CN114206298A - 化妆品组合物中间苯二酚化合物的稳定化 - Google Patents

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Abstract

含有4‑取代间苯二酚衍生物以及N‑乙酰基甲硫氨酸的局部化妆品组合物表现出改善的储存稳定性和氧化稳定性。一种通过向组合物中添加足以稳定所述4‑乙基间苯二酚或4‑己基间苯二酚的量的乙酰基甲硫氨酸来稳定包含化妆品上可接受的媒介物的组合物中的4‑乙基间苯二酚或4‑己基间苯二酚的方法。N‑乙酰基甲硫氨酸和稳定化的4‑取代间苯二酚衍生物在制造局部化妆品组合物中的用途。

Description

化妆品组合物中间苯二酚化合物的稳定化
技术领域
本申请提供了含有用乙酰基甲硫氨酸稳定化的4-取代间苯二酚衍生物的局部化妆品组合物。
背景技术
旁观者眼中的美丽受众多生理和遗传因素的影响。作为美丽的看起来自然的外观的基础在于皮肤，包括毛发。理想的皮肤应该光滑均匀，除了具有均匀颜色分布的透亮外观之外，没有明显的表面缺陷。衰老个体的皮肤和毛发问题可能由多种外在或内在因素引起，诸如来自太阳的有害UV辐射、暴露于环境、压力、疲劳、疾病或它们的组合。
间苯二酚(1,3-苯二醇)衍生物已被用于为皮肤和毛发提供美容益处。4-取代间苯二酚衍生物及其制备物已用于皮肤美白和其他美容用途；参见，例如，美国专利号4,959,393、美国专利号6,132,740、美国专利申请公开号2008/0131382和日本公开的专利申请号JP 2001-01 0925和JP 2000-327557。美国专利申请公开号2004/0042983中公开了可以使用香豆素作为起始原料合成的间苯二酚型皮肤增白剂。然而，这些化合物中的一些可能难以配制，因为它们在化妆品上可接受的媒介物中不稳定。
氧化不稳定性是4-取代间苯二酚的不良特性。因此，需要一种使4-取代间苯二酚稳定化以防氧化的试剂。特别地，需要可以防止4-取代间苯二酚氧化的试剂。
期望的是具有含有间苯二酚衍生物的局部化妆品组合物，所述间苯二酚衍生物对诸如变色、氧化、一般储存稳定性等因素稳定。本申请描述的包含用N-乙酰基甲硫氨酸(AceMet)稳定化的4-烷基间苯二酚的组合物满足了这种需要。
发明内容
a.约0.00001至约10％的N-乙酰基甲硫氨酸，
b.约0.00001至约10％的4-取代间苯二酚衍生物，
和
c.媒介物或载体。
4-取代间苯二酚衍生物通过在组合物中包含N-乙酰基甲硫氨酸而稳定化，以防止降解/变色/氧化。该组合物包含化妆品有效量的间苯二酚化合物和足以使间苯二酚化合物稳定化以防止如变色所证明的化学降解的量的N-乙酰基甲硫氨酸。
本申请提供的间苯二酚衍生物定义如下，其可用于如有此需要的受试者所需的，治疗或预防一种或多种美容状况，诸如预防、减轻、减少或治疗受一个或多个条件影响的不希望的皮肤色素沉着的迹象或外观。
4-取代间苯二酚衍生物具有通式I：
Figure BDA0003466478940000021
其中每个R1和R2独立地选自氢原子、-CO-R、-COO-R和CONHR；其中R表示C1–C18烃；
R3表示C1–C18烃或具有通式(II)：
Figure BDA0003466478940000022
其中X表示氢；OR1，其中R1表示氢、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2表示(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上所定义；
n为0至3；并且
虚线表示任选的双键；
并且优选地包括4-直链烷基间苯二酚、4-支链烷基间苯二酚、4-环烷基间苯二酚及它们的混合物。
更特别优选的间苯二酚衍生物包括4-乙基间苯二酚、4-异丙基间苯二酚、4-己基间苯二酚和4-环己基间苯二酚，以及它们的O-酰化形式。
在另一个实施方案中，提供了一种稳定化的化妆品组合物，其包含：
a.通过N-乙酰基甲硫氨酸稳定化的4-取代间苯二酚衍生物；
b.任选的皮肤有益剂；和
c.化妆品上可接受的媒介物；
其中所述N-乙酰基甲硫氨酸以所述化妆品组合物的约0.0001重量％至约5重量％的量存在；和
其中所述N-乙酰基甲硫氨酸与所述4-取代间苯二酚衍生物的重量比为约10,000∶1至约1∶100,000。
本发明的组合物在美学上令人愉悦，并且其中的间苯二酚衍生物具有改进的储存/颜色/氧化稳定性。
还提供了通过向组合物中添加足以稳定所述4-己基间苯二酚的量的N-乙酰基甲硫氨酸来稳定(以防氧化、变色、储存等)包含化妆品上可接受的媒介物的组合物中的4-己基间苯二酚的方法。
还提供了N-乙酰基甲硫氨酸和任何的4-取代间苯二酚衍生物在制造用于局部施用于有此需要的个体的皮肤的化妆品组合物中的用途。
在另一变例中，本申请提供了一种通过向有此需要的个体的皮肤局部施用有效量的包含4-取代间苯二酚衍生物和N-乙酰基甲硫氨酸的本发明组合物来调节皮肤状况的方法。
本申请还提供了一种产品，其包含指导用户施用包括护肤组合物在内的组合物的说明，该护肤组合物包含一种或多种4-取代间苯二酚衍生物，该组合物还包含N-乙酰基甲硫氨酸作为稳定剂。所述组合物可包含药学上和/或皮肤病学上可接受的载体和媒介物。
本发明的组合物在美学上令人愉悦，并且具有改进的储存/氧化稳定性。
发明详述
定义
如本申请所用，“个体”是哺乳动物，特别是人。应当理解，在个体“中”的使用也可以包括在个体“上”的使用；也就是说，根据使用的上下文，在个体“中”的使用可以包括内部使用、外部使用或两者。
如本申请所用，“施用于需要这种处理的皮肤”是指接触(例如，通过使用手或涂抹器，诸如但不限于擦拭物(wipe)、管子、滚筒、喷雾器或贴剂)需要这种处理的皮肤区域或需要这种处理的皮肤区域附近的皮肤区域。
如本申请所用，“组合物”是指适合局部施用于皮肤的组合物。
如本申请所用，术语“化妆品组合物”表示用于局部施用于人皮肤的组合物，包括免洗型和洗去型产品。
如本申请所用，术语”皮肤”包括人的脸部、颈部、胸部、背部、臂部、腋下、手、腿和头皮上的皮肤。
除了实施例中的，或者另外明确指出的之外，本说明书中的表示材料的量或者反应条件、材料的物理性质和/或用途的所有数字都应被理解为被词语“约”所修饰。除非另有说明，否则所有量均按组合物的重量计。
