CN114191418A - 噻托溴铵双层微球及其制备方法和噻托溴铵缓释吸入剂 - Google Patents

噻托溴铵双层微球及其制备方法和噻托溴铵缓释吸入剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及缓释制剂技术领域，具体而言，涉及噻托溴铵双层微球及其制备方法和噻托溴铵缓释吸入剂。噻托溴铵双层微球包括内层颗粒和包裹于所述内层颗粒外的外层，所述内层颗粒的主要成分为透明质酸类化合物和噻托溴铵，所述外层的主要成分为壳聚糖。该噻托溴铵双层微球满足吸入制剂的要求，无突释并且能持续缓慢释放噻托溴铵，继而延长药物作用时间，减少给药频率和提升药物疗效；同时，其包封率高以及成球性好。

Description

噻托溴铵双层微球及其制备方法和噻托溴铵缓释吸入剂
技术领域
本发明涉及缓释制剂技术领域，具体而言，涉及噻托溴铵双层微球及其制备方法和噻托溴铵缓释吸入剂。
背景技术
慢性阻塞性肺部疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD)是一种常见的、慢性渐进性的具有气流阻塞特征的慢性支气管炎或肺气肿的呼吸道疾病。COPD常引起肺功能的严重恶化，最终导致残疾和死亡，严重危害人类健康，是位居世界第四位的死亡原因，仅次于心脏病、脑血管和急性肺部感染。
吸入粉雾剂具有使用方便、迅速、结构紧凑和易于携带等特点，因此，被广泛应用于哮喘及COPD的治疗。在治疗COPD中，噻托溴铵治疗效果显著，其属于新型、高效的竞争性M胆碱能受体阻滞剂，其不仅有助于缓解患者平滑肌异常收缩现象，可以达到扩张后狭窄管径,减少黏液的分泌的目的，继而发挥降低呼吸阻力，增强肺通气功能的作用。同时，研究显示,噻托溴铵对人体支气管平滑肌的扩张作用时长可长达24n以上。噻托溴铵在吸入给药时是局部(支气管)选择性的，由此可达到治疗效果而不至于产生全身抗胆碱能作用。其支气管扩张基本上是局部性(气道)作用，而非全身性作用。
现有市面上有关噻托溴铵的剂型仅吸入喷雾和吸入粉雾两种剂型，为一天一次，均是由德国勃林格殷格翰研发，其选择性作用于M1和M3受体，选择性较异丙托溴铵强。是第一种每天给药一次的COPD治疗药物。其中，吸入粉雾剂最早于2004年上市，18微克/吸(按噻托铵计，相当于噻托溴铵—水合物22.5微克)。喷雾剂于2014年上市。
但是，现有市场所述的吸入制剂都是依靠的噻托溴铵的自身较长的半衰期而达到的，而并不是通过将噻托溴铵制备为缓释制剂，以实现延缓药效的目的。也就是说，现有市面上的治疗COPD的噻托溴铵为非缓释药物，而对于COPD而言，其基本无法根治，需长期用药维持，那么，如何使药物在肺部驻留，从而达到药物缓慢释放，减少给药频率就变得尤为重要。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供噻托溴铵双层微球及其制备方法和噻托溴铵缓释吸入剂。本发明实施例提供的噻托溴铵双层微球满足吸入制剂的要求，无突释并且能持续缓慢释放噻托溴铵，继而延长药物作用时间，减少给药频率和提升药物疗效；同时，其包封率高以及成球性好。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种噻托溴铵双层微球，其包括内层颗粒和包裹于所述内层颗粒外的外层，所述内层颗粒的主要成分为透明质酸类化合物和噻托溴铵，所述外层的主要成分为壳聚糖。
在可选的实施方式中，所述透明质酸类化合物选自透明质酸钠；
优选地，所述内层颗粒的粒径为800nm-5μm；
优选地，所述噻托溴铵双层微球的粒径为2-10μm；
优选地，所述透明质酸类化合物的原料和所述噻托溴铵的原料的质量比为1-10:1，优选为1-5:1，更优选为2-4:1；
优选地，所述壳聚糖的原料和所述内层颗粒的质量比为1-10:1，优选为3-7:1，更优选为4-6：1。
