CN114213379A - 聚酮类二聚体化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

聚酮类二聚体化合物及其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明阐述一类从霍山石斛内生菌Streptomyces sp.HS‑3‑L‑1[菌株鉴定为Streptomyces polaris(MW164959.1)]发酵液中得到的新型聚酮类二聚体化合物及其制备方法与在白血病治疗的应用。所述的聚酮类二聚体化合物Huoshanmycins A‑C为从自然界首次分离得到。本发明提供了从霍山石斛内生链霉菌中分离得到该聚酮类二聚体化合物的制备方法。体外抗肿瘤活性试验表明，本发明提供的聚酮类化合物能有效抑制人髓性单核细胞白血病细胞MV4‑11的细胞增殖，可用于制备抗白血病及其相关疾病的各种制剂药物。

Description

聚酮类二聚体化合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明书医药技术领域，具体涉及到一类从霍山石斛内生菌Streptomycessp.HS-3-L-1[Streptomyces polaris(MW164959.1)]发酵液中得到的新型聚酮类二聚体化合物Huoshanmycins A-C及其制备方法与应用。
背景技术
霍山石斛Dendrobium huoshanense C.Z.Tang et S.J.Cheng，又称米斛，是兰科石斛属的草本植物。产于大别山区的安徽省霍山县。具有明目作用，也能调和阴阳、壮阳补肾、养颜驻容。内生菌是在植物内部组织中生存的且不会对植物产生直接的、明显的副作用的细菌、真菌和放线菌，能够产生丰富的结构新颖、活性多样的次生代谢产物。近年来从植物内生菌发酵产物中分离得到的代谢产物结构类型多样，包括生物碱、甾体、萜类、蒽醌类、环肽类、黄酮类等。研究表明，霍山石斛内生菌资源丰富，且生物活性多样，值得进一步的深入研究。课题组前期从霍山石斛中分离得到了大量的内生放线菌，经过系列的化学和活性筛选，选择了内生菌Streptomyces sp.HS-3-L-1进行了量大发酵和次生代谢产物的研究，最近我们发现一类具有抗白血病活性的新聚酮类二聚体化合物。
发明内容
发明目的：本发明的主要目的在于提供一类新型聚酮类二聚体化合物Huoshanmycins A-C及其制备方法和在抗白血病方面的应用。
本发明是从霍山石斛内生菌Streptomyces sp.HS-3-L-1[菌株鉴定为Streptomyces polaris(MW164959.1)]发酵液中，通过分离纯化得到的一类新型聚酮类二聚体化合物，命名为Huoshanmycins A-C(1-3)，其化学结构式如下：
Figure BDA0003421038220000021
本发明提出的Huoshanmycins A-C可以从放线菌中提取，经分离纯化得到，也可以是经化学合成的方法得到。
上述化合物的制备方法，通过以下步骤实现：
(1)发酵：取霍山石斛内生菌Streptomyces sp.HS-3-L-1[Streptomyces polaris(MW164959.1)]少许，用100-200mL麦麸培养基(葡萄糖10.0g/L；玉米粉40.0g/L；麸质粉5.0g/L；麸皮10.0g/L；K2HPO4·3H2O 0.5g/L；CaCO3 2.0g/L；(NH4)2SO4 1.0g/L)，在26-30℃条件下培养3天。得到的培养液取1mL，接种至100mL的麦麸培养基(共计10-20L)进行发酵，26-30℃培养7-10天，得到发酵液。
(2)提取：将得到的发酵液离心，得到菌丝体和上清液。菌丝体直接采用甲醇超声提取3-5次，浓缩后得到粗提物A；上清液加入3％-6％的非离子型大孔树脂，搅拌4-8小时后过滤，弃去滤液，大孔树脂用甲醇洗脱至无色，回收甲醇得到粗提物B。
