CN114206842A - 盐 - Google Patents

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山本敏尚
中道浩司
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Abstract

本发明涉及2‑(4‑((5,6‑二苯基吡嗪‑2‑基)(异丙基)氨基)丁氧基)乙酸(在下文中被称为“化合物B”)的新型盐和其盐的晶体。

Description

盐
技术领域
本发明涉及2-(4-((5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基)丁氧基)乙酸(在下文中被称为“化合物B”)的新型盐及其盐的晶体。
[化学物质1]
Figure 734356DEST_PATH_IMAGE001
背景技术
药品需要在长的时间段内维持其质量，即便是在流通、储存等各种条件下。因此，需要充当活性成分的化合物具有高的物理化学稳定性。因此，采用了可预期其具有高稳定性的盐和/或晶体形式作为药品的活性成分。
在筛选药品的活性成分的盐和/或晶体的过程中，不仅难以寻找获得该盐和/或该晶体的最适条件，而且即使获得了该盐和/或该晶体，溶解度和多晶型现象的存在也通常是成问题的。该问题是因为取决于盐的种类和晶体形式，在物理化学稳定性上存在差异而引起的。
然而，从化合物的结构预测盐的溶解度和多晶型现象的存在或稳定的盐和/或晶体形式是不可能的，并且此外，存在在某些情况下不能晶体化的化合物，并且有必要对各化合物形成盐和/或晶体的条件进行各种研究。
已知化合物B具有优异的PGI2受体激动作用，并显示各种医疗作用，如血小板凝集抑制作用、血管扩张作用、支气管平滑肌舒张作用、脂质沉积抑制作用和白细胞活化抑制作用(参见例如PTL 1至PTL 6)。然而目前的情况是，尚不知道是否可形成盐和/或晶体，更不知道是否存在多晶型现象，并且获得用于开发其作为药品的最优盐和/或晶体是重要的目标。
引用列表
专利文献
[PTL 1] WO 2002/088084
[PTL 2] WO 2009/157396
[PTL 3] WO 2009/107736
[PTL 4] WO 2009/154246
[PTL 5] WO 2009/157397
[PTL 6] WO 2009/157398
[PTL 7] US 2014/0221397
[PTL 8] US 2011/0178103
[PTL 9] US 2011/0015211
[PTL 10] US 2011/0118254
[PTL 11] US 2011/0105518
非专利文献
[NPL 1] Hepatology, 2007, Vol. 45, No. 1, pp. 159-169
[NPL 2] PubMed: Nihon Yakurigaku Zasshi, 2001年2月, 117(2), pp. 123-130,摘要
[NPL 3] International Angiology, 29, Suppl. 1至No. 2, pp. 49-54, 2010
[NPL 4] Japanese Journal of Clinical Immunology, Vol. 16, No. 5, pp.409-414, 1993
[NPL 5] Japanese Journal of Thrombosis and Hemostasis, Vol. 1, No. 2,pp. 94-105, 1990,摘要
[NPL 6] The Journal of Rheumatology, Vol. 36, No. 10, pp. 2244-2249,2009
[NPL 7] The Japanese Journal of Pharmacology, Vol. 43, No. 1, pp. 81-90, 1987
[NPL 8] British Heart Journal, Vol. 53, No. 2, pp. 173-179, 1985
[NPL 9] The Lancet, 1, 4880, pt 1, pp. 569-572, 1981
[NPL 10] European Journal of Pharmacology, 449, pp. 167-176, 2002
[NPL 11] The Journal of Clinical Investigation, 117, pp. 464-72, 2007
[NPL 12] American Journal of Physiology Lung Cellular and MolecularPhysiology, 296: L648-L656 2009。
发明概要
技术问题
本发明的目的是提供具有优异物理化学稳定性和药物动力学特性的化合物B的盐和/或晶体，还提供含有该盐和/或晶体作为活性成分的药物组合物。
问题的解决办法
用于产生化合物B的方法公开于PTL 1的实施例42中。当本发明人根据与公开于PTL 1的实施例42中的方法相同的程序来产生化合物B时，发现游离形式为晶体(在下文中被称为“III型晶体”)。
然而，发现了III型晶体是热力学不稳定的，并且因此本发明人进行了透彻的研究以实现以上目的，以及作为结果，发现了存在各自在热力学上更稳定且药物动力学特性更好的盐和/或晶体。因此，本发明得以完成。
