CN114187962A - 一种基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法 - Google Patents

一种基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法 Download PDF

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CN114187962A CN202111308654.7A CN202111308654A CN114187962A CN 114187962 A CN114187962 A CN 114187962A CN 202111308654 A CN202111308654 A CN 202111308654A CN 114187962 A CN114187962 A CN 114187962A
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Abstract

一种基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法,通过4个步骤得到多个模态表型数据和SNP对应的权重，本发明通过非线性变换去构建SNP与表型的非线性关联，从而考虑了SNP与表型之间的复杂关联，并通过多个SNP对表型的贡献得到不同模态对应的模态共享和模态特定的生物标记物。本发明的最小均方根误差明显优于通过现有技术得到的最小均方根误差的值，从而能够提升检测生物标志物的性能。

Description

一种基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析 方法
技术领域
本发明涉及基于遗传数据结构信息以其不完整多模态数据的应用技术领域，特别涉及一种基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法。
背景技术
Du等人(L.Du et al.,"Multi-Task Sparse Canonical Correlation Analysiswith Application to Multi-Modal Brain Imaging Genetics,"IEEE/ACM Transactionson Computational Biology and Bioinformatics,vol.18,no.1,pp.227-239,2021.)提出了一种多任务稀疏典型相关分析(MTSCCA)方法，利用不同成像技术生成的多模态图像数据可能携带互补信息来识别与疾病相关的SNPs和多模态表型。同时该方法考虑到遗传数据之间存在结构关联，且考虑到遗传和表型数据个体水平上的稀疏性。通过考虑这些信息可能提高生物标记物的检测性能。
然而MTSCCA方法中存在着一些问题，第一，由于成像质量以及高额成本等原因导致多模态影像表型数据大多存在数据缺失问题，该方法去除了样本缺失部分只应用完整的多模态影像数据进行建模，这可能会丢失一些信息，从而降低检测性能。第二，MTSCCA方法只关注了单个模态的特征信息，而没有考虑到模态间和模态内数据之间的关联性。第三，MTSCCA方法应用线性模型去识别SNP与表型之间的线性关联，然而SNP与表型之间的关联是非常复杂的，仅用简单的线性模型很难去检测这样的复杂关系。
因此，针对现有技术不足，提供一种基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法以解决现有技术不足甚为必要。
发明内容
本发明的目的在于避免现有技术的不足之处而提供一种基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法。该基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法可以检测到模态共享和模态特有的生物标记物。
本发明的上述目的通过以下技术措施实现：
提供一种基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法，包括步骤有：
步骤一、分别收集多个对像的图像数据，其中每个对像均通过多种成像方式得到对应对像不同模态的图像数据，同时收集每个对像的遗传数据；
步骤二、分别对步骤一得到不同模态的图像数据按照预处理方法处理，得到处理后图像；对步骤一得到的遗传数据通过按照控制及筛选方法进行处理，得到处理后遗传数据；
步骤三、将处理后遗传数据和处理后图像代入基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法的目标函数；
步骤四、通过求解目标函数，分别得到不同模态上SNP和表型的权重。
优选的，上述步骤一具体为收集多个对像的图像数据，其中每个对像分别通过结构磁共振成像方法得到MRI图像，通过正电子发射型计算机断层显像方法得到PET图像，通过弥散张量成像方法得到DTI图像；同时收集每个对像的遗传数据。
优选的，上述步骤四具体为通过交替凸搜索法和拉格朗日乘子法求解目标函数,分别得到不同模态上SNP和表型的权重。
优选的，上述步骤二中的预处理方法包括有MRI图像预处理方法、PET图像预处理方法和DTI图像预处理方法。
优选的，上述步骤二中的质量控制及筛选方法包括有：
步骤a.1、对遗传数据进行质量控制得到预处理遗传数据；
步骤a.2、分别对每个预处理遗传数据中的原始SNP基因型进行数据填充和编码，得到经编码后的预处理遗传数据并进入步骤a.3；
步骤a.3、对经编码后的预处理遗传数据通过全局独立筛选过程进行筛选得到经SNPs筛选后的处理后遗传数据。
优选的，上述MRI图像预处理方法包括有：
步骤b.1、通过使用MIPAV软件分别各个对像的MRI图像进行前联合和后联合校正，进入步骤b.2；
