较高，可靶向抗氧化清除ROS、增加SOD活性，还可通过抑制NF-κB，降低炎症因子IL-6的水平，祛除肺结节癌变危险因素。褪黑素通过变构调节改变癌细胞呼吸链复合物活性，上调癌细胞凋亡。褪黑素还可通过调节线粒体呼吸链、信号转导、激活AMPK/OPA1激活线粒体融合和自噬、影响线粒体膜稳态、逆转沃伯格效应等途径，达到调节线粒体功能及抗癌效果。
还原型谷胱甘肽是在生物体中发现的最丰富的抗氧化剂，保护mtDNA，减少氧化应激对线粒体电子呼吸链损伤，同时谷胱甘肽作为线粒体代谢的重要底物，外源性补给可逆转肿瘤细胞线粒体中普遍存在的呼吸障碍，通过增加底物供给，改变线粒体代谢方式。
双歧杆菌是人体肠道中典型的优势菌，具有抗氧化抗炎以及抗肿瘤的作用，通过激活机体免疫功能，减少潜在有致癌风险细菌的生长。关于“肠-肺轴”的研究发现，肠道中的炎症介质可“外溢”到肺部，直接影响肺的免疫反应。其中双歧杆菌对呼吸道的保护作用被充分证实，可以抗炎抗氧化协助抗癌，还可以调节机体免疫反应，激活T细胞和B细胞的分化和繁殖，增加血液中淋巴细胞的数量，从而激活机体免疫功能。
由此可见，上述三药可以通过抗炎抑制氧化应激，多环节多靶点提升线粒体功能，具有防治肺结节癌变的潜力。
临床研究发现，通过三药联合治疗，肺磨玻璃结节患者的炎症指标明显下降，总T细胞数明显升高，氧化应激相关指标明显改善，肺结节明显减小，具有明显的抗炎、抗氧化应激、免疫调节及促进肺结节缩小作用。
实施例1。
称取原料药MLT 6g、GSH 3.6kg、双歧杆菌2.52kg(内含1.2×1011CFU)，按常规片剂生产工艺，加入辅料微晶纤维素、羧甲基纤维素和硬脂酸镁混合均匀，再加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为粘合剂进行造粒，最后加入滑石粉作为润滑剂，压片制备得到20000片片剂，每片0.4g。
实施例2：线粒体靶向药物组合物防治肺磨玻璃结节的临床研究。
经上海市第十人民医院医学伦理委员会批准，2019年9月至2021年8月，共150名肺磨玻璃结节患者经评估后符合纳入标准并签署知情同意书，随机分为治疗组100人，对照组50人。
最终137名参与者，包括治疗组94人、对照组43人完成了实验随访且均完成了CT随访，纳入最终分析。但治疗组中有12名患者意向选择拒绝抽血检查，只有82人完成了血液指标随访，对照组43人全部完成了血液指标随访。
1、纳入标准为符合下列标准的参与者：1）年龄18～85岁；2）低剂量薄层CT上有肺磨玻璃结节患者；3）最大肺磨玻璃结节直径≤8mm；4）患者无心脏、肝脏、肾脏等主要器官功能障碍（实验室检测结果具体如下：中性粒细胞＞1.5×109/L；血小板＞100×109/L；血红蛋白＞90g/L；总胆红素不超过正常上限(ULN)的1.5倍；丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶不超过2.5倍ULN；计算肌酐清除率≥60mL/min(Cockcroft和Gault公式)；5）患者接受随访超过6个月，并配合进行相关影像学及实验室等检查；6）能充分理解知情同意书，愿意依从研究者决定药物治疗方案，同意参加研究并签署知情同意书。
2、排除符合下列一项或多项标准的参与者：1）服用各种激素，免疫抑制或自身免疫性疾病患者；2）对线粒体靶向药物成分过敏者；3）急性传染病患者；4）怀孕或哺乳女性；5）有吸毒史或精神病史；6）研究者决定不能参加本研究的其他情况。
3、提前脱落标准包括：1）任何严重或不可容忍的不良事件(AE)，在调查人员的判断中，需要从研究中撤回主题；2）过敏反应，如口咽水肿、严重皮疹、支气管痉挛和快速型过敏反应；3）其他健康原因；4）未定期口服药物≥1个月；5）违反协议者；6）自动退出实验者。
