CN114195641A - 七元vibsane二萜类化合物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及七元vibsane二萜类化合物及其制备和应用，具体涉及七元vibsane二萜类化合物及其制备和在制备治疗肿瘤的药物中的应用。所述的化合物是从忍冬科荚蒾属植物珊瑚树(Viburnum odoratissimum Ker‑Gawl.var.odoratissimum)叶中分离得到的。本发明利用珊瑚树叶通过提取、萃取、经硅胶柱色谱、HP‑20柱色谱和ODS柱色谱，再经硅胶柱色谱、制备HPLC得化合物1‑7。所述的化合物具有明显的抗肿瘤活性，尤其具有明显的抗肺癌作用。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及七元vibsane二萜类化合物及其制备和应用，具体涉及七元vibsane二萜类化合物及其制备和在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
背景技术：
珊瑚树(Viburnum odoratissimum Ker-Gawl.var.odoratissimum)：为忍冬科(caprifoliaceae)，荚蒾属植物。主产我国，分布于福建东南部，湖南南部。广东，海南，广西等地。其根叶可入药，具有清热祛湿，通经活络，拔毒生肌之功效,主治风湿痹痛、跌打肿痛、骨折。
癌症(Cancer)：也称恶性肿瘤。人体需要不断制造新生细胞来取代老化死亡的细胞，以维持机体的正常机能。因此，绝大多数细胞都可以进行自我复制。然而，这种复制受端粒长度的限制，通常只能进行50到60次分裂。癌细胞是引起癌症病变的基本单位，由于其具有端粒酶可以修复在复制的过程中损失的端粒而可以无限的进行复制。这将大量消耗机体的营养物质并释放出多种毒素，引起人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损等。因此，在天然产物中寻找具有抗癌潜力的药物具有重要意义。
发明内容：
本发明提供7个七元vibsane二萜类化合物或其盐：
所述的化合物是从忍冬科荚蒾属植物珊瑚树(Viburnum odoratissimum Ker-Gawl.var. odoratissimum)叶中分离得到的。
本发明的制备技术方案包括如下步骤：
利用珊瑚树叶制备七元vibsane二萜类化合物方法，其特征在于：
(1)取干燥的珊瑚树叶以70-80％工业乙醇提取，浓缩提取液得浸膏，浸膏采用乙酸乙酯萃取；
(2)将乙酸乙酯萃取液浓缩所得浸膏经硅胶柱色谱，以100：1-1：1二氯甲烷/三氯甲烷 -甲醇进行梯度洗脱，共收集到9个馏分A-I；
(3)馏分B进一步经硅胶柱色谱以石油醚-乙酸乙酯系统30：1-20：1梯度洗脱，得三个组分B1、B2、B3；
(4)将组分B2经HP-20柱色谱以乙醇-水系统20％-80％(20％,40％,60％,80％)梯度洗脱，得到了3个组分B2.1、B2.2、B2.3；
(5)将B2.3进一步经ODS柱色谱以乙醇-水系统20:80-90:10梯度洗脱得到了10个组分 B2.3.1-B2.3.10；
(6)所得组分B2.3.9经硅胶柱色谱以石油醚-乙酸乙酯系统50:1-1:1进行梯度洗脱，并将所得组分经制备及半制备HPLC以乙腈-水(45:55-50:50)得到了化合物1-5。
(7)所得组分B2.3.10经硅胶柱色谱以石油醚-乙酸乙酯系统50:1-1:1进行梯度洗脱，并将所得组分经制备及半制备HPLC以乙腈-水(65:35-70:30)得到了化合物6、7。步骤(1)中所述提取为回流提取，提取3～5次，每次2～3小时。
步骤(1)中，所述珊瑚树叶是指忍冬科荚蒾属珊瑚树(Viburnum odoratissimumKer-Gawl. var.odoratissimum)的干燥叶子。
所得化合物经过系统结构鉴定结果如下：
