CN114126659A - 防粘连水凝胶组合物 - Google Patents
防粘连水凝胶组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114126659A CN114126659A CN202080051339.8A CN202080051339A CN114126659A CN 114126659 A CN114126659 A CN 114126659A CN 202080051339 A CN202080051339 A CN 202080051339A CN 114126659 A CN114126659 A CN 114126659A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- surgery
- hydrogel composition
- methylcellulose
- hyaluronic acid
- weeks
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 77
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 49
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims abstract description 49
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 29
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 40
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 40
- 238000002684 laminectomy Methods 0.000 claims description 32
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 7
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 claims description 5
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 30
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 28
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 9
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- 206010071309 Epidural fibrosis Diseases 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 5
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical class [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N (2s,4s,5r,6s)-6-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(3s,4r,5r,6r)-6-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)C(O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)C(C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Chemical group O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 206010057239 Post laminectomy syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical group O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001248 thermal gelation Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
- B29C45/17—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C45/76—Measuring, controlling or regulating
- B29C45/7686—Measuring, controlling or regulating the ejected articles, e.g. weight control
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
- B29C45/03—Injection moulding apparatus
- B29C45/04—Injection moulding apparatus using movable moulds or mould halves
- B29C45/0408—Injection moulding apparatus using movable moulds or mould halves involving at least a linear movement
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
- B29C45/17—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C45/1756—Handling of moulds or mould parts, e.g. mould exchanging means
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L1/00—Compositions of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08L1/08—Cellulose derivatives
- C08L1/26—Cellulose ethers
- C08L1/28—Alkyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/38—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of the spine, vertebrae or intervertebral discs
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C2945/00—Indexing scheme relating to injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould
- B29C2945/76—Measuring, controlling or regulating
- B29C2945/76451—Measurement means
- B29C2945/76461—Optical, e.g. laser
- B29C2945/76464—Optical, e.g. laser cameras
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C2945/00—Indexing scheme relating to injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould
- B29C2945/76—Measuring, controlling or regulating
- B29C2945/76929—Controlling method
- B29C2945/76973—By counting
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2301/00—Characterised by the use of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08J2301/08—Cellulose derivatives
- C08J2301/26—Cellulose ethers
- C08J2301/28—Alkyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2405/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2401/00 or C08J2403/00
- C08J2405/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2203/00—Applications
- C08L2203/02—Applications for biomedical use
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Surgery (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Injection Moulding Of Plastics Or The Like (AREA)
- Moulds For Moulding Plastics Or The Like (AREA)
Abstract
一种减少或限制组织粘连的方法，包括使组织与有效量的水凝胶组合物接触，该水凝胶组合物包含：按重量计2％至6％的透明质酸和按重量计3％至18％的甲基纤维素，其中水凝胶中透明质酸和甲基纤维素的合计总量在按重量计8％与24％之间；并且其中透明质酸:甲基纤维素的比率在1:1与1:5w/w之间。水凝胶组合物可以用于减少或限制与手术相关的组织粘连，并且可以用于其中通过小切口或开口进行手术的手术中。
Description
本申请要求2019年5月17日提交的美国申请号62/849739的优先权，其通过引证并入本文。
技术领域
本发明涉及防粘连水凝胶组合物及施用水凝胶组合物的方法。
背景技术
手术后，组织可能粘连在自身和/或其它组织上。这可能会导致术后并发症，例如慢性疼痛。可应用防粘连屏障来限制组织粘连；然而，目前的屏障难以递送和/或不能充分减少或限制组织粘连。需要替代递送策略和组合物来提高这些屏障的功效。
发明内容
在一个实施方式中，提供了一种减少或限制组织粘连的方法，包括使组织与有效量的水凝胶组合物接触，该水凝胶组合物包含：按重量计2％至6％(或更特别地在3％与5％之间)的透明质酸和按重量计3％至18％(或更特别地在8％与10％之间)的甲基纤维素；水凝胶中透明质酸和甲基纤维素的合计总量在按重量计8％与24％之间(或更特别地在10％与16％之间)并且透明质酸与甲基纤维素的比率在1:1w/w与1:5w/w之间(或更特别地在1:1.5w/w与1:3w/w之间，在一个实施方式中为1:2.14w/w)。
在一些实施方式中，水凝胶组合物由或基本上由按重量计2％至6％(或更特别地在3％与5％之间)的透明质酸和按重量计3％至18％(或更特别地在8％与10％之间)的甲基纤维素组成；水凝胶中透明质酸和甲基纤维素的合计总量在8％与24％之间，水凝胶的剩余部分为水和生物相容性缓冲剂和/或盐，其可以包括磷酸氢二钠、氯化钠、氯化钾和/或磷酸二氢钾。
在一个实施方式中，透明质酸的分子量为100,000g/mol至3,000,000g/mol并且甲基纤维素的分子量为10,000g/mol至500,000g/mol。
水凝胶组合物可以是可注射的。
组织可以是中枢神经系统、腹腔或关节的组织。
水凝胶组合物可以在手术期间或围手术期(perioperatively)对患者施用，该手术可以是腹腔镜手术。此类手术包括脊柱手术、椎间盘修复手术、白内障摘除手术、剖腹产手术、关节置换或修复手术、子宫切除手术或牙科手术。
组织粘连可以是纤维化，其可以是硬脑膜纤维化(dural fibrosis)或椎板切除纤维化(laminectomy fibrosis)。
有效量可以为1至100mL。
如实施例中所证明的，组织粘连可被限制大于或等于1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的时间。
还提供了用于在上述方法中使用的水凝胶组合物。
附图说明
图1示出了用于椎板切除纤维化和硬膜外纤维化(epidural fibrosis，硬脑膜上纤维化)水平的评分系统。
图2A示出了在椎板切除术后向硬脑膜施用下列物质3周后，接受L5-L6椎板切除术的大鼠模型中硬脑膜纤维化的水平：人工脑脊液(aCSF)，或处于以下wt％HA:wt％MC的HAMC的制剂：0.35:0.75、0.7:1.5、1.4:3、2.8:6、4.2:9或5.6:12。
图2B示出了在椎板切除术后向硬脑膜施用下列物质3周后，接受L5-L6椎板切除术的大鼠模型中椎板切除纤维化的水平：aCSF，或处于以下wt％HA:wt％MC的HAMC的制剂：0.35:0.75、0.7:1.5、1.4:3、2.8:6、4.2:9或5.6:12。
图2C示出了在椎板切除术后向硬脑膜施用下列物质3周后，接受L5-L6椎板切除术的大鼠模型中硬脑膜纤维化和椎板切除纤维化水平的代表性示例：aCSF，或wt％HA:wt％MC为1.4:3或4.2:9的HAMC的制剂。
图3A示出了在椎板切除术后向硬脑膜施用下列物质3周后，接受L5-L6椎板切除术的大鼠模型中硬脑膜纤维化的水平：aCSF，
或wt％HA:wt％MC为4.2:9的HAMC的制剂。
图3B示出了在椎板切除术后向硬脑膜施用下列物质3周后，接受L5-L6椎板切除术的大鼠模型中椎板切除纤维化的水平：aCSF，
或wt％HA:wt％MC为4.2:9的HAMC的制剂。
图3C示出了在椎板切除术后向硬脑膜施用下列物质3周后，接受L5-L6椎板切除术的大鼠模型中硬脑膜纤维化和椎板切除纤维化水平的代表性示例：aCSF，
或wt％HA:wt％MC为4.2:9的HAMC的制剂。
