CN114269812A - 基于可交联亲水聚合物的医用组合物 - Google Patents

Abstract

根据一些方面，本公开涉及医用组合物，这些医用组合物包含(a)用多个第一官能团官能化的第一亲水聚合物和(b)用多个第二官能团官能化的第二亲水聚合物的，其中第一官能团和第二官能团被选择在条件变化时发生反应并形成共价键，使得第一亲水聚合物与第二亲水聚合物相互发生交联。本公开的其他方面涉及包括这种医用组合物的套件、以及使用这种医用组合物的医疗过程。

Description

基于可交联亲水聚合物的医用组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求名称为“基于可交联亲水聚合物的医用组合物”、于2019年8月28日提交的美国临时专利申请第62/892,796号的权益，该专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开涉及基于可交联亲水聚合物的医用组合物，以及含有这种组合物的套件、制作这种组合物的方法、及使用这种组合物的方法，及其他方面。本公开的医用组合物可用于例如在组织上方形成保护性屏障。

背景技术

目前的内窥镜手术(如黏膜切除术(EMR)、粘膜下剥离术(ESD)、吻合术、房间隔瘘建立(有意地形成或者具有疾病来源)、炎症性肠病(IBD)、和炎症性肠病附属疾病)均导致对胃肠(GI)组织的损伤并且经常留下胃肠道壁的非常薄的层。

目前，对于为手术后和疾病后保护和愈合提供屏障的合适技术存在着需求。在这方面，内窥镜医师目前依赖于外科手术，包括夹闭、或内镜缝合到脂肪组织并允许愈合。然而，这些手术常常不适于大面积缺陷、脆弱组织、或纤维化组织。此外，可以由保护性屏障缺乏引起的并发症包括但不限于：穿孔、感染、和脓毒症。

发明内容

根据一些方面，提供一种医用组合物，该医用组合物包含(a)用多个第一官能团官能化的第一亲水聚合物和(b)用多个第二官能团官能化的第二亲水聚合物，其中第一官能团与第二官能团被选择在条件变化时发生反应并形成共价键，使得第一亲水聚合物与第二亲水聚合物相互发生交联。

在一些实施方案中，该医用组合物可以是包含第一亲水聚合物与第二亲水聚合物的混合物的第一组合物，并且条件变化可以是pH变化。例如，当在第一亲水聚合物与第二亲水聚合物的混合物周围环境的pH值达到在7至9范围内的pH值等时，第一亲水聚合物与第二亲水聚合物可相互发生交联。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，第一亲水聚合物与第二亲水聚合物以一定速率相互发生交联，使得在体温下该混合物在小于10分钟、优选地小于5分钟的时间内，变成非自由流动凝胶的速率。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，第一官能团和第二官能团被选择通过点击化学反应机制而发生反应并形成共价键。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，第一官能团包含琥珀酰亚胺基并且第二官能团包含伯胺基。在这些实施方案的部分实施方案中，琥珀酰亚胺基可通过可水解的结合键连接到第一亲水聚合物。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，(a)第一亲水聚合物是具有臂的多臂亲水性合成聚合物，这些臂包含琥珀酰亚胺基；(b)第二亲水聚合物是壳聚糖；或者(c)第一亲水聚合物是具有臂的多臂亲水性合成聚合物，这些臂包含琥珀酰亚胺基，并且第二亲水聚合物是壳聚糖。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，所述医用组合物还可包含选自治疗剂和放射剂的其它剂。

在一些方面，本公开提供了一种用于在身体组织上形成保护性屏障的套件。该套件包括(a)用多个第一官能团官能化的第一亲水聚合物及(b)用多个第二官能团官能化的第二亲水聚合物；其中第一官能团和第二官能团被选择在条件变化时发生反应并形成共价键，使得第一亲水聚合物与第二亲水聚合物相互发生交联。

在一些实施方案中，该套件包括容纳第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的第一贮室。

在一些实施方案中，该套件包括容纳第一亲水聚合物的第一贮室、及容纳第二亲水聚合物的第二贮室。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，条件变化是pH的变化，并且当在第一亲水聚合物与第二亲水聚合物的混合物附近的环境的pH值从第一pH值变为不同于第一pH值的第二pH值时，第一官能团与第二官能团发生反应并形成共价键。

