CN114129773B - 一种表面具有促成骨性能的钛植入体及制备方法 - Google Patents

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Abstract

老年人骨质疏松高发，常用的骨植入体缺乏骨整合性，易导致松动和感染。本发明通过计算机筛选结合细胞和动物实验发现，抗菌药物美西林具有促成骨作用，将其加载在骨植入体表面，可制备兼具促成骨及抗菌作用的载药骨植入体。本发明还公开了上述载药骨植入体的制备方法，包括以下步骤：1)对骨植入体基体进行预处理，在其表面获得微纳米结构的表面形貌；2)在骨植入体基体预处理之后，将骨植入体接触多巴胺溶液反应一段时间，在其表面形成聚多巴胺涂层，然后将骨植入体接触含有美西林的溶液，利用骨植入体表面聚多巴胺层优异的结合性能，将美西林固定在骨植入体表面；3)使用去离子水对材料进行润洗，并自然烘干。

Description

一种表面具有促成骨性能的钛植入体及制备方法
技术领域
本发明属于医用器械表面载药领域，具体地涉及一种表面具有促成骨及抗菌性能的钛载药植入体。
本发明还涉及上述钛载药植入体的制备方法。
背景技术
医用植入体对于临床骨缺损修复非常重要。随着老龄化社会的到了，因关节退变导致的关节置换、以及骨质疏松导致的老年骨折，对植入体的需求急剧增加(髋关节翻修术的数量增加了26％，预计到2030年将达到137％)。钛(Ti)是一种高光泽的过渡金属，具有低密度，高强度，高断裂韧性，生物相容性和极强的耐腐蚀性。钛植入器械具有良好的力学性能、耐腐蚀性和生物相容性，应用广泛。然而光滑表面的钛植入器械没有生物活性，因此它们不具有骨整合性能和抗菌能力，植入患者体内后容易松动或感染，导致手术失败。最近的研究集中于通过进行表面改性技术在钛植入器械上赋予生物活性。表面改性(Surfacemodification)可以改善植入体表面的生物相容性并使其具备特定的生物学功能，从而减少并发症并延长植入体的使用寿命。钛合金的表面改性方法主要有机械方法，物理方法，生物化学方法。
利用聚多巴胺(poly-dopamine，PDA)进行表面改性的研究是近年来比较热门的方向，属于生物化学改性方法。钛表面通过PDA修饰后，PDA涂层会与钛之间形成一种特殊的强电荷转移相互作用，从而使钛材料具有很强的耐蚀性、力学性能和较高的表面能。同时PDA中仍具有较多活性基团，可以为活性分子在材料上的固定创造反应条件。因此PDA可以作为优良的缓释载药涂层，将具有生物活性的成分负载到钛植入器械表面。
L1000是一种新的低成本和高通量的基因表达谱分析方法，用于评估由微阵列产生的全基因组基因表达特征。基于L1000分析方法，集成网络细胞特征库项目团队，开发了新一代的“连接图”(Connectivity Map，CMap)数据库。新一代的CMap数据库，存储了百万多个，细胞被“扰动”处理后的基因表达谱，这些“扰动”包括小分子化合物、基因过表达(cDNA)、基因敲低(shRNA)等干扰。这一庞大的CMap数据库为理解未知化合物的作用机制和寻找现有药物的新适应症提供了巨大的机会。
在本专利中，我们借助计算机药物筛选的方法，通过在CMap数据库中提交OP基因差异表达谱数据，在其中的L1000数据集匹配潜在促骨整合活性化合物。通过pkCSM数据库，我们对潜在化合物的ADMET性质进行了预测，我们发现美西林具有较好的ADME性能和较低的毒性，综合评价较好；通过成骨细胞增殖实验探究了美西林的生物学活性，研究发现20-160μg/mL美西林均能促进成骨细胞的增殖，其中20μg/mL时对成骨细胞增殖的促进最为显著。美西林是三代青霉素，因口服不吸收，临床仅能静脉注射，有一定的全身毒副作用，且无促成骨适应症。在本专利中，利用聚多巴胺载体将美西林加载到钛植入体表面，可以在钛表面协同发挥成骨和抗菌作用，局部用药可大大降低美西林的用量和全身毒副作用。这种同时具有抗菌和成骨功能的钛载药植入器械目前鲜有报道。本发明通过加载美西林药物涂层，可以较好地改善钛植入器械的功能缺陷，弥补目前对同时具备抗菌和促成骨能力的钛植入体的市场需求。