步骤b.2、通过使用N3算法对MRI图像强度不均匀强度进行校正，得到强度校正图像，进入步骤b.3；
步骤b.3、删除脑壳区域和小脑区域，进入步骤b.4；
步骤b.4、将MRI图像配准到MNI空间，进入步骤b.5；
步骤b.5、MRI图像中的灰质、白质、脑侧室和脑脊液组织进行分割，得到灰质分割区域、白质分割区域、脑侧室分割区域和脑脊液分割区域，进入步骤b.6；
步骤b.6、使用MNI空间的AAL图谱标记得到多个ROI，进入步骤b.7；
步骤b.7、分别对多个ROI进行计算灰质组织体积，得到多个ROI体积数据。
优选的，上述PET图像预处理方法为对各对象的PET图像分别通过使用仿射配准将PET图像与对应的MRI图像对齐，然后计算每个ROI的平均灰度作为PET特征。
优选的，上述DTI图像预处理方法包括有：
步骤c.1、每个对象的DTI图像均包含65个3D图像，其中65个3D图像包括有一个b0图像及64个不同梯度方向的图像；利用dcm2niix工具将65个3D图像转换为一个4D图像,生成分别表示每个梯度方向及其标量值的b矢量文件和b值文件；
步骤c.2、应用FMRIB软件库中的FSL包的eddy命令对步骤c.1的4D图像进行涡流畸变校正，进入步骤c.3；
步骤c.3、采用FSL包的BET算法在步骤c.1的b.0图像上去除颅骨，进入步骤c.4；
步骤c.4、应用FSL包的difiti命令和由步骤c.1生成的b矢量文件和b值文件去计算分数各向异性，其中将分数各向异性定义为FA，进入步骤c.5；
步骤c.5、将b0图像通过仿射变换配准到MNI空间上，再将得到的转换矩阵应用到FA上，计算FA各区域的平均密度得到多个ROI值。
优选的，上述步骤a.1包括有：
步骤a.1.1、对每个对像的遗传数据及遗传数据中的每个SNP数据进行标记，然后筛选出SNP检出率大于等于95％以上的SNP数据及对应的遗传数据，进入步骤a.1.2；
步骤a.1.2、多个对像对应的遗传数据进行性别检查，去除性别信息错误的遗传数据及对应的MRI图像，进入步骤a.1.3；
步骤a.1.3、分别各个对像的遗传数据进行血缘关系检查，删除与该对像具有血缘关系对像的遗传数据及对应的MRI图像，进入步骤a.1.4；
步骤a.1.4、删除遗传数据中的次要等位基因频率,进入步骤a.1.5；
步骤a.1.5、进行Hardy-Weinberg平衡检验，得到遗传数据对应的预处理遗传数据，将所述预处理遗传数据定义为SNP数据，进入步骤a.1.6；
步骤a.1.6、应用Minimmac4软件对步骤a.1.5得到的SNP数据进行基因型填充，进入步骤a.2。
优选的，上述步骤a..2具体为在遗传数据对应的预处理SNP数据中的原始SNP基因型进行编码，并定义该遗传数据为预处理遗传数据进入步骤a.3。
优选的，上述步骤a.3步骤为：
步骤a.3.1、分别对在步骤a.2得到的预处理遗传数据中的SNP数据进行筛选,筛选出缺失值大于或等于5％的SNP数据，进入步骤a.3.2；
步骤a.3.2、筛选出次要等位基因频率小于或等于5％的SNP数据，进入步骤a.3.3；
步骤a.3.3、筛选出Hardy-Weinberg平衡p值小于10-6的SNP数据，将该SNP数据定义为处理后遗传数据，同时定义该处理后遗传数据的SNP数据为处理后SNP数据；
步骤a.3.4、利用全局确定独立性筛选过程筛选SNP数据，最后选择前3000个或者选择p值小于0.1的SNP位点作为模型输入的遗传数据。
优选的，上述目标函数如式(I)所示：
Figure BDA0003341037080000061
其中
Figure BDA0003341037080000062
为第m个模态的影像表型数据；M为模态的总数量；
Figure BDA0003341037080000063
为第m个模态的样本数量，其中nc和
Figure BDA0003341037080000064
分别为完整的多模态表型数据样本数量和不完整的第m个模态表型数据的样本数量；
Figure BDA0003341037080000065
为第m个模态的潜在表示；h为潜在影像表示的特征维度；Hc为具有完整多模态表型数据的样本的共同潜在表示；
Figure BDA0003341037080000071
为不完整的多模态表型数据中第m个模态的样本的独立潜在影像表示；
Figure BDA0003341037080000072
为第m个模态的稀疏误差矩阵；
Figure BDA0003341037080000073
为学习到的第m个模态的表型潜在影像表示的关联矩阵；
Figure BDA0003341037080000074
为学习到的表型潜在影像表示的关联矩阵；PT为P的转置矩阵；
Figure BDA0003341037080000075
为一个单位矩阵；
Figure BDA0003341037080000076
为第m个模态表型对应的SNP关联矩阵；Ω(S)和Ω(Z)为选择相关SNP和影像表型的约束项；f为非线性变换去构建SNP与表型的非线性关联；Lm＝Dm-Cm为拉普拉斯矩阵；Dm为对角矩阵其中第i个对角元素表示Cm第i行的和；Cm为第m个模态表型数据的相似矩阵；第(i,j)个元素为
Figure BDA0003341037080000077
其中Ym,:i和Ym,:j分别为Ym的第i列和第j列，并设置σ＝1；
Figure BDA0003341037080000078
为局部保真投影。
优选的，上述Ω(Z)通过式(II)得到，
Figure BDA0003341037080000079
其中，β1和β2为约束项调控参数；
Figure BDA00033410370800000710
为连接惩罚项；
Figure BDA00033410370800000711
为表型连接矩阵的拉普拉斯矩阵，l21为范数。
优选的，上述l21范数通过式(III)得到，
Figure BDA00033410370800000712