本发明可包括例如以下(1)至(22)。
(1)2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的铵盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
(2)2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的精氨酸盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
(3)2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的钙盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
(4)2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的胆碱盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
(5)2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的1,2-乙二磺酸盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
(6)2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的组氨酸盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
(7)2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的钾盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
(8)2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的钠盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
(9)2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的氨丁三醇盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
(10) 根据(1)的铵盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：8.4、14.7、15.2、16.3和21.3度，优选2θ：8.4、11.2、14.7、15.2、16.3和21.3度显示衍射峰，其中X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
(11) 根据(2)的L-精氨酸盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：5.5、11.1、19.3、20.2和22.4度，优选2θ：5.5、11.1、19.3、19.8、20.2、22.4和23.1度显示衍射峰，其中X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
(12) 根据(3)的钙盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：4.8、8.7、9.7、15.2和18.5度，优选2θ：4.8、8.7、9.7、11.1、15.2、16.0、18.1、18.5和23.4度显示衍射峰，其中X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
(13) 根据(4)的胆碱盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：9.5、10.4、15.0、17.8和21.5度，优选2θ：9.5、10.4、13.5、15.0、17.8、18.6、18.9、20.5和21.5度显示衍射峰，其中X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
(14) 根据(5)的1,2-乙二磺酸盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：6.8、8.6、19.4、22.5和25.6度，优选2θ：6.8、8.6、10.1、12.7、16.2、18.3、19.4、22.5和25.6显示衍射峰，其中X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
(15) 根据(6)的L-组氨酸盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：9.4、15.3、18.9、21.0和24.2度，优选2θ：9.4、15.3、18.9、19.6、21.0、21.5、24.2、25.4、30.2和30.9度显示衍射峰，其中X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