为免生疑问，词语“包含”旨在意指“包括”，但不必是“由…构成”或“由…组成”。换言之，所列步骤或者选项不必是穷尽的。
对于本申请描述的所有组合物和使用本申请描述的组合物的所有方法，组合物可包含所列组分或步骤，或者可“基本上由”所列组分或步骤组成。当组合物被描述为“基本上由”所列组分组成时，该组合物包含所列组分，并且可以包含实质上不影响皮肤或正被处理的皮肤状况的其他组分，但不包含除明确列出的那些组分之外的实质上影响皮肤或正被处理的皮肤状况的任何其他组分；或者，如果组合物确实包含除所列那些之外的显著影响皮肤或正被处理的皮肤状况的额外组分，则该组合物不包含足够浓度或量的显著影响皮肤或正被处理的皮肤状况的所述额外组分。当一种方法被描述为“基本上由”所列步骤组成时，该方法包含所列步骤，并且可以包含实质上不影响皮肤或正被处理的皮肤状况的其他步骤，但该方法不包含除明确列出的那些步骤之外的显著影响皮肤或正被处理的皮肤状况的任何其他步骤。
如本申请所用，术语“化妆品上可接受的”或“皮肤病学上可接受的”是指如此描述的组合物或其组分适用于与皮肤接触，特别是与人皮肤接触，而没有过度的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、或过敏反应。
如本申请所用，术语“化妆品上可接受的载体”、“化妆品上可接受的赋形剂”、“皮肤病学上可接受的载体”或“皮肤病学上可接受的赋形剂”包括化妆品上可接受的或皮肤病学上可接受的所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑其在化妆品组合物中的用途。也可将补充性活性成分掺入所述组合物中。化妆品上可接受的载体适用于局部施用于皮肤，具有良好的美学特性，与本申请所述的活性剂和任何其他组分相容，并且只会引起最小的安全或毒性问题或不引起安全或毒性问题。载体的安全有效量为组合物的约50％至约99.99％或约50％至约99％，优选约80％至约99.9％或约75％至约99％，更优选约90％至约98％，最优选约90％至约95％或约85％至约95％。百分比优选为重量百分比。
如本申请所用，术语“皮肤状况(skin condition)”、“皮肤病学(dermatologic)状况”和“皮肤学(dermatological)状况”可互换使用。
如本申请所用，术语“防晒剂”可包括但不限于有机或无机防晒剂，诸如甲氧基肉桂酸酯、氧苯酮、阿伏苯宗等；阻光剂，诸如氧化钛和氧化锌；和皮肤保护剂；或它们的混合物。
如本申请所用，术语“局部施用”是指将本申请所述的组合物施用或涂抹到皮肤表面上。
如本申请所用，“烷基”旨在包括具有指定碳原子数的饱和直链或支链烃链。在一个实施方案中，烷基可具有1至12个碳原子。“亚烷基”旨在包括具有指定碳原子数的二价饱和直链或支链烃链。在一个实施方案中，亚烷基可具有1至12个碳原子。
如本申请所用，“环烷基”旨在包括具有指定碳原子数的饱和环状烃链。在一个实施方案中，环烷基可具有3至12个碳原子。
如本申请所用，“烯基”旨在包括具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。在一个实施方案中，烯基可具有2至12个碳原子。
如本申请所用，“芳基”旨在包括芳族烃，如取代或未取代的苯基或萘基。
尽管本申请所述的化合物可以作为中性(非盐)化合物出现，并且可以用作中性(非盐)化合物，但本说明书旨在包括本申请所述化合物的所有盐，以及使用所述化合物的此类盐的方法。在一个实施方案中，化合物的盐包括药学上可接受的盐和/或皮肤病学上可接受的盐。化妆品上可接受的盐是可以施用于人和/或动物的皮肤，并且在施用时保留游离化合物(中性化合物或非盐化合物)的至少一些生物活性的那些盐。所需的碱性化合物的盐可以通过本领域技术人员已知的方法通过用酸处理化合物来制备。无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。有机酸的实例包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、磺酸和水杨酸。也可以制备碱性化合物与氨基酸的盐，诸如天冬氨酸盐和谷氨酸盐。酸性化合物的无机盐的实例包括但不限于碱金属和碱土金属盐，诸如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；铵盐；和铝盐。酸性化合物的有机盐的实例包括但不限于普鲁卡因盐、二苄胺盐、N-乙基哌啶盐、N,N-二苄基乙二胺盐、三乙胺盐或三烷基胺盐。也可以制备酸性化合物与氨基酸的盐，诸如赖氨酸盐。
组合物
4-取代间苯二酚衍生物
间苯二酚衍生物是已知的化合物，并且可以容易地获得，例如通过其中将饱和羧酸和间苯二酚在氯化锌存在下缩合，并且将所得的缩合物用锌汞齐/盐酸还原的方法(Lille.J.Bitter,LA.Peiner.V,Tr.Nauch-Issled.Inst.slantsev 1969,No.18,127)；或通过其中使间苯二酚和相应的烷基醇在氧化铝催化剂存在下在200至400℃的高温下反应的方法(英国专利1581428)。
本发明的组合物包含有效量的下式(I)的间苯二酚衍生物：
Figure BDA0003466478940000061
每个R1和R2独立地表示氢原子、-CO-R(酰基)、-COO-R、CONHR；后三个分别由下式A表示：
Figure BDA0003466478940000062
其中R表示饱和或不饱和、直链支链或环状的C1–C18烃。在优选的实施方案中，R1和/或R2中的每个或两个均表示氢。在更优选的实施方案中，R1和R2均表示氢。
R3表示：
(1)饱和或不饱和、直链支链或环状C1–C18烃，优选C2–C12烃；
或者
(2)通式(II)的基团
Figure BDA0003466478940000071
其中X是氢；OR1，其中R1表示氢、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2表示(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上所定义；