其中，Zm为第m个模态对应的表型关联系数；q为表型的特征数目；h为潜在影像表述的特征数目；zm,ij为第m个模态的关联系数的第i行和第j列的数。
优选的，上述Ω(S)通过式(IV)得到，
Figure BDA0003341037080000081
其中||X-XU||21为SNP的图自表达约束；
Figure BDA0003341037080000082
为组稀疏约束来探索SNP组之间的结构关联；α1和α2为约束项调控参数；||U||1为对像的稀疏约束。
优选的，上述G21范数由式(V)表示，
Figure BDA0003341037080000083
其中，将SNP数据划分为K组
Figure BDA0003341037080000084
p为SNP位点的特征数目。
优选的，上述编码的方式是将原始的SNP基因型的碱基对突变次数分别编为0、1或者2。
优选的，上述SNP检出率为SNP位点被成功检测到的对像的个数与所有对像总数的比值。
优选的，上述血缘关系为父母关系、兄弟关系或者姐妹关系中的至少一种。
本发明的一种基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法,包括步骤有：步骤一、分别收集多个对像的图像数据，其中每个对像均通过多种成像方式得到对应对像不同模态的图像数据，同时收集每个对像的遗传数据；步骤二、分别对步骤一得到不同模态的图像数据按照预处理方法处理，得到处理后图像；对步骤一得到的遗传数据通过按照控制及筛选方法进行处理，得到处理后遗传数据；步骤三、将处理后遗传数据和处理后图像代入基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法的目标函数；步骤四、通过求解目标函数，分别得到不同模态上SNP和表型的权重。本发明通过上述4个步骤得到多个模态表型数据和SNP对应的权重，通过非线性变换去构建SNP与表型的非线性关联，从而考虑了SNP与表型之间的复杂关联，并通过多个SNP对表型的贡献得到不同模态对应的模态共享和模态特定的生物标记物，从而能够提升检测生物标志物的性能。
附图说明
利用附图对本发明作进一步的说明，但附图中的内容不构成对本发明的任何限制。
图1为本发明的基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法流程图。
图2(a)为ADNI1数据库中原始的MRI图像，图2(b)为ADNI1数据库中原始的PET图像，图2(c)为PPMI数据库中原始的MRI图像，图2(d)为PPMI数据库中原始的DTI图像。
图3(a)为图2(a)经处理后的MRI图像，图3(b)为图2(b)经处理后的PET图像，图3(c)为图2(c)经处理后的MRI图像，图3(d)为图2(d)经处理后的DTI图像。
具体实施方式
结合以下实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1。
一种基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法，如图1所示，包括步骤有：
步骤一、分别收集多个对像的图像数据，其中每个对像均通过多种成像方式得到对应对像不同模态的图像数据，同时应用Human 610-Quad BeadChip收集每个对像的遗传数据；
步骤二、分别对步骤一得到不同模态的图像数据按照预处理方法处理，得到处理后图像；对步骤一得到的遗传数据通过按照控制及筛选方法进行处理，得到处理后遗传数据；
步骤三、将处理后遗传数据和处理后图像代入基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法的目标函数；
步骤四、通过求解目标函数，分别得到不同模态上SNP和表型的权重。
其中，步骤一具体为收集多个对像的图像数据，其中每个对像分别通过结构磁共振成像方法得到MRI图像，通过正电子发射型计算机断层显像方法得到PET图像，通过弥散张量成像方法得到DTI图像；同时收集每个对像的遗传数据。
其中，步骤四具体为通过交替凸搜索法和拉格朗日乘子法求解目标函数,分别得到不同模态上SNP和表型的权重。
本发明的步骤二中的预处理方法包括有MRI图像预处理方法、PET图像预处理方法和DTI图像预处理方法。
本发明的步骤二中的质量控制及筛选方法包括有：
步骤a.1、对遗传数据进行质量控制得到预处理遗传数据；
步骤a.2、分别对每个预处理遗传数据中的原始SNP基因型进行数据填充和编码，得到经编码后的预处理遗传数据并进入步骤a.3；
步骤a.3、对经编码后的预处理遗传数据通过全局独立筛选过程进行筛选得到经SNPs筛选后的处理后遗传数据。
其中，MRI图像预处理方法包括有：
步骤b.1、通过使用MIPAV软件分别各个对像的MRI图像进行前联合和后联合校正，进入步骤b.2；
步骤b.2、通过使用N3算法对MRI图像强度不均匀强度进行校正，得到强度校正图像，进入步骤b.3；
步骤b.3、删除脑壳区域和小脑区域，进入步骤b.4；
步骤b.4、将MRI图像配准到MNI空间，进入步骤b.5；
步骤b.5、MRI图像中的灰质、白质、脑侧室和脑脊液组织进行分割，得到灰质分割区域、白质分割区域、脑侧室分割区域和脑脊液分割区域，进入步骤b.6；
步骤b.6、使用MNI空间的AAL图谱标记得到多个ROI，进入步骤b.7；
步骤b.7、分别对多个ROI进行计算灰质组织体积，得到多个ROI体积数据。
其中，PET图像预处理方法为对各对象的PET图像分别通过使用仿射配准将PET图像与对应的MRI图像对齐，然后计算每个ROI的平均灰度作为PET特征。
其中，DTI图像预处理方法包括有：
步骤c.1、每个对象的DTI图像均包含65个3D图像，其中65个3D图像包括有一个b0图像及64个不同梯度方向的图像；利用dcm2niix工具将65个3D图像转换为一个4D图像,生成分别表示每个梯度方向及其标量值的b矢量文件和b值文件；