将纳入研究的患者按2:1的比例随机分为治疗组和对照组。收集两组患者一般临床资料，包括性别、年龄、吸烟史、肿瘤病史、家族史及慢性阻塞性肺疾病史。收集两组患者随访前后的实验室检查结果及肺结节的影像学资料。患者的血液指标检测均由上海市第十人民医院检验科统一检验完成，胸部CT平扫由上海市第十人民医院放射科指定机房统一完成，并由副主任级别及以上医师审核报告。
137名完成的参与者中，女性85名(62%)，26人有吸烟史，16人有癌症史，6人既往有肿瘤病史，9人有COPD史。平均年龄57.72(11.787)岁，肺结节大小5.381(1.833)mm。
两组患者所有特征(性别、年龄、吸烟史、癌症史、肺癌家族史、COPD史和CT上肺结节大小)在基线时均无差异(P＞0.05)。两组患者循环体液因子(IFN-γ、IL-4、IL-6、TNF-α、SOD、BUA、T细胞、Cr、AST、ALT)在基线时无差异(P＞0.05)，具体见表1。
注：COPD为慢性阻塞性肺疾病；INF-γ为γ干扰素；IL-4为白介素4，IL-6为白介素6；TNF-α为肿瘤坏死因子α；SOD为超氧化物歧化酶；BUA为血尿酸；T cell为总T细胞数；Cr为肌酐；AST为谷草转氨酶；ALT为谷丙转氨酶。
a=独立样本t检验；b=卡方检验；c=Mann-Whitney U检验。
治疗组给予本发明线粒体靶向药物组合物，干预治疗6个月。
对照组未予以任何药物治疗，随访6个月。
于基线筛查和6个月时，分别测量血肝肾功能、炎症指标、免疫指标、氧化应激及胸部CT，进行组间及组内治疗前后的比较。
采用SPSS 22.0统计软件分析处理实验所得数据，进行正态分布检验。符合正态分布的计量资料采用均数加减标准差描述，组间比较采用两独立样本t检验，治疗前后采用配对t检验。偏态分布的计量资料以中位数和四分位数表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，治疗前后采用Wilcoxon符号秩和检验。计数资料采用频数和构成比进行描述，组间比较卡方检验或Fisher精确检验。统计检验为双侧检验，P值＜0.05被认为有统计学意义。
根据表2数据可以看出，治疗组在随访6个月时，患者GGO直径显著缩小(从5.56±1.79降至5.00±2.60，P=0.047)，对照组患者随访前后无明显变化(从5.00±1.89至5.17±2.07，P=0.352)。
经线粒体靶向药物组合物治疗6个月后，治疗组GGO患者炎症标记物明显低于治疗前，其中IL-4从2.39降至1.90，P=0.016；IL-6从4.79降至4.03，P=0.018；IFN-γ从2.83降至1.95，P＜0.001；TNF-α从2.52降至1.67，P=0.028。但T细胞总数由1056.64显著增至1121.69，P=0.033。此外，与氧化应激相关的超氧化物歧化酶(SOD)显著升高，从214.31升高到231.9，P=0.001。然而，尿酸(BUA)显著下降，从3170.5降至301.28，P=0.001，具体见表3。
本发明基于上述研究结果，进一步针对不同人群的临床疗效敏感性进行分析。
基于既往研究发现，本发明探索了可能涉及影响线粒体靶向药物组合物疗效的影响因素。根据吸烟史、COPD史、肿瘤史进行亚组分析，研究表明，吸烟、肺部疾病史和肿瘤史对患者炎症水平、氧化应激和免疫有很大影响。
首先，根据吸烟史将整个研究人群分为两个亚组，其中99名参与者没有吸烟史，26名参与者有吸烟史。
进一步的分析结果显示，治疗组中不吸烟参与者在干预6个月后，IFN-γ、TNF-α、BUA显著降低，SOD、T细胞显著改善(P＜0.05，表4)。在吸烟亚组中与基线相比，治疗组干预6个月后仅IL-4降低，SOD改善，其他指标未见明显统计学意义(P＞0.05，表5)。