(16) 根据(7)的钾盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：5.9、9.9、18.7、20.4和21.7度，优选2θ：5.9、7.3、9.3、9.9、10.4、13.2、18.7、20.4、21.7和22.5度显示衍射峰，其中X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
(17) 根据(7)的钾盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角：4.0、4.5、8.2、14.6和17.2度，优选2θ：4.0、4.5、8.2、8.7、14.6和17.2度显示衍射峰，其中X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
(18) 根据(8)的钠盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：5.9、9.9、10.4、18.6和20.4度，优选2θ：5.9、7.2、9.9、10.4、13.1、18.6、20.4、21.6和22.5度显示衍射峰，其中X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
(19) 根据(8)的钠盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：3.8、7.9、10.3、19.8和20.7度，优选2θ：3.8、7.9、9.4、9.9、10.3、18.0、19.8和20.7度显示衍射峰，其中X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
(20) 根据(9)的氨丁三醇盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：4.0、7.2、15.5、17.8和20.2度，优选2θ：4.0、7.2、8.0、10.6、15.5、17.5、17.8、18.5和20.2度显示衍射峰，其中X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
(21) 根据(9)的氨丁三醇盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ= 3.5、10.4、15.9、17.1和20.6度，优选2θ：3.5、10.4、15.9、17.1、17.6、18.3、19.9、20.6、21.9和24.0度显示衍射峰，其中X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
(22) 含有根据(1)至(21)中任意一项的盐或晶体作为活性成分的药物组合物(在下文中被称为“本发明的药物组合物”)。
当在本发明的实施例和权利要求中指明衍射峰的衍射角(2θ)时，应当理解获得的值在该值±0.2°的范围内，优选在该值±0.1°的范围内。
附图简述
[图1]图1显示铵盐(图案A)的粉末X射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度(cps)且横轴表示衍射角(2θ [°])。
[图2]图2显示精氨酸盐(图案1)的粉末X射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度(cps)且横轴表示衍射角(2θ [°])。
[图3]图3显示L-组氨酸盐(图案1)的粉末X射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度(cps)且横轴表示衍射角(2θ [°])。
[图4]图4显示钠盐图案1的粉末X射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度(cps)且横轴表示衍射角(2θ [°])。
[图5]图5显示氨丁三醇盐图案1的粉末X射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度(cps)且横轴表示衍射角(2θ [°])。
[图6]图6显示胆碱盐(图案1)的粉末X射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度(cps)且横轴表示衍射角(2θ [°])。
[图7]图7显示钾盐图案2的粉末X射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度(cps)且横轴表示衍射角(2θ [°])。
[图8]图8显示钙盐(图案1)的粉末X射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度(cps)且横轴表示衍射角(2θ [°])。
[图9]图9显示1,2-乙二磺酸盐(图案A)的粉末X射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度(cps)且横轴表示衍射角(2θ [°])。
[图10]图10显示钾盐图案1的粉末X射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度(cps)且横轴表示衍射角(2θ [°])。