其中n为0至3；并且其中虚线表示任选的双键。
例如，在n为0的情况下，通式II的基团为5元环；在n为1的情况下，该基团为6元环；在n为2的情况下，该基团为7元环；在n为3的情况下，该基团为8元环。
4-取代间苯二酚：直链或支链的
在上式(1)中，由R3表示并且优选具有2至12个碳原子的其中排列是直链的基团可以包括乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。这些直链烷基可以在其一个或多个氢原子处被甲基或乙基取代。取代烷基的具体实例包括异丙基、异丁基、异戊基、2-甲基己基等。优选的烷基是其中R3是乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基的那些。最优选的烷基间苯二酚是其中R3是乙基、异丙基或己基的那些。
4-环烷基间苯二酚
在其中R3表示上文所示通式(II)的结构的式(I)的间苯二酚衍生物的情况下，间苯二酚衍生物在本申请中称为4-环烷基间苯二酚，并且由以下通式(III)表示：
Figure BDA0003466478940000081
在通式(III)(以及上文的式(II))中：
X表示氢；OR1，其中R1表示氢、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2表示(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上所定义；
n为0至3；并且虚线表示在那个位置的任选的双键。
4-环烷基间苯二酚的更具体实施方案的实例包括：
(a)式(III)的化合物，其中单键连接虚线处的两个碳原子；
(b)式(III)的化合物，其中n为1；
(c)式(III)的化合物，其中X是氢；
(d)式(III)的化合物，其中X是氢、甲基或乙基；
(e)式(III)的化合物，其中n为0；
(f)式(III)的化合物，其中n为2；和
(g)式(III)的化合物，其中X是苄氧基。
优选的式(III)的化合物是4-环己基间苯二酚、4-环庚基间苯二酚和4-环辛基间苯二酚。最优选的式(III)的化合物是4-环己基间苯二酚。
间苯二酚衍生物的量在化妆品组合物的总量的约0.00001至约10重量％，优选约0.001至约7重量％，最优选约0.01至约5重量％的范围内。
N-乙酰基氨基酸
我们现在发现，N-乙酰基氨基酸抑制4-取代间苯二酚衍生物的氧化。优选地，根据本发明，N-乙酰基氨基酸用于稳定掺入化妆品组合物中的4-取代间苯二酚。
乙酰基甲硫氨酸是氨基酸甲硫氨酸的N-乙酰基衍生物。N-乙酰基甲硫氨酸(“AceMet”)是优选的，并且出于本发明的目的，具有以下化学结构：
Figure BDA0003466478940000091
乙酰基甲硫氨酸(对于乙酰基-DL-甲硫氨酸，CAS号为1115-47-5)和CAS号65-82-7的N-乙酰基-L-甲硫氨酸(“AceMet”)已包含在化妆品应用中。出于本发明的目的，因为其相比L-甲硫氨酸的其增强的溶解度性质(水溶解性、logP和logD)，N-乙酰基-L-甲硫氨酸(“AceMet”)是优选的。
AceMet是必需氨基酸L-甲硫氨酸(L-Met)的营养和代谢等效形式，后者用作S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)(一种维持最佳细胞能量平衡的必需营养素)以及许多重要的生物分子(包括半胱氨酸、肉毒碱、牛磺酸、卵磷脂、磷脂酰胆碱)的生物合成的中间体。AceMet还被证明具有解毒特性(例如对乙酰氨基酚过量的解毒剂、苯衍生物的解毒)，并且推测其在配制物中是稳定的(WO 0040217、WO 05055947)。N-乙酰氨基酸(例如AceMet)已被用作局部化妆品应用的多种活性物质的组合的一部分，以治疗皮肤病(与衰老、毛发、指甲等相关)(Tristrata Inc的WO00/40717)。
N-乙酰基甲硫氨酸可从多个供应商获得，包括Sigma-Aldrich。
本发明的组合物通常包含约0.00001至约50％的AceMet和约0.00001至约50％的4-取代间苯二酚。本发明的组合物的特定优点是4-取代间苯二酚可以被AceMet稳定化以防氧化。
可通过实验确定有效抑制4-取代间苯二酚衍生物的氧化的AceMet的量。AceMet和4-取代间苯二酚衍生物以1∶10000至10000∶1，优选1∶1000至1∶5000、更优选1∶1至1∶1000的AceMet∶间苯二酚的重量比存在于组合物中。
优选地，化妆品组合物中AceMet的量在约0.00001％至约10％，更优选在约0.0001％至约5重量％，最优选在约0.0001％至约2％的范围内。
任选的组分
本申请所述的任何化合物都可以与其他组分混合。这种组分的实例包括油性组分诸如烃类，脂肪和油诸如液体石蜡、角鲨烯、凡士林诸如
Figure BDA0003466478940000092
(美国新泽西州Englewood Cliffs的Conopco Corp.的注册商标)、鲸蜡醇、异硬脂醇、鲸蜡基-2-乙基己酸酯、2-辛基十二烷醇、甘油、甘油三异硬脂酸酯、坚果油和羊毛脂，以及蜡、硅酮、表面活性剂、增稠剂、中和剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、粉末组分、颜料、香料、紫外线光吸收剂、药物、金属密封剂和pH调节剂。
皮肤有益剂
本发明的化妆品组合物可用于个人护理产品和个人洗涤产品，例如乳剂、皂类、除臭剂等。当掺入个人护理组合物中时，形成本发明组合物的N-乙酰基甲硫氨酸化合物和稳定剂可具有其他有用的功能。
优选的个人护理组合物是适合施用于人皮肤的那些组合物，其任选地但优选地包括皮肤有益剂。合适的皮肤有益剂包括抗衰老剂、减皱剂、皮肤增白剂、抗痤疮剂，和皮脂控制剂。这些的实例包括α-羟基酸和酯、β-羟基酸和酯、多羟基酸和酯、曲酸和酯、阿魏酸和阿魏酸酯衍生物、香草酸和酯、二酸(诸如癸二酸和壬二酸)和酯、视黄醇、视黄醛、视黄酯、氢醌、叔丁基氢醌、桑树提取物、甘草提取物、1-甲基烟酰胺氯化物和除上文讨论的4-取代间苯二酚衍生物之外的间苯二酚衍生物。