第二方面，本发明提供一种前述实施方式所述的噻托溴铵双层微球的制备方法，包括：利用透明质酸类化合物和噻托溴铵制备得到内层颗粒，而在所述内层颗粒的表面包覆形成所述外层。
在可选的实施方式中，包括：对含有所述透明质酸类化合物和所述噻托溴铵的混合溶液进行第一次喷雾干燥形成内层颗粒，接着，将所述内层颗粒与含有所述壳聚糖的溶液混合后进行第二次喷雾干燥，形成所述噻托溴铵双层微球。
在可选的实施方式中，形成所述内层颗粒的步骤包括：将所述噻托溴铵与含有所述透明质酸类化合物的溶液混合，而后进行第一次喷雾干燥；其中，所述透明质酸类化合物的原料和所述噻托溴铵的原料的质量比为1-10:1，含有所述透明质酸类化合物的溶液中所述透明质酸类化合物的质量体积浓度为0.1-0.5％；
优选地，所述透明质酸类化合物的原料和所述噻托溴铵的原料的质量比为1-5:1，更优选为2-4:1。
在可选的实施方式中，形成所述内层颗粒的步骤包括：将所述透明质酸类化合物与含有表面活性剂的溶液混合形成含有所述透明质酸类化合物的溶液，而后再与所述噻托溴铵混合，接着，进行第一次喷雾干燥；
优选地，所述透明质酸类化合物的原料和所述噻托溴铵的原料的质量比为1-10:1，含有所述透明质酸类化合物的溶液中所述透明质酸类化合物的质量体积浓度为0.1-0.5％；含有表面活性剂的溶液中所述表面活性剂的质量体积浓度为0.005-2％；
优选地，所述透明质酸类化合物的原料和所述噻托溴铵的原料的质量比为1-5:1，更优选为2-4:1；
优选地，含有表面活性剂的溶液中所述表面活性剂的质量体积浓度为0.3-0.8％，更优选为0.4-0.6％。
在可选的实施方式中，所述表面活性剂为聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸脂类表面活性剂；
优选地，所述聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸脂类表面活性剂包括吐温，更优选为吐温80。
在可选的实施方式中，包括：将所述壳聚糖与不完全解离的酸的溶液混合形成含有所述壳聚糖的溶液，而后与内层颗粒混合并均质，接着进行第二次喷雾干燥；
优选地，所述壳聚糖的原料和所述内层颗粒的质量比为1-10:1，含有所述壳聚糖的溶液中所述壳聚糖的质量体积浓度为0.1-2％；
优选地，所述壳聚糖的原料和所述内层颗粒的质量比为3-7:1，更优选为4-6：1。
在可选的实施方式中，第一次喷雾干燥和第二次喷雾干燥的条件均包括：进口温度为80-90℃，出口温度为40-45℃，流速为2-5毫升/分钟。
第三方面，本发明提供一种噻托溴铵缓释吸入剂，其包括前述实施方式所述的噻托溴铵双层微球。
本发明具有以下有益效果：本发明实施例通过利用透明质酸类化合物和噻托溴铵形成内层颗粒，而后再利用壳聚糖形成外层，并包裹内层颗粒，形成的噻托溴铵双层微球满足吸入制剂的要求，无突释并且能持续缓慢释放噻托溴铵，继而延长药物作用时间，减少给药频率和提升药物疗效；同时，其包封率高以及成球性好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例提供的第二喷雾干燥的示意图；
图2为本发明实施例1提供的内层颗粒的电镜扫描图；
图3为本发明实施例1提供的噻托溴铵双层微球的电镜扫描图；
图4为本发明实验例提供的实施例1的噻托溴铵双层微球的缓释测试结果图；
图5为本发明对比例1提供的内层颗粒的电镜扫描图；
图6为本发明对比例1提供的噻托溴铵双层微球的电镜扫描图；
图7为本发明对比例1提供的噻托溴铵双层微球的缓释测试结果图；
图8为本发明对比例2提供的内层颗粒的电镜扫描图；
图9为本发明对比例2提供的噻托溴铵双层微球的电镜扫描图；
图10为本发明对比例2提供的噻托溴铵双层微球的缓释测试结果图；
图11为本发明对比例3提供的噻托溴铵双层微球的电镜扫描图；
图12为本发明对比例3提供的噻托溴铵双层微球的缓释测试结果图；
图13为本发明对比例4提供的噻托溴铵双层微球的电镜扫描图；