[图11]图11显示钠盐图案2的粉末X射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度(cps)且横轴表示衍射角(2θ [°])。
[图12]图12显示氨丁三醇盐图案2的粉末X射线衍射光谱图。纵轴表示峰强度(cps)且横轴表示衍射角(2θ [°])。
实施方案描述
A.本发明的盐
本发明的盐可通过例如在下文提及的实施例中所描述的方法获得。
B.本发明的晶体
本发明的盐的晶体可通过例如在下文提及的实施例中所描述的方法获得。
C.医疗应用 本发明的药物组合物
根据本发明的化合物B具有优异的PGI2受体激动作用，并显示各种医疗作用，如血小板凝集抑制作用、血管扩张作用、支气管平滑肌舒张作用、脂质沉积抑制作用和白细胞活化抑制作用(参见例如PTL 1)。
因此，本发明的盐和/或晶体或本发明的药物组合物可用作以下疾病的预防剂或治疗剂：短暂性缺血发作(TIA)、糖尿病性神经病变(参见例如NPL 1)、糖尿病性坏疽(参见例如NPL 1)、外周循环障碍[例如慢性动脉闭塞(参见例如NPL 2)、间歇性跛行(参见例如NPL 3)、外周栓塞、震动综合征或雷诺病] (参见例如NPL 4和NPL 5)、结缔组织病[例如系统性红斑狼疮、硬皮病(参见例如PTL 7和NPL 6)、混合结缔组织病或血管炎综合征]、经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)后再闭塞/再狭窄、动脉硬化、血栓形成(例如急性期脑血栓形成或肺栓塞) (参见例如NPL 5和NPL 7)、高血压、肺动脉高压、缺血性疾病[例如脑梗塞或心肌梗塞(参见例如NPL 8)]、心绞痛(例如稳定型心绞痛或不稳定性心绞痛) (参见例如NPL 9)、肾小球肾炎(参见例如NPL 10)、糖尿病性肾病(参见例如NPL 1)、慢性肾衰竭(参见例如PTL 8)、过敏、支气管哮喘(参见例如NPL 11)、溃疡、压迫性溃疡(褥疮)、冠状动脉介入术(如斑块旋切术或支架植入术)后再狭窄、透析引起的血小板减少、涉及器官或组织中的纤维发生的疾病[例如肾脏病{例如小管间质性肾炎(参见例如PTL 9)}、呼吸系统疾病{例如间质性肺炎(例如肺纤维化) (参见例如PTL 9)、慢性阻塞性肺病(参见例如NPL 12)}、消化系统疾病(例如肝硬化、病毒性肝炎、慢性胰腺炎或硬化性胃癌)、心血管疾病(例如心肌纤维化)、骨或关节疾病(例如骨髓纤维化或类风湿性关节炎)、皮肤病(例如术后瘢痕、烧伤瘢痕、瘢痕瘤或肥大性瘢痕)、产科疾病(例如子宫肌瘤)、泌尿系统疾病(例如前列腺肥大)、其他疾病(例如阿尔茨海默病、硬化性腹膜炎、I型糖尿病和术后器官粘连)]、勃起机能障碍(例如糖尿病性勃起机能障碍、心因性勃起机能障碍、精神病性勃起机能障碍、慢性肾衰竭引起的勃起机能障碍、用于前列腺切除的骨盆手术后的勃起机能障碍或与衰老或动脉硬化相关的血管性勃起机能障碍)、炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠结核、缺血性结肠炎或与白塞氏病相关的肠溃疡) (参见例如PTL 10)、胃炎、胃溃疡、缺血性眼病(例如视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞或缺血性视神经病)、突发性听觉丧失、无血管性骨坏死、由非甾体抗炎剂(NSAID) (例如双氯芬酸、美洛昔康、奥沙普秦、萘丁美酮、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘普生或塞来考昔)的施用引起的肠损伤(然而不存在特别的限制，只要它是发生于例如十二指肠、小肠或大肠的损伤，例如发生于十二指肠、小肠或大肠的黏膜损伤如糜烂或溃疡)或与椎管狭窄(例如颈椎管狭窄、胸椎管狭窄、腰椎管狭窄、并存的颈椎和腰椎管狭窄或骶管狭窄)相关的症状(例如瘫痪、感知觉迟钝、疼痛、麻木或行走能力下降) (参见PTL 11)。
此外，本发明的盐和/或晶体或本发明的药物组合物也可用作基因治疗或血管生成治疗(如自体骨髓移植)的促进剂，或者外周动脉修复或血管生成治疗中血管生成的促进剂。
D.制剂
当本发明的盐和/或晶体作为药物进行施用时，该盐和/或晶体以其原样进行施用，或者以在例如0.1%至99.5%的范围内(优选在0.5%至90%的范围内)的量将它包含于药学上可接受的无毒惰性载体中。
载体的实例包括固体、半固体或液体的稀释剂、填充剂和用于药物配制的其他辅助剂。在这些当中，可使用一种类型或者两种或更多种类型。
本发明的药物组合物可呈用于口服施用的任意形式的制剂，如粉末、胶囊、片剂、糖衣片、颗粒、粉末制剂、悬浮液、液体、糖浆、酏剂和含片，以及肠胃外制剂，如注射剂、呈固体或液体剂量单位的栓剂和吸入剂。它可呈缓释制剂形式。在这些当中，尤其优选用于口服施用的制剂，如片剂。
粉末可通过将本发明的盐和/或晶体研磨至适当的细度而产生。
粉末制剂可通过将本发明的盐和/或晶体研磨至适当的细度以及然后将研磨过的盐和/或晶体和类似地研磨过的药物载体混合而产生，所述载体例如可食用碳水化合物，如淀粉或甘露醇。可任意地添加风味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、芳香剂或类似物至其中。