本申请所述的活性化合物还可与皮肤脱皮剂(包括乙醇酸或三氯乙酸面部去皮剂)或皮肤去角质剂(包括类视黄醇，诸如视黄酸或视黄醇)组合使用以淡化肤色并防止色素再生。适当的给药方案、施用的每个剂量的量以及活性化合物的给药之间的具体间隔可以取决于所使用的特定活性化合物、正被处理的患者或受试者的状况、以及正被处理的病症或状况的性质和严重程度。优选地，活性化合物以导致正被处理的病症或状况的期望治疗或改善的量和间隔施用。
本申请所述的活性化合物还可与遮光剂(UVA或UVB阻滞剂、吸收剂、扩散剂)组合使用，以防止或保护免受阳光或UV诱导的皮肤损伤。
在一些变例中，组合物进一步包含抗坏血酸、其衍生物和基于抗坏血酸的产品(诸如抗坏血酸镁)，或具有抗氧化机制的其他产品(诸如白藜芦醇、生育酚、生育三烯酚和衍生物)。
在一些变例中，组合物进一步包含大豆提取物，其是从大豆中分离的化合物的共混物。大豆提取物可以仅包含大豆的一部分(例如，大豆的提取物，诸如降脂的大豆粉或过滤的豆浆)，或可以包含整个大豆(例如，大豆的磨碎粉末)。大豆提取物可以是流体(例如，豆浆)或固体(例如，大豆粉或豆浆粉)的形式。
适当的给药方案、施用的每个剂量的量以及每种活性局部皮肤有益剂的给药之间的具体间隔可以取决于所用活性剂的具体组合、有此需要的受试者的状况以及受试者的局部美容状况的性质和严重程度。
在本申请提供的化妆品组合物中，相对于组合物的总重量，活性化合物的浓度通常在0.01％和10％之间或在约0.01％和约10％之间，例如在0.1％和5％之间或在约0.1％和约5％之间，或在0.1％和2％之间或在约0.1％和约2％之间，或在0.1％和1％之间或在约0.1％和约1％之间。
本申请所述的组合物可直接施用于皮肤。或者，它们可以通过各种透皮递送系统递送，例如本领域已知的透皮贴剂。例如，对于局部施用，活性成分可以通过本领域已知的方法以化妆品上可接受的形式配制成溶液、凝胶、乳剂、软膏、膏剂、悬浮液、糊剂、搽剂、粉剂、酊剂、气雾剂、贴剂等。所述组合物可以是化妆品领域常见的用于局部施用于动物或人类的多种形式中的任何一种，包括溶液、乳剂、喷雾剂、膏剂、软膏、油膏、凝胶等，如下所述。示例性试剂是足够粘稠以保留在处理区域上的那些、不易蒸发的那些，和/或通过用水漂洗，任选地在皂类、清洁剂和/或洗发剂的辅助下很容易去除的那些。
所述组合物可制成多种产品类型，包括但不限于溶液、悬浮液、乳剂、膏剂、凝胶、调色剂、棒状物、喷雾剂、软膏、清洁用洗涤液和固体棒、洗发剂和护发素、糊剂、泡沫、粉剂、摩丝、剃须膏、擦拭物、条状物、贴剂、电动贴剂、伤口敷料和胶布绷带、水凝胶、成膜产品、面膜和体膜、面部化妆品诸如粉底、眼线膏和眼影灯。这些产品类型可包含数种类型的化妆品上可接受的载体，包括但不限于溶液、悬浮液、乳液如微乳液和纳米乳液、凝胶、固体和脂质体。
化妆品上可接受的媒介物
化妆品上可接受的媒介物可以用作组合物中皮肤有益成分的稀释剂、分散剂或载体，以在组合物施用于皮肤时便于其分布。
媒介物可以是水性的、无水的或者是乳液。优选地，组合物是水性的或是乳液，尤其是油包水或水包油乳液，优选水包油乳液。当存在时水可以是5％至99％，优选从20％至70％，最佳地40％至70％之间的量。
除水之外，相对挥发性溶剂也可以用作本发明的组合物中的载体。最优选的是一元C1-C3链烷醇。这些包括乙醇、甲醇和异丙醇。一元链烷醇的量可以为1至70重量％，优选10至50重量％，最佳地15至40重量％。
软化(emollient)材料也可用作化妆品上可接受的载体。这些可以是硅油和合成酯的形式。软化剂(emollient)的量可以在0.1至50重量％的任何处，优选在1至20重量％之间。
硅油可以分为挥发性和非挥发性种类。如本申请所用，术语“挥发性”是指在环境温度下具有可测量的蒸气压的那些材料。挥发性硅油优选选自含有3至9个，优选4至5个硅原子的环状或线性聚二甲基硅氧烷。直链挥发性硅酮材料通常在25℃下具有低于约5厘沲的粘度，而环状材料典型地具有低于约10厘沲的粘度。可用作软化材料的非挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。在本申请可用的基本上非挥发的聚烷基硅氧烷包括，例如，在25℃下具有约5至约25百万厘沲的粘度的聚二甲基硅氧烷。可用于本发明组合物的优选的非挥发性软化剂包括在25℃下具有约10至约400厘沲的粘度的聚二甲基硅氧烷。
酯类软化剂包括：
(1)具有10至20个碳原子的脂肪酸的烯基或烷基酯。其实例包括新戊酸异二十烷醇酯、异壬酸异壬酯、肉豆蔻酸油醇酯、硬脂酸油醇酯和油酸油醇酯。
(2)醚-酯，诸如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。
(3)多元醇酯。乙二醇单-和二-脂肪酸酯、二甘醇单-和二-脂肪酸酯、聚乙二醇(200-6000)单-和二-脂肪酸酯、丙二醇单-和二-脂肪酸酯、聚丙二醇2000单油酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯、甘油单-和二-脂肪酸酯、聚甘油聚脂肪酯、乙氧基化甘油单硬脂酸酯、1,3-丁二醇单硬脂酸酯、1,3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯是令人满意的多元醇酯。
(4)蜡酯，诸如蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、硬脂酸硬脂醇酯和山萮酸二十烷醇酯。
(5)甾醇酯，其中胆固醇脂肪酸酯是实例。
也可以包括具有10至30个碳原子的脂肪酸作为用于本发明的组合物的化妆品上可接受的载体。该类别的示例是壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亚油酸、蓖麻酸、花生酸、山萮酸和芥酸。
也可以使用多元醇型的湿润剂作为本发明组合物中的化妆品上可接受的载体。湿润剂有助于增加软化剂的有效性、减少皮肤干燥、和改善皮肤感觉。典型的多元醇包括甘油、聚亚烷基二醇，更优选地亚烷基多元醇及其衍生物，包括丙二醇、双丙甘醇、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、山梨糖醇、羟丙基山梨糖醇、己二醇、1,3-丁二醇、1,2,6-己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油及其混合物。按组合物的重量计，湿润剂的量可以例如在0.5％至30％的任何处，优选在1％和15％之间。