发明内容：
本发明的目的是提供一种表面具有促成骨及抗菌性能的骨科植入体。
为实现上述目的，本发明在微纳米结构的植入体基体表面加载聚多巴胺层，在聚多巴胺层的表面固定有含美西林(分子式为C15H23N3O3S)的药物涂层。
优选地，所述骨科植入体基体材料为金属、合金、聚合物材料或无机陶瓷材料中的一种或几种。
优选地，所述微纳米结构包括纳米管、纳米孔以及微米或纳米尺寸的多孔、丝状或片层针状结构中的一种或几种。
本发明的又一目的是提供一种表面具有促成骨及抗菌性能的骨科植入体的制备方法。
为实现上述目的，本方法包括以下步骤：
(1)对植入体基体进行预处理，在其表面获得具有微纳米结构的表面形貌；
(2)在植入体基体预处理之后，使植入体接触含有多巴胺的溶液，反应一段时间，在其表面形成聚多巴胺涂层，然后再将植入体放入含有美西林的溶液中，利用植入体表面聚多巴胺层优异的结合性能将美西林固定在植入体表面，形成药物涂层；
(3)使用去离子水对材料进行润洗，并自然烘干。
优选地，所述预处理包括表面粗糙化、酸/碱刻蚀、阳极氧化、微弧氧化、电化学沉积、等离子体喷涂和离子注入等手段中的一种或几种。
优选地，所述植入体是医用植入材料，所述微纳米结构是通过对医用植入材料进行微弧氧化处理得到的三维多孔结构。
优选地，所述美西林溶液的制备方法为：将美西林与PBS(磷酸盐缓冲液)缓冲液混合，制备成溶液，在搅拌条件下溶解，得到美西林溶液。
优选地，所述多巴胺溶液的制备方法为：配制pH为7.5～11的10mM Tris-HCl缓冲溶液，之后使用该溶液制备2～10mg/mL的多巴胺溶液，多巴胺溶液在材料表面接触反应时间为12～24h。
优选地，所述美西林溶液的浓度为20-160μg/mL，在含有聚多巴胺层的材料表面接触反应时间为12～24h。
本发明具有以下有益效果：
本发明的涂层制备方法简单方便，不受基体材料的种类、形状以及形貌的影响。同时使用的负载药物的聚多巴胺膜层具有良好的生物相容性，有利于细胞的粘附。更重要的是，该涂层中存在的美西林能进入到细胞内，从而能够发挥出更好的促成骨细胞增殖作用，并且美西林作为抗菌药物已经在临床中使用。利用聚多巴胺载体将美西林加载到骨植入体表面，可以较好的改善骨植入器械骨整合能力差和无抗菌能力的缺点。
附图(5)
图1多孔医用纯钛材料表面成骨抗菌涂层制备流程图
图2美西林作用于MC3T3-E1细胞的增殖情况
图3基于CMap数据库匹配的潜在促骨整合活性化合物
图4潜在促骨整合活性化合物的ADME(吸收、代谢、分布、排泄)性能
图5潜在促骨整合活性化合物的毒性预测值
具体实施方式
本发明提供了一种兼具提高骨整合性和抗菌性能的载药骨植入体及其制备方法。本发明能够实现植入器械成骨能力和抗菌活性的显著提升，且本发明提供的涂层制备方法工艺简单，能够应用于各种不同基体、不同形貌的骨植入体表面。
具体的，本发明的技术方案包括以下步骤：
1)对植入体进行预处理：即经表面粗糙化、酸/碱刻蚀、阳极氧化、微弧氧化、电化学沉积、等离子体喷涂和离子注入等手段获得微纳米结构；
2)使用pH为7.5～11的Tris-HCl缓冲液为溶剂，配制2～10mg/mL的多巴胺溶液。随后将该多巴胺溶液加到材料表面，避光反应，完成植入体表面PDA膜层的制备；将美西林(分子式为C15H23N3O3S)与PBS缓冲液混合，制备成溶液，搅拌条件下溶解，得到美西林溶液。随后将该美西林溶液加到含PDA膜层的材料表面，避光反应，完成植入器械表面美西林的加载制备；
3)使用去离子水对材料进行润洗，并自然烘干。
进一步地，上述步骤1中，所述植入体可以是金属、合金、聚合物材料或无机陶瓷材料中的一种或几种。
进一步地，上述步骤1中，所述微纳米结构包括纳米管、纳米孔以及微米或纳米尺寸的多孔、丝状或片层针状结构中的一种或几种。
