CN114225118A - 一种促进创面愈合的可注射人工真皮及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及促进创面愈合的可注射人工真皮及其制备方法和应用，所述促进创面愈合的可注射人工真皮包括负载多聚磷酸盐的胶原蛋白‑多糖复合水凝胶微球。该水凝胶微球微观结构上由交联的高分子网络组成，具有高度通透性，有利于营养物质的内外流通与代谢产物的物质交换，同时作为可注射支架支持细胞长入，诱导细胞增殖和分化；较小的尺寸使它们能够被注射到特定的部位，且可保证其在注射后有较高的黏稠度；针对深度不规则、含空腔创面，具有良好的填充覆盖、促进腔隙内组织修复的效果。同时，其负载的无定形多聚磷酸盐在碱性磷酸酶的作用下水解，释放化学能，为创面愈合提供所需的能量，促进细胞增殖生长迁移，加速血管网络形成。
Description
技术领域
本发明属于组织工程再生技术领域，涉及一种生物活性创面修复材料及其制备方法和应用，具体涉及一种促进创面愈合的可注射人工真皮及其制备方法和应用。
背景技术
人工真皮是一种组织工程真皮替代物，适用于真皮层缺损修复与重建。植入真皮缺损部位后，人工真皮充当真皮支架模板，成纤维细胞和血管内皮细胞从创面基底和周边组织长入胶原海绵支架，在2-3周内血管化；血管化完全后，胶原海绵支架逐渐降解并被新生真皮组织所替代，从而完成创面修复并恢复其外观与功能。
CN108853590A公开了一种具有抗菌抑菌作用的人工真皮，该人工真皮为三层结构，自上而下依次为硅胶层、抗菌抑菌层以及胶原层，其中，抗菌抑菌层为厚度为1-1.5mm的PHMB水凝胶层，由于PHMB具有较强的抗菌能力，且临床菌株对PHMB的敏感性较高，是赋予人工真皮持续抗菌的合适抗菌成分。
CN111067665A公开了一种多孔人工真皮及其制备方法和模具，该多孔人工真皮包括生物材料层，所述生物材料层在厚度方向上设置有若干贯穿孔，若干所述贯穿孔的孔内壁具有凹陷或凸起。该发明的多孔人工真皮通过在贯穿孔的孔内壁设置凹陷或凸起，利于引导内皮细胞径向粘附、生长，有利于加快人工真皮的血管化进程，更快地形成微血管网络，缩短创面治疗周期。
慢性窦道创面作为慢性创面的一个特殊类型，常继发于糖尿病足溃疡、压疮、感染性创面、医源性损伤等。由于深部组织感染坏死，且致坏死组织清除不彻底，加之其形态复杂，内部弯曲狭长，分支较多，累及不同的组织层面，影响创面血供，使窦道壁纤维机化致创面反复感染，细菌生物膜形成，迁延不愈，成为临床治疗的难点。此类具有死腔和窦道的慢性创面延伸的形状不规则，片状人工真皮难以使用，填充效果也较差。
另一方面，创面再生部位的能量供应是创面愈合的关键影响因素，难愈合的慢性创面往往存在局部供血不足、营养障碍等问题导致能量供应不足，因此人工真皮血管化周期增长，给患者和医院增加了医疗负担。
因此，有必要提供一种有效治疗深度不规则、含空腔创面的可生物降解植入材料，以注射微创的方式完全覆盖填充深部组织缺损创面，并能加快血管化、促进创面愈合和组织再生，减少患者住院时间。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种生物活性创面修复材料及其制备方法和应用，具体提供一种促进创面愈合的可注射人工真皮及其制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种促进创面愈合的可注射人工真皮，所述促进创面愈合的可注射人工真皮包括负载多聚磷酸盐的胶原蛋白-多糖复合水凝胶微球。
本发明所涉及的促进创面愈合的可注射人工真皮以负载多聚磷酸盐的胶原蛋白-多糖复合水凝胶微球主要功效成分，微观结构上由物理/化学交联的高分子网络组成，具有高度通透性，有利于营养物质的内外流通与代谢产物的物质交换，同时作为可注射支架支持细胞长入，诱导细胞增殖和分化；水凝胶微球较小的尺寸使它们能够通过针头或导管被注射到特定的部位，且微球之间存在物理相互作用，可保证其在注射后有较高的黏稠度；其水合后为水凝胶基质，可通过注射的方式覆盖创面，尤其是针对深度不规则、含空腔创面，具有良好的填充覆盖、促进腔隙内组织修复的效果。该人工真皮生物相容性好，安全性更高，可吸收降解，且降解缓慢，在机体内保持时间较长，可为细胞长入和血管形成提供支架。