增稠剂也可用作根据本发明的组合物的化妆品上可接受的载体的一部分。典型的增稠剂包括交联的丙烯酸酯(例如Carbopol 982)、疏水改性丙烯酸酯(例如Carbopol1382)、纤维素衍生物和天然树胶(gum)。有用的纤维素衍生物包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素和羟甲基纤维素。适用于本发明的天然树胶包括瓜尔胶、黄原胶、菌核、角叉菜胶、果胶和这些树胶的组合。增稠剂的量可以为0.0001至5重量％，通常为0.001至1重量％，最佳为0.01至0.5重量％。
水、溶剂、硅酮、酯、脂肪酸、湿润剂和/或增稠剂可以共同构成其量为1至99.9重量％，优选80至99重量％的化妆品上可接受的载体。
油或油性材料可与乳化剂一起存在，以提供油包水或水包油乳液，这很大程度上取决于所用乳化剂的平均亲水-亲脂平衡(HLB)。
表面活性剂也可存在于本发明的化妆品组合物中。对于免洗型产品，表面活性剂的总浓度可以为组合物的0.1至40重量％，优选1至20重量％，最佳1至5重量％。对于洗去型产品如清洁剂和皂类，表面活性剂的总浓度可以在约1至约90％的范围内。表面活性剂可以选自阴离子、非离子、阳离子和两性活性物质。特别优选的非离子表面活性剂是含有以下的那些：每摩尔疏水物与2至100摩尔环氧乙烷或环氧丙烷缩合的C10-C20脂肪醇或酸疏水物；与2至20摩尔环氧烷烃缩合的C2-C10烷基酚；乙二醇的单-和二-脂肪酸酯；脂肪酸单甘油酯、脱水山梨糖醇单-和双-C8-C20脂肪酸、嵌段共聚物(环氧乙烷/环氧丙烷)；聚氧乙烯脱水山梨糖醇以及它们的组合。烷基多糖苷和糖脂肪酰胺(例如甲基葡糖酰胺)也是合适的非离子表面活性剂。
优选的阴离子表面活性剂包括皂、烷基醚硫酸盐和磺酸盐、烷基硫酸盐和磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基和二烷基磺基琥珀酸盐、C8-C20酰基羟乙基磺酸盐、酰基谷氨酸盐、C8-C20烷基醚磷酸盐及它们的组合。
本发明的化妆品组合物任选地包含起泡表面活性剂。“起泡表面活性剂”是指当与水结合并机械搅拌时产生泡沫或肥皂泡的表面活性剂。优选地，起泡表面活性剂应该是温和的，这意味着它必须提供足够的清洁或去污剂益处，但却不会使皮肤过度干燥，并且还满足上述起泡标准。本发明的化妆品组合物可包含浓度为约0.01％至约50％的起泡表面活性剂。
该组合物可以配制成溶液。溶液通常包括水性或有机溶剂，例如约50％至约99.99％，或约90％至约99％的化妆品上可接受的水性或有机溶剂。合适的有机溶剂的实例包括：丙二醇、聚乙二醇(200-600)、聚丙二醇(425-2025)、甘油、1,2,4-丁三醇、山梨糖醇酯、1,2,6-己三醇、乙醇和它们的混合物。这种溶剂的一个实例是乙醇/聚乙二醇(80/20)的混合物。
这种溶液可以制成乳剂。乳剂通常含有约1％至约20％(例如，约5％至约10％)的软化剂和约50％至约90％(例如，约60％至约80％)的水。
另一类型可以由溶液配制的产品是膏剂。膏剂通常含有约5％至约50％(例如，约10％至约20％)的软化剂和约45％至约85％(例如，约50％至约75％)的水。另一种类型的可以由溶液配制的产品是软膏。软膏可以包含动物、植物或合成油或半固体碳氢化合物的简单基质。软膏可以包含约2％至约10％的软化剂加上约0.1％至约2％的增稠剂。增稠剂的实例包括但不限于ICI手册(国际化妆品成分词典和手册)第1693-1697页中列出的那些。
本申请所述的组合物也可配制成乳液。如果载体是乳液，则约1％至约10％(例如，约2％至约5％)的载体包含乳化剂。乳化剂可以是非离子的、阴离子的或阳离子的。乳化剂的实例包括但不限于ICI手册第1673-1686页中列出的那些。
乳剂和膏剂可以配制成乳液。通常，此类乳剂包含0.5％至约5％的乳化剂，而此类膏剂通常包含约1％至约20％(例如，约5％至约10％)的软化剂；约20％至约80％(例如，30％至约70％)的水；和约1％至约10％(例如，约2％至约5％)的乳化剂。
水包油型和油包水型的单乳液护肤制备物如乳剂和膏剂是本领域公知的，并且可用于本申请所描述的组合物和方法中。多相乳液组合物如水包油包水型或油包水包油型的也可用于本申请所述的组合物和方法中。通常，这种单相或多相乳液含有水、软化剂和乳化剂作为基本成分。
本申请所述的组合物还可配制成凝胶(例如，使用合适的胶凝剂的水性凝胶、醇凝胶、醇/水凝胶或油凝胶)。用于水凝胶和/或醇凝胶的合适胶凝剂包括但不限于天然树胶、丙烯酸聚合物和丙烯酸酯聚合物和共聚物，以及纤维素衍生物(例如羟甲基纤维素和羟丙基纤维素)。用于油(诸如矿物油)的胶凝剂包括但不限于氢化的丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氢化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。此类凝胶通常包含在约0.1重量％至5重量％之间的此类胶凝剂。
可在局部配制物中加入一种或多种附加试剂以增强活性成分的经皮吸收，这包括但不限于二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性剂、氮酮(月桂氮
Figure BDA0003466478940000151
酮)、醇、丙酮、丙二醇和聚乙二醇。也可将物理方法用于增强透皮渗透，诸如离子电渗或超声促渗。
本申请提供的局部施用组合物包含如本申请所述的对皮肤具有所需效果的化妆品上有效的试剂，以及用作载体所必需的那些成分，诸如乳液、膏剂、软膏、水溶液、乳剂或气雾剂。
用于本申请所述组合物中的载体可以是多种形式。这些包括乳液载体，包括但不限于水包油、油包水、水包油包水和硅酮包水包油乳液、膏剂、软膏、水溶液、乳剂或气雾剂。依据该组分在组合物中的水溶性/分散性，给定的组分将主要分布到或水相或油相/硅酮相中。