进一步地，上述步骤2中，多巴胺溶液在材料表面接触反应时间为12～24h。
进一步地，上述步骤2中，美西林溶液在含有聚多巴胺层的材料表面接触反应时间为12～24h。
以下结合附图和实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
在医用纯钛表面制备含有美西林的聚多巴胺涂层的流程如图1所示，具体步骤如下：
(1)基体材料预处理：将医用纯钛进行切割加工处理，处理后得到长宽均为10mm，厚度为1mm的纯钛试片，再分别经240至1500目砂纸逐级打磨至表面光滑且无痕。放入无水乙醇中超声清洗5min，蒸馏水冲洗3遍。用滤纸吸干表面水分后自然风干，置于干燥箱保存。
(2)纯钛微弧氧化处理：纯钛试片浸泡在六偏磷酸钠(5g/L)、硅酸钠(12g/L)、氢氧化钠(3g/L)、甘油(2g/L)组成的电解液中，进行微弧氧化处理。微弧氧化设备-70kW双极性脉冲微弧氧化电源，实验参数：电流3A/dm2，频率600Hz，占空比25％，处理时间5min。将微弧氧化处理后的钛片，放入无水乙醇中超声清洗10min，蒸馏水冲洗3次。取出样品后用滤纸吸干表面水分后自然风干，置于干燥箱保存备用。
(3)聚多巴胺膜层构建：将纯钛微弧氧化试件放入3mol/L氢氧化钠水溶液中，60℃水浴1h，进行碱活化处理，然后用蒸馏水冲洗3次。再放入2mg/ml多巴胺的Tris-HCL(pH＝8.5)缓冲液中，避光反应12h。取出后，用蒸馏水冲洗3次，自然晾干。
(4)负载美西林涂层的构建：将步骤(3)中得到的纯钛-微弧氧化-聚多巴胺试件，放入美西林PBS溶液中，在摇床上37℃温度下反应12h。
(5)将试样取出并用蒸馏水润洗，完成材料构建。
图2为美西林作用于MC3T3-E1细胞的增殖情况。该结果表明美西林在20～160ug/ml浓度区间内，具有较好的促成骨细胞增殖的作用。其中20μg/mL的美西林对成骨细胞增殖的促进最为显著。
图3为基于CMap数据库匹配的潜在促骨整合活性化合物。CMap数据库通过计算上传基因表达谱的相似性，将化合物与疾病或生理表型联系起来。通过CMap分析，本发明搜索了具有与骨质疏松症基因表达谱呈负相关基因表达模式的化合物，其中CMap得分小于-90的潜在治疗化合物共有10个(图4)，雌激素受体激动剂：己烯雌酚(-97.72)；RAF抑制剂细菌：PLX-4720(-96.86)；细胞壁合成抑制剂：美西林(-94.89)；CDC抑制剂：KU-C103428N(-94.19)；凋亡刺激剂：土大黄苷(-93.99)；CC趋化因子受体拮抗剂：马拉韦罗(-93.06)；血红蛋白生物结晶抑制剂：奎宁(-92.5)；端粒酶抑制剂：MST-312(-92.27)；多巴胺受体拮抗剂：利培酮(-91.54)；钠通道阻滞剂：CO-102862(-91.51)。
图4为潜在促骨整合活性化合物的ADME(吸收、代谢、分布、排泄)性能。本发明通过pkCSM数据库对潜在治疗化合物的ADME性质进行了预测(图5)，结果表明，所有化合物都能溶于水，其中美西林、MST-312水溶解性能最好。细胞的Caco-2单层被广泛用作人肠粘膜的体外模型，以预测口服药物的吸收情况，预测值>0.90表现出高的Caco-2渗透性；Caco-2(log cm/s)预测结果表明，利培酮、奎宁、己烯雌酚、CO-102862具有较好的Caco-2通透性。人肠道吸收(％)预测通过人体小肠吸收的化合物比例，预测值<30％的分子被认为吸收不好；预测结果表明所有化合物的人肠道吸收性较好，其中美西林、利培酮最为优异。人分布体积(log L/kg)，是药物总剂量需要均匀分布以获得与血浆中相同浓度的理论体积，分布体积越高，药物在组织中的分布越多；预测值<-0.15，则认为分布体积低，预测值>0.45，则认为分布体积高；预测结果表明奎宁、马拉韦罗、利培酮具有较好的分布体积，在组织中的分布多。