胶囊可通过首先将如上文所述形成为粉末形状的粉末或粉末制剂或者如会在关于片剂的部分进行描述的颗粒状材料填充至例如胶囊壳(如明胶胶囊)中而产生。进一步地，胶囊可通过将润滑剂或流化剂(如胶体硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇)与形成为粉末形状的粉末或粉末制剂混合，并且随后实施填充操作而产生。若添加崩解剂或增溶剂(如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸钙或碳酸钠)至其中，可改善服用胶囊时药物的有效性。
进一步地，还可通过将本发明的盐和/或晶体的细粉末悬浮和分散于植物油、聚乙二醇、甘油或表面活性剂中，并用明胶片包裹所得材料来形成软胶囊。
片剂可通过添加赋形剂至成粉末的本发明的盐和/或晶体中以制备粉末混合物，将该粉末混合物造粒或造渣，并然后添加崩解剂或润滑剂至其中，随后压片而产生。
粉末混合物可通过将适当地成粉末的本发明的盐和/或晶体与稀释剂或基料混合来制备。如必要，可添加粘合剂(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇)、缓溶剂(例如石蜡)、重吸收剂(例如季盐)、吸附剂(例如膨润土或高岭土)或类似物至其中。
颗粒可通过首先用粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶、纤维素溶液或聚合物质溶液)湿润粉末混合物，搅拌并混合该湿润混合物，并然后干燥并碾碎该混合物而产生。代替以此方式对粉末进行造粒，也可通过首先使粉末经受压片机，并然后将获得的渣碾碎成不完整的形状来形成颗粒。通过将硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉、矿物油或类似物作为润滑剂添加至由此产生的颗粒，可防止颗粒彼此粘连。
进一步地，片剂也可通过将本发明的盐和/或晶体与流体惰性载体混合，并然后在不经过如上所述的造粒或造渣步骤的情况下对所得混合物直接进行压片而产生。
由此产生的片剂可进行薄膜包衣或糖衣包衣。也可使用由虫胶密封包膜制成的透明或半透明的保护性包膜，由糖或聚合物材料制成的包膜或由蜡制成的抛光包膜。
用于口服施用的另一种制剂，例如液体、糖浆、含片或酏剂，也可被配制于剂量单位形式内，使得预定量的所述制剂含有预定量的本发明的盐和/或晶体。
糖浆可通过将本发明的盐和/或晶体溶解于适当的风味剂水溶液中而产生。酏剂可使用无毒醇载体产生。
悬浮液可通过将本发明的盐和/或晶体分散于无毒载体中而产生。如必要，可添加增溶剂或乳化剂(例如乙氧基化的异硬脂醇或聚氧乙烯山梨醇酯)、防腐剂、赋味剂(例如薄荷油或糖精)或类似物至其中。
如必要，可将用于口服施用的剂量单位配制物微胶囊化。也可通过对配制物进行包衣或将配制物包埋至聚合物、蜡或类似物中来延长作用时间或达到缓释。
用于肠胃外施用的制剂可呈用于肌肉内或静脉内注射的液体剂量单位形式，例如呈溶液或悬浮液形式。肠胃外施用的制剂可通过将预定量的本发明的盐和/或晶体悬浮或溶解于满足注射目的的无毒液体载体(例如水性或油性介质)中，并然后将悬浮液或溶液灭菌而产生。也可添加稳定剂、防腐剂、乳化剂或类似物至其中。
栓剂可通过将本发明的盐和/或晶体溶解或悬浮于具有低熔点且可溶或不可溶于水的固体中而产生，所述固体例如聚乙二醇、可可脂、半合成油或脂肪[例如Witepsol (注册商标)]、高级酯(例如棕榈酸肉豆蔻醇酯)或其混合物。
剂量取决于患者的状态(如体重或年龄)、施用途径、疾病的性质和程度或类似因素而变化，然而作为本发明的盐和/或晶体每天每成体的量的剂量适当地在0.001 mg至100mg的范围内，优选在0.01 mg至10 mg的范围内。
在一些情况下，不多于以上范围的剂量可为足够的，或在另一方面，不少于以上范围的剂量可为需要的。进一步地，该制剂可一天一次至多次进行施用，或可间隔一日至多日进行施用。
实施例
参考以下给出的实施例和测试实施例，更详细地描述本发明；然而，本发明无论如何均不应被局限于这些实施例。
对于粉末X射线衍射测量，使用Panalytical Xpert Pro (靶标：Cu，电压：45 kV，电流：40 mA，扫描速度：0.2、0.8、1.7或3.4度/min)。
实施例1：铵盐(图案A)
实施例2：精氨酸盐(图案1)
实施例3：L-组氨酸盐(图案1)
实施例4：钠盐(图案1)
实施例5：氨丁三醇盐(图案1)
MRE-269的盐，即铵盐(图案A)、精氨酸盐(图案1)、L-组氨酸盐(图案1)、钠盐(图案1)和氨丁三醇盐(图案1)如下制备。
方法A：
MRE-269储备溶液的制备
将MRE-269 (804.4 mg)称量至20 mL容量瓶中并在40℃下溶解于THF (20 mL)，持续2小时。将MRE-269等分试样(40 mg) = 0.995 mL，0.096 M用于每个实验。
将如方法A中所述进行制备的MRE-269储备溶液(0.995 mL)添加至HPLC小瓶中并在40℃加热1小时。将相应的共形成物在环境温度下装入小瓶中。将预热的MRE-269储备溶液装入含有共形成物的小瓶中并在40℃下搅拌24小时。令该溶液冷却至室温，持续72小时，且将所得固体通过离心过滤进行分离并空气干燥5分钟，然后通过XRPD进行分析(图1至5)。
实施例6：胆碱盐(图案1)
方法B：
MRE-269储备溶液的制备
将MRE-269 (805 mg)称量至20 mL容量瓶中并在40℃下溶解于THF (20 mL)，持续2小时。将MRE-269等分试样(40 mg) = 0.993 mL，0.096 M用于每个实验。