本申请提供的皮肤病学配制物通常可包含本申请所述的任何化合物或组合物的衍生物和任选存在的极性溶剂。适用于本申请所述配制物中的溶剂包括能够溶解衍生物的任何极性溶剂。合适的极性溶剂可包括：水；醇类(诸如乙醇、丙醇、异丙醇、己醇和苄醇)；多元醇(诸如丙二醇、聚丙二醇、丁二醇、己二醇、麦芽糖醇、山梨糖醇和甘油)；和溶解在甘油中的泛醇、风味油及它们的混合物。也可以使用这些溶剂的混合物。示例性极性溶剂可以是多元醇和水。溶剂的实例可包括丙三醇、在甘油中的泛醇、二醇诸如丙二醇和丁二醇、聚乙二醇、水及它们的混合物。使用的附加极性溶剂可以是醇类、甘油、泛醇、丙二醇、丁二醇、己二醇及它们的混合物。
软化剂也可以被添加到本申请所述的化妆品/皮肤病学组合物中。软化剂组分可包含脂肪、油、脂肪醇、脂肪酸和酯，这些组分有助于施用和粘附、产生光泽并提供闭塞保湿。适合使用的软化剂可以是异硬脂酸衍生物、棕榈酸异丙酯、羊毛脂油、二聚酸二异丙酯、马来化大豆油、棕榈酸辛酯、异硬脂酸异丙酯、鲸蜡醇乳酸酯、鲸蜡醇蓖麻油酸酯、生育酚乙酸酯、乙酰化羊毛脂醇、鲸蜡醇乙酸酯、苯基三甲聚硅氧烷(trimethicone)、油酸甘油酯、生育酚亚油酸酯、小麦胚芽甘油酯、花生醇丙酸酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、亚油酸异丙酯、季戊四醇四异硬脂酸酯、新戊二醇二辛酸酯/二癸酸酯、氢化椰油甘油酯、异壬酸异壬酯、异十三醇异壬酸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、三异鲸蜡醇柠檬酸酯、鲸蜡醇、辛基十二烷醇、油醇、泛醇、羊毛脂醇、亚油酸、亚麻酸、脂肪酸的蔗糖酯、羟基硬脂酸辛酯及它们的混合物。合适的软化剂可包括极性软化乳化剂(诸如直链或支链聚甘油酯)和非极性软化剂。软化剂组分通常可以占化妆品组合物的约1％至约90％，优选约10％至约80％，更优选约20％至约70％，最优选约40％至约60％。
如本申请所用，“极性软化剂”是指具有至少一个极性部分并且其中细胞保护的衍生化合物在极性软化剂中的溶解度(在30℃下)大于约1.5％，优选大于约2％，更优选大于约3％的任何软化乳化剂。合适的极性软化剂可包括但不限于多元醇酯和多元醇醚，诸如直链或支链聚甘油酯和聚甘油醚。此类软化剂的非限制性实例可包括PG3二异硬脂酸酯、聚甘油-2-倍半异硬脂酸酯、聚甘油-5-二硬脂酸酯、聚甘油-10-二硬脂酸酯、聚甘油-10-二异硬脂酸酯、乙酰化甘油单酯、甘油酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、甘油异硬脂酸酯、甘油肉豆蔻酸酯、甘油亚油酸酯、聚亚烷基二醇诸如PEG 600、甘油单酯、2-甘油一月桂酸酯、脱水山梨糖醇酯及它们的混合物。
如本申请所用，“非极性软化剂”是指不具有或仅具有最小永久电矩的任何软化乳化剂。合适的非极性软化剂可包括但不限于酯类和直链或支链烃。此类软化剂的非限制性实例可包括异壬酸异壬酯、异硬脂酸异丙酯、羟基硬脂酸辛酯、二聚酸二异丙酯、羊毛脂油、棕榈酸辛酯、棕榈酸异丙酯、石蜡、异链烷烃、乙酰化羊毛脂、蔗糖脂肪酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、矿物油、硅油、二甲聚硅氧烷(dimethicone)、尿囊素、异十六烷、异十二烷、矿脂及它们的混合物。化合物在极性或非极性软化剂中的溶解度可根据本领域已知的方法确定。
合适的油包括酯、甘油三酯、烃和硅酮。这些可以是单一材料或一种或多种材料的混合物。它们通常可占软化剂组分的0.1％至约100％，优选约5％至约90％，最优选约70％至约90％。
适用于本申请的油可以是醇和多元醇的乙酰甘油酯、辛酸酯和癸酸酯(诸如二醇和甘油的那些)、醇和多元醇的蓖麻油酸酯(诸如鲸蜡醇蓖麻油酸酯)、PG-3二异硬脂酸酯、聚甘油醚、聚甘油酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、异硬脂酸甘油三酯、己二酸甘油三酯、苯基三甲聚硅氧烷、羊毛脂油、聚丁烯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、鲸蜡醇蓖麻油酸酯、辛基十二烷醇、油醇、氢化植物油、蓖麻油、改性羊毛脂、棕榈酸辛酯、羊毛脂油、马来化大豆油、鲸蜡醇蓖麻油酸酯、三辛酸甘油酯、二聚酸二异丙酯、合成羊毛脂衍生物，以及支链醇、脂肪酸蔗糖酯、羟基硬脂酸辛酯及它们的混合物。
优选地，可以选择所使用的油，使得所使用的油类型中的大部分(至少约75％，优选至少约80％，最优选至少约99％)具有相差不超过约1至约0.1，优选约0.8至约0.1的溶解度参数。
还可以将表面活性剂添加到本申请所述的组合物中，以赋予有益的美容或施用特性。适用的表面活性剂可以是可形成乳液和/或缔合结构的那些。表面活性剂乳化剂可以为配制物的0％至约20％，优选0％至约15％，最优选约1％至约10％。
可用于本申请所述组合物中的表面活性剂的实例包括烷基硫酸钠如月桂基硫酸钠和肉豆蔻基硫酸钠、N-酰基肌氨酸钠如N-月桂酰肌氨酸钠和N-肉豆蔻酰肌氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠、氢化椰子脂肪酸甘油单酯硫酸钠、月桂醇磺基乙酸酯钠和N-酰基谷氨酸盐如N-棕榈酰基谷氨酸盐、N-甲基酰基牛磺酸钠盐、N-甲基酰基丙氨酸钠盐、α-烯烃磺酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；N-烷基氨基甘油如N-月桂基-二氨基-乙基甘油和N-肉豆蔻基二氨基乙基甘油、N-烷基-N-羧甲基铵甜菜碱和2-烷基-1-羟乙基咪唑啉甜菜碱钠；聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯羊毛脂醇、聚氧乙烯甘油单脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂族酸酯、聚氧乙烯脂族酸酯、高级脂族酸甘油酯、脱水山梨糖醇脂族酸酯、Pluronic型表面活性剂，以及聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂族酸酯如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯。本领域技术人员已知的乳化剂型表面活性剂可用于本申请所述的组合物中。