图5为潜在促骨整合活性化合物的毒性预测值。
化合物的安全性也是本发明考虑的重要因素。本发明通过pkCSM数据库的Toxicity模块，对潜在治疗化合物的不同毒性指标进行了预测。致突变性，它预测一种给定的化合物是否可能是AMES阳性的(Yes)，从而具有潜在致突变性。最大耐受剂量(log mg/kg/day)，提供了人体内化学品毒性剂量阈值的估计值。MRTD(致死剂量值)(mol/kg)是急性毒性的标准测量值，用于评估不同分子的相对毒性；对于给定的化合物，MRTD<＝0.477被视为低，如果大于MRTD>0.477则被视为高。致死剂量值(mol/kg)是急性毒性的标准测量值，用于评估不同分子的相对毒性。大鼠口服慢性毒性(log mg/kg_bw/day)，旨在确定导致观察到的不良作用的化合物的最低剂量。肝毒性，预测(Yes/No)给定化合物是否可能与肝功能正常受损相关或不相关。pkCSM数据库的毒性预测结果提示CO-102862、KU-C103428N具有致突变性和肝毒性。最大耐受剂量较低的化合物有马拉韦罗、利培酮、奎宁。LD50较低的化合物有CO-102862、MST-312。LOAEL较低的是马拉韦罗。根据以上预测结果，我们发现美西林具有较好的ADME性能和较低的毒性，综合评价较好。
综上，本发明利用聚多巴胺良好的负载能力，在多孔微纳米形貌表面加载具有骨诱导作用和抗菌活性的美西林形成复合涂层，发挥成骨抗菌协同作用，改善骨植入器械的骨整合和抗菌能力。
本发明的骨植入体表面的聚多巴胺缓释美西林涂层，通过调控美西林在溶液中的浓度从而控制植入器械上的药物加载量。在溶液条件下，聚多巴胺膜层将美西林缓慢释放，从而发挥促成骨以及抗菌作用。更重要的是，该涂层的制备方法简单易行，能够应用于各种形貌、各种基体的骨植入体表面。
本发明实施例的目的在于帮助进一步理解本发明，但是本领域的技术人员可以理解：在不脱离本发明及所附权利要求的精神和范围内，各种替换和修改都是可能的。因此，本发明不应局限于实施例所公开的内容，本发明要求保护的范围以权利要求界定的范围为准。

Claims (4)

1.一种表面具有促成骨性能的骨科植入体，在微弧氧化预处理后的微纳米结构医用植入材料基体表面加载聚多巴胺层，其特征在于，在聚多巴胺层的表面固定有含美西林(分子式为C15H23N3O3S)的药物涂层，其制备方法包括以下制备步骤：(1)对医用植入材料基体通过微弧氧化进行预处理，在其表面获得具有微纳米结构的表面形貌；(2)使预处理之后的植入材料接触含有2～10mg/mL浓度的多巴胺溶液，反应12～24h，在其表面形成聚多巴胺涂层，然后再将植入材料放入含有20-160μg/mL美西林浓度的溶液中，反应12～24h，将美西林固定在植入材料表面，形成药物涂层；(3)使用去离子水对材料进行润洗，并自然烘干。
2.根据权利要求1所述的骨科植入体，其特征在于，所述医用植入材料基体为金属、合金、聚合物材料或无机陶瓷材料中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的骨科植入体，其特征在于，所述微纳米结构包括纳米管、纳米孔以及微米或纳米尺寸的多孔、丝状或片层针状结构中的一种或几种。
4.一种表面具有促成骨性能的骨科植入体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)对医用植入材料基体通过微弧氧化进行预处理，在其表面获得具有微纳米结构的表面形貌；(2)使预处理之后的植入材料接触含有2～10mg/mL浓度的多巴胺溶液，反应12～24h，在其表面形成聚多巴胺涂层，然后再将植入材料放入含有20-160μg/mL美西林浓度的溶液中，反应12～24h，将美西林固定在植入材料表面，形成药物涂层；(3)使用去离子水对材料进行润洗，并自然烘干。
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