共形成物储备溶液的制备
共形成物储备溶液以0.1 M的浓度进行制备。
MRE-269储备溶液和共形成物储备溶液如方法B中所述进行制备。
将MRE-269储备溶液(0.993 mL)添加至HPLC小瓶中并在40℃加热1小时。添加共形成物储备溶液(1 mol. eq.)，在40℃下搅拌1小时，令其冷却至室温，持续长达72小时。在环境温度下使用氮气流蒸发溶液。将凝胶进行分离并然后在丙酮(100 μL)中研磨7天，且将丙酮蒸发。将该凝胶在MTBE中制成浆。将MTBE蒸发且在真空下将凝胶在干燥器中干燥长达7天。将该固体通过XRPD进行分析(图6)。
实施例7：钾盐图案2
将MRE-269 (400.2 mg)、KOH (53.20 mg, 1摩尔eq.)和THF (4 mL)添加至小瓶中并在40℃下混合24小时。令该溶液冷却至室温，且将固体使用布氏漏斗通过真空过滤进行分离并在真空下干燥5分钟。在环境温度下将该产物在通风橱中干燥12小时，然后通过XRPD进行分析(图7)。分离了MRE-269钾盐(470 mg，产率90%)。
实施例8：钙盐(图案1)
将MRE-269 (5.99 g)、氢氧化钙(1.06 g, 1摩尔eq.)和EtOH/水(1:1v/v, 150mL)添加至小瓶中。将此混合物在50℃下混合2天，且令该溶液冷却至室温。将固体通过真空过滤进行分离并空气干燥5分钟，然后在环境下干燥12小时，然后通过XRPD进行分析(图8)。分离了MRE-269钙盐(6.56 g，产率93%)。
实施例9：1,2-乙二磺酸盐(图案A)
将MRE-269 (6.01 g)、1,2-乙二磺酸(3.23 g, 1摩尔eq.)和THF (60 mL)添加至小瓶中并在40℃下混合24小时。令该溶液冷却至室温，且将固体使用布氏漏斗通过真空过滤进行分离，并在真空下干燥5分钟。将产物在环境下在通风橱中干燥12小时，然后通过XRPD进行分析(图9)。回收了MRE-269 1,2-乙二磺酸盐(7.56 g，产率81%)。1H NMR分析符合分子结构，MRE-269对1,2-乙二磺酸盐的比率为1:0.5。
实施例10：钾盐图案1
将MRE-269 (6.00 g)、KOH (0.84 g, 1 mol. eq.)和THF (60 mL)添加至小瓶中并在40℃下混合24小时。令该溶液冷却至室温，且将材料的等分试样通过XRPD进行分析，得到无定形体和MRE-269钾盐图案1。用MRE-269钾盐图案2接种该悬浮液。在24小时后分析等分试样，且分离MRE-269盐图案1。将松散材料使用布氏漏斗通过真空过滤进行分离，并在真空下干燥5分钟。在室温下将该产物在通风橱中干燥12小时，然后通过XRPD进行分析(图10)。回收了MRE-269钾盐图案1 (5.88 g，产率84%)。
实施例11：钠盐图案2
将MRE-269 (9.01 g)、NaOH (1.031g, 1摩尔eq.)和THF (90 mL)添加至小瓶中并在40℃下混合24小时。形成了悬浮液。将THF (50 mL)添加至悬浮液且将混合物在40℃下搅拌24小时。令该悬浮液冷却至室温，且将该材料在环境温度下使用布氏漏斗通过真空过滤进行分离。该材料潮解。将该材料用3 x 5 mL的乙醚(Et2O)等分试样进行洗涤并形成白色固体。将该固体使用布氏漏斗通过真空过滤进行分离，并在真空下干燥5分钟。将该产物在通风橱中干燥12小时，然后通过XRPD进行分析。回收了MRE-269钠盐图案2 (7 g，产率70%)。XRPD分析确认了MRE-269钠盐图案2的形成(图11)。该盐的钠含量使用Horiba ScientificLAQUAtwin小型水质测量仪进行确定。该测量仪在150和2000 ppm下校准。制备了在水中的MRE-269钠盐(5 mL中10 mg)溶液并将其添加至测量仪，且化学计量为1:1。
实施例12：氨丁三醇盐图案2
将实施例5的MRE-269氨丁三醇盐图案1在40℃/75%RH下应激一周以获得氨丁三醇图案2材料(种子)。
将MRE-269 (6.00 g)、氨丁三醇(1.737 g, 1 mol. eq.)和THF/水(3:1 v/v, 60mL)添加至小瓶中并在40℃下混合24小时。用200 mg的氨丁三醇图案2材料(已溶解的种子)播种该溶液。将该溶液在40℃下蒸发至20 mL体积。
用氨丁三醇盐图案2播种该溶液，并添加Et2O (15 mL)。将该溶液在环境温度下蒸发48小时以得到淡黄色凝胶。将该凝胶在丙酮(75 mL)中研磨并搅拌30分钟以沉淀固体，所述固体通过真空过滤进行收集。
将该固体用丙酮(2 x 20 mL)进行洗涤并在过滤漏斗中干燥10分钟。
将它转移至结晶皿中并在通风橱中干燥2小时。实施了XRPD分析(图12)，且回收了MRE-269氨丁三醇盐图案2材料(6.0 g，产率78%)。1H NMR光谱符合分子结构并与单盐的形成一致。
实施例13：MRE-269盐的溶解度
确定了MRE-269盐在水中的溶解度，且结果显示于表1。在25℃下在水中搅拌该盐~24小时，然后进行过滤和进行滤液的HPLC分析。
[表1]
Figure 592109DEST_PATH_IMAGE002
大鼠体内研究