利用高分辨质谱，一维NMR、二维NMR及计算ECD对化合物1-7进行结构鉴定。vibsanolide A(1):无色油状物(甲醇)，
(c 0.20,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)：230 nm(0.49)；HRESIMS给出准分子离子峰m/z 439.2097[M+Na]+(calcd for C24H32NaO6,439.2097)，结合1H,13C-NMR数据确定其分子式为C24H32O6，计算不饱和度为9，在1H-NMR(600MHz,CD3OD)谱中，δH 6.98(1H,d,J＝12.3Hz),5.31(1H,dd,J＝12.3,11.4Hz)；6.92(1H,dt,J＝15.6,7.8Hz),6.11(1H,dt,J＝15.6,1.3Hz)为两组反式双键上的氢信号，δH 6.61(1H,ddt, J＝8.9,5.5,1.6Hz),5.74(1H,d,J＝1.3Hz)为两组不同双键上的质子信号，δH4.27(1H,dd,J＝ 14.0,1.6Hz),4.19(1H,dd,J＝14.0,1.6Hz)为两个连氧亚甲基质子，δH2.28(3H,s),2.20(3H,d, J＝1.3Hz),2.13(3H,s),1.97(3H,d,J＝1.3Hz),1.00(3H,s)提示为五个甲基质子信号。13C-NMR(150MHz,CD3OD)谱中共显示24个碳，其中δC 205.9(C-4),210.2(C-7),201.2(C-15) 提示为酮羰基碳信号，δC 164.6(C-1'),115.3(C-2'),162.1(C-3')提示存在一个α,β不饱和酯结构片段，δC 139.2(C-8),113.5(C-9)；δC 143.8(C-3),137.1(C-2)；134.8(C-14),147.3(C-13)为三组双键碳信号，δC 62.2(C-18)为连氧碳信号，δC 26.9(C-16),30.0(C-19),20.5(C-4'),27.6(C-5'), 23.8(C-20)为五个甲基碳信号。以上碳氢数据表明该化合物为七元环类vibsane型二萜化合物，结合HSQC对所有信号进行归属，并结合其余二维谱对化合物做进一步解析。
1H-1H COSY中，可观察到H2-12/H-13/H-14,H-6/H-5/H-10/H-9/H-8,H2-1/H-2三个耦合片段存在。在HMBC谱中，可观察到H2-18(δH 4.27,4.19)与C-2(δC 137.1),C-3(δC143.8),C-4(δC 205.9)存在相关，表明羟甲基连在C-3上及C-2-C-3-C-4的相连。H3-19(δH2.13)与C-7(δC 210.2), C-6(δC 44.7)存在相关，表明H3-19连在C-7上。H-5(δH 3.06)与C-4(δC 205.9)相关，表明 C-4-C-5片段的存在。H3-20(δH 1.00)与C-10(δC 45.6),C-11(δC42.4),C-12(δC 44.2),C-1(δC 37.3)存在相关，表明C-10-C-11-C-1片段的相连。H-8(δH6.98)与C-1'(δC 164.6)存在相关，表明α,β不饱和酯结构连在C-8上。H-14(δH 6.11)与C-12(δC 44.2)存在相关，H-13(δH 6.92)与 C-15(δC 201.2)存在相关，表明羰基与双键相连；H3-16(δH 2.28)与C-15(δC 201.2)存在相关，表明甲基与羰基相连，由此确定侧链的结构。H2-12(δH 2.23)与C-11(δC 42.4)相关，说明侧链连在C-11上。因此，化合物1的平面结构得到了确定，并命名为vibsanolide A。
化合物的相对构型通过NOESY谱确定。NOESY中，可观察到H-8与H-10的相关，说明这两个氢为α朝向；H-9与H3-20、H-5存在相关，说明这几个氢为β朝向，由此确定化合物的相对构型为5S*,10S*,11S*。