图14为本发明对比例4提供的噻托溴铵双层微球的缓释测试结果图；
图15为本发明对比例6提供的噻托溴铵微球的电镜扫描图；
图16为本发明对比例6提供的噻托溴铵微球的缓释测试结果图；
图17为本发明对比例7提供的噻托溴铵双层微球的电镜扫描图；
图18为本发明对比例7提供的噻托溴铵双层微球的缓释测试结果图；
图19为本发明对比例8提供的噻托溴铵双层微球的电镜扫描图；
图20为本发明对比例8提供的噻托溴铵双层微球的缓释测试结果图；
图21本发明对比例9提供的噻托溴铵双层微球的电镜扫描图；
图22为本发明对比例9提供的噻托溴铵双层微球的缓释测试结果图；
图23为本发明对比例10提供的内层颗粒的缓释测试结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明的发明人在基于噻托溴铵制剂的研发中发现，噻托溴铵一水合物作为一种小分子亲水性药物，不同于大分子亲水性和小分子疏水性药物，将亲水性小分子药物制备成缓释微球存在多方面的挑战：一方面，包封率低，由于微球表面和内部会存在细小的孔隙或通道，因此在制备过程中小分子物质极易穿过通道逃出。另一方面，容易突释，亲水性小分子药物在释放过程中非常容易出现初期大剂量释放的现象。同时，不同于注射用缓释微球，本发明的吸入用缓释微球，要求微球具有良好的吸入性，而决定微球吸入性的关键在于微球的粒径必须在合适的粒径范围(1-10μm比较好)，否则不能使用。以上各方面的限制，使得噻托溴铵一水合物吸入缓释微球难以实现，至今也未见有相关产品公开或上市。
本发明实施例提供一种噻托溴铵双层微球，其包括内层颗粒和包裹于所述内层颗粒外的外层，所述内层颗粒的主要成分为透明质酸类化合物和噻托溴铵，所述外层的主要成分为壳聚糖。
采用上述结构的噻托溴铵双层微球能够噻托溴铵满足吸入制剂的要求，且在制剂释放时无突释，能持续缓慢释放噻托溴铵，继而延长药物作用时间，减少给药频率和提升药物疗效。同时，该噻托溴铵双层微球包封率高，成球性好，继而使得该噻托溴铵双层微球容易吸入并提升其缓释效果。
其中，透明质酸类化合物选自透明质酸钠；所述内层颗粒的粒径为800nm-5μm；所述噻托溴铵双层微球的粒径为2-10μm。所述透明质酸类化合物的原料和所述噻托溴铵的原料的质量比为1-10:1，优选为1-5:1，更优选为2-4:1；所述壳聚糖的原料和内层颗粒的质量比为1-10:1，优选为3-7:1，更优选为4-6：1。
需要说明的是，上述透明质酸类化合物的原料和所述噻托溴铵的原料的质量比指的是，在制备内层颗粒时，采用透明质酸类化合物和噻托溴铵的原料用量比，即所述内层颗粒由包括质量比为1-10:1的透明质酸类化合物和噻托溴铵的原料制备而成。同理，壳聚糖的原料和内层颗粒的质量比指的是，在形成外层，并使得外层包裹内层颗粒时，采用的壳聚糖与内层颗粒的原料用量比，即所述双层微球由包括质量比为1-10:1的壳聚糖和所述内层颗粒的原料制备而成。
第二方面，本发明实施例提供一种上述噻托溴铵双层微球的制备方法，包括：
S1、形成内层颗粒；
利用透明质酸类化合物和噻托溴铵制备得到内层颗粒，具体地，对含有所述透明质酸类化合物和所述噻托溴铵的混合溶液进行第一次喷雾干燥形成内层颗粒。
具体操作如下：将透明质酸类化合物溶解在溶剂中形成含有所述透明质酸类化合物的溶液，将所述噻托溴铵与含有所述透明质酸类化合物的溶液混合，使得噻托溴铵溶解在含有所述透明质酸类化合物的溶液中，而后进行第一喷雾干燥形成内层颗粒。
其中，透明质酸类化合物的原料和所述噻托溴铵的原料的质量比为1-10:1，例如，质量比为1:1、1.5:1、2:1、3:1、4.5:1、5:1、6：1、7:1、7.5：1、8:1、9:1以及10:1等1-10:1之间的任意数值，优选为1-5:1，更优选为2-4:1。限定二者的配比在此合适的范围能提升透明质酸类化合物在内层颗粒中的占比，提高药物的包封率。但透明质酸类化合物又不能过多，过多后，药物含量占比就少，最终导致载药量太低，影响疗效。