将MRE-269和1,2-乙二磺酸盐、钾盐、氨丁三醇盐、钠盐和钙盐包封入HPMC胶囊(用于啮齿动物；Qualicaps, Nara, Japan)中，并将其以1 mg/胶囊/只的剂量水平口服给予雄性Sprague-Dawley大鼠(Japan SLC, Sizuoka, Japan)。在口服给药后，在剂量后0.25、0.5、1、2、4、6、8、10和24小时从颈静脉收集血液样品至肝素化管内。将该管进行离心(16200×g, 4℃, 5 min)，并将上清液(0.2 ml)转移至样品管中且在冰箱中储存于-20℃直至分析。
分析方法
通过高效液相色谱(HPLC)串联质谱(LC-MS/MS)确定血浆样品中的MRE-269浓度。将该血浆样品(20 μL)与800 μL含有内标化合物(终浓度，20 ng/mL)的乙腈混合，并进行离心(16200×g, 4℃, 5 min)。所得上清液使用OstroTM 96孔过滤板(Waters, Milford, MA)过滤。使过滤的上清液样品(1.0-2.5 μL)进行LC-MS/MS。对于LC-MS/MS，使用Nexera HPLC系统(Shimadzu, Kyoto, Japan)，其配备了InertSustain C18柱(2-μm粒径；2.1 mm i.d.× 50 mm; GL Science)，连接至TQ4500或TQ5500串联质谱仪(Sciex, Framingham, MA)。HPLC的流动相为0.1%甲酸(溶剂A)和乙腈(溶剂B)。在0.4 mL/min的流速和40℃下，以85%溶剂B在2.5 min中运行梯度。在正离子多反应监测模式中，通过应用以下前体到产物转换对所检测的每种分析物进行定量：MRE-269 m/z 420 → 260和内标化合物m/z 427 → 379。使用用于TQ4500的Analyst 1.6.3软件(Sciex)和用于TQ5500的Analyst 1.6.2软件(Sciex)处理分析数据。
药物动力学分析
药物动力学参数用Phoenix WinNonlin 8.1.0版本(Certara Princeton, NJ)进行计算。对MRE-269的相对生物利用度(BA)根据以下等式进行计算。相对BA (%) = (AUC0-24(每种盐) / (AUC0-24(MRE-269，平均值) ×100
[表2]
结果
Figure 575109DEST_PATH_IMAGE003
NC：未计算。

Claims (23)

1.2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的铵盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
2.2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的精氨酸盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
3.2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的钙盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
4.2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的胆碱盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
5.2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的1,2-乙二磺酸盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
6.2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的组氨酸盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
7.2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的钾盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
8.2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的钠盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
9.2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]乙酸的氨丁三醇盐，或其药学上可接受的水合物或溶剂合物。
10.根据权利要求1的铵盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：8.4°、14.7°、15.2°、16.3°和21.3°，优选2θ：8.4°、11.2°、14.7°、15.2°、16.3°和21.3°显示衍射峰，其中所述X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
11.根据权利要求2的L-精氨酸盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：5.5°、11.1°、19.3°、20.2°和22.4°，优选2θ：5.5°、11.1°、19.3°、19.8°、20.2°、22.4°和23.1°显示衍射峰，其中所述X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