化合物的绝对构型是通过比较计算和实测ECD确定的。化合物实测ECD曲线与计算的 5S,10S,11S构型ECD曲线能够较好的吻合，因此确定化合物的绝对构型为5S,10S,11S。
vibsanolide B(2):无色油状物(甲醇)，
(c 0.30,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)： 224nm(0.55)；HRESIMS给出准分子离子峰m/z 421.2225[M+H]+(calcd forC23H33O7, 421.2226)，结合1H,13C-NMR数据确定其分子式为C23H32O7，计算不饱和度为8。1HNMR(600 MHz,CD3OD)谱显示出异戊烯酰基质子信号[δH 2.21(3H,d,J＝1.3Hz),1.97(3H,d,J＝1.3 Hz),5.74(1H,d,J＝1.3Hz)]，两个甲基质子信号[2.14(3H,s),0.93(3H,s)]，一个甲氧基信号[δH 3.66(3H,s)]，三个烯烃质子信号[δH 6.99(1H,d,J＝12.3Hz),5.29(1H,dd,J＝12.3,11.4Hz), 6.62(1H,ddt,J＝8.8,5.5,1.6Hz)]。13C NMR共显示23个碳信号，其中包括两个酮羰基信号，两个酯羰基信号，六个烯碳信号和五个甲基信号。通过对比与化合物2的NMR谱发现两者为类似物，不同之处在于化合物2的C-11侧链丢失一个碳信号，且被一个带有酯羰基的侧链所取代。HMBC谱中H3-20与C-12(δC 35.6)的相关，H2-12/H2-13/OCH3-14与C-14(δC 176.0) 的相关确定了C-11侧链的连接方式。化合物2的相对构型是通过NOESY确定的。NOESY 谱中H-8/H-10存在相关表明H-8和H-10位于平面的同侧为α朝向，H3-20/H-9,H-5/H3-20, H-5/H-1β和H2-12/H-1α的相关表明H3-20和H-5为β朝向。通过对比实测和计算ECD谱图确定了化合物的绝对构型为5S,10S,11S。
vibsanolide C(3):无色油状物(甲醇)，
(c 0.20,MeOH)；UV(MeOH)λmax(l ogε):225nm(0.31)；HRESIMS给出准分子离子峰m/z 453.2251[M+Na]+(calcd for C25H34NaO6,453.2248)，结合1H,13C-NMR数据确定其分子式为C25H34O6，计算不饱和度为9。
1H/13C NMR谱显示出25个碳信号其中包括5个甲基信号，6个亚甲基信号，6个次甲基信号，以及8个季碳信号。上述数据同时提示四组双键信号，两组羰基信号及一组酯羰基信号的存在。考虑到化合物不饱和度为9，提示化合物3为一个单环系统骨架的化合物。通过与已知化合物5-epi-vibsanin H对比，显示出化合物3与已知化合物高度的相似性。其区别仅在C-14处化学位移存在明显差异。进一步的二维谱分析显示化合物3为与5-epi-vibsanin H平面相似的具有经典七元环vibsane-型二萜碳骨架的C-14位氧化物。其中，HMBC谱显示出H3-20与C-11,C-1,C-10的相关；H2-6与C-4,C-5和C-10的相关；H2-18与C-2,C-3和 C-4的相关以及H-2与C-1,C-11和C-4的相关，表明化合物5的平面结构为一个具有α,β-不饱和酮的七元环vibsane-型二萜碳骨架。HMBC谱中，H3-19与C-7,C-6,的相关及H2-6与 C-4,C-5和C-10的相关表明亚基乙酰基连接在C-5位上。另外，H-8与C-9和C-10的HMB C相关表明侧链双键连接在C-10上，同时H-8与C-1'(δC 163.1)的相关表明C-8与C-1'(δC 163.1)通过氧原子相连。最后C-11位的侧链的连接位置是通过观察到H3-20与C-12和H2-13 与C-12,C-14(δC 202.7)以及H2-16/H3-17与C-15(δC 144.2),C-14的HMBC相关，从而确定连接在C-11位上。因此，化合物3的平面结构得到了确定，并命名为vibsanolide C。