在可结合任何上述方面和实施方案的一些实施方案中，所述套件可包括(a)容纳具有第一pH值且包含第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的第一自由流动液体组合物的第一贮室；(b)容纳自由流动干燥组合物的第一贮室，该干燥组合物包含第一亲水聚合物和第二亲水聚合物并且可适合于在加入合适的稀释剂时形成具有第一pH且包含第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的第一自由流动液体组合物；(c)容纳包含第一亲水聚合物的自由流动干燥组合物的第一贮室及容纳包含第二亲水聚合物的自由流动的液体组合物的第二贮室，其中当混合时，第一贮室和第二贮室的内容物形成具有第一pH值且包含第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的第一自由流动液体组合物；或者(d)容纳包含第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的第一自由流动干燥组合物的第一贮室，该第一自由流动干燥组合物适合于以干燥组合物的形式被推进到组织上。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，所述套件还包括另一个贮室，该贮室容纳(a)第二自由流动液体组合物或者(b)用于在加入合适的稀释剂时形成第二自由流动液体组合物的粉末。例如，第二自由流动液体组合物可以是缓冲溶液。另外，在以在1:10至10:1范围内的比率将第二自由流动液体组合物与第一自由流动液体组合物合并时，可形成具有第二pH值的混合物。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，第一官能团和第二官能团被选择为通过点击化学反应机理发生反应并形成共价键。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，第一官能团包含琥珀酰亚胺基，第二官能团包含伯胺基，第一pH值是在4至5的范围内，并且第二pH值是在9至10的范围内。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，所述套件还包括构造成将将第一亲水聚合物和第二亲水聚合物输送至身体组织的部位的输送装置。

在一些方面，本公开是关于一种用于提供在身体组织上的保护性屏障的医疗过程，包括将以下的组合物施用至组织：(a)包含用多个第一官能团官能化的第一亲水聚合物与用多个第二官能团官能化的第二亲水聚合物的第一组合物，其中第一官能团和第二官能团被选择在条件变化时发生反应并形成共价键，使得第一亲水聚合物与第二亲水聚合物相互发生交联；及(b)是自由流动液体组合物的第二组合物，其中施用第一自由流动组合物和第二自由流动液体组合物使得条件变化发生。

在一些实施方案中，第一组合物可以是包含第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的自由流动干燥组合物。

在一些实施方案中，第一组合物可以是包含第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的自由流动液体组合物。

在一些实施方案中，第一组合物是具有第一pH值的第一自由流动液体组合物，在pH变化时第一官能团与第二官能团发生反应并形成共价键使得第一亲水聚合物与第二亲水聚合物相互发生交联，并且施用第一组合物和第二组合物以便形成具有不同于第一pH值的第二pH值混合物并且以便在第一亲水聚合物与第二亲水聚合物之间以一定速率发生交联使得混合物迅速地变为非自由流动凝胶(例如，在小于10分钟内)。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，将第一组合物和第二组合物独立地施用至组织。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，将第一组合物与第二组合物混合并施用至组织。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，第一组合物是自由流动的液体组合物，并且以在10:1至1:10范围内的比率而施用第一组合物和第二组合物。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，第一官能团和第二官能团被选择通过点击化学反应机理发生反应并形成共价键。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，第一官能团包含琥珀酰亚胺基，第二官能团包含伯胺基，第一pH值是在4至5的范围内，并且第二pH值是在9至10的范围内。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，(a)第一亲水聚合物是包含琥珀酰亚胺基的多臂亲水性合成聚合物；(b)第二亲水聚合物是壳聚糖；或者(c)第一亲水聚合物是包含琥珀酰亚胺基的多臂亲水性合成聚合物并且第二亲水聚合物是壳聚糖。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，身体组织可以是胃肠组织。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，利用内窥镜施用第一组合物和第二组合物。