(3)分离：将上述粗提物分别采用MCI分离，20％，40％，60％，80％，100％甲醇洗脱。粗提物A得到16个流分(Fr.1-1to Fr.1-16)，浓缩得干燥样品，Fr.1-9采用凝胶柱层析进行分离得到11个流分(Fr.1-9-1to Fr.1-9-11)，Fr.1-9-9采用制备液相(38％MeOH)，即得化合物3(Huoshanmycins C)。粗提物B得到11个流分(Fr.2-1to Fr.2-11)，浓缩得干燥样品，称重，Fr.2-10采用凝胶柱层析进行分离得到7个流分(Fr.2-10-1to Fr.2-10-7)，Fr.2-10-6采用制备液相(63％MeOH)，即得化合物1(Huoshanmycin A)和2(Huoshanmycin B)。
本发明的另外一个目的是提供所述的具有抑制人髓性单核细胞白血病细胞MV4-11增殖的化合物，在抗白血病以及其他相关病症药物治疗中的应用。
本发明的一类从霍山石斛内生菌发酵液中得到的具有抗白血病活性的聚酮类二聚体化合物，可以作为活性成分，不加或加入药剂上接受的辅料，按照相应剂型的制备方法制成粉针剂、颗粒剂、片剂、冲剂、散剂、口服液、糖衣剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口含剂、颗粒剂、丸剂、膏剂、丹剂、喷雾剂、滴丸剂、崩解剂、口崩剂、微丸等。
本发明的有益之处在于：提供一类从霍山石斛内生菌Streptomyces sp.HS-3-L-1[Streptomyces polaris(MW164959.1)]发酵液中提取的具有较好抗白血病活性的新型聚酮类二聚体化合物,制成相应制剂，可用于白血病以及相关病症的药物治疗。
附图说明
图1为化合物Huoshanmycins A-C(1-3)的结构式图；
图2为化合物1的1H NMR谱(DMSO-d6,500MHz)；
图3为化合物1的13C NMR谱(DMSO-d6,125MHz)；
图4为化合物1的高分辨质谱图；
图5为化合物2的1H NMR谱(DMSO-d6,500MHz)；
图6为化合物2的13C NMR谱(DMSO-d6,125MHz)；
图7为化合物2的高分辨质谱图；
图8为化合物3的1H NMR谱(DMSO-d6,500MHz)；
图9为化合物3的13C NMR谱(DMSO-d6,125MHz)；
图10为化合物3的高分辨质谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例进一步详细说明本发明的实质内容和有益效果，这些实施例仅用于说明本发明而非对本发明的限制。此外，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1：新型聚酮类二聚体Huoshanmycins A-C的制备
取霍山石斛内生菌Streptomyces sp.HS-3-L-1[Streptomyces polaris(MW164959.1)]少许，用200mL麦麸培养基(葡萄糖10.0g/L；玉米粉40.0g/L；麸质粉5.0g/L；麸皮10.0g/L；K2HPO4·3H2O 0.5g/L；CaCO3 2.0g/L；(NH4)2SO4 1.0g/L)，在28℃条件下培养3天。得到的培养液取1mL，接种至100mL的麦麸培养基(共10L)进行发酵，28℃培养7天，得到发酵液。将得到的发酵液离心，得到菌丝体和上清液。菌丝体直接采用甲醇超声提取3次，浓缩后得到粗提物A；上清液加入4％的非离子型大孔树脂，搅拌6小时后过滤，弃去滤液，大孔树脂用甲醇洗脱至无色，回收甲醇得到粗提物B。
将上述粗提物分别采用MCI分离，20％，40％，60％，80％，100％甲醇洗脱。粗提物A得到16个流分(Fr.1-1to Fr.1-16)，浓缩得干燥样品，Fr.1-9采用凝胶柱层析进行分离得到11个流分(Fr.1-9-1to Fr.1-9-11)，Fr.1-9-9采用制备液相(38％MeOH)，即得化合物3(Huoshanmycins C)。粗提物B得到11个流分(Fr.2-1to Fr.2-11)，浓缩得干燥样品，称重，Fr.2-10采用凝胶柱层析进行分离得到7个流分(Fr.2-10-1to Fr.2-10-7)，Fr.2-10-6采用制备液相(63％MeOH)，即得化合物1(Huoshanmycin A)和2(Huoshanmycin B)。