同时，其负载的无定形多聚磷酸盐具有生物活性，在碱性磷酸酶的作用下水解，释放大量化学能，为创面愈合提供所需的能量，促进细胞增殖生长和迁移，加速血管网络的形成，同时多聚磷酸盐颗粒提高了I型、III型胶原的表达，促进创面愈合和组织再生。由于多聚磷酸盐与胶原蛋白存在静电作用，均匀地分布在胶原骨架附近，避免了突释现象的发生，能有效地达到缓释的效果，从而更好的发挥其功能。
优选地，所述负载多聚磷酸盐的胶原蛋白-多糖复合水凝胶微球的粒径为50μm-300μm，例如50μm、80μm、100μm、120μm、150μm、180μm、200μm、250μm、300μm等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述多聚磷酸盐包括多聚磷酸钙和/或多聚磷酸锌。
由于易溶于水的无定形多聚磷酸盐很快被较高活性的碱性磷酸酶水解，为了达到缓释无定形多聚磷酸盐的效果，本发明优选难溶于水的无定形多聚磷酸盐，如多聚磷酸钙和/或多聚磷酸锌。
优选地，所述多聚磷酸盐的颗粒尺寸为20nm-200nm，例如20nm、30nm、50nm、80nm、100nm、120nm、150nm、180nm、200nm等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述胶原蛋白包括去端肽的I型和/或去端肽的III型胶原。
所述胶原蛋白优选去端肽的I型和/或去端肽的III型胶原是因为上述种类的胶原分子具有生物相容性好、低免疫原性和降解速率可控等优点，与皮肤损伤修复过程和修复质量紧密相关。
优选地，所述多糖包括透明质酸、硫酸软骨素、壳聚糖或海藻酸中的任意一种或至少两种的组合。
所述至少两种的组合例如透明质酸和硫酸软骨素的组合、壳聚糖和海藻酸的组合、硫酸软骨素和壳聚糖的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的促进创面愈合的可注射人工真皮的制备方法，所述制备方法包括：
(1)将多聚磷酸钠水溶液与胶原蛋白水溶液混合，得到混合溶液A；将多糖溶解于含无机盐的水溶液中，再与有机溶剂混合，得到混合溶液B；
(2)将混合溶液A滴加至混合溶液B中，搅拌反应；其后加入交联剂溶液进行交联反应，离心、洗涤、冷冻干燥，得到所述促进创面愈合的可注射人工真皮。
优选地，步骤(1)所述多聚磷酸钠水溶液在与胶原蛋白水溶液混合之后调节pH至9-10，例如pH＝9、pH＝9.2、pH＝9.5、pH＝9.6、pH＝9.8、pH＝10等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述调节pH使用NaOH进行调节，例如0.1M NaOH。
优选地，步骤(1)所述胶原蛋白与多聚磷酸钠的质量比为(1-50):1，例如50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、1:1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，步骤(1)所述胶原蛋白与多糖的质量比为(8-10):1，例如8:1、9:1、10:1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，步骤(1)所述无机盐与多聚磷酸钠的质量比为(3-5):1，例如3:1、4:1、5:1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。所述无机盐包括氯化钙、氯化锌等。
优选地，步骤(1)所述有机溶剂包括乙醇和/或丙酮，优选乙醇与丙酮的混合溶剂。
优选地，所述乙醇与丙酮的体积比为1:(1-3)，例如1:1、1:2、1:3等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，步骤(2)所述混合溶液A是以2μL/s-15μL/s(例如2μL/s、5μL/s、10μL/s、12μL/s、15μL/s)的速度滴加至混合溶液B中。可采用微量进样器进行滴加。