步骤c.2、应用FMRIB软件库中的FSL包的eddy命令对步骤c.1的4D图像进行涡流畸变校正，进入步骤c.3；
步骤c.3、采用FSL包的BET算法在步骤c.1的b0图像上去除颅骨，进入步骤c.4；
步骤c.4、应用FSL包的difiti命令和由步骤c.1生成的b矢量文件和b值文件去计算分数各向异性，其中将分数各向异性定义为FA，进入步骤c.5；
步骤c.5、将b.0图像通过仿射变换配准到MNI空间上，再将得到的转换矩阵应用到FA上，计算FA各区域的平均密度得到多个ROI值。
本发明的步骤a.1包括有：
步骤a.1.1、对每个对像的遗传数据及遗传数据中的每个SNP数据进行标记，然后筛选出SNP检出率大于等于95％以上的SNP数据及对应的遗传数据，进入步骤a.1.2；
步骤a.1.2、多个对像对应的遗传数据进行性别检查，去除性别信息错误的遗传数据及对应的MRI图像，进入步骤a.1.3；
步骤a.1.3、分别各个对像的遗传数据进行血缘关系检查，删除与该对像具有血缘关系对像的遗传数据及对应的MRI图像，进入步骤a.1.4；
步骤a.1.4、删除遗传数据中的次要等位基因频率,进入步骤a.1.5；
步骤a.1.5、进行Hardy-Weinberg平衡检验，得到遗传数据对应的预处理遗传数据，将所述预处理遗传数据定义为SNP数据，进入步骤a.1.6；
步骤a.1.6、应用Minimmac4软件对步骤a.1.5得到的SNP数据进行基因型填充，进入步骤a.2。
其中，步骤a..2具体为在遗传数据对应的预处理SNP数据中的原始SNP基因型进行编码，并定义该遗传数据为预处理遗传数据进入步骤a.3。
其中，步骤a.3步骤为：
步骤a.3.1、分别对在步骤a.2得到的预处理遗传数据中的SNP数据进行筛选,筛选出缺失值大于或等于5％的SNP数据，进入步骤a.3.2；
步骤a.3.2、筛选出次要等位基因频率小于或等于5％的SNP数据，进入步骤a.3.3；
步骤a.3.3、筛选出Hardy-Weinberg平衡p值小于10–6的SNP数据，将该SNP数据定义为处理后遗传数据，同时定义该处理后遗传数据的SNP数据为处理后SNP数据；
步骤a.3.4、利用全局确定独立性筛选过程筛选SNP数据，最后选择前3000个或者选择p值小于0.1的SNP位点作为模型输入的遗传数据。
需要说的是，本发明的全局确定独立性筛选过程筛选SNP数据为由Huang等人在2015年提出((M.Huang et al.,"FVGWAS:Fast voxelwise genome wide associationanalysis of large-scale imaging genetic data,"(in eng),NeuroImage,vol.118,pp.613-627,2015.)。
本发明的目标函数如式(I)所示：
Figure BDA0003341037080000141
其中
Figure BDA0003341037080000142
为第m个模态的影像表型数据；M为模态的总数量；
Figure BDA0003341037080000143
为第m个模态的样本数量，其中nc和
Figure BDA0003341037080000144
分别为完整的多模态表型数据样本数量和不完整的第m个模态表型数据的样本数量；
Figure BDA0003341037080000145
为第m个模态的潜在表示；h为潜在影像表示的特征维度；Hc为具有完整多模态表型数据的样本的共同潜在表示；
Figure BDA0003341037080000146
为不完整的多模态表型数据中第m个模态的样本的独立潜在影像表示；
Figure BDA0003341037080000147
为第m个模态的稀疏误差矩阵；
Figure BDA0003341037080000148
为学习到的第m个模态的表型潜在影像表示的关联矩阵；
Figure BDA0003341037080000149
为学习到的表型潜在影像表示的关联矩阵；PT为P的转置矩阵；
Figure BDA00033410370800001410
为一个单位矩阵；
Figure BDA0003341037080000151
为第m个模态表型对应的SNP关联矩阵；Ω(S)和Ω(Z)为选择相关SNP和影像表型的约束项；f为非线性变换去构建SNP与表型的非线性关联；Lm＝Dm-Cm为拉普拉斯矩阵；Dm为对角矩阵其中第i个对角元素表示Cm第i行的和；Cm为第m个模态表型数据的相似矩阵；第(i,j)个元素为
Figure BDA0003341037080000152
其中Ym,:i和Ym,:j分别为Ym的第i列和第j列，并设置σ＝1；
Figure BDA0003341037080000153
为局部保真投影。
因为考虑到SNP与表型之间的关联是复杂的，如果仅通过用简单的线性模型很难去拟合SNP与表型之间的复杂关系，因此本发明引进了一个非线性变换，从而考虑这一关联信息，本发明通过非线性变换去构建SNP与表型的非线性关联，考虑SNP与表型之间的复杂关联，从而能够提升检测生物标志物的性能。
需要说明的是当局部保真投影被应用到模型中能够保持投影前后邻域结构信息不变。
本发明的Ω(Z)通过式(II)得到，
Figure BDA0003341037080000154
其中，β1和β2为约束项调控参数；
Figure BDA0003341037080000155
为连接惩罚项；
Figure BDA0003341037080000156
为表型连接矩阵的拉普拉斯矩阵，l21为范数。
需要说明的是，
Figure BDA0003341037080000157
设立的目的在于用于构建表型之间结构信息，l21范数用来去除与任务无关的表型得到稀疏的表型关联矩阵。
其中，l21范数通过式(III)得到，
Figure BDA0003341037080000161
其中，Zm为第m个模态对应的表型关联系数；q为表型的特征数目；h为潜在影像表述的特征数目；zm,ij为第m个模态的关联系数的第i行和第j列的数。