在可结合任何上述方面和实施方案而应用的一些实施方案中，在接触身体组织之前第一组合物与第二组合物在输送装置中相互混合。

在阅读接下来的详细描述时，本公开的上述及其他方面和实施方案对于本领域技术人员而言将变得容易理解。

附图说明

图1是根据本公开的一种实施方案的制备以多个反应性官能团官能化的亲水性聚合物的方法的示意图。

图2是根据本公开的一种实施方案从含有多个羟基端基的PEG聚合物制备以多个琥珀酰亚胺端基官能化的亲水性PEG聚合物的方法的示意图。

图3是根据本公开的一种实施方案的如图1的反应性亲水聚合物与另一种亲水聚合物之间的交联反应的示意图。

具体实施方式

本公开提供了可用于提供保护性组织屏障及各种其他用途的组合物。

在各种方面，本公开是关于包含第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的医用组合物，在条件变化，包括pH的变化，时这些组合物发生交联。

第一亲水聚合物和第二亲水聚合物可选自天然亲水聚合物、合成亲水聚合物、及它们的组合。天然亲水聚合物的例子包括多糖类、多肽类和蛋白质类(包括糖蛋白类)。具体的例子包括例如：壳聚糖、糖胺聚糖(例如，甲壳素、透明质酸、软骨素、皮肤素、肝素/类肝素、肝素前体、角质素，等)、多聚赖氨酸、海藻酸、各种树胶(包括瓜尔胶、胡芦巴胶、塔拉胶、槐豆胶、角豆树胶、支链淀粉、阿拉伯胶、阿拉伯木聚糖、黄原胶)、淀粉、聚糖酐、凝胶化、胶原、纤维蛋白、纤维蛋白原、和弹性蛋白、及其他。合成亲水聚合物的例子包括聚(氧化烯)，如聚环氧乙烷(也被称为聚乙二醇(PEG))、聚环氧丙烷或(氧化乙烯-氧化丙烯)共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(乙烯醇)、聚烯丙醇、聚乙烯亚胺、聚(烯丙基胺)、聚乙烯基胺、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)、聚噁唑啉类(包括聚(2-烷基-2-噁唑啉类)如聚(2-甲基-2-噁唑啉)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)和聚(2-丙基-2-噁唑啉)、及其他。可使用任何前述的混合物。应注意的是，由于它们的亲水性，这些聚合物中的许多聚合物可呈现黏膜黏附特性。这些聚合物中的许多是生物相容的。

在各种实施方案中，第一亲水聚合物与第二亲水聚合物通过点击化学反应发生交联。如本文中所定义，点击化学反应是其中第一反应剂与第二反应剂(即，第一亲水聚合物与第二亲水聚合物)在彼此接触时立即发生交联的反应，同时产生极少的且生物相容的副产物而同时能够在水存在下进行。

在各种实施方案中，第一亲水聚合物用多个第一官能团官能化，第二亲水聚合物用多个第二官能团官能化，并且在pH变化时第一官能团与第二官能团发生反应并形成共价键，使得第一亲水聚合物与第二亲水聚合物相互发生反应和交联。尽管本文中描述了其中在pH变化时第一官能团与第二官能团发生反应以形成酰胺键的具体实施方案，但应当理解的是本公开并不局限于此。

在各种实施方案中，所述医用组合物是含有第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的自由流动组合物，例如，包含第一和第二聚合物采用粉末形式的自由流动干燥组合物、或者包含第一和第二聚合物的自由流动液体组合物，及其他。将该医用组合物与第二自由流动组合物合并，该第二自由流动组合物适合于形成导致第一聚合物与第二聚合物发生交联的pH环境(例如，缓冲溶液)，以便形成具有导致第一聚合物与第二亲水聚合物之间发生交联的pH值的混合物。在各种实施方案中，交联在体温下发生的速率使得该混合物迅速地变为非自由流动凝胶，例如在小于十分钟、优选地在小于五分钟的时间内。

在各实施方案中，导致第一亲水聚合物与第二亲水聚合物之间发生交联的pH值是在7至9的范围内。

在一些实施方案中，含有第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的自由流动组合物具有在4至5范围内的pH值。在一些实施方案中，第二自由流动组合物是具有在9至10范围内的pH值的缓冲溶液。在这些实施方案的部分实施方案中，所形成的混合物将具有7至8的pH值。