还可用于本申请中的可以是当与极性溶剂混合时在环境温度下形成缔合结构，优选形成层状或六方液晶的表面活性剂。在制备表面活性剂和极性溶剂的样品组合以证明形成缔合结构的能力中，表面活性剂需要在极性溶剂中充分溶解，使得可以在环境温度下形成缔合结构。
在环境温度下形成缔合结构并适用于化妆品中的任何表面活性剂均可适用于本申请中。适用于化妆品的表面活性剂应不存在或存在极少的皮肤病学或毒理学问题。阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂及它们的混合物可适宜地使用。
表面活性剂可以以约4％至约97％，优选约5％至约95％，更优选约20％至约90％，最优选约30％至约70％的缔合结构的水平使用。
本申请所述的化妆品组合物可包含一种或多种材料，本文中将其单独或统称为“固化剂”，其可有效固化化妆品组合物中使用的特定液体基础材料。(如本申请所用，术语“固化”是指液体基础材料在环境条件下形成固体或半固体，即形成具有稳定物理结构并且可以在正常使用条件下沉积在皮肤上的最终组合物的物理和/或化学变化)。正如本领域技术人员所理解的，用于化妆品组合物的特定固化剂的选择可以取决于所需组合物的特定类型，即基于凝胶或蜡的、所需流变学、所使用的液体基础材料以及待用于组合物中的其他材料。固化剂可以优选以约0.1％至约90％，更优选约1％至约50％，甚至更优选约5％至约40％，最优选约3％至约20％的浓度存在。
本申请提供的蜡美容棒变例优选可包含约5％至约50％(按重量计)的蜡状固化剂。如本申请所用，术语“蜡质固化剂”是指具有蜡状特性的固化材料。这种蜡质材料也可用作软化剂。可用于本申请的蜡质材料是高熔点蜡，即具有约65℃至约125℃的熔点的蜡，诸如蜂蜡、鲸蜡、巴西棕榈蜡、杨梅(bayberry)、小烛树蜡、褐煤蜡、地蜡、纯地蜡、石蜡、合成蜡诸如Fisher-Tropsc蜡、微晶蜡及它们的混合物。在那些蜡中，纯地蜡、地蜡、白蜂蜡、合成蜡、以及它们的混合物在本申请中是有用的。具有约37℃至约75℃的熔点的低熔点蜡可优选用于本申请所述的蜡棒状物变例中。含有挥发性硅油作为液体基础材料的蜡棒状物变例优选含有约10％至约35％，更优选约10％至约20％(按重量计)的低熔点蜡。此类材料包括具有约8至约30个碳原子的脂肪链的脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯和脂肪酸酰胺，以及它们的混合物。蜡状材料包括鲸蜡醇、棕榈酸、硬脂醇、山萮酰胺、牛油脂肪酸的蔗糖酯、聚乙二醇的单脂肪酸酯和二脂肪酸酯，以及它们的混合物。大多数情况下使用硬脂醇、鲸蜡醇及它们的混合物。附加的(additional)脂肪酸、脂肪醇和其他蜡状材料也是本领域公知的。
此外，这些组合物可包括其他化妆品试剂、载体、佐剂等。一些特定的附加试剂可以包括防晒剂；类视黄醇；抗氧化剂；羟基酸；脂肪酸、天然存在的氨基酸或羟烷基酸的可接受的无毒金属盐；植物提取物、水杨酸、过氧化苯甲酰、抗生素、抗雄激素、抗炎剂、抗氧化剂、抗坏血酸、维生素B、生育酚或生育三烯酚、皮质类固醇、润湿剂、表面活性剂、角质层分离剂、络合剂、着色剂、香料及它们的混合物。
合成方法
本申请所述的间苯二酚化合物可以通过通常众所周知的合成方法的适当组合来合成。根据本申请所述的教导，可用于合成本申请化合物的技术对于相关领域的技术人员来说是明显的和容易获得的。
4-烷基间苯二酚可从美国密苏里州圣路易斯的Sigma-Aldrich商购获得。
具体实施方式
实施例
实施例1
4-烷基间苯二酚的降解和稳定化迹象的评估
颜色测定
通过将4-己基间苯二酚(200mg)或4-乙基间苯二酚(200mg)溶解在去离子水∶丁二醇(4∶1；20ml)中以生成透明无色的均匀溶液，来制备用于颜色评估的样品。将每种溶液的一部分(5ml)加入到含有烟酰胺(B3)(50mg)、AceMet(乙酰基甲硫氨酸)(50mg)或者B3(50mg)+AceMet(50mg)的20ml闪烁瓶中，并在室温(～20-22℃)下监测。2周后，目视评估每种溶液的颜色，并使用Labscan XE仪器(Hunter Associates Labs Inc.,Reston,VA)通过实验确定L*a*b*测量值，并用Universal软件(版本4.10)处理。L*参数测量暗度和亮度，并且范围从黑色(L*＝0)到白色(L*＝100)。a*参数测量从绿色(a*<0)到中性灰色(a*＝0)到红色(a*>0)的颜色内容和强度。b*参数还测量从蓝色(b*<0)到中性灰色(b*＝0)到黄色(b*>0)的颜色含量和强度。
4-烷基间苯二酚的定量
在室温(～20-22℃)下2周后，通过高效液相色谱法(HPLC)对用于颜色测量的每个样品中存在的4-烷基间苯二酚的量进行定量。将来自每个颜色测量溶液的样品等分试样(100uL)用去离子水∶乙腈(1∶1，900uL)稀释以生成测试样品(1ml)。将每个测试样品的等分试样(10uL)注射到Waters 2695分离模块中，进行色谱分析并且在30℃下运行的RestekPinnacle DB C18(5um,4.6X150mm)柱上进行分离，并使用设定在281nm下的Waters 2996光电二极管阵列检测器监测4-烷基间苯二酚。流动相由水(A)和乙腈(B)组成，并且使用从95∶5(A∶B)至5∶95(A∶B)的梯度在20分钟内达到最佳分离，随后在1ml/min的流速下以5∶95(A∶B)进行等度洗脱3分钟。使用Empower 2软件(Waters Corporation,Milford,MA)处理色谱数据。新鲜制备1X、5X更高浓度和5X更低浓度的4-烷基间苯二酚的标准对照样品，并立即进行分析；在测试样品范围内生成标准曲线并确认线性度。
所有样品一式两份进行分析并报告平均值。2周后针对每个测试样品所存在的4-烷基间苯二酚的量通过测量4-烷基间苯二酚在281nm曲线下的色谱峰面积来确定，并表示为相对于新鲜制备的对照样品的在281nm曲线下的相应色谱峰面积的百分比例。