一个基因内的SNPs通常执行相同的遗传功能，此外在2005年中，Barrett等人提出的连锁不平衡(Barrett,J.C.,Fry,B.,Maller,J.,Daly,M.J.,2005.Haploview:analysisand visualization of LD and haplotype maps.Bioinformatics 21,263-265.)描述了不同位点等位基因之间的非随机关联，在减数分裂中，连锁不平衡程度高的SNPs通过这种关联联系在一起。因此本发明在现实的建模方法中应该考虑这些信息，对SNP数据的通过式(IV)进行限定。
具体为Ω(S)通过式(IV)得到，
Figure BDA0003341037080000162
其中||X-XU||21为SNP的图自表达约束；
Figure BDA0003341037080000163
为组稀疏约束来探索SNP组之间的结构关联；α1和α2为约束项调控参数；||U||1为对像的稀疏约束。
需要说明的是，||U||1的作用是可以去除无关的SNP位点。||X-XU||21用来构建每个SNP位点之间的结构关联，由于SNP数据之间存在组效应，因此应用组稀疏约束，
Figure BDA0003341037080000164
来引导前面的图自表达约束构建SNP组间的结构关联。
本发明的G21范数由式(V)表示，
Figure BDA0003341037080000171
其中，将SNP数据划分为K组
Figure BDA0003341037080000172
p为SNP位点的特征数目。
在所述步骤b.5中，当在步骤b.3得到的强度校正图像中选取步骤b.4的灰质分割区域时，进行AAL模板解剖信息得到90个MRI图像的ROI。
本发明的编码的方式是将原始的SNP基因型的碱基对突变次数分别编为0、1或者2。
本发明的SNP检出率为SNP位点被成功检测到的对像的个数与所有对像总数的比值。
本发明的血缘关系为父母关系、兄弟关系或者姐妹关系中的至少一种。
本发明的基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法，首先通过多约束联合并行连接投影方法去处理缺失数据的同时考虑到模态内和模态间的关联信息以及可以学习到模态共享和模态特有的信息。其次，本发明通过添加结构约束分别考虑SNP之间和影像表型之间的结构关联信息。最后，本发明通过引进基于核的非线性模型考虑SNP与表型之间的非线性关联，以及模态共享和模态特有的生物标记物。因此通过应用本发明可以检测到模态共享和模态特有的生物标记物。
该基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法，通过4个步骤得到多个模态表型数据和SNP对应的权重，通过非线性变换去构建SNP与表型的非线性关联，从而考虑了SNP与表型之间的复杂关联，并通过多个SNP对表型的贡献得到不同模态对应的模态共享和模态特定的生物标记物，从而能够提升检测生物标志物的性能。
实施例2。
一种基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法,如图2和图3，包括步骤有：从ADNI数据库上下载ADNI 1的T1加权MRI图像和PET图像，从PPMI数据库上下载了T1加权MRI图像和DTI图像。然后，通过应用全局确定独立性筛选过程筛选出候选基因，本实施例为选择前3000个SNP数据作为遗传数据。
以下详细描述数据库中每张MRI、PET以及DTI图像和遗传数据的预处理方法。
步骤一、从ADNI数据库中下载MRI和PET图像以及遗传数据，从PPMI数据库中下载MRI和DTI图像以及遗传数据。
步骤二、分别对步骤一得到不同模态的图像数据按照预处理方法处理，得到处理后图像；对步骤一得到的遗传数据通过按照控制及筛选方法进行处理，得到处理后遗传数据。
本实施例首先是对每张对MRI图像进行预处理得到处理后MRI图像，同时对该MRI图像对应的遗传数据进行质量控制及筛选得到处理后遗传数据。
其中，MRI图像预处理方法包括有：
步骤b.1、通过使用MIPAV软件分别各个对像的MRI图像进行前联合和后联合校正，进入步骤b.2；
步骤b.2、通过使用N3算法对MRI图像强度不均匀强度进行校正，得到强度校正图像，进入步骤b.3；
步骤b.3、应用鲁棒的去脑壳算法去除脑壳区域，并在每个颅骨剥开的图像上扭曲标记的模板以去除小脑区域，进入步骤b.4；
步骤b.4、使用高级标准化工具将MRI图像配准到MNI空间，进入步骤b.5；
步骤b.5、使用Atropos算法进行组织分割，将MRI图像中的灰质、白质、脑侧室和脑脊液组织进行分割，得到灰质分割区域、白质分割区域、脑侧室分割区域和脑脊液分割区域，进入步骤b.6；
步骤b.6、使用MNI空间的AAL图谱标记得到90个ROI，进入步骤b.7；
步骤b.7、分别对90个ROI进行计算灰质组织体积，得到多个ROI体积数据。
因此MRI图像预处理方法对于每一张MRI图像，提取了90个灰质组织体积的特征向量作为本发明目标函数的表型数据之一。
PET图像预处理方法为对于每张PET图像，首先通过仿射配准将PET图像与对应的T1加权MRI图像进行对齐，然后计算每个ROI的平均PET强度值作为ROI特征。
DTI图像预处理方法包括有：
步骤c.1、每个对象的DTI图像均包含65个3D图像，其中65个3D图像包括有一个b0图像及64个不同梯度方向的图像，利用dcm2niix工具将65个3D图像转换为一个4D图像,生成分别表示每个梯度方向及其标量值的b矢量文件和b值文件；
步骤c.2、应用FMRIB软件库中的FSL包的eddy命令对4D图像进行涡流畸变校正，进入步骤c.3；
步骤c.3、采用FSL包的BET算法在步骤c.1的b0图像上去除颅骨，进入步骤c.4；
步骤c.4、应用FSL包的difiti命令和生成的文件去计算分数各向异性，即FA；