在一些实施方案中，第一官能团包含琥珀酰亚胺基并且第二官能团包含胺基。

包含琥珀酰亚胺基的亲水聚合物可以由包含羟基的聚合物等形成。

尽管现在将对其中具有带末端羟基的臂的多臂亲水聚合物被转化成具有带末端琥珀酰亚胺基的臂的多臂聚合物的实施方案进行描述，但应当理解的是，具有羟基的多种其他聚合物(包括线性聚合物和支化聚合物等)可以以类似的方式被转化。

现在转向图1，具有核102及从核102中延伸出的多个亲水聚合物臂104(其中各亲水聚合物臂104以羟基106封端)的多臂聚合物100被用于生产包含核102和多个亲水聚合物臂104(其中各亲水聚合物臂104以琥珀酰亚胺基108封端)的多臂亲水聚合物110。

在图2中示意性地图示说明的一个具体实施方案中，使具有核R和多个羟基封端聚环氧乙烷臂(即，其中n为2以上的整数)的多臂聚合物与环酐(如戊二酸酐、丁二酸酐、丙二酸酐等)(图中示出了戊二酸酐)反应从而以包含核和多个聚合物臂的多臂聚合物形式而形成反应产物(未图示)，这些聚合物臂以包含羧酸基和位于羧酸基与聚合物臂之间的可水解酯基的片段(moiety，基团、部分)中被封端。随后，将此反应产物用偶联剂(例如，碳二亚胺偶联剂，如N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或另一种偶联剂)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)进行处理，而获得以包含可水解酯基和琥珀酰亚胺酯基的片段封端的聚合物臂，具体地包含琥珀酰亚胺戊二酸酯端基的聚合物臂。

包含胺基(具体地，伯胺基)的多种亲水聚合物有市售，其包括壳聚糖(具有抗微生物性能的一种黏膜黏附的高度膨胀聚合物)，含赖氨酸的寡肽类及蛋白质类(包括含有2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多的赖氨酸单元的赖氨酸多肽。在这些化合物上的伯胺基使它们适合参与多种化学反应，包括与其他官能团(例如，琥珀酰亚胺基)的共价交联反应，这可以改善对组织的黏结和持续时间。

包含胺基的亲水聚合物也可以由其他聚合物构成。例如，具有乙酰化氨基糖单元(例如，N-乙酰基氨基葡萄糖、N-乙酰基半乳糖胺单元，等)的糖胺聚糖(例如，甲壳素、透明质酸、软骨素、皮肤素、肝素/类肝素、肝素前体、角质素，等)可经历合适的处理(例如，用碱)以将乙酰化氨基糖单元转化成氨基糖单元(例如，氨基葡萄糖或半乳糖胺单元)。例如，作为N-乙酰基氨基葡萄糖单元的聚合物的甲壳素可以这种方式脱乙酰基化，以形成壳聚糖，其是氨基葡萄糖单元(以及通常未转化的N-乙酰基氨基葡萄糖单元，取决于脱乙酰的程度)的聚合物。

一旦获得，以多个琥珀酰亚胺基官能化的第一亲水聚合物(例如，琥珀酰亚胺-封端的多臂亲水聚合物，如琥珀酰亚胺-封端的多臂PEG)可以通过酰胺偶联反应与用多个胺基官能化的第二亲水聚合物(例如，具有氨基葡萄糖或半乳糖胺单元的聚糖，如壳聚糖)发生反应，其中琥珀酰亚胺基与胺基发生反应以形成酰胺键，由此使第一亲水聚合物与第二亲水聚合物发生交联。图3示意性地示出可这种反应，其中琥珀酰亚胺封端的多臂亲水聚合物110与多胺120发生交联以形成交联产物130(例如，非自由流动凝胶)。在各实施方案中，可以在pH 4-5的溶液中提供第一亲水聚合物和第二亲水聚合物并且与pH 9-10的缓冲溶液混合以获得7-8的整体pH值，并且在该pH第一亲水聚合物与第二亲水聚合物迅速地反应而形成有粘性的凝胶。

