CN114225107B - 一种可调控填充气泡透明质酸微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及A61L，更具体地，本发明属于医疗药物缓释与靶向给药领域，也属于美容用填充材料领域，具体涉及一种可调控填充气泡透明质酸微球及其制备方法，所述微球包括透明质酸凝胶球和位于透明质酸凝胶球内部的气泡。利用天然碱性多糖和透明质酸钠偶联制备化学交联的水凝胶的同时，加入调节剂调控微球中气泡数量，最终通过油水悬浮聚合，得到的微球中填充有气泡，可减少透明质酸用量的同时得到相同粒径的微球，减少成本，提高了产率。且本发明具有反应条件简单，交联剂利用天然高分子材料，凝胶的热稳定性较高、生物相容性好、节约原料等优点，可适用于化妆品，组织填充与修复，生物支架，眼科，以及药物缓释与靶向给药等领域。

Description

一种可调控填充气泡透明质酸微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及A61L，更具体地，本发明属于医疗药物缓释与靶向给药领域，也属于美容用填充材料领域，具体涉及一种可调控填充气泡透明质酸微球及其制备方法。
背景技术
透明质酸作为人体组织中不可或缺的透明质酸纳盐，具有高度的保水性，在组织整体结构的保养和细胞间的输送都发挥着很重要的作用，最初是在临床上，用来治疗退化性关节炎及白内障手术。其中透明质酸属于存在于动植物或者人体内的天然高分子材料，具有良好的生物兼容性，几乎都可降解且降解的低分子产物无毒，并且有细胞识别讯号。
2021109412967提供一种可注射透明质酸微球及其制备方法和应用，通过采用天然高分子如壳聚糖作为交联剂，和酸活化后的透明质酸在油水混合体系中进行交联，可得到微球，可用在医用、美容、护肤，如化妆品，组织填充与修复，生物支架，眼科，以及药物缓释与靶向给药等领域，应用前景更加广泛。
虽然上述得到的透明质酸微球具有良好的生物相容性及生物可降解性能，但透明质酸价格昂贵，增加了透明质酸微球的生产成本，故需要提供一种制备方法，在保持好的相容和降解性的同时，降低成本。
发明内容
为了解决上述问题，本发明第一个方面提供了一种可调控填充气泡透明质酸微球，所述微球包括透明质酸凝胶球和位于透明质酸凝胶球内部气泡。
作为本发明一种优选的技术方案，所述透明质酸凝胶球为透明质酸-碱性多糖交联微球，所述碱性多糖选自壳聚糖、甲壳质乙酰化物、聚半乳糖胺中的一种或多种。
本发明选择高生物安全性的碱性多糖作为交联剂，如壳聚糖等，具有来源广泛、储量丰厚、成本低廉、可被生物降解的优点，可实现好的吸附、通透、相容、成膜、成纤、吸湿、保湿、抗菌和可生物降解性，但制备水凝胶时，因壳聚糖的溶解性较差，且单纯的壳聚糖水凝胶脆性较大，黏弹性及持水能力较弱等性能缺陷，使其在应用上受到了一定程度的限制，而本发明通过使用壳聚糖等碱性多糖作为交联剂，如图1所示，在减少成本提高安全性的同时，还促进了其弹性增加。
为了减少本发明生产成品，本发明通过在微球中填充气泡，且发明人发现，气泡填充的透明质酸对动物本身并没有影响，其在动物体内的降解速度相对于与纯HA微球要快，降解后的气泡很快被动物体吸收。此外，通过气泡填充后，得到的微球产率提高的同时，微球的压缩性也没有明显下降。本发明不对微球的粒径做具体限定，可根据调控填充的气泡进行控制，其中，填充的气泡个数越多，微球的粒径越大，一般情况下微球粒径在300μm及以下满足注射等的要求，优选为200μm及以下。其中一般微球粒径和气泡个数的关系为：微球粒径为50～100μm的气泡个数为1～3个，微球粒径为100～200μm(不包括100μm)的气泡个数为4～9个，微球粒径为200～300μm(不包括200μm)的气泡个数为10～20个，微球粒径大于300μm的气泡个数大于20个，其中也会有部分特定粒径的微球的气泡个数大于或小于气泡个数范围，但其占特定粒径的微球个数总数小于10％。
本发明第二个方面提供了一种所述的可调控填充气泡透明质酸微球的制备方法，包括：
透明质酸盐活化：将透明质酸盐加入活化剂活化后，得到活化透明质酸溶液；