化合物3的相对构型是通过NOESY谱来确定的，H-5与H-1和H-12的NOESY相关，以及H-5缺少与H-9和H3-20的NOESY相关，表明H-10和H-5,H2-12处于相同方向。因此确定这几个位置的相对构型为5R*,10S*,11S*。化合物的绝对构型是通过比较计算和实测 ECD确定的。化合物实测ECD曲线与计算的5R,10S,11S构型ECD曲线能够较好的吻合，因此确定化合物的绝对构型为5R,10S,11S。
vibsanolide D(4):无色油状物(甲醇)，
(c 0.20,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)： 230nm(0.55)；HRESIMS给出准分子离子峰m/z 469.2594[M+Na]+(calcd forC26H38NaO6, 469.2561)，结合1H,13C-NMR数据确定其分子式为C26H38O6，计算不饱和度为8。
1H NMR(600MHz,CD3OD)谱显示出异戊烯酰基质子信号[δH 2.21(3H,d,J＝1.4Hz),1.96(3H,d,J＝1.4Hz),5.72(1H,d,J＝1.4Hz)]，4个甲基信号[2.17(3H,s),0.87(3H,s),1.76 (3H,d,J＝1.4Hz),1.78(3H,d,J＝1.4Hz)]，4个烯烃质子信号[δH 7.07(1H,d,J＝12.3Hz),5.02 (1H,overlapped),5.06(1H,overlapped),6.67(1H,ddt,J＝7.7,5.5,1.5Hz)]。13C NMR和HSQC 谱表明化合物4具有与化合物3相同的七元环vibsane型二萜类化合物的骨架，说明这两个化合物为类似物，不同之处在于化合物4在C-13位有一个甲氧基并且C-11位侧链的双键位置。 HMBC谱中H3-16/H3-17与C-14(δC 127.8),C-15(δC 136.5)存在相关,H3-20与C-12(δC 49.9), C-13(δC 75.8)存在相关,OCH3-13与C-13(δC 75.8)存在相关，证实了C-11侧链的连接方式。因此，确定了化合物4的平面结构。
化合物的相对构型是通过NOESY谱确定的。NOESY谱中观察到H-10/H-8,H3-20/H-9, H-5/H-12和H-5/H-1a的相关，表明H-10和H-5为α朝向，H3-20为β朝向。OCH3-13因处于柔性链上所以无法确定其相对构型，因此计算了(5R,10S,11R,13S)-4a和(5R,10S,11R,13R)-4b两种绝对构型的ECD来尝试进行C-13相对构型的确定,对比发现两种计算的ECD谱图几乎相同，因此C-13的构型无法通过计算ECD来确定，同时也说明C-13的构型对其他手性中心构型的确定几乎没有影响，所以确定了其他三个手性中心的绝对构型为5R,10S,11R。
化合物1-4的核磁数据归属如表1所示
表1化合物1-4(a：CD3OD及b：CDCl3)的1H(600MHz)和13C(150MHz)NMR数据
vibsanolide E(5):无色油状物(甲醇)，
(c 0.20,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)： 232nm(0.94)；HRESIMS给出准分子离子峰m/z 469.2559[M+Na]+(calcd forC26H38NaO6, 469.2561)，结合1H,13C-NMR数据确定其分子式为C26H38O6，计算其不饱和度为8。对比其与化合物4的NMR谱图发现两个化合物具有相同的平面结构，不同之处在于H-5的构型不同。NOESY谱中H-8/H-10,H-5/H3-20,H3-20/H-9的相关确定了化合物的相对构型为(5S*,10S*, 11R*)。与化合物4的情况相同，OCH3-13因处于柔性链上无法确定其相对构型，因此计算了 (5S,10S,11R,13S)-5a和(5S,10S,11R,13R)-5b两种绝对构型的ECD来确定C-13的构型,两种相似的计算ECD谱图说明C-13的构型不能通过计算ECD确定，同时说明C-13的构型对其他手性中心构型的确定几乎没有影响，所以确定了其他三个手性中心的绝对构型为5S,10S, 11R。