步骤c.5、将b0图像通过仿射变换配准到MNI空间上，在将得到的转换矩阵应用到FA上，计算FA各区域的平均密度得到多个ROI值。
步骤二中的质量控制及筛选方法包括有：
步骤a.1包括有:
步骤a.1.1、对每个对像的遗传数据及遗传数据中的每个单核苷酸多态性(即SNP)数据进行标记，然后筛选出SNP检出率大于等于95％以上的SNP数据及对应的遗传数据。具体为对每个受试者以及每个SNP标记进行检出率检查，比如SNP检出率是指对某个SNP位点被成功检测到的样本与所有样本比值，一般要求在95％以上，进入步骤a.1.2；
步骤a.1.2、多个对像对应的遗传数据进行性别检查，去除性别信息错误的遗传数据及对应的MRI图像，进入步骤a.1.3；
步骤a.1.3、分别各个对像的遗传数据进行血缘关系检查，删除与该对像具有血缘关系对像的遗传数据及对应的MRI图像，进入步骤a.1.4；
步骤a.1.4、删除遗传数据中的次要等位基因频率,进入步骤a.1.5；
步骤a.1.5、进行Hardy-Weinberg平衡检验，得到遗传数据对应的预处理遗传数据，将所述预处理遗传数据定义为SNP数据，进入步骤a.1.6；
步骤a.1.6、应用Minimmac4软件对步骤a.1.5得到的SNP数据进行基因型填充，进入步骤a.2。
步骤a..2、分别对每个预处理遗传数据中的原始SNP基因型进行编码，具体为将SNP原始数据(C,T,G,A)编码为0,1,2，并定义该遗传数据为预处理遗传数据，同时去除一些可能引起偏差的因素，进入步骤a.3；
步骤a.3、对经编码后的预处理遗传数据通过全局独立筛选过程进行筛选得到经SNPs筛选后的处理后遗传数据。随后，在进一步预处理过程中，根据以下条件来去除一些单核苷酸多态性(SNPs)。
其中，步骤a.3步骤具体分为：
步骤a.3.1、分别对在步骤a.2得到的预处理遗传数据中的SNP数据进行筛选,筛选出缺失值大于或等于5％的SNP数据，进入步骤a.3.2；
步骤a.3.2、筛选出次要等位基因频率小于或等于5％的SNP数据，进入步骤a.3.3；
步骤a.3.3、筛选出Hardy-Weinberg平衡p值小于10-6的SNP数据，将该SNP数据定义为处理后遗传数据，同时定义该处理后遗传数据的SNP数据为处理后SNP数据；
步骤a.3.4、采用Huang等人提出的全局确定独立性筛选过程来选择候选基因，分别在ADNI和PPMI数据集中得到3000个SNP数据。
步骤三、通过预处理之后，对于ADNI数据库可以得到708个受试者，PPMI数据库可以得到512个受试者，将处理后遗传数据和处理后多模态图像代入基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法的目标函数进行关联分析，其中目标函数为应用图像数据和遗传数据构建的ScCNAA模型：
Figure BDA0003341037080000221
其中
Figure BDA0003341037080000222
为第m个模态的影像表型数据；M为模态的总数量；
Figure BDA0003341037080000223
为第m个模态的样本数量，其中nc和
Figure BDA0003341037080000224
分别为完整的多模态表型数据样本数量和不完整的第m个模态表型数据的样本数量；
Figure BDA0003341037080000225
为第m个模态的潜在表示；h为潜在影像表示的特征维度；Hc为具有完整多模态表型数据的样本的共同潜在表示；
Figure BDA0003341037080000231
为不完整的多模态表型数据中第m个模态的样本的独立潜在影像表示；
Figure BDA0003341037080000232
为第m个模态的稀疏误差矩阵；
Figure BDA0003341037080000233
为学习到的第m个模态的表型潜在影像表示的关联矩阵；
Figure BDA0003341037080000234
为学习到的表型潜在影像表示的关联矩阵；PT为P的转置矩阵；
Figure BDA0003341037080000235
为一个单位矩阵；
Figure BDA0003341037080000236
为第m个模态表型对应的SNP关联矩阵；Ω(S)和Ω(Z)为选择相关SNP和影像表型的约束项；f为非线性变换去构建SNP与表型的非线性关联；Lm＝Dm-Cm为拉普拉斯矩阵；Dm为对角矩阵其中第i个对角元素表示Cm第i行的和；Cm为第m个模态表型数据的相似矩阵；第(i,j)个元素为
Figure BDA0003341037080000237
其中Ym,:i和Ym,:j分别为Ym的第i列和第j列，并设置σ＝1；
Figure BDA0003341037080000238
为局部保真投影。
其中Ω(Z)通过式(II)得到，通过Ω(Z)考虑到脑区之间的结构关联信息以及个体水平上的稀疏性：
Figure BDA0003341037080000239
其中，β1和β2是约束项调控参数。
Figure BDA00033410370800002310
表示连接惩罚项，可以考虑表型之间的结构信息；
Figure BDA00033410370800002311
是表型连接矩阵的拉普拉斯矩阵。l21范数用来去除与任务无关的表型得到稀疏的表型关联矩阵。
l21范数通过式(III)得到，
Figure BDA00033410370800002312
对l21范数的作用是为了去除与任务无关的表型区域，只保留与任务有关的表型区域。
Ω(S)通过式(IV)得到，
Figure BDA0003341037080000241
其中||X-XU||21为SNP的图自表达约束；
Figure BDA0003341037080000242
为组稀疏约束来探索SNP组之间的结构关联；α1和α2为约束项调控参数；||U||1为对像的稀疏约束。
G21范数由式(V)表示，
Figure BDA0003341037080000243