透明质酸交联：将活化透明质酸溶液、碱性多糖溶液、气泡调节剂混合后，作为水相，加入油相混合，交联，得到所述微球。
为了提供一种包含的气泡的透明质酸微球，本发明主要通过在水相中添加气泡调节剂，并通过调节气泡调节剂用量进行气泡个数的调控，其中调节剂的用量越高，气泡填充的个数越多，从而使得当制备一定粒径的微球时，透明质酸投入减少，产率增加，本发明不对调节剂做具体限定，优选高生物安全性的调节剂。
作为本发明一种优选的技术方案，所述气泡调节剂选自泊洛沙姆、乙酸丁酸纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、烷基葡糖苷、乙基纤维素、二烷基甜菜碱、椰油两性氨基乙酸盐中的一种或多种。
作为本发明一种优选的技术方案，所述气泡调节剂占活化透明质酸溶液、碱性多糖溶液总重量的1～30wt％，可列举的有，1wt％、2wt％、5wt％、7wt％、10wt％、12wt％、15wt％、17wt％、20wt％、22wt％、25wt％、27wt％、30wt％。所述碱性多糖溶液中碱性多糖占透明质酸盐的4～8wt％，可列举的有，4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％。
此外，在通过气泡调节剂作为主要气泡调控手段的同时，也可通过控制水油混合的速率来辅助调节气泡个数，其中速率较高，气泡增加。作为本发明一种优选的技术方案，所述交联的搅拌速率为400～800r/min，可列举的有，400r/min、450r/min、500r/min、550r/min、600r/min、650r/min、700r/min、750r/min、800r/min。
作为本发明一种优选的技术方案，所述活性剂选自醛类活性剂、环氧类活性剂、碳酰亚胺类活性剂、羧酸活性剂中的一种或多种；每克透明质酸盐加入0.5～2mmol活性剂。如戊二醛、丁二醇双缩水甘油醚、碳化二亚胺等小分子交联剂，也可为羧酸活化的交联剂，如1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐、N-羟基磺基琥珀酰亚胺及其复合物等，为了减少刺激，提高生物安全性，优选为羧酸活化的交联剂。
透明质酸(HA)水凝胶的交联主要分为物理交联和化学交联。物理交联是通过非共价的相互作用，例如链缠结、氢键、范德华力，其特征在于尽可能地避免交联剂的使用制得的HA水凝胶生物毒性极低，并且易降解，十分适用于医疗应用。化学交联涉及两种不同的方法例如亲水性单体的多官能团交联材料或通过三维聚合，这是通过直接进行水溶性聚合物的交联，比如利用高分子链上的官能团进行席夫碱反应、迈克尔加成反应、缩合反应等。在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)作用下，碱性多糖的氨基、HA的羧基之间可发生化学交联形成酞胺键，但反应中间体O-酰基异硫脲不稳定，存在很多副反应，故可与NHS联用促进中间体O-酰基异硫脲反应生成更为稳定的活性酯，和氨基反应生成酰胺键偶联产物，延长了活化后的羧基在水溶液中的存在时间，同时加入无机盐，增加离子浓度抑制水解。
作为本发明一种优选的技术方案，所述透明质酸盐活化中，将透明质酸盐加入盐溶液中混合后，加入活化剂活化，得到活化透明质酸溶液；所述透明质酸盐占透明质酸盐和盐溶液总重量的10～15wt％，可列举的有，10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％。本发明不对盐溶液做具体限定，只要能提高离子浓度即可，其中可为氯化钠、氯化钾等无机盐的水溶液，其中盐溶液中无机盐的摩尔浓度为1～3mol/L。
作为本发明一种优选的技术方案，所述透明质酸盐活化中，将透明质酸盐加入盐溶液中混合后，在冰水浴中加入活化剂，并调节pH值至4～5，至1～8℃活化过夜，得到活化透明质酸溶液。其中活化剂加入过程中可使用少量水溶解，其中不对水用量做具体限定，只需溶解即可。