vibsanolide F(6):无色油状物(甲醇)，
(c 0.10,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)： 229nm(0.59)；HRESIMS给出准分子离子峰m/z 385.1992[M+Na]+(calcd forC21H30NaO5,385. 1985)，结合1H,13C-NMR数据确定其分子式为C21H30O5，计算不饱和度为7。
在1H-NMR(600MHz,CDCl3)谱中，δH 7.12(1H,d,J＝12.4Hz),5.14(1H,dd,J＝12.4,10.9 Hz)为一组反式双键上的氢信号,δH 3.67(1H,dd,J＝12.1,4.7Hz),4.21(1H,dd,J＝12.1,10.8 Hz)为两个连氧亚甲基质子，δH 2.21(3H,d,J＝1.3Hz),2.13(3H,s),1.94(3H,d,J＝1.3Hz), 0.96(3H,s)提示为四个甲基质子信号。13C-NMR(150MHz,CDCl3)谱中共显示21个碳信号，其中δC 214.6(C-4),211.0(C-7)提示为酮羰基碳信号，δC 163.4(C-1'),114.7(C-2'),160.6(C-3') 提示存在一个α,β不饱和酯结构片段，δC 136.9(C-8),115.9(C-9)为一组双键碳信号，δC 65.6 (C-18)为连氧碳信号，δC 30.1(C-19),31.8(C-20),20.7(C-4'),27.8(C-5')为四个甲基碳信号。结合HSQC对所有信号进行归属，并结合其余二维谱对化合物做进一步解析。
1H-1H COSY中，可观察到H2-6/H-5/H-10/H-9/H-8,H2-1/H-2/H2-13/H2-12及H2-18/H-3三个自旋耦合系统。HMBC中，可观察到H2-18(δH 3.67,4.21)与C-2(δC 40.4),C-3(δC63.4),C-4 (δC 214.6)存在相关，表明C-3与C-2、C-4、C-18相连；H3-19(δH 2.13)与C-6(δC45.5),C-7(δC 211.0)相关，表明C-6-C-7-C-19片段的存在；H3-20(δH 0.96)与C-11(δC43.6),C-10(δC 51.9),C-1 (δC 37.1),C-12(δC 40.3)相关，表明H3-20连在C-11位上。因此，化合物6的平面结构得到了确定，并命名为vibsanolide F。
化合物的相对构型是通过NOESY确定的。NOESY谱中，可观察到H-8与H-10存在相关，表明H-8和H-10为α朝向；H-9/H-5,H-9/H3-20,H-5/H-18及H-5/H-1b的相关表明H-5 和H3-20为β朝向，H-3为α朝向。因此确定化合物的相对构型为2R*,3R*,5S*,10S*,11S*。
化合物的绝对构型是通过比较计算和实测ECD确定的。化合物实测ECD曲线与计算的 2R,3R,5S,10S,11S构型ECD曲线能够较好的吻合，因此确定化合物的绝对构型为2R,3R,5S, 10S,11S。
vibsanolide G(7):无色油状物(甲醇)，
(c 0.20,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)： 228nm(0.98)；HRESIMS给出准分子离子峰m/z 385.1975[M+Na]+(calcd forC21H30NaO5,385. 1985)，结合1H,13C-NMR数据确定其分子式为C21H30O5，计算不饱和度为7。