优选地，步骤(2)所述搅拌反应在4-30℃(例如4℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃等)下以800-2000rpm(例如800rpm、1000rpm、1200rpm、1500rpm、2000rpm等)转速进行10min-24h(例如10min、1h、5h、10h、12h、18h、20h、24h等)。上述各项数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，步骤(2)所述交联剂包括京尼平、戊二醛、碳化二亚胺或氧化海藻酸钠中的任意一种或至少两种的组合。
所述至少两种的组合例如京尼平和戊二醛的组合、戊二醛和碳化二亚胺的组合、碳化二亚胺和氧化海藻酸钠的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述交联剂的加入量为0.01-0.3wt％，例如0.01wt％、0.05wt％、0.1wt％、0.15wt％、0.2wt％、0.25wt％、0.3wt％等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，步骤(2)所述交联反应进行30min-2h(例如30min、1h、2h等)。
步骤(2)所述交联反应结束后还用注射用水对产物进行洗涤，脱除残余交联剂。
优选地，所述洗涤后将产物冷冻干燥，并对产物进行筛分，收集粒径为50μm-300μm的胶原复合微球移入注射器中，包装后辐照灭菌。使用时需与水相混合，所述水相为超纯水、注射用水、生理盐水、血液、血清或血浆等生理液体的一种。注射器尖端为柔性的导管、套管等，水凝胶微球在注射器中并通过套管/导管注入创面。
第三方面，本发明提供一种如第一方面所述的促进创面愈合的可注射人工真皮在制备促进深度不规则、含空腔创面愈合的可生物降解植入材料中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所涉及的促进创面愈合的可注射人工真皮以负载多聚磷酸盐的胶原蛋白-多糖复合水凝胶微球主要功效成分，微观结构上由物理/化学交联的高分子网络组成，具有高度通透性，有利于营养物质的内外流通与代谢产物的物质交换，同时作为可注射支架支持细胞长入，诱导细胞增殖和分化；水凝胶微球较小的尺寸使它们能够通过针头或导管被注射到特定的部位，且微球之间存在物理相互作用，可保证其在注射后有较高的黏稠度；其水合后为水凝胶基质，可通过注射的方式覆盖创面，尤其是针对深度不规则、含空腔创面，具有良好的填充覆盖、促进腔隙内组织修复的效果。该人工真皮生物相容性好，安全性更高，可吸收降解，且降解缓慢，在机体内保持时间较长，可为细胞长入和血管形成提供支架。
同时，其负载的无定形多聚磷酸盐具有生物活性，在碱性磷酸酶的作用下水解，释放大量化学能，为创面愈合提供所需的能量，促进细胞增殖生长和迁移，加速血管网络的形成，同时多聚磷酸盐颗粒提高了I型、III型胶原的表达，促进创面愈合和组织再生。由于多聚磷酸盐与胶原蛋白存在静电作用，均匀地分布在胶原骨架附近，避免了突释现象的发生，能有效地达到缓释的效果，从而更好的发挥其功能。
附图说明
图1是实施例1制得的产品的SEM图；
图2是实施例2制得的产品的SEM图；
图3是实施例3制得的产品的SEM图；
图4是实施例1和对照组的产品的细胞增殖-毒性检测结果统计图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种促进创面愈合的可注射人工真皮，制备方法如下：
(1)多聚磷酸钠(Na-polyP)溶于超纯水中，将20g 0.05wt％多聚磷酸钠水溶液加入至50g质量分数为1.0wt％胶原水溶液中，搅拌均匀，用0.1M NaOH调节pH为9。
(2)3g硫酸软骨素溶解于30mL质量分数为0.1wt％的CaCl2的水溶液中，再与70mL乙醇/丙酮(1:2v/v)混合液互溶，充分搅拌。