作为本发明一种优选的技术方案，所述碱性多糖溶液包括碱性多糖和有机酸溶液，所述碱性多糖占碱性多糖和有机酸溶液总重量的3～9wt％，可列举的有，3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％。本发明不对有机酸做具体限定，可为乙酸、甲酸、丙酸等，所述有机酸溶液的质量浓度为0.5～1.5wt％。
作为本发明一种优选的技术方案，所述油相包括表面活性剂，所述表面活性剂占油相的1～6wt％，所述表面活性剂选自泊洛沙姆、乙酸丁酸纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、烷基葡糖苷、乙基纤维素、二烷基甜菜碱、椰油两性氨基乙酸盐中的一种或多种，所述油相为水相重量的10～13倍，可列举的有，10倍、11倍、12倍、13倍。本发明所述表面活性剂可和调节剂相同或不同，不做具体限定，其中表面活性剂在油相中的质量浓度为1～6wt％，可列举的有，1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％。
作为本发明一种优选的技术方案，所述油相的溶剂选自矿物油、植物油、酯类液体、液体石蜡中的一种或多种。作为酯类液体的实例，可列举的有，油酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯等。作为植物油的实例，可列举的有，大豆油、棕榈油、椰子油等。
作为本发明一种优选的技术方案，所述透明质酸交联：将活化透明质酸溶液、碱性多糖溶液、气泡调节剂混合后，作为水相，加入油相混合，在55-80℃交联3～5h，得到所述微球。本发明得到的微球可通过过滤、洗涤、筛分、真空干燥进行处理，其中洗涤可使用常规的酯类、醇类、酮类等溶剂，如乙酸丁酯、乙醇、丙酮等，筛分时可选择合适目数的筛子筛出目标粒径的微球。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
本发明提供一种可调控填充气泡且可降解透明质酸微球及其制备方法。利用天然碱性多糖和透明质酸钠偶联制备化学交联的水凝胶的同时，加入调节剂调控微球中气泡数量，最终通过油水悬浮聚合，得到的微球中填充有气泡，可减少透明质酸用量的同时得到相同粒径的微球，减少成本，提高了产率。且本发明具有反应条件简单，交联剂利用天然高分子材料，凝胶的热稳定性较高、生物相容性好、节约原料等优点，可适用于化妆品，组织填充与修复，生物支架，眼科，以及药物缓释与靶向给药等领域。
附图说明
图1为本发明一种实例的交联示意图。
图2为本发明制备得到的微球的显微照片和局部放大图。
具体实施方式
实施例
实施例
实施例提供一种可调控填充气泡透明质酸微球及其制备方法，所述微球包括透明质酸凝胶球和位于透明质酸凝胶球内部气泡。包括：
透明质酸盐活化：将6.0g透明质酸盐加入44.0g，2mol/L NaCl溶液中混合后，在冰水浴中加入用2ml水溶解的0.5751g EDC和0.3453g NHS的混合溶液，并调节pH值至4～5，至4℃活化过夜，得到活化透明质酸溶液；
透明质酸交联：将0.36g壳聚糖加入11.64g，1wt％乙酸水溶液，得到碱性多糖溶液，将活化透明质酸溶液、碱性多糖溶液、气泡调节剂混合后，作为水相，加入600g油相(油相为乙酸丁酯和乙酸丁酸纤维素，其中乙酸丁酸纤维素占油相的5wt％)混合，在500r/min反应，依次用乙酸丁酯、乙醇洗涤，用45～270目的筛子筛出目标粒径50～200μm以下微球，再经过真空干燥，得到气泡填充的透明质酸微球。
实施例中气泡调节剂的种类、气泡调节剂占水相的质量百分数(含量)、油水混合反应的温度、反应时间、50～200μm微球占干燥得到的总微球的个数比如表1所示。其中随着气泡调节剂含量增加，个数比增加，而发明人发现，不同气泡调节剂的用量增加虽然都可提高目标粒径的产率，但是当使用CAB时，其可在较低用量下得到高产率。
表1
Figure BDA0003410643180000051
Figure BDA0003410643180000061
对照组1
对照组1提供一种市售PVA微球(由本领域常规的PVA进行化学修饰后，和AMPS离子型丙烯酸单体采用反相悬浮聚合的方式形成水凝胶微球)。
对照组2