需要说明的是，本发明实施例采用的噻托溴铵可以是水合物也可以是非水合物，上述质量比是噻托溴铵为一水合物的质量比，当采用的是非水合物噻托溴铵时，可以根据一水合物噻托溴铵和非水合物噻托溴铵的分子量以及上述配比，算出非水合物噻托溴铵与透明质酸类化合物的配比或非水合物噻托溴铵的用量。
进一步地，溶剂选自水或者缓冲溶液，含有所述透明质酸类化合物的溶液中所述透明质酸类化合物的质量体积浓度(即透明质酸类化合物质量：溶液体积(w/v))为0.1-0.5％。例如为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％以及0.5％等0.1-0.5％之间的任意数值。
上述含有所述透明质酸类化合物的溶液可以仅含有溶剂和透明质酸类化合物，也可以除了溶剂和透明质酸类化合物，还可以含有表面活性剂。
具体操作如下:将表面活性剂溶解于溶剂中，而后添加透明质酸类化合物并搅拌使其溶解，形成含有所述透明质酸类化合物的溶液，而后再与所述噻托溴铵混合，接着，进行第一次喷雾干燥。
其中，含有表面活性剂的溶液中所述表面活性剂的质量体积浓度为0.005-2％，例如0.005％、0.01％、0.02％、0.05％、0.07％、0.09％、0.1％、0.15％、0.25％、0.3％、0.5％、0.8％、1％、1.3％、1.5％、1.6％、1.8％以及2％等0.005-2％之间的任意数值。所述表面活性剂为聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸脂类表面活性剂；优选地，聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸脂类表面活性剂包括吐温，更优选为吐温80。
进一步地，第一次喷雾干燥的条件如下：进口温度为80-90℃，例如，80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃以及90℃等80-90℃之间的任意数值；出口温度为40-45℃，例如，40℃、41℃、42℃、43℃、44℃以及45℃等40-45℃之间的任意数值；流速为2-5毫升/分钟，例如2毫升/分钟、2.5毫升/分钟、3毫升/分钟、3.5毫升/分钟、4毫升/分钟、4.5毫升/分钟以及5毫升/分钟等2-5毫升/分钟之间的任意数值。
第一干燥后形成的内层颗粒的粒径为800nm-5μm。
S2、形成外层；
利用壳聚糖制备得到外层，并使得外层包裹所述内层颗粒，具体地，将所述内层颗粒与含有所述壳聚糖的溶液混合后进行第二次喷雾干燥，形成所述噻托溴铵双层微球。
具体操作如下：将所述壳聚糖与不完全解离的酸(例如醋酸)的溶液混合形成含有所述壳聚糖的溶液，而后与内层颗粒混合并均质，接着进行第二次喷雾干燥，形成外层，且外层包裹内层颗粒，即形成噻托溴铵双层微球，得到的该噻托溴铵双层微球的粒径为2-10μm。
从内层颗粒和噻托溴铵双层微球的粒径大小可知，噻托溴铵双层微球的粒径明显变大；从二者的电镜外观可知，内层颗粒形状较饱满，基本不会有明显塌陷的情况发生，而噻托溴铵双层微球塌陷较明显；这是因为第二次喷雾干燥的物料为混悬液(内层颗粒混悬于含有所述壳聚糖的溶液中)，如果内层颗粒没有被壳聚糖包裹，第二次喷雾干燥得到的微球的粒径大小与内层颗粒的粒径大小一般并不会相差很大，再者，根据喷雾干燥仪器的工作原理，在进行喷雾时，是对液滴进行的喷雾，混悬液一定是固体被包裹在里面，外层包裹有液体中溶质(参见图1)，且在包裹内层颗粒时，可能是包裹一个也可能是包裹多个内层颗粒。进一步说明了第二次喷雾干燥利用壳聚糖形成了外层，且外层包裹内层颗粒。