其中，将SNP数据划分为K组
Figure BDA0003341037080000244
SNP的图自表达约束是为了考虑SNP位点之间的关联信息，在这里本发明应用G21去引导图自表达约束去构成一个组引导的图自表达约束去考虑SNP组内和组间的结构关联。SNP的维度很大，但只有少部分SNP是与任务相关的。因此l1范数被应用于模型中去除与任务无关的SNP位点，以期提高检测性能。
步骤四、通过交替凸搜索法和拉格朗日乘子法求解目标函数,得到不同模态对应的SNP和ROI的权重。
本发明的模型中超参数是通过选择最小均方根误差(RMSE)来确定参数。在这组数据中确定了最优参数：通过交替凸搜索法去求解这个目标函数，可以得到SNP和ROI对应的权重S和Z的值，它们分别对应的是ROI和SNP特征，由于得到的权重是稀疏的，所以根据权重值的绝对值的大小从大到小排序选择前20的与任务相关的ROI和SNP。并使用应用最小均方根误差，即RMSE作为模型的评价指标，来判断模型是否可行，当RMSE越小则认为模型越好。
与现有技术的其他模型进行了对比，在ADNI数据集中，基于多任务稀疏典型相关分析方法的RMSE为0.13，基于多任务回归和特征选择方法的RMSE为4.3，本发明的RMSE为0.025。在PPMI数据集中，基于多任务稀疏典型相关分析方法的RMSE为0.16，基于多任务回归和特征选择方法的RMSE都为5.2，本发明的RMSE为0.045。因此本发明RMSE最小，表明本发明相对于现有技术效果较好。本发明考虑SNP的组结构关联，从而能够更加精准的去检测任务的潜在生物标记物。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法,其特征在于，包括步骤有：
步骤一、分别收集多个对像的图像数据，其中每个对像均通过多种成像方式得到对应对像不同模态的图像数据，同时收集每个对像的遗传数据；
步骤二、分别对步骤一得到不同模态的图像数据按照预处理方法处理，得到处理后图像；对步骤一得到的遗传数据通过按照控制及筛选方法进行处理，得到处理后遗传数据；
步骤三、将处理后遗传数据和处理后图像代入基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法的目标函数；
步骤四、通过求解目标函数，分别得到不同模态上SNP和表型的权重。
2.根据权利要求1所述的基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法,其特征在于：所述步骤一具体为收集多个对像的图像数据，其中每个对像分别通过结构磁共振成像方法得到MRI图像，通过正电子发射型计算机断层显像方法得到PET图像，通过弥散张量成像方法得到DTI图像；同时收集每个对像的遗传数据；
所述步骤四具体为通过交替凸搜索法和拉格朗日乘子法求解目标函数，分别得到不同模态上SNP和表型的权重。
3.根据权利要求2所述的基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法，其特征在于：
所述步骤二中的预处理方法包括有MRI图像预处理方法、PET图像预处理方法和DTI图像预处理方法；
所述步骤二中的质量控制及筛选方法包括有：
步骤a.1、对遗传数据进行质量控制得到预处理遗传数据；
步骤a.2、分别对每个预处理遗传数据中的原始SNP基因型进行数据填充和编码，得到经编码后的预处理遗传数据并进入步骤a.3；
步骤a.3、对经编码后的预处理遗传数据通过全局独立筛选过程进行筛选得到经SNPs筛选后的处理后遗传数据。
4.根据权利要求3所述的基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法,其特征在于：所述MRI图像预处理方法包括有：
步骤b.1、通过使用MIPAV软件分别各个对像的MRI图像进行前联合和后联合校正，进入步骤b.2；
步骤b.2、通过使用N3算法对MRI图像强度不均匀强度进行校正，得到强度校正图像，进入步骤b.3；
步骤b.3、删除脑壳区域和小脑区域，进入步骤b.4；
步骤b.4、将MRI图像配准到MNI空间，进入步骤b.5；
步骤b.5、MRI图像中的灰质、白质、脑侧室和脑脊液组织进行分割，得到灰质分割区域、白质分割区域、脑侧室分割区域和脑脊液分割区域，进入步骤b.6；
步骤b.6、使用MNI空间的AAL图谱标记得到多个ROI，进入步骤b.7；
步骤b.7、分别对多个ROI进行计算灰质组织体积，得到多个ROI体积数据；
所述PET图像预处理方法为对各对象的PET图像分别通过使用仿射配准将PET图像与对应的MRI图像对齐，然后计算每个ROI的平均灰度作为PET特征；
所述DTI图像预处理方法包括有：
步骤c.1、每个对象的DTI图像均包含65个3D图像，其中65个3D图像包括有一个b0图像及64个不同梯度方向的图像；利用dcm2niix工具将65个3D图像转换为一个4D图像,生成分别表示每个梯度方向及其标量值的b矢量文件和b值文件；
步骤c.2、应用FMRIB软件库中的FSL包的eddy命令对步骤c.1的4D图像进行涡流畸变校正，进入步骤c.3；
步骤c.3、采用FSL包的BET算法在步骤c.1的b.0图像上去除颅骨，进入步骤c.4；
步骤c.4、应用FSL包的difiti命令和由步骤c.1生成的b矢量文件和b值文件去计算分数各向异性，其中将分数各向异性定义为FA，进入步骤c.5；
步骤c.5、将b0图像通过仿射变换配准到MNI空间上，再将得到的转换矩阵应用到FA上，计算FA各区域的平均密度得到多个ROI值。
5.根据权利要求4所述的基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法,其特征在于：所述步骤a.1包括有：
步骤a.1.1、对每个对像的遗传数据及遗传数据中的每个SNP数据进行标记，然后筛选出SNP检出率大于等于95％以上的SNP数据及对应的遗传数据，进入步骤a.1.2；