对照组2提供一种HA微球，和实施例不同之处在于不添加气泡调节剂。
将实施例使用CAB含量为6％的气泡填充HA微球和对照组提供的PVA微球、HA微球分别提供下列实验，结果见表2。
表2
Figure BDA0003410643180000062
注：
①表示投入相同比例的透明质酸，得到目标粒径的微球的产率；产率＝(干燥微球总质量/投入原料总质量)*100％。(因为乙酸丁酸纤维素洗涤过程中会被基本洗去，而活性剂用量很低，可忽略，故投入原料总重量可使用透明质酸盐和碱性多糖总质量。
②微球粒径大小指透过筛子筛出微球的直径大小。
③肌肉植入炎症反应等级。
④Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级是指一个微球中所包含的气泡数量，Ⅰ级是指一个微球中所包含的气泡数量为1～3个，Ⅱ级是指一个微球中所包含的气泡数量为4～9个，Ⅲ级是指一个微球中所包含的气泡数量为10～20个，其中如图2所示。此外，当使用其他气泡调节剂时，也可以得到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级含有气泡的微球。
⑤压缩弹性：测试仪器：物性分析仪；设置参数：压缩模式，压缩感应力10g、感应方式：自动，压杆下降速度1mm/s，持续时间10秒，测量压缩头下移的位移，并通过位移/微球直径*100％计算微球的压缩弹性，一般压缩弹性在40％及以上为合格
由上述测试结果可知，本发明提供的微球通过气泡填充，保持好的压缩性能和生物安全性的同时，还可提高微球产率，降低透明质酸投入量，减少成本，且经动物实验可知，气泡填充的透明质酸对动物本身并没有影响，其在动物体内的降解速度相对于与纯HA微球要快，降解后的气泡很快被动物体吸收。

Claims (6)

1.一种可调控填充气泡透明质酸微球，其特征在于，所述微球包括透明质酸凝胶球和位于透明质酸凝胶球内部的气泡；所述可调控填充气泡透明质酸微球的制备方法，其特征在于，包括：
透明质酸盐活化：将透明质酸盐加入活化剂活化后，得到活化透明质酸溶液；
透明质酸交联：将活化透明质酸溶液、碱性多糖溶液、气泡调节剂混合后，作为水相，加入油相混合，交联，得到所述微球；
所述气泡调节剂选自泊洛沙姆、乙酸丁酸纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、烷基葡糖苷、乙基纤维素、二烷基甜菜碱、椰油两性氨基乙酸盐中的一种或多种；所述气泡调节剂占活化透明质酸溶液、碱性多糖溶液总重量的1~30wt%；所述交联的搅拌速率为400~800r/min。
2.根据权利要求1所述的可调控填充气泡透明质酸微球，其特征在于，所述透明质酸凝胶球为透明质酸-碱性多糖交联微球，所述碱性多糖选自壳聚糖、甲壳质乙酰化物、聚半乳糖胺中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的可调控填充气泡透明质酸微球，其特征在于，所述透明质酸盐活化中，将透明质酸盐加入盐溶液中混合后，加入活化剂活化，得到活化透明质酸溶液；所述透明质酸盐占透明质酸盐和盐溶液总重量的10~15wt%。
4.根据权利要求3所述的可调控填充气泡透明质酸微球，其特征在于，所述活化剂选自碳酰亚胺类活化剂、羧酸活化剂中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的可调控填充气泡透明质酸微球，其特征在于，所述碱性多糖溶液包括碱性多糖和有机酸溶液，所述碱性多糖占碱性多糖和有机酸溶液总重量的3~9wt%。
6.根据权利要求1所述的可调控填充气泡透明质酸微球，其特征在于，所述油相包括表面活性剂，所述表面活性剂占油相的1~6wt%，所述表面活性剂选自泊洛沙姆、乙酸丁酸纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、烷基葡糖苷、乙基纤维素、二烷基甜菜碱、椰油两性氨基乙酸盐中的一种或多种，所述油相为水相重量的10~13倍。
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