应注意的是，在酸性pH(例如，在4至5范围内的pH)下琥珀酰亚胺基与伯胺基之间的反应速率是非常低的，但在中性到碱性的pH值(例如，在从7至8或以上范围内的pH值)下急剧地提高。这允许将含有包含琥珀酰亚胺基的第一亲水聚合物及包含多个胺基的第二亲水聚合物且具有4至5的pH值的第一组合物与作为自由流动液体组合物的第二组合物(例如，具有在9至10范围内的pH值的缓冲溶液)配合施用至组织，这允许当第二组合物与第一组合物混合时提高第一液体组合物的pH值。此混合导致第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的pH环境提高(例如，至在7至8范围内的pH值)，从而导致第一聚合物与第二聚合物之间快速的化学反应(和因此交联)，在这种情况下是酰胺偶联反应。所形成的组合物是交联的非自由流动凝胶，该凝胶可以用作例如在组织上方的保护性屏障。在一些实施方案中，在体温下该非自由流动凝胶可在小于10分钟、优选地小于5分钟内形成。

在一些实施方案中，第一组合物是自由流动液体组合物，该组合物包含第一亲水聚合物和第二亲水聚合物并且具有在4至5范围内的pH值。在这些实施方案中，可独立地将第一组合物和第二组合物施用至组织(即，施用第一组合物接着施用第二组合物，反之亦然)或者可将第一组合物与第二组合物加以混合并施用至组织。

在一些实施方案中，第一组合物是包含第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的自由流动的干燥组合物(例如，粉末)。在这些实施方案中，可独立地将第一组合物和第二组合物施用至组织或者可将第一组合物与第二组合物混合并施用至组织。在一些实施方案中，最初地将第一组合物是施用至组织，接着将第二组合物施用至组织。在一些实施方案中，最初地将第一组合物是施用至组织，接着施用具有在4至5范围内的pH值的自由流动液体组合物(由此确保第一亲水聚合物和第二亲水聚合物溶解)，接着将第二组合物施用至组织。

更概括地说，当与第一液体组合物混合时，可将(a)含有包含第一官能团的第一聚合物和包含第二官能团的第二聚合物的作为自由流动组合物的第一组合物(且在其pH下第一与第二官能团之间的反应速率是非常低，包括反应速率低到不可测量)可与(b)自由流动第二液体组合物加以混合，该第二液体组合物当其与第一液体组合物混合时将第一液体组合物的pH值变为第一官能团与第二官能团之间的反应速率迅速地增加从而导致第一亲水聚合物与第二亲水聚合物之间发生交联的pH值。在一些实施方案中，第一组合物是包含第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的自由流动液体组合物。在一些实施方案中，第一组合物是包含第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的自由流动干燥组合物(例如，粉末)。如上所述，在任何一种情况下，该交联组合物是可以用作例如在组织上方的保护性屏障的非自由流动凝胶，并且在一些实施方案中非自由流动凝胶可在小于10分钟、优选地小于五分钟的时间内在体温下形成。

在各种实施方案中，本公开是关于在身体组织上形成保护性屏障的医疗过程。

在一些实施方案中，如本文中所描述的第一自由流动组合物(例如，包含如本文中所描述的第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的第一自由流动液体组合物或者包含如本文中所描述的第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的第一自由流动粉末组合物)可以是施用至组织接着将如本文中所描述的第二自由流动液体组合物(例如，具有在9至10范围内的pH值的缓冲溶液)施用至第一自由流动组合物上，之后第一液体组合物与第二液体组合物被动地混合(例如，通过扩散)。

在其中将包含如本文中所描述的第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的第一自由流动粉末组合物施用至组织接着施用如本文中所描述的第二自由流动液体组合物(例如，具有在9至10范围内的pH值的缓冲溶液)的各实施方案中，可在第一自由流动粉末组合物之后和第二自由流动液体组合物之前，施用第三自由流动液体组合物(例如，具有在4至5范围内的pH值)。