其次，根据有无COPD史将整个研究人群分为两个亚组，其中，73名患者无COPD史，9名受试者有COPD史。
治疗6个月后，治疗组与无CPOD亚组相比，IFN-γ、TNF-α、BUA、IL-4降低，SOD、T细胞改善，差异有统计学意义(P＜0.05，表6)。然而，COPD亚组干预6个月后仅IL-6水平有统计学差异(P＜0.05，表7)。
最后，根据既往有无肿瘤病史，将整个研究人群分为两个亚组，其中99名参与者既往无肿瘤史，16名参与者有肿瘤史。
治疗组无恶性肿瘤史患者经治疗6个月后，IL-4、IFN-γ、TNF-α、BUA等指标显著降低，SOD、T细胞总数显著升高(P＜0.05，表8)。而有恶性肿瘤史患者中治疗组患者经治疗6个月后仅SOD水平显著升高(P＜0.05，表9)。
上述试验结果显示，治疗组GGO患者经过本发明线粒体靶向药物组合物治疗6个月后，炎症指标(IL-4、IL-6、IFN-γ、TNF-α)较治疗前明显下降(P＜0.05)，总T细胞数较前明显升高(P＜0.05)，氧化应激相关指标SOD及BUA较治疗前明显改善(P＜0.05)，肺结节较前明显减小(P＜0.05)，而对照组随访前后无明显改变(P＞0.05)，本发明线粒体靶向药物组合物治疗肺结节患者，具有明显抗炎、抗氧化应激、免疫调节及促进肺结节缩小的作用。特别是本发明线粒体靶向药物组合物在无COPD、吸烟史及肿瘤史的人群中抗炎作用和改善免疫的效果更佳。而且两组患者均未出现药物相关性不良反应，且治疗前后患者肝肾功能指标差异无统计学意义(P＞0.05)，本发明线粒体靶向药物组合物治疗肺结节患者，临床使用安全性良好。
近年来肺结节检出率明显升高，其中一部分肺结节尤其是磨玻璃结节，在慢性炎症或持续氧化应激的作用下逐渐发展成肺癌。线粒体是氧化应激、炎症、免疫的调节枢纽，其功能障碍在肿瘤发生中发挥着关键作用。本发明旨在通过调节线粒体功能阻断或逆转磨玻璃结节癌变的进程，并创新性地运用线粒体靶向药物组合物治疗肺磨玻璃结节患者，探究其治疗GGO逆转其进展和恶变的效用。
肺结节的大小及其发展趋势与恶性肿瘤风险增加密切相关。既往没有针对小于8mm的肺磨玻璃结节患者进行临床干预的研究，只有临床随访观察性研究或者影像模型分析恶性概率的研究。
本发明首次使用具有调节线粒体功能的药物主动干预肺GGO逆转其恶变，研究纳入直径小于8mm的结节患者，随机分成对照组和治疗组，对照组无任何干预，治疗组给予6个月的线粒体靶向药物组合物治疗。治疗组患者GGO直径明显缩小，对照组肺结节大小无明显改变，证明了本发明线粒体靶向药物组合物对于防治GGO进展有效，具有防癌潜力。对于GGO缩小的原因，可以进一步观察到的炎症及氧化应激等相关指标经治疗后改善得以解释：线粒体靶向药物组合物可以通过调节线粒体从而改善患者机体炎症和氧化应激状态以及调节免疫，实现逆转GGO癌变潜力。
炎症是肿瘤发生过程中的关键因素，常常从氧化应激开始。机体遭遇氧化应激后，刺激炎症因子产生，过高的炎症水平又会加重氧化应激的水平，从而形成恶性循环，开启炎癌变的进程。此外，炎症除了促瘤作用外，还影响宿主对肿瘤的免疫反应，开启肿瘤逃逸的机制。线粒体靶向药物组合物旨在从氧化应激源头干预，从而遏制下游炎症的启动。其的组合是多维度降低氧化压力、炎症水平的方案。
氧化压力过高、炎症因子持续刺激还会导致T细胞功能障碍可产生免疫疲惫，同时线粒体功能失调引起的逆行信号也会直接引起免疫受损。本研究发现治疗组患者经治疗后T细胞水平明显升高。既往有动物实现发现补充GSH可逆转随着年龄增长导致的T细胞介导的免疫功能低下，双歧杆菌则可增强非特异性细胞免疫反应。既往有研究报道线粒体代谢在T细胞活化中具有关键作用，作为免疫调节剂的褪黑素可以改善线粒体功能增强防御机制。本研究结果显示治疗组T细胞水平升高，由此可见三者在免疫调节的不同环节也直接发挥了重要作用。