(3)采用微量进样器以10μL/s的速度将含胶原的溶液注入含硫酸软骨素的溶液中，搅拌反应24h形成均匀的乳液。加入戊二醛溶液交联30min(戊二醛含量为0.01％)。
(4)离心收集水凝胶微球，超纯水清洗水凝胶微球6次，脱除残余交联剂。
(5)将清洗后的水凝胶微球在-60℃冷冻2h，然后放置在冷冻干燥机中冷冻干燥24h去除水分。筛分，收集粒径为50μm-300μm的水凝胶微球，得到可注射的促进创面愈合的可注射人工真皮。
实施例2
本实施例提供一种促进创面愈合的可注射人工真皮，制备方法如下：
(1)多聚磷酸钠(Na-polyP)溶于超纯水中，将20g 0.25wt％多聚磷酸钠水溶液加入至50g质量分数为1.0wt％胶原水溶液中，搅拌均匀，0.1M NaOH调节pH为10。
(2)3g壳聚糖溶解于30mL质量分数为0.1wt％的ZnCl2的水溶液中，再与70mL乙醇/丙酮(1:2v/v)混合液互溶，充分搅拌。
(3)采用微量进样器以20μL/s的速度将含胶原的溶液注入含壳聚糖的溶液中，搅拌反应18h形成均匀的乳液。加入京尼平溶液交联1h(含量为0.1％)。
(4)离心收集水凝胶微球，超纯水清洗水凝胶微球6次，脱除残余交联剂。
(5)将清洗后的水凝胶微球在-80℃冷冻2h，然后放置在冷冻干燥机中冷冻干燥48h去除水分。筛分，收集粒径为50μm-300μm的水凝胶微球，得到可注射的促进创面愈合的可注射人工真皮。
实施例3
本实施例提供一种促进创面愈合的可注射人工真皮，制备方法如下：
(1)多聚磷酸钠(Na-polyP)溶于超纯水中，将20g 0.15wt％多聚磷酸钠水溶液加入至50g质量分数为1.0wt％胶原水溶液中，搅拌均匀，0.1M NaOH调节pH为9.5。
(2)3g透明质酸溶解于30mL质量分数为0.1wt％的ZnCl2的水溶液中，再与70mL乙醇/丙酮(1:1v/v)混合液互溶，充分搅拌。
(3)采用微量进样器以5μL/s的速度将含胶原的溶液注入含透明质酸的溶液中，搅拌反应18h形成均匀的乳液。加入碳化二亚胺溶液交联2h(含量为0.3％)。
(4)离心收集水凝胶微球，超纯水清洗水凝胶微球6次，脱除残余交联剂。
(5)将清洗后的水凝胶微球在-40℃冷冻2h，然后放置在冷冻干燥机中冷冻干燥48h去除水分。筛分，收集粒径为50μm-300μm的水凝胶微球，得到可注射的促进创面愈合的可注射人工真皮。
测试例1
对实施例1-3制得的负载多聚磷酸盐的胶原蛋白-多糖复合水凝胶微球结构进行SEM观察，分别如图1-3所示，由图可知：负载多聚磷酸盐的胶原蛋白-多糖复合水凝胶微球具有多孔网状结构，粒径在50μm～300μm左右。
测试例2
CCK-8法检测细胞增殖-毒性：取实施例1-3的微球浸出液(将材料浸泡在细胞培养液中浸提72h)，检测其对HUVEC细胞活力的影响。
具体试验步骤：
(1)细胞悬液制备与培养：①将在DMEM培养基中培养48h～72h处于汇合状态的HUVEC单层细胞用胰蛋白酶消化，加入DMEM细胞培养液将细胞密度稀释约为2.069×104个/mL悬液备用；②取100μl细胞悬液接种至24孔板中的实验组与对照组，每孔细胞总量约为2070个。③试验组、对照组和空白组分别添加400μl微球浸出液、400μl及500μl DMEM细胞培养液。同法一共制备5块24孔培养板，分别为1d、4d、7d取样，其中制备7d样在3天后换液。
(2)细胞活性检测—CCK-8法：取样前按每孔培养基总体积的10％加入CCK-8溶液。孵育2h后，使用酶标仪测定在450nm处的吸光度值。
(3)计算公式：
细胞存活率＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100％
As：实验孔(含有微球浸出液、HUVEC脐静脉内皮细胞、DMEM培养基、CCK-8)
Ac：对照孔(含有HUVEC脐静脉内皮细胞、DMEM培养基、CCK-8)
Ab：空白孔(含有DMEM培养基、CCK-8)