可替代地，可将如本文中所描述的第二自由流动组合物施用至组织，接着施用如本文中所描述的第一自由流动液体组合物。

在一些实施方案中，第一组合物与第二组合物可在施用至组织时相互混合，例如利用将第一组合物与第二组合物混合的合适的输送装置。

在第一和第二自由流动组合物是自由流动液体组合物的情况下，可将第一自由流动液体组合物与第二自由流动液体组合物以在例如10:1和1:10、5:1至1:5、或者2:1至1:2、及其他可能性范围内的多种比率加以混合。

第一组合物和第二组合物可施用的组织包括胃肠组织(例如，大肠、结肠和/或食管)。

在一些实施方案中，利用内窥镜将第一组合物和第二组合物施到组织。

在各种实施方案中，提供系统，该系统包括：(a)第一贮室，容纳包含如本文中所描述的第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的第一自由流动组合物(例如，包含第一亲水聚合物和第二亲水聚合物并且具有在4至5范围内的pH值的自由流动液体组合物、或包含第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的自由流动干燥组合物)；及(b)第二贮室，容纳(i)如本文中所描述的第二自由流动液体组合物(例如，具有在9至10范围内的pH值的缓冲溶液)，当把此第二组合物与第一组合物混合时提高所述第一组合物的pH，或(ii)干燥组合物，可将合适的稀释剂(例如，注射用水、盐水，等)加入到该干燥组合物中以形成第二自由流动液体组合物。

在一些实施方案中，所述系统还将包括用于将第一和第二自由流动组合物输送至受试者的一个或多个输送装置。例如，所述系统可包括输送装置，该输送装置包括容纳第一自由流动组合物的第一贮室及容纳第二自由流动液体组合物的第二贮室。在操作期间，从第一贮室和第二贮室分配第一和第二自由流动组合物,在此时第一与第二自由流动组合物相互作用以形成非自由流动凝胶。

在一些实施方案中，所述装置还可包括套管或导管，该套管或导管构造成接纳来自第一贮室和第二贮室的第一和第二自由流动组合物。

在操作期间，从第一贮室和第二贮室分配第一和第二自由流动液体组合物，以便在第一与第二自由流动液体组合物发生交联以形成水凝胶期间和/或之后。将第一和第二自由流动液体组合物使用至受试者的组织上或进入受试者的组织。

除了第一亲水聚合物和第二亲水聚合物外，如本文中所描述的第一自由流动组合物还可包含治疗剂、显像剂、或其它剂。

除了pH缓冲液外，如本文中所描述的第二自由流动液体组合物还可包含治疗剂、显像剂、或其他剂。

治疗剂的例子包括抗微生物剂(包括抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、和抗寄生虫药)以及生长因子(包括肿瘤生长因子、γ干扰素、白细胞介素12、白细胞介素17、和白细胞介素2、及其他。

显像剂的例子包括：荧光染料、磁共振成像(MRI)造影剂、超声造影剂、放射造影剂和近红外(NIR)成像造影剂。

在一些实施方案中，第一亲水聚合物和/或第二亲水聚合物可包含不透射线的官能团(如含碘基团)。

在一些实施方案中，本公开是关于用于将如本文中所描述的组合施用至身体组织例如从而在身体组织上形成保护性屏障的套件。

在一些实施方案中，所述套件可包括容纳如本文中所描述第一组合物的贮室、及包含如本文中所描述第二组合物的贮室。

在一些实施方案中，所述套件可包括容纳采用粉末形式的第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的贮室。在一些实施方案中，所述套件还可包括容纳液体组合物(例如，水、盐水、或缓冲液(如pH 4-5缓冲液))的贮室，该液体组合物在向患者施用时可以与采用粉末形式的第一亲水聚合物和第二亲水聚合物混合以形成如本文中所描述的第一自由流动液体组合物。这种实施方案可用于其中当与液体形式并用时第一和/或第二亲水聚合物不够稳定的情况。

可替代地或者另外，在一些实施方案中，所述套件可包括贮室，该贮室容纳如本文中所描述第二自由流动液体组合物(例如，缓冲溶液，如pH9-10的缓冲溶液)、或者在向患者施用时可与液体组合物(例如，水、盐水，等)混合以形成如本文中所描述第二自由流动液体组合物(例如，缓冲溶液，如pH 9-10的缓冲溶液)的粉末。