其中，所述壳聚糖的原料和所述内层颗粒的质量比为1-10:1，例如，质量比为1:1、1.5:1、2:1、3:1、4.5:1、5:1、6：1、7:1、7.5：1、8:1、9:1以及10:1等1-10:1之间的任意数值，优选为3-7:1，更优选为4-6：1。含有所述壳聚糖的溶液中所述壳聚糖的质量体积浓度(即壳聚糖的质量：溶液体积(w/v))为0.1-2％，例如，0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％以及2％等0.1-2％之间的任意数值，优选为0.3-0.8％，更优选为0.4-0.6％。
第二次喷雾干燥的条件与第一次喷雾干燥的条件相同。
第三方面，本发明实施例提供一种噻托溴铵缓释吸入剂，其包括前述实施方式所述的人噻托溴铵双层微球。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
下述实施例采用的透明质酸钠：分子量1000-1500KDa。壳聚糖：脱乙酰度70-95％，分子量：20-300KDa。需要说明的是，上述分子量的透明质酸钠、上述分子量以及脱乙酰度的壳聚糖仅仅是实施例采用的透明质酸钠和壳聚糖的相关信息介绍，并不意味着仅能采用上述分子量的透明质酸钠、上述分子量以及脱乙酰度的壳聚糖，也可以采用其他分子量的透明质酸钠，其他分子量以及脱乙酰度的壳聚糖。
实施例1
本发明实施例提供一种噻托溴铵双层微球的制备方法，包括：
S1、形成内层颗粒；
将125mg的吐温80加入水中溶解，使其浓度为0.01％(W/V)，再将透明质酸钠2.5g搅拌溶解于上述含吐温80的溶液中形成含有透明质酸钠的溶液，使得透明质酸钠在上述含有透明质酸钠的溶液中的浓度为0.20％(W/V)。将噻托溴铵一水合物833mg溶解于上述含有透明质酸钠的溶液中形成混合溶液，上述混合溶液以3毫升/分钟的流速进行喷雾干燥(进口温度85℃，出口温度40℃)得到内层颗粒，粒径为800nm-5μm。
对该内层颗粒进行电镜扫描，结果参见图2。
S2、形成噻托溴铵双层微球；
配制1％的冰醋酸水溶液，而后加入壳聚糖，并使得壳聚糖溶解，而后加水稀释形成壳聚糖溶液，且壳聚糖溶液中壳聚糖的浓度为0.5％(W/V)。加入上述S1形成的内层颗粒200mg至壳聚糖溶液中(含壳聚糖固体1g)，用均质机打散(12000rpm，30s)搅拌混悬后，喷雾干燥(3毫升/分钟，进口温度85℃，出口温度40℃)，得噻托溴铵双层微球，粒径2-10μm。
对该噻托溴铵双层微球进行电镜扫描，结果参见图3。
实施例2-实施例7
实施例2-实施例7分别提供一种噻托溴铵双层微球的制备方法，该制备方法与实施例1提供的噻托溴铵双层微球的制备方法操作基本相同，仅部分操作条件有所不同，不同之处具体如下：
实施例2：透明质酸钠与噻托溴铵的质量比为1:1。
实施例3：透明质酸钠与噻托溴铵的质量比为10:1。
实施例4：含有所述透明质酸类化合物的溶液中所述透明质酸类化合物的质量体积浓度为0.1％。
实施例5：含有所述透明质酸类化合物的溶液中所述透明质酸类化合物的质量体积浓度为0.5％。
实施例6：壳聚糖和内层颗粒的质量比为1:1。
实施例7：壳聚糖和内层颗粒的质量比为10:1。
实验例
缓释测试
测试实施例1制备得到的噻托溴铵双层微球的缓释效果，测试结果参见图4。方法如下：
体外释放试验：
仪器：岛津LC-2030C3D，天平、水浴摇床。
色谱条件：流动相:乙腈-2％三乙胺水溶液(用磷酸调pH至5.5，27:73)、检测波长：237nm，柱温：30℃、进样体积：20ul、流速：1.0ml/min、分析时间：12min、色谱柱编号：LC-065，色谱柱：
Figure BDA0003423157330000113
Luna 5μm C8(2)
Figure BDA0003423157330000114
(250*4.6mm)。
具体释放方法：剪一段6cm长的透析袋，先用超纯水清洗并浸泡半小时以活化透析袋，然后把透析袋一端用夹子夹紧；称取50mg实施例1制备得到的噻托溴铵双层微球加入透析袋中，向透析袋加入1ml PBS溶液，再用夹子把透析袋另一端夹紧，把透析袋放进装有50ml PBS溶液的广口瓶中，盖紧盖子，置于37℃水浴摇床振摇。分别于0h、0.5h、1h、2h、4h、24h取样1ml进行药物浓度测量，同时补液1ml PBS溶液。平行配制2份测量。