亚组分析中有一些引发思考的发现。根据肺结节恶化的潜在风险因素以及影响炎症和氧化应激水平的因素，如吸烟史、COPD史和肿瘤史进行亚组分析，发现在不同特征人群中临床效果不同：具有吸烟史及COPD病史的治疗组患者，体内BUA无明显改变。这可能与该人群体内持续性氧化应激所致的慢性炎症的严重度有关，有研究发现COPD患者体内有过度失代偿的氧化应激，氧化损伤DNA，脂质过氧化使机体防御机制失活，慢性炎症的内环境形成，从而导致肺癌的发生发展。在既往有肿瘤史的患者中，经过治疗后炎症因子IL-4、IL-6、TNF-α及IFN-γ均无明显改变，原因可能是有肿瘤史的患者体内存在着炎性肿瘤微环境(TME)，肿瘤微环境是细胞因子的重要来源，肿瘤微环境未得到改善，大量的炎症因子持续性产生，进一步引起周围细胞诱变，其中IL-6在致癌过程中发挥重要作用。靶向线粒体药物在治疗有肿瘤史的患者时，可能需要更长的治疗时间或者需要更大的治疗剂量。
Claims (6)
1.一种用于防治肺磨玻璃结节的线粒体靶向药物组合物，所述药物组合物包括活性成分褪黑素、谷胱甘肽、双歧杆菌，以及药学上可以接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物中褪黑素与谷胱甘肽的质量比为1∶500～800，按每1mg褪黑素1×107～5×107CFU双歧杆菌的比例加入双歧杆菌。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物中褪黑素与谷胱甘肽的质量比为1∶600，按每1mg褪黑素2×107CFU双歧杆菌的比例加入双歧杆菌。
4.根据权利要求1、2或3所述的药物组合物，其特征是所述药物组合物是药学上可以接受的剂型片剂、胶囊、粉末、颗粒或糖浆中的至少一种。
5.权利要求1～3任一所述药物组合物在制备治疗直径≤8mm的肺磨玻璃结节的药物上的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其中的直径≤8mm的肺磨玻璃结节为无吸烟史、无COPD史、无肿瘤史患者的肺磨玻璃结节。
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| CN111110826A (zh) * | 2020-02-11 | 2020-05-08 | 上海市第十人民医院 | 靶向线粒体预防癌症发生的药物组合物及其应用 |
| CN112755021A (zh) * | 2021-02-26 | 2021-05-07 | 上海市第十人民医院 | 褪黑素抑制早期肺癌合并多发结节非消融区结节恶变的新用途 |
| CN113521245A (zh) * | 2021-07-27 | 2021-10-22 | 上海市第十人民医院 | 还原型谷胱甘肽防止肺结节增大恶变的药物用途 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111110826A (zh) * | 2020-02-11 | 2020-05-08 | 上海市第十人民医院 | 靶向线粒体预防癌症发生的药物组合物及其应用 |
| CN112755021A (zh) * | 2021-02-26 | 2021-05-07 | 上海市第十人民医院 | 褪黑素抑制早期肺癌合并多发结节非消融区结节恶变的新用途 |
| CN113521245A (zh) * | 2021-07-27 | 2021-10-22 | 上海市第十人民医院 | 还原型谷胱甘肽防止肺结节增大恶变的药物用途 |
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