在一些实施方案中，所述套件可包括：容纳如本文中所描述第一亲水聚合物的第一贮室、容纳如本文中所描述第二亲水聚合物的第二贮室、及容纳如本文中所描述第二自由流动液体组合物或其粉末前体的第三贮室。可在输送至患者时将第一亲水聚合物与第二亲水聚合物合并以形成如本文描述的第一自由流动液体组合物，然后可以将该第一自由流动液体组合物连同第二自由流动液体组合物施用给患者。这种实施方案在其中当以固体或液体形式合并时第一亲水聚合物和/或第二亲水聚合物不充分地稳定的情况下会是有用的。

例如，在一个实施方案中，第一贮室可容纳作为第一亲水聚合物的采用粉末形式的琥珀酰基衍生PEG，并且第二贮室可容纳包含壳聚糖的自由流体组合物。在输送至患者时，可将包含壳聚糖的自由流动液体组合物可与粉末形式的琥珀酰基衍生PEG混合(例如，通过从第二贮室取出包含壳聚糖的自由流动液体组合物再将其加入到第一贮室中，通过使将第二贮室中的包含壳聚糖的自由流动液体组合物与第一贮室中的粉末形式的琥珀酰基衍生PEG的隔离的密封件破裂，等)，由此形成如本文中所描述的第一自由流动液体组合物，可以然后可以将该液体组合物连同如本文中所描述的第二自由流动液体组合物施用至患者。

在一些实施方案中，所述套件可包括输送装置。可替代地或者另外，所述套件可包括套管或导管。

实施例1

本实施例使用来自壳聚糖和任选地来自赖氨酸多肽(三赖氨酸)的胺官能团、及来自琥珀酰亚胺封端PEG的琥珀酰亚胺官能团，当获得升高的pH(7-9pH)而不在较低的pH(5-6pH)时这些官能团彼此发生反应。此反应遵循迈克尔加成化学并且在此升高的pH下胺与琥珀酰亚胺基反应并形成有粘附性的凝胶。本实施例中所使用的具体的琥珀酰亚胺封端PEG化合物是可用作系统组分中的一个组分的带琥珀酰亚胺戊二酸酯端基的8-臂PEG(PEG-SG)，商品名称为

从Augmenix购得。所使用的具体的壳聚糖可以是例如高(例如，310000-375000Da)和/或低(例如，50,000-190,000Da)分子量壳聚糖，其具有虾壳来源，可从Sigma-Aldrich公司购得。

将第一自由流动液体组合物(部分A)与第二自由流动液体组合物(部分B)混合，由此将该混合物的pH值升高至7.5的pH值。尽管被混合的组合物最初是自由流动的液体组合物，但在混合后形成非自由流动的凝胶化材料。可使用的配方包括下面在表1-3中所给出的配方。

表1

表2

表3

实施例2

本实施例也使用来自壳聚糖的胺官能团和来自琥珀酰亚胺封端PEG的琥珀酰亚胺官能团。在本实施例中，自由流动组合物是通过将壳聚糖与PEG混合，例如以在1:1至1:5(壳聚糖:PEG)范围内的体积比，而形成。

在替代实施方案中，壳聚糖之外或者代替壳聚糖，该混合物的壳聚糖部分可包含改性壳聚糖。改性壳聚糖的例子包括与壳聚糖(高和/或低分子量)发生交联的羧甲基壳聚糖、巯基化壳聚糖、和巯基壳聚糖-PEG共聚物。

这种混合物可溶解于pH 4的溶液，之后通过与pH 9缓冲液混合而实现交联。

Claims (15)

1.一种医用组合物，其包含(a)用多个第一官能团官能化的第一亲水聚合物和(b)用多个第二官能团官能化的第二亲水聚合物，其中所述第一官能团和第二官能团被选择为在条件变化时发生反应并形成共价键，使得所述第一亲水聚合物与第二亲水聚合物相互发生交联。

2.如权利要求1所述的医用组合物，其中所述组合物是包含所述第一亲水聚合物与第二亲水聚合物的混合物的第一组合物，并且其中所述条件变化是pH的变化。

3.如权利要求2所述的医用组合物，其中当在所述第一亲水聚合物与第二亲水聚合物的混合物周围环境的pH具有在7至9范围内的pH值时，所述第一亲水聚合物与第二亲水聚合物相互发生交联。