根据图4可知，噻托溴铵双层微球能缓慢释放到24h，缓释效果明显。
本发明实施例1提供的噻托溴铵双层微球载药量为3.86％，包封率为63.70％，具体测试如下：
仪器：岛津LC-2030C3D，天平。
色谱条件：流动相:乙腈-2％三乙胺水溶液(用磷酸调pH至5.5，27:73)、检测波长：237nm，柱温：30℃、进样体积：20ul、流速：1.0ml/min、分析时间：12min、色谱柱编号：LC-065，色谱柱：
Figure BDA0003423157330000123
Luna 5μm C8(2)
Figure BDA0003423157330000124
(250*4.6mm)。
具体测试方法：
(1)球外药物含量测量(命名为M1)：称取明实施例1提供的噻托溴铵双层微球约20mg至100ml三角瓶中，加入50mlPBS溶液形成混悬液，摇匀，迅速抽滤，检测滤液中的含量，即为球外含量M1。平行配制2份。
(2)整个球含量测量(载药量测量命名为M2)：称取明实施例1提供的噻托溴铵双层微球约20mg至50ml容量瓶中，加入10ml 10％醋酸超声30min，再加流动相定容再超声10min，摇匀，离心后测含量即得，所测含量即为整个球含量M2，亦是载药量。平行配制2份。
包封率：简化后计算公式为[(M2-M1)/M2]*100％，代入相应数值即得包封率。
对比例1
本对比例参照实施例1的制备方法制备噻托溴铵双层微球，区别在于：透明质酸与壳聚糖的使用顺序颠倒，其余操作方法和条件均与实施例1一致。
具体操作如下：配制1％冰醋酸水溶液，而后加入壳聚糖，并使得壳聚糖溶解，而后加水稀释形成壳聚糖溶液，且壳聚糖溶液中壳聚糖的浓度为0.5％(W/V)。将833mg噻托溴铵溶解于壳聚糖溶液中，上述混合溶液以3毫升/分钟的流速进行喷雾干燥(进口温度85℃，出口温度40℃)得到内层颗粒，粒径为500nm-4.5μm。其电镜扫描结果参见图5。
将125mg的吐温80加入水中溶解，使其浓度为0.01％(W/V)，再将透明质酸钠2.5g搅拌溶解于上述含吐温80的溶液中形成含有透明质酸钠的溶液，使得透明质酸钠在上述含有透明质酸钠的溶液中的浓度为0.20％(W/V)。将上述内层颗粒200mg加入至上述含有透明质酸钠的溶液中，均质机打散(12000rpm，30s)，喷雾干燥(3毫升/分钟，进口温度85℃，出口温度40℃)，得双层微球，粒径800nm-3μm。其电镜扫描结果参见图6。
实验异常现象：该内层颗粒在含有透明质酸钠的溶液中快速溶胀，打散后又出现团聚，第二次喷雾干燥(形成双层微球时)至一半使得蠕动泵管堵塞。
对上述双层微球进行检测，该双层微球成球性较差，样品发生了融合，团聚严重。载药量为4.18％，包封率为51.15％，释放6h(参见图7)。
对比例2
本对比例参照实施例1的制备方法制备噻托溴铵双层微球，区别在于：壳聚糖浓度为0.05％，其余操作方法和条件均与实施例1一致。
该对比例2得到的内层颗粒的电镜扫描图参见图8，对比例2得到的噻托溴铵双层微球的电镜扫描图参见图9，该噻托溴铵双层微球的释放结果参见图10。
根据结果可知，样品成球性较好，回收率较低，载药量为4.35％，包封率为56.14％，释放时间不超过4h。
对比例3
本对比例参照实施例1的制备方法制备噻托溴铵双层微球，区别在于：壳聚糖浓度为2.5％，其余操作方法和条件均与实施例1一致。
该对比例3得到的噻托溴铵双层微球的电镜扫描图参见图11，该噻托溴铵双层微球的释放结果参见图12。
实验现象与结果：壳聚糖溶液太黏，内层颗粒无法打散均匀，且在喷了30ml样品后，喷雾干燥的喷口就已经完全堵塞。载药量为1.75％(理论载药量4.6％)，包封率为62.19％，于4h释放就达到了96.74％。
对比例4