下表1显示了在存在和不存在烟酰胺“B3”的情况下，AceMet对4-烷基间苯二酚(己基间苯二酚“HR”和乙基间苯二酚“ER”)的颜色和稳定性的影响。新制备的HR溶液是无色的，并且在HPLC分析中没有观察到HR的分解。2周后，如a*和b*分量增加(以及L*减少)和HR水平降低40％所证明的，HR溶液的颜色变为粉红色。向HR溶液中添加B3可使HR的分解显著加速55％，并产生更强烈的颜色，如a*、b*的进一步显著增加和L*的降低所见。相比之下并且出乎意料地，在存在或不存在B3的情况下，将AceMet添加到HR溶液中显著防止颜色形成和HR分解，如相应的L*a*b*值和非常接近对照水平的HR含量所证明的。类似地，在存在或不存在B3的情况下，AceMet显著防止ER溶液中的颜色形成，并提供保护以防止ER分解，尽管与HR相比程度稍低。这些结果清楚地证明，在存在或不存在可以进一步加速这种颜色的形成和分解的其他化妆品成分(诸如B3)的情况下，AceMet对4-烷基间苯二酚的颜色和化学稳定性的显著益处。
下表示出了在室温(～20-22℃)下2周后，在存在和不存在B3的情况下，AceMet对4-烷基间苯二酚(HR和ER)的颜色和稳定性的影响：
表1
Figure BDA0003466478940000211
a对照＝去离子水∶丁二醇(4∶1)。
b2周后溶液的视觉外观。
c通过HPLC分析确定。
实施例2.ER和AceMet
制备了在本发明范围内的局部化妆品组合物。
通过在搅拌下将A相成分加热至70至85℃来制备下表中所示的基础配制物。将B相成分在单独的容器中在搅拌下加热至70至85℃。然后，将A相加入到B相中，同时将两个相都保持在70至85℃。将混合物在70至85℃下搅拌至少15分钟，然后冷却。在50℃下加入C相成分，随后在40℃下加入D相成分。
表2.基础配制物
Figure BDA0003466478940000221
Figure BDA0003466478940000231
实施例3
制备落入本发明范围内的另外的化妆品组合物，如下表所示。
表3
Figure BDA0003466478940000232
Figure BDA0003466478940000241
按如下制备组合物：
1.在混合的同时将A相加热至80℃。
2.在混合的同时在单独的容器中将B相加热至75℃。
3.将B添加到A中并在保持在70–80℃的加热下混合15分钟；然后关闭加热并继续混合另外15分钟。
4.在50℃下加入C相并混合10分钟。
5.在40℃下加入D相并混合10分钟。
实施例4–11
通过实施例2的方法制备本发明范围内的一组附加组合物，并将其列于下表中。
表4.HR和AceMet
Figure BDA0003466478940000242
Figure BDA0003466478940000251
实施例12
根据上文实施例1中阐述的方法制备下表中的配方。
表5：用于护肤乳(皮肤乳剂)的配制物
Figure BDA0003466478940000252
Figure BDA0003466478940000261

Claims (11)

1.一种局部化妆品组合物，其包含：
a.0.00001至10％的N-乙酰基甲硫氨酸；
b.0.00001至10％的一种或多种通式I的4-取代间苯二酚衍生物：
Figure FDA0003466478930000011
其中每个R1和R2独立地选自氢原子、-CO-R、-COO-R和CONHR；其中R表示C1–C18烃；并且
其中R3表示C1–C18烃或具有通式(II)：
Figure FDA0003466478930000012
其中X表示氢；OR1，其中R1表示氢、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2表示(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上所定义；n为0至3；并且虚线表示任选的双键；
和
c.化妆品上可接受的媒介物。
2.根据权利要求1所述的局部组合物，其中所述4-取代间苯二酚衍生物在所述组合物中用所述N-乙酰基甲硫氨酸稳定化。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的组合物，其中R1和R2均是H。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中R3选自4-直链烷基间苯二酚、4-支链烷基间苯二酚、4-环烷基间苯二酚及它们的混合物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述式I的4-取代间苯二酚衍生物选自4-乙基间苯二酚、4-异丙基间苯二酚、4-己基间苯二酚、4-环己基间苯二酚，及它们的混合物，或它们的化妆品上可接受的盐。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中R3是己基或环己基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中R3是乙基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化妆品组合物，其进一步包含选自以下的皮肤有益剂：α-羟基酸和酯、β-羟基酸和酯、多羟基酸和酯、曲酸和酯、阿魏酸和阿魏酸酯衍生物、香草酸和酯、二酸和酯、视黄醇、视黄醛、视黄酯、氢醌、叔丁基氢醌、1-甲基烟酰胺氯化物及它们的混合物。
9.一种稳定化的化妆品组合物，其包含：
a.通过N-乙酰基甲硫氨酸稳定化的4-取代间苯二酚衍生物；
b.任选的皮肤有益剂；和
c.化妆品上可接受的媒介物；
其中所述N-乙酰基甲硫氨酸以所述化妆品组合物的0.0001重量％至5重量％的量存在；并且
其中所述N-乙酰基甲硫氨酸与所述4-取代间苯二酚衍生物的重量比为10,000∶1至1∶100,000。
10.一种稳定包含化妆品上可接受的媒介物的组合物中的4-乙基间苯二酚或4-己基间苯二酚的方法，其是通过向所述组合物中添加足以稳定所述4-乙基间苯二酚或4-己基间苯二酚的量的乙酰基甲硫氨酸。
11.权利要求1-7中任一项所述的N-乙酰基甲硫氨酸和4-取代间苯二酚衍生物在制造局部化妆品组合物中的用途。
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