Huoshanmycins A-C的质谱数据为：Huoshanmycin A：(+)-ESI-MS:m/z 749.0[M+H]+；(-)-ESI-MS:m/z 747.2[M-H]-(C41H32O14)。Huoshanmycin B：(+)-ESI-MS:m/z 749.0[M+H]+；(-)-ESI-MS:m/z 747.2[M-H]-(C41H32O14)。Huoshanmycin C：(+)-ESI-MS:m/z 765.2[M+H]+；(-)-ESI-MS:m/z 763.2[M-H]-(C41H32O15)。核磁数据见表1。
表1.新化合物1-3的氢谱(500MHz)和碳谱(125MHz)数据(DMSO-d6)
Figure BDA0003421038220000041
Figure BDA0003421038220000051
附图中图1为化合物Huoshanmycins A-C(1-3)的结构式图；图2为化合物1的1HNMR谱(DMSO-d6,500MHz)；图3为化合物1的13C NMR谱(DMSO-d6,125MHz)；图4为化合物1的高分辨质谱图；图5为化合物2的1H NMR谱(DMSO-d6,500MHz)；图6为化合物2的13C NMR谱(DMSO-d6,125MHz)；图7为化合物2的高分辨质谱图；图8为化合物3的1H NMR谱(DMSO-d6,500MHz)；图9为化合物3的13C NMR谱(DMSO-d6,125MHz)；图10为化合物3的高分辨质谱图。
实施例2：新型聚酮类二聚体Huoshanmycins A-C的制备
取霍山石斛内生菌Streptomyces sp.HS-3-L-1[Streptomyces polaris(MW164959.1)]少许，用100mL麦麸培养基(葡萄糖10.0g/L；玉米粉40.0g/L；麸质粉5.0g/L；麸皮10.0g/L；K2HPO4·3H2O 0.5g/L；CaCO3 2.0g/L；(NH4)2SO4 1.0g/L)，在28℃条件下培养5天。得到的培养液取1mL，接种至100mL的麦麸培养基(共10L)进行发酵，28℃培养10天，得到发酵液。将得到的发酵液离心，得到菌丝体和上清液。菌丝体直接采用甲醇超声提取3次，浓缩后得到粗提物A；上清液加入4％的非离子型大孔树脂，搅拌8小时后过滤，弃去滤液，大孔树脂用甲醇洗脱至无色，回收甲醇得到粗提物B。
将上述粗提物分别采用MCI分离，20％，40％，60％，80％，100％甲醇洗脱。粗提物A得到16个流分(Fr.1-1to Fr.1-16)，浓缩得干燥样品，Fr.1-9采用凝胶柱层析进行分离得到11个流分(Fr.1-9-1to Fr.1-9-11)，Fr.1-9-9采用制备液相(38％MeOH)，即得化合物3(Huoshanmycins C)。粗提物B得到11个流分(Fr.2-1to Fr.2-11)，浓缩得干燥样品，称重，Fr.2-10采用凝胶柱层析进行分离得到7个流分(Fr.2-10-1to Fr.2-10-7)，Fr.2-10-6采用制备液相(63％MeOH)，即得化合物1(Huoshanmycin A)和2(Huoshanmycin B)。
实施例3：抗白血病活性评价
取人髓性单核细胞白血病细胞MV4-11(CRL-9591)，在添加10％胎牛血清及1％青霉素-链霉素的IMDM培养基中培养。将实施例1制备的Huoshanmycin A-C配制成100，50，10，1，0.1μM的溶液，阳性对照采用雷公藤甲素，进行细胞增殖实验。将处于对数期的细胞(1.5×106个细胞/孔)与不同浓度的化合物同时接种到96孔板中，持续48小时。根据产品说明书，使用CCK-8试剂盒检测细胞活性。采用酶标仪测定在450nm处的吸光度。采用用GraphPadPrism 7计算半抑制浓度(IC50)。