本对比例参照实施例1的制备方法制备噻托溴铵双层微球，区别在于：壳聚糖与内层颗粒比例为0.5:1，其余操作方法和条件均与实施例1一致。
该对比例4得到的噻托溴铵双层微球的电镜扫描图参见图13，该噻托溴铵双层微球的释放结果参见图14。
实验现象与结果：内层颗粒过多，加入含有壳聚糖的溶液中较难打散，团聚严重，最终收集噻托溴铵双层微球团聚也较严重，成球性较差；载药量为29.22％，包封率极低为9.08％，释放时间不超过4h。
对比例5
本对比例参照实施例1的制备方法制备噻托溴铵双层微球，区别在于：含有透明质酸钠的溶液中透明质酸钠的浓度为0.6％，其余操作方法和条件均与实施例1一致。
实验现象：溶液过于黏稠，喷雾困难，喷嘴易堵塞。
对比例6：
本对比例参照实施例1的制备方法制备噻托溴铵微球，区别在于：只进行一次喷雾干燥，其余操作方法和条件均与实施例1一致。
具体操作如下：将125mg的吐温80加入水中溶解，使其浓度为0.01％(W/V)，再将透明质酸钠2.5g搅拌溶解于上述含吐温80的溶液中形成含有透明质酸钠的溶液，使得透明质酸钠在上述含有透明质酸钠的溶液中的浓度为0.20％(W/V)。将噻托溴铵833mg溶解于上述含有透明质酸钠的溶液中形成混合溶液。
配制1％的冰醋酸水溶液，而后加入壳聚糖，并使得壳聚糖溶解，而后加水稀释形成壳聚糖溶液，且壳聚糖溶液中壳聚糖的浓度为0.5％(W/V)。
将上述壳聚糖溶液(壳聚糖固体添加量1g)加入上述混合溶液中，析出沉淀，用均质机打散(13200rpm，3min)后得混悬液，进行喷雾干燥(3毫升/分钟，进口温度85℃，出口温度40℃)，得最终样品。
该噻托溴铵微球的电镜扫描图参见图15，其释放结果参见图16。
实验现象与结果：将喷雾干燥从2步喷雾替换成一步喷雾干燥后，样品不仅仅只是相互聚集，且发生了融合，分散性变差；释放时间也不超过6h，突释严重。
对比例7
本对比例参照实施例1的制备方法制备噻托溴铵双层微球，主要区别在于：将壳聚糖用卵磷脂替换，内层颗粒与实施例1一致。
具体操作如下：将卵磷脂溶于乙醇，使其浓度为0.5％(w/v)，然后将内层颗粒悬浮于上述卵磷脂溶液中，浓度为1％(w/v)，喷雾干燥(3毫升/分钟，进口温度85℃，出口温度40℃)，得双层微球。
该对比例的噻托溴铵双层微球的电镜扫描图参见图17，该对比例的噻托溴铵双层微球的释放结果参见图18。
实验结果：释放时间仍为4h。载药量为1.64％，包封率为74.33％。
对比例8
本对比例参照对比例1的制备方法制备噻托溴铵双层微球，区别在于：将壳聚糖用卵磷脂替换，其余操作方法和条件均与对比例1一致。
具体操作如下：将833mg噻托溴铵加入至乙醇中搅拌溶解后，加入卵磷脂溶解，使卵磷脂的浓度为0.5％(w/v)，喷雾干燥(3毫升/分钟，进口温度85℃，出口温度40℃)，得内层颗粒。
将125mg的吐温80加入水中溶解，使其浓度为0.01％(W/V)，再将透明质酸钠2.5g搅拌溶解于上述含吐温80的溶液中形成含有透明质酸钠的溶液，使得透明质酸钠在上述含有透明质酸钠的溶液中的浓度为0.20％(W/V)。再加入内层颗粒200mg混悬(对应卵磷脂1g)，混悬后进行喷雾干燥(3毫升/分钟，进口温度85℃，出口温度40℃)，得双层微球。
该对比例的噻托溴铵双层微球的电镜扫描图参见图19，该对比例的噻托溴铵双层微球的释放结果参见图20。
实验结果：释放时间仍为4h。
对比例9
本对比例参照实施例1的制备方法制备噻托溴铵双层微球，区别在于：将壳聚糖用聚维酮K90(PVP)替换，其余操作方法和条件均与实施例1一致。
该对比例的噻托溴铵双层微球的电镜扫描图参见图21，该对比例的噻托溴铵双层微球的释放结果参见图22。
实验结果：突释严重，释放时间约4h。
对比例10
本对比例参照实施例1的制备方法制备噻托溴铵双层微球，区别在于：去除壳聚糖，也就是仅制备内层颗粒。
即实施例1的内层颗粒的释放结果参见图23。