步骤a.1.2、多个对像对应的遗传数据进行性别检查，去除性别信息错误的遗传数据及对应的MRI图像，进入步骤a.1.3；
步骤a.1.3、分别各个对像的遗传数据进行血缘关系检查，删除与该对像具有血缘关系对像的遗传数据及对应的MRI图像，进入步骤a.1.4；
步骤a.1.4、删除遗传数据中的次要等位基因频率,进入步骤a.1.5；
步骤a.1.5、进行Hardy-Weinberg平衡检验，得到遗传数据对应的预处理遗传数据，将所述预处理遗传数据定义为SNP数据，进入步骤a.1.6；
步骤a.1.6、应用Minimmac4软件对步骤a.1.5得到的SNP数据进行基因型填充，进入步骤a.2。
6.根据权利要求5所述的基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法,其特征在于：
所述步骤a.2具体为在遗传数据对应的预处理SNP数据中的原始SNP基因型进行编码，并定义该遗传数据为预处理遗传数据进入步骤a.3；
所述步骤a.3步骤为：
步骤a.3.1、分别对在步骤a.2得到的预处理遗传数据中的SNP数据进行筛选,筛选出缺失值大于或等于5％的SNP数据，进入步骤a.3.2；
步骤a.3.2、筛选出次要等位基因频率小于或等于5％的SNP数据，进入步骤a.3.3；
步骤a.3.3、筛选出Hardy-Weinberg平衡p值小于10-6的SNP数据，将该SNP数据定义为处理后遗传数据，同时定义该处理后遗传数据的SNP数据为处理后SNP数据；
步骤a.3.4、利用全局确定独立性筛选过程筛选SNP数据，最后选择前3000个或者选择p值小于0.1的SNP位点作为模型输入的遗传数据。
7.根据权利要求6所述的基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法,其特征在于：所述目标函数如式(I)所示：
Figure FDA0003341037070000051
其中
Figure FDA0003341037070000052
为第m个模态的影像表型数据；M为模态的总数量；
Figure FDA0003341037070000053
为第m个模态的样本数量，其中nc和
Figure FDA0003341037070000054
分别为完整的多模态表型数据样本数量和不完整的第m个模态表型数据的样本数量；
Figure FDA0003341037070000055
为第m个模态的潜在表示；h为潜在影像表示的特征维度；Hc为具有完整多模态表型数据的样本的共同潜在表示；
Figure FDA0003341037070000061
为不完整的多模态表型数据中第m个模态的样本的独立潜在影像表示；
Figure FDA0003341037070000062
为第m个模态的稀疏误差矩阵；
Figure FDA0003341037070000063
为学习到的第m个模态的表型潜在影像表示的关联矩阵；
Figure FDA0003341037070000064
为学习到的表型潜在影像表示的关联矩阵；PT为P的转置矩阵；
Figure FDA0003341037070000065
为一个单位矩阵；
Figure FDA0003341037070000066
为第m个模态表型对应的SNP关联矩阵；Ω(S)和Ω(Z)为选择相关SNP和影像表型的约束项；f为非线性变换去构建SNP与表型的非线性关联；Lm＝Dm-Cm为拉普拉斯矩阵；Dm为对角矩阵其中第i个对角元素表示Cm第i行的和；Cm为第m个模态表型数据的相似矩阵；第(i,j)个元素为
Figure FDA0003341037070000067
其中Ym,:i和Ym,:j分别为Ym的第i列和第j列，并设置σ＝1；
Figure FDA0003341037070000068
为局部保真投影。
8.根据权利要求7所述的基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法,其特征在于：所述Ω(Z)通过式(II)得到，
Figure FDA0003341037070000069
其中，β1和β2为约束项调控参数；
Figure FDA00033410370700000610
为连接惩罚项；
Figure FDA00033410370700000611
为表型连接矩阵的拉普拉斯矩阵，l21为范数。
9.根据权利要求8所述的基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法,其特征在于：所述l21范数通过式(III)得到,
Figure FDA0003341037070000071
其中，Zm为第m个模态对应的表型关联系数；q为表型的特征数目；h为潜在影像表述的特征数目；zm,ij为第m个模态的关联系数的第i行和第j列的数；
所述Ω(S)通过式(IV)得到，
Figure FDA0003341037070000072
其中||X-XU||21为SNP的图自表达约束；
Figure FDA0003341037070000073
为组稀疏约束来探索SNP组之间的结构关联；α1和α2为约束项调控参数；||U||1为对像的稀疏约束；
所述G21范数由式(V)表示，
Figure FDA0003341037070000074
其中，将SNP数据划分为K组
Figure FDA0003341037070000075
p为SNP位点的特征数目。
10.根据权利要求9所述的基于联合结构约束和不完整多模态数据非线性关联分析方法,其特征在于：所述编码的方式是将原始的SNP基因型的碱基对突变次数分别编为0、1或者2；
所述SNP检出率为SNP位点被成功检测到的对像的个数与所有对像总数的比值；
所述血缘关系为父母关系、兄弟关系或者姐妹关系中的至少一种。
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