根据公式计算可得实施例1组的1d、4d、7d细胞存活率分别为120.88％、126.91％、142.66％；实施例2组的1d、4d、7d细胞存活率分别为115.67％、123.51％、139.44％；实施例3组的1d、4d、7d细胞存活率分别为117.74％、124.28％、136.38％。其中实施例1和对照组的统计结果如图4所示，表明材料生物相容性优异，没有细胞毒性。与对照组相比，微球浸出液可促进HUVEC脐静脉内皮细胞增殖，加速血管化。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种促进创面愈合的可注射人工真皮及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种促进创面愈合的可注射人工真皮，其特征在于，所述促进创面愈合的可注射人工真皮包括负载多聚磷酸盐的胶原蛋白-多糖复合水凝胶微球。
2.如权利要求1所述的促进创面愈合的可注射人工真皮，其特征在于，所述负载多聚磷酸盐的胶原蛋白-多糖复合水凝胶微球的粒径为50μm-300μm。
3.如权利要求1或2所述的促进创面愈合的可注射人工真皮，其特征在于，所述多聚磷酸盐包括多聚磷酸钙和/或多聚磷酸锌；
优选地，所述多聚磷酸盐的颗粒尺寸为20nm-200nm。
4.如权利要求1-3任一项所述的促进创面愈合的可注射人工真皮，其特征在于，所述胶原蛋白包括去端肽的I型和/或去端肽的III型胶原；
优选地，所述多糖包括透明质酸、硫酸软骨素、壳聚糖或海藻酸中的任意一种或至少两种的组合。
5.如权利要求1-4任一项所述的促进创面愈合的可注射人工真皮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
(1)将多聚磷酸钠水溶液与胶原蛋白水溶液混合，得到混合溶液A；将多糖溶解于含无机盐的水溶液中，再与有机溶剂混合，得到混合溶液B；
(2)将混合溶液A滴加至混合溶液B中，搅拌反应；其后加入交联剂溶液进行交联反应，离心、洗涤、冷冻干燥，得到所述促进创面愈合的可注射人工真皮。
6.如权利要求5所述的促进创面愈合的可注射人工真皮的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述多聚磷酸钠水溶液在与胶原蛋白水溶液混合之后调节pH至9-10；
优选地，所述调节pH使用NaOH进行调节；
优选地，步骤(1)所述胶原蛋白与多聚磷酸钠的质量比为(1-50):1。
7.如权利要求5或6所述的促进创面愈合的可注射人工真皮的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述胶原蛋白与多糖的质量比为(8-10):1；
优选地，步骤(1)所述无机盐与多聚磷酸钠的质量比为(3-5):1；
优选地，步骤(1)所述有机溶剂包括乙醇和/或丙酮，优选乙醇与丙酮的混合溶剂；
优选地，所述乙醇与丙酮的体积比为1:(1-3)。
8.如权利要求5-7任一项所述的促进创面愈合的可注射人工真皮的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述混合溶液A是以2-15μL/s的速度滴加至混合溶液B中；
优选地，步骤(2)所述搅拌反应在4-30℃下以800-2000rpm转速进行10min-24h。
9.如权利要求5-8任一项所述的促进创面愈合的可注射人工真皮的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述交联剂包括京尼平、戊二醛、碳化二亚胺或氧化海藻酸钠中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述交联剂的加入量为0.01-0.3wt％；
优选地，步骤(2)所述交联反应进行30min-2h；
优选地，步骤(2)所述交联反应结束后还用注射用水对产物进行清洗，脱除残余交联剂。
10.如权利要求1-4任一项所述的促进创面愈合的可注射人工真皮在制备促进深度不规则、含空腔创面愈合的可生物降解植入材料中的应用。
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