12.根据权利要求3的钙盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：4.8°、8.7°、9.7°、15.2°和18.5°，优选2θ：4.8°、8.7°、9.7°、11.1°、15.2°、16.0°、18.1°、18.5°和23.4°显示衍射峰，其中所述X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
13.根据权利要求4的胆碱盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：9.5°、10.4°、15.0°、17.8°和21.5°，优选2θ：9.5°、10.4°、13.5°、15.0°、17.8°、18.6°、18.9°、20.5°和21.5°显示衍射峰，其中所述X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
14.根据权利要求5的1,2-乙二磺酸盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：6.8°、8.6°、19.4°、22.5°和25.6°，优选2θ：6.8°、8.6°、10.1°、12.7°、16.2°、18.3°、19.4°、22.5°和25.6°显示衍射峰，其中所述X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
15.根据权利要求6的L-组氨酸盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：9.4°、15.3°、18.9°、21.0°和24.2°，优选2θ：9.4°、15.3°、18.9°、19.6°、21.0°、21.5°、24.2°、25.4°、30.2°和30.9°显示衍射峰，其中所述X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
16.根据权利要求7的钾盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：5.9°、9.9°、18.7°、20.4°和21.7°，优选2θ：5.9°、7.3°、9.3°、9.9°、10.4°、13.2°、18.7°、20.4°、21.7°和22.5°显示衍射峰，其中所述X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
17.根据权利要求7的钾盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角：4.0°、4.5°、8.2°、14.6°和17.2°，优选2θ：4.0°、4.5°、8.2°、8.7°、14.6°和17.2°显示衍射峰，其中所述X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
18.根据权利要求8的钠盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：5.9、9.9、10.4、18.6和20.4，优选2θ：5.9°、7.2°、9.9°、10.4°、13.1°、18.6°、20.4°、21.6°和22.5°显示衍射峰，其中所述X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
19.根据权利要求8的钠盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：3.8°、7.9°、10.3°、19.8°和20.7°，优选2θ：3.8°、7.9°、9.4°、9.9°、10.3°、18.0°、19.8°和20.7°显示衍射峰，其中所述X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
20.根据权利要求9的氨丁三醇盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ：4.0°、7.2°、15.5°、17.8°和20.2°，优选2θ：4.0°、7.2°、8.0°、10.6°、15.5°、17.5°、17.8°、18.5°和20.2°显示衍射峰，其中所述X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
21.根据权利要求9的氨丁三醇盐的晶体，在其X射线粉末衍射光谱中至少在以下衍射角2θ = 3.5°、10.4°、15.9°、17.1°和20.6°，优选2θ：3.5°、10.4°、15.9°、17.1°、17.6°、18.3°、19.9°、20.6°、21.9°和24.0°显示衍射峰，其中所述X射线粉末衍射图通过使用Cu Kα射线而获得。
22.含有根据权利要求1至21中任意一项的盐或晶体作为活性成分的药物组合物。
23.本文所述发明。
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