在1H-NMR(600MHz,CDCl3)谱中，δH 7.08(1H,d,J＝12.3Hz),5.05(1H,dd,J＝12.3,11.4 Hz)为一组反式双键上的氢信号,δH 3.59(1H,dd,J＝11.5,4.3Hz),3.79(1H,dd,J＝11.5,7.7Hz) 为两个连氧亚甲基质子，δH 2.21(3H,d,J＝1.4Hz),2.10(3H,s),1.95(3H,d,J＝1.4Hz),0.98 (3H,s)提示为四个甲基质子信号。13C-NMR(150MHz,CDCl3)谱显示共21个碳信号，其中δC 215.1(C-4),207.4(C-7)提示为酮羰基碳信号，δC 163.5(C-1'),114.9(C-2'),160.3(C-3')提示存在一个α,β不饱和酯结构片段，δC 137.0(C-8),111.1(C-9)为一组双键碳信号，δC 64.4(C-18)为连氧碳信号，δC 29.9(C-19),29.6(C-20),20.7(C-4'),27.8(C-5')为四个甲基碳信号。该化合物与化合物6具有相同的质谱数据，且两者的碳氢数据很相似，不同之处在于H-5的化学位移值相差较大，因此两者可能为C-5的差向异构体。结合HSQC谱对所有信号进行归属，并结合其余二维谱对化合物做进一步解析。
1H-1H COSY中可观察到H2-6/H-5,H-10/H-9/H-8,H2-1/H-2/H2-13/H2-12及H2-18/H-3四个自旋耦合系统。HMBC中，可观察到H2-18(δH 3.59,3.79)与C-2(δC 37.6),C-3(δC61.5),C-4(δC 215.1)存在相关，表明C-3与C-2,C-4,C-18相连。H3-19(δH 2.10)与C-6(δC46.4),C-7(δC 207.4) 相关，H2-6(δH 2.33,3.13)与C-4(δC 215.1)相关，表明C-19-C-7-C-6-C-5-C-4片段的存在。H3-20 (δH 0.98)与C-11(δC 46.6),C-10(δC 50.9),C-12(δC 39.7),C-1(δC 39.1)相关，表明H3-20连在 C-11位上。因此，化合物7的平面结构得到了确定，并命名为vibsanolide G。
化合物的相对构型是通过NOESY确定的。NOESY谱中，可观察到H-8与H-10存在相关，表明H-8和H-10为α朝向；H-5与H-3存在相关，及H-9/H-5,H-5/H-1b的相关信号的缺失，表明H3-20为β朝向，H-5和H-3为α朝向。因此确定化合物的相对构型为2R*,3R*,5R*, 10S*,11S*。
化合物5-7的核磁数据归属如表2所示：
化合物的绝对构型是通过比较计算和实测ECD确定的。化合物实测ECD曲线与计算的 2R,3R,5R,10S,11S构型ECD曲线能够较好的吻合，因此确定化合物的绝对构型为2R,3R,5R, 10S,11S。
表2化合物5-7(a：CD3OD及b：CDCl3)的1H(600MHz)和13C(150MHz)NMR数据
对发明所述的七个vibsane型二萜类化合物对肿瘤细胞A549和HepG2的细胞毒活性及作用机制进行了考察，体外细胞实验结果表明，本发明的化合物对A549均具有细胞毒活性，尤其化合物2对A549细胞具有显著的细胞毒活性，IC50值为1.11μM。作用机制结果表明化合物2可以诱导A549细胞凋亡，并且促进细胞活性氧的产生，降低线粒体膜电位。因此本发明所述的vibsane型二萜具有进一步开发治疗肺癌药物的前景。
本发明的优点在于，所述化合物均为立体构型确定的光学纯化合物，同时其抗肺癌活性强，具有进一步开发的价值。
附图说明：
图1化合物1的UV谱；
图2化合物1的HRESIMS谱；
图3化合物2的UV谱；
图4化合物2的HRESIMS谱；
图5化合物3的UV谱；
图6化合物3的HRESIMS谱；
图7化合物4的UV谱；
图8化合物4的HRESIMS谱；
图9化合物5的UV谱；
图10化合物5的HRESIMS谱；
图11化合物6的UV谱；
图12化合物6的HRESIMS谱；
图13化合物7的UV谱；