细胞存活率＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100％
抑制率＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％
As：实验孔(含有细胞的培养基、CCK-8、待测物质)
Ac：对照孔(含有细胞的培养基、CCK-8、没有待测物质)
Ab：空白孔(不含细胞和待测物质的培养基、CCK-8)
结果显示：实施例1制备的化合物对MV4-11细胞抑制增殖活性分别为：Huoshanmycin A的IC50为32.9±7.2μM，Huoshanmycin B为33.2±6.1μM，Huoshanmycin C为64.9±3.5μM。化合物在体外对人髓性单核细胞白血病细胞MV4-11的增殖有一定的抑制活性。
以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (5)

1.一类具有抗白血病活性的聚酮类二聚体化合物Huoshanmycins A-C(1-3)，其特征在于，结构式为：
Figure FDA0003421038210000011
2.根据权利要求1所述的聚酮类二聚体化合物，其特征在于，制备方法具体步骤如下：
(1)取霍山石斛内生菌Streptomyces sp.HS-3-L-1[Streptomyces polaris(MW164959.1)]少许，用100-200mL麦麸培养基(葡萄糖10.0g/L；玉米粉40.0g/L；麸质粉5.0g/L；麸皮10.0g/L；K2HPO4·3H2O 0.5g/L；CaCO3 2.0g/L；(NH4)2SO4 1.0g/L)，在26-30℃条件下培养3-5天；
(2)将步骤(1)得到的培养液取1mL，接种至100mL的麦麸培养基(共计10-20L)进行发酵，26-30℃条件下培养7-10天，得到发酵液；
(3)将步骤(2)得到发酵液离心，得到菌丝体和上清液；菌丝体直接采用甲醇超声提取3-5次，浓缩后得到粗提物A；上清液加入3％-6％的非离子型大孔树脂，搅拌4-8小时后过滤，弃去滤液，大孔树脂用甲醇洗脱至无色，回收甲醇得到粗提物B；
(4)将步骤(3)得到的粗提物A和B分别采用MCI分离，20％，40％，60％，80％，100％甲醇洗脱；粗提物A得到16个流分(Fr.1-1 to Fr.1-16)，浓缩得干燥样品，Fr.1-9采用凝胶柱层析进行分离得到11个流分(Fr.1-9-1 to Fr.1-9-11)，Fr.1-9-9采用制备液相(38％MeOH)，即得化合物3(Huoshanmycins C)；粗提物B得到11个流分(Fr.2-1to Fr.2-11)，浓缩得干燥样品，称重，Fr.2-10采用凝胶柱层析进行分离得到7个流分(Fr.2-10-1 to Fr.2-10-7)，Fr.2-10-6采用制备液相(63％MeOH)，即得化合物1(Huoshanmycin A)和2(HuoshanmycinB)。
3.根据权利要求1所述的聚酮类二聚体化合物在制备抗白血病药物以及其他相关病症药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的聚酮类二聚体化合物在制备抗白血病药物以及其他相关病症药物中的应用，其特征在于，所述药物由权利要求1所述聚酮类二聚体化合物构成，不加或加入其他药物制剂辅料制备而成。
5.根据权利要求1所述的聚酮类二聚体化合物，其特征在于，将聚酮类二聚体化合物和药学上可接受的载体制备成粉针剂、颗粒剂、片剂、冲剂、散剂、口服液、糖衣剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口含剂、颗粒剂、丸剂、膏剂、丹剂、喷雾剂、滴丸剂、崩解剂、口崩剂和微丸等。
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