实验结果：突释严重，释放时间约4h。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种噻托溴铵双层微球，其特征在于，其包括内层颗粒和包裹于所述内层颗粒外的外层，所述内层颗粒的主要成分为透明质酸类化合物和噻托溴铵，所述外层的主要成分为壳聚糖。
2.根据权利要求1所述的噻托溴铵双层微球，其特征在于，所述透明质酸类化合物选自透明质酸钠；
优选地，所述内层颗粒的粒径为800nm-5μm；
优选地，所述噻托溴铵双层微球的粒径为2-10μm；
优选地，所述透明质酸类化合物的原料和所述噻托溴铵的原料的质量比为1-10:1，优选为1-5:1，更优选为2-4:1；
优选地，所述壳聚糖的原料和所述内层颗粒的质量比为1-10:1，优选为3-7:1，更优选为4-6：1。
3.一种权利要求1所述的噻托溴铵双层微球的制备方法，其特征在于，包括：利用所述透明质酸类化合物的原料和所述噻托溴铵的原料制备得到所述内层颗粒，在所述内层颗粒的表面包覆形成所述外层。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括：对含有所述透明质酸类化合物和所述噻托溴铵的混合溶液进行第一次喷雾干燥形成内层颗粒，接着，将所述内层颗粒与含有所述壳聚糖的溶液混合后进行第二次喷雾干燥，形成所述噻托溴铵双层微球。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，形成所述内层颗粒的步骤包括：将所述噻托溴铵与含有所述透明质酸类化合物的溶液混合，而后进行第一次喷雾干燥，其中，所述透明质酸类化合物的原料和所述噻托溴铵的原料的质量比为1-10:1，含有所述透明质酸类化合物的溶液中所述透明质酸类化合物的质量体积浓度为0.1-0.5％；
优选地，所述透明质酸类化合物的原料和所述噻托溴铵的原料的质量比为1-5:1，更优选为2-4:1。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，形成所述内层颗粒的步骤包括：将所述透明质酸类化合物与含有表面活性剂的溶液混合形成含有所述透明质酸类化合物的溶液，而后再与所述噻托溴铵混合，接着，进行第一次喷雾干燥；
优选地，所述透明质酸类化合物的原料和所述噻托溴铵的原料的质量比为1-10:1；含有所述透明质酸类化合物的溶液中所述透明质酸类化合物的质量体积浓度为0.1-0.5％；含有表面活性剂的溶液中所述表面活性剂的质量体积浓度为0.005-2％；
优选地，所述透明质酸类化合物的原料和所述噻托溴铵的原料的质量比为1-5:1，更优选为2-4:1；
优选地，含有表面活性剂的溶液中所述表面活性剂的质量体积浓度为0.3-0.8％，更优选为0.4-0.6％。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸脂类表面活性剂；
优选地，所述聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸脂类表面活性剂包括吐温，更优选为吐温80。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括：将所述壳聚糖与不完全解离的酸的溶液混合形成含有所述壳聚糖的溶液，而后与内层颗粒混合并均质，接着进行第二次喷雾干燥；
优选地，所述壳聚糖的原料和所述内层颗粒的质量比为1-10:1，含有所述壳聚糖的溶液中所述壳聚糖的质量体积浓度为0.1-2％；
优选地，所述壳聚糖的原料和所述内层颗粒的质量比为3-7:1，更优选为4-6:1。
9.根据权利要求4-8任一项所述的制备方法，其特征在于，第一次喷雾干燥和第二次喷雾干燥的条件均包括：进口温度为80-90℃，出口温度为40-45℃，流速为2-5毫升/分钟。
10.一种噻托溴铵缓释吸入剂，其特征在于，其包括权利要求1-2任一项所述的噻托溴铵双层微球。
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