图14化合物7的HRESIMS谱；
图15化合物1-7的关键HMBC相关及COSY相关；
图16化合物1-7的关键NOESY相关；
图17化合物1-7的实测ECD与计算ECD的比较；
图18为化合物2诱导A549细胞凋亡。
(A)相差显微镜下细胞形态变化。(B)Hoechst 33324染色观察核形态变化。(C)AO/EB染色观察凋亡细胞。
图19为化合物2诱导A549细胞凋亡的AV/PI双染。
图20为化合物2促进ROS产生及线粒体功能障碍。
(A)H2DCF-DA染色考察细胞内ROS水平。(B)MitoSOX染色考察线粒体内ROS水平。(C)JC-1染色考察线粒体膜电位变化。
具体实施方式：
下面所列实施例有助于本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：化合物1-7的制备。
取干燥的珊瑚树(V.odoratissimum)叶40kg，以70％乙醇回流提取3次，每次3小时。得乙醇粗提物3000g，浸膏采用乙酸乙酯及正丁醇萃取并将乙酸乙酯萃取所得组分(1000g)浓缩所得浸膏经硅胶柱色谱，以100：1-1：1二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇进行梯度洗脱，共收集到 9个馏分A-I。馏分B(500g)进一步经硅胶柱色谱以石油醚-乙酸乙酯系统30：1-20：1梯度洗脱，得三个组分B1、B2、B3。将组分B2(150g)经HP-20柱色谱以乙醇-水系统20％,40％,60％, 80％梯度洗脱，得到了3个组分B2.1、B2.2、B2.3。将B2.3进一步经ODS柱色谱以乙醇-水系统 20:80-90:10梯度洗脱得到了10个组分B2.3.1-B2.3.10；所得组分B2.3.9(6g)经硅胶柱色谱以石油醚 -乙酸乙酯系统50:1-1:1进行梯度洗脱，并将所得组分经制备及半制备HPLC以乙腈-水(50:50, v/v,2.5mL/min)得到了化合物1(6mg)、化合物4(2.1mg)、化合物5(49mg)。以乙腈-水(43:57, v/v,2.5mL/min)化合物2(5mg)、化合物3(7.2mg)。B2.3.10(13g)经硅胶柱色谱以石油醚-乙酸乙酯系统50:1-1:1进行梯度洗脱，并将所得组分经制备及半制备HPLC以乙腈-水(70:30,v/v,2.5 mL/min)得到了化合物6(1mg)、化合物7(3mg)。
实施例2：化合物1-7在体外对肺癌细胞A549及肝癌细胞HepG2的抗肿瘤活性考察。
利用MTT法，考察化合物1-7对肿瘤细胞A549和HepG2的细胞毒活性实验。将细胞放置于96孔板中，用培养液静置培养12h,使用不同浓度的化合物处理A549和HepG2细胞，并分别用紫杉醇和索拉非尼做阳性对照组。作用48h后，加入20μL MTT试剂并在37℃放置4h,用酶标仪在490nm波长下对不同浓度处理的细胞进行检测。结果表明(表3)化合物2对 A549细胞有显著的细胞毒活性，IC50值为1.11μM，化合物3显示出较好的细胞毒活性，对 A549和HepG2细胞的IC50值分别为19.75μM和12.61μM。
为考察化合物2是否能诱导A549细胞凋亡，我们利用Hoechst染色和AO/EB染色对化合物2进行了实验。将A549细胞放置在24孔板中，用化合物2处理48h，用相差显微镜观察细胞形态变化。用PBS将细胞清洗三次后用Hoechst 33324或AO/EB染色，在黑暗环境下作用15分钟后用荧光显微镜观察细胞的形态变化。结果显示，用化合物2处理细胞后出现皱缩和胞膜起泡等细胞凋亡特征性的形态变化(附图18A)。用Hoechst染色后出现核片段和染色质凝集现象(附图18B)。AO/EB染色实验发现有被染成黄绿色的凋亡细胞的出现。以上实验数据表明化合物2可以诱导A549细胞凋亡(附图18C)。继而用AV/PI双染实验考查了化合物 2对A549细胞凋亡率的影响。将A549细胞放置在6孔板中用化合物2处理48h，之后用 AnnexinV-FITC/PI在黑暗中染色15分钟，用流式细胞仪进行测试。结果显示，细胞凋亡率随化合物浓度的增加而增加，且化合物浓度为2μM时，细胞凋亡率达到49.02％(附图19)。以上结果表明，化合物2可以显著诱导A549细胞凋亡。