4.如权利要求1-3中任一项所述的医用组合物，其中所述第一亲水聚合物和第二亲水聚合物以一定速率相互发生交联，使得所述混合物在体温下在小于10分钟的时间内成为非自由流动凝胶。

5.如权利要求1-4中任一项所述的医用组合物，其中第一官能团包含琥珀酰亚胺基并且所述第二官能团包含伯胺基。

6.如权利要求1-5中任一项所述的医用组合物，其中(a)所述第一亲水聚合物是多臂亲水性合成聚合物，其具有包含琥珀酰亚胺基的臂；(b)所述第二亲水聚合物是壳聚糖；或者(c)所述第一亲水聚合物是多臂亲水性合成聚合物，其具有包含琥珀酰亚胺基的臂，且所述第二亲水聚合物是壳聚糖。

7.一种用于提供在身体组织上的保护性屏障的医疗过程，包括将以下施用至组织：(a)包含用多个第一官能团官能化的第一亲水聚合物和用多个第二官能团官能化的第二亲水聚合物的第一组合物，其中所述第一官能团与第二官能团被选择在条件变化时发生反应并形成共价键，使得所述第一亲水聚合物与第二亲水聚合物相互发生交联；及(b)是自由流动液体组合物的第二组合物，其中施用所述第一组合物和所述第二自由流动液体组合物使得所述条件的变化发生。

8.如权利要求7所述的医疗过程，其中所述第一组合物是具有第一pH值的组合物，其中在pH变化时所述第一官能团与第二官能团发生反应并形成共价键，使得所述第一亲水聚合物与第二亲水聚合物相互发生交联，并且其中施用所述第一组合物和第二组合物以便形成具有不同于所述第一pH值的第二pH值的混合物，并且以便所述第一亲水聚合物与第二亲水聚合物之间的交联以一定速率发生，使得所述混合物在小于十分钟的时间内变成非自由流动凝胶。

9.如权利要求7-8中任一项所述的医疗过程，其中所述第一组合物是包含所述第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的自由流动干燥组合物，或者其中所述第一组合物是包含所述第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的自由流动液体组合物。

10.如权利要求7-9中任一项所述的医疗过程，其中独立地将所述第一组合物和第二组合物施用至所述组织，或者其中将所述第一组合物与第二组合物混合并施用至所述组织。

11.如权利要求7-10中任一项所述的医疗过程，其中所述第一组合物是包含所述第一亲水聚合物和第二亲水聚合物的自由流动液体组合物，并且其中所述第一组合物和第二组合物是以在10:1至1:10范围内的比率而施用。

12.如权利要求8-11中任一项所述的医疗过程，其中所述第一官能团包含琥珀酰亚胺基，其中所述第二官能团包含伯胺基，其中所述第一pH值是在4至5的范围内，并且其中所述第二pH值是在9至10的范围内。

13.如权利要求7-12中任一项所述的医疗过程，(a)其中所述第一亲水聚合物是包含所述琥珀酰亚胺基的多臂亲水性合成聚合物，(b)其中所述第二亲水聚合物是壳聚糖，或者(c)其中所述第一亲水聚合物是包含琥珀酰亚胺基的多臂亲水性合成聚合物并且所述第二亲水聚合物是壳聚糖。

14.如权利要求8-13中任一项所述的医疗过程，其中所述身体组织是胃肠组织，其中利用内窥镜施用所述第一组合物和第二组合物，或者施用两者。

15.一种用于在身体组织上形成保护性屏障的套件，其包括(a)用多个第一官能团官能化的第一亲水聚合物和(b)用多个第二官能团官能化的第二亲水聚合物，其中所述第一官能团和第二官能团被选择在pH变化时发生反应并形成共价键，并且其中当在所述第一亲水聚合物与第二亲水聚合物的混合物附近的环境的pH从第一pH值变为不同于所述第一pH值的第二pH值时，所述第一官能团与第二官能团发生反应并形成共价键。

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