随后又考察了化合物2对细胞产生活性氧(ROS)的影响。将A549细胞放置在24孔板中，分别用0.5、1和2μM浓度的化合物处理A549细胞。之后PBS清洗细胞三次后用H2DCF-DA或MitoSOX对细胞进行染色，并在荧光显微镜下进行观察。H2DCF-DA染色结果显示随着化合物浓度增加DCF荧光强度逐渐增加，表明化合物2可以增强细胞内ROS的产生(附图20A)。MitoSOX染色结果显示随着化合物浓度增加荧光强度也逐渐增加，表明化合物2可以增强线粒体内ROS的产生(附图20B)。同时，进行JC-1染色实验考查化合物2诱导的细胞凋亡是否与线粒体功能障碍有关。结果显示A549细胞用JC-1试剂染色后红色荧光降低而绿色荧光增强，表明线粒体膜电位的降低，进而说明化合物2诱导的细胞凋亡与线粒体功能障碍有关(附图20C)。
表3细胞毒活性
Claims (10)
1.如下结构所示的vibsane型二萜化合物或其盐：
2.根据权利要求1所述的vibsane型二萜，其特征在于：所述vibsane型二萜化合物是从忍冬科荚蒾属珊瑚树(Viburnum odoratissimum Ker-Gawl.var.odoratissimum)的叶中分离得到的。
3.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，
(1)取干燥的珊瑚树叶以乙醇提取，浓缩提取液得浸膏，浸膏采用乙酸乙酯萃取；
(2)将乙酸乙酯萃取液浓缩所得浸膏经硅胶柱色谱，以100：1-1：1二氯甲烷/三氯甲烷-甲醇进行梯度洗脱，共收集到9个馏分A-I；
(3)馏分B进一步经硅胶柱色谱以石油醚-乙酸乙酯系统30：1-20：1梯度洗脱，得三个组分B1、B2、B3；
(4)将组分B2经HP-20柱色谱以乙醇-水系统20％-80％梯度洗脱，得到了3个组分B2.1、B2.2、B2.3；
(5)将B2.3进一步经ODS柱色谱以乙醇-水系统20:80-90:10梯度洗脱得到了10个组分B2.3.1-B2.3.10；
(6)所得组分B2.3.9经硅胶柱色谱以石油醚-乙酸乙酯系统50:1-1:1进行梯度洗脱，并将所得组分经制备及半制备HPLC得到化合物1-5；
(7)所得组分B2.3.10经硅胶柱色谱以石油醚-乙酸乙酯系统50:1-1:1进行梯度洗脱，并将所得组分经制备及半制备HPLC得到了化合物6、7。
4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述乙醇为70-80％工业乙醇。
5.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述提取为回流提取，提取2-3次，每次3-4小时。
6.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中半制备HPLC的流动相为乙腈-水45:55-50:50。
7.权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(7)半制备HPLC的流动相为乙腈-水65:35-70:30。
8.一种药物组合物，包含权利要求1或2所述的vibsane型二萜类化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1或2所述的vibsane型二萜类化合物或其盐或权利要求8所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.权利要求1或2所述的vibsane型二萜类化合物或其盐或权利要求8所述的组合物在制备抗肺癌药物中的应用。
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