具体实施方式
在任何手术切口后，伤口愈合过程都会导致疤痕组织的形成。虽然疤痕组织对愈合过程必不可少，但它可能会对恢复产生不利影响，并可能导致组织粘连，这可能导致严重的患者发病率，例如慢性疼痛和困难、复杂的后续手术。手术后组织粘连的管理仍然不理想，因为当前的治疗策略，例如粘连屏障，不能充分满足患者的需求。在有小切口或开口的情况下(例如腹腔镜手术或注射)，粘连屏障可能难以递送，并且可能会产生严重的副作用。
组织粘连可以通过成纤维细胞和纤维化的作用发生。响应于手术造成的组织损伤，可能会出现炎症样响应，其释放组胺、细胞因子和生长因子，并促进成纤维细胞从下层组织迁移。这些成纤维细胞可以浸润其它组织并沉积细胞外基质，导致组织粘连。粘连屏障可用于减少或限制此类成纤维细胞浸润和/或其它组织粘连。
Kang等人之前研究了2％HA与7％MC凝胶在体内的再吸收(Kang et al.A NewParadigm for Local and Sustained Release of Therapeutic Molecules to theInjured Spinal Cord for Neuroprotection and Tissue Repair,TISSUE ENGINEERING:Part A，第14卷，第3期,2009)。简言之，将HA缀合至BODIPY-荧光素(BODIPY-FL)酰肼并且将MC缀合至德克萨斯红酰肼以在大鼠鞘内(IT)空间内可视化。发现HA迅速降解，24小时后荧光面积损失～95％。相比之下，MC在24小时后显示出～65％的初始降解，然后继续在IT空间内持续至少4天。7天后，检测不到HA和MC的痕迹。鉴于该结果，具有如实施例中确定的特定浓度HAMC的水凝胶在体内限制纤维化数周的能力既令人惊讶又出乎意料。
在一个实施方式中，提供了一种用于减少或限制组织粘连的水凝胶组合物。在各个实施方式中，本文所述水凝胶组合物的单次施用剂量将组织粘连或纤维化限制了大于或等于1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的时间。
虽然所述组合物可以单剂量施用，但在其它实施方式中，可以施用多剂量。
如本文所用，在一个实施方式中，减少或限制组织粘连意指，在评估组织粘连的标准技术下，与不存在本文提供的水凝胶组合物相比，当向组织施用本文提供的组合物时，粘连更少。
玻尿酸(或透明质酸)(HA)[MC1]是一种线性多糖，由重复的N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸的二糖单元组成。HA被透明质酸酶以酶促方式降解，透明质酸酶可以由细胞产生。其聚合物链的长度为10,000-15,000个二糖，形成无规卷曲，具有直径高达400-500nm的大球形水合体积。反应可以发生在HA的羧基或羟基上，当N-乙酰基被去除时也可以在氨基上发生。在一个实施方式中，使用透明质酸的钠盐。
药用级HA以多种分子量可获得，范围在约100,000至约3,000,000g/mol。在一个实施方式中，所述组合物包含在500,000至2,500,000g/mol范围内的HA，在一个实施方式中，在1,000,000至2,000,000g/mol的范围内，并且在优选的实施方式中，在1,400,000至1,600,000g/mol的范围内。
未改性HA与胶凝聚合物的共混物在向注射器施加力时可注射，因为HA的剪切稀化特性会导致聚合物链拉直和自身对齐，从而允许流过针头。随着聚合物链再次相互缠结，HA在离开针头后恢复到其高粘度、零剪切结构。
水凝胶的另一聚合物组分为甲基纤维素(MC)。MC是温度敏感凝胶或热可逆凝胶的一个例子，它在温度升高时发生胶凝。当每个单体单元的甲基对羟基的取代度在1.4和1.9之间时，MC具有逆热胶凝特性，即随温度升高而胶凝。随着温度升高，MC的甲基形成疏水性相互作用，并且水分子从与MC相互作用中释放出来，从而形成凝胶。
MC的分子量可以在约2,000和约1,000,000g/mol之间的范围内。在一个实施方式中，所述组合物包含在10,000和500,000g/mol范围内的MC，在一个实施方式中，在100,000至400,000g/mol的范围内，并且在一个实施方式中，在200,000至300,000g/mol的范围内。
本文所述的水凝胶组合物可以通过将HA和MC在缓冲液(例如磷酸盐缓冲盐水(PBS))中物理共混来适当地制备。可通过高压灭菌、γ灭菌或过滤灭菌对所述组合物进行灭菌。
许多手术是通过小开口或切口进行的，例如腹腔镜手术或活组织检查。与非可注射性防粘连屏障相比，在这些手术中，可以更容易地递送可以通过这种小开口或切口(例如通过注射)施用的粘连屏障以减少或限制组织粘连。
在一个实施方式中，所述组合物是可注射的。
本文所述的水凝胶组合物是可注射的，其中注射可以例如通过注射器、经由导管或其它用于将液体材料递送穿过皮肤的装置(诸如通过微射流)进行。替代地，在一些实施方式中，可以通过注射施用所述组合物，通过从没有针头的注射器中喷射材料，局部或进入开放的伤口中。当通过注射施用时，所述组合物可以作为贮库注射(depot injection)起作用，所述组合物形成局部团块。在一个实施方式中，通过单次注射施用所述组合物。取决于要治疗的区域，可以通过多种方式施用本文所述的水凝胶组合物。在不限制前述一般性的情况下，在特定实施方式中，通过皮下、皮内或肌内注射施用所述组合物。
在一个实施方式中，水凝胶组合物可以使用10-30号针头(gauge needle)施用，在一个实施方式中，使用20-25号针头施用，在一个实施方式中，不使用针头。
本文所述的水凝胶组合物可以与任何药学上可接受的载体或赋形剂组合。如本文所用，“药学上可接受的载体”或“赋形剂”可以是药学上可接受的溶剂、悬浮剂或任何其它经选择以促进将水凝胶组合物递送至受试者的药理学惰性媒介。赋形剂可以是液体或固体，并且在考虑到有计划的施用方式的情况下进行选择，以便在与水凝胶组合物的其它组分组合时提供所需的稠度等。药学上可接受的载体的实例包括水、生理盐水、磷酸盐缓冲盐水、甘油、乙醇等中的一种或多种，以及它们的组合。药学上可接受的载体可进一步包含少量辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，其提高药理剂的保质期或有效性。
在一些实施方式中，药学上可接受的载体是磷酸盐缓冲盐水或生理盐水。
一种类型的纤维化是硬膜外纤维化。硬膜外纤维化是一种非生理性疤痕，通常形成于脊髓硬膜的神经外科暴露部位处。限制硬膜外纤维化对于减少背部手术失败综合征(FBSS)很重要。当纤维化组织粘连在硬脑膜上并导致疼痛时，就会发生FBSS。FBSS后再次手术缓解疼痛的费用昂贵，而且并不总是能完全缓解疼痛，从而导致长期疼痛、工资损失和生活质量下降。除了硬膜外纤维化对疼痛的影响之外，还有一个次要问题，即纤维化组织会增加后续手术的并发症，这些后续手术可能由于无关的问题而不得不进行。例如，如果进行了脊柱融合术，并且多年后需要进行无关的椎间盘手术，则必须先去除原始脊柱融合术中的疤痕组织，然后才能进行任何额外的手术。在去除现有疤痕组织的过程中，硬脑膜撕裂的风险会增加。没有可用于限制硬膜外纤维化的常规手术。
在一个实施方式中，提供了一种减少或限制椎板切除和/或硬脑膜纤维化的方法，包括以有效于限制或减少组织粘连的量向组织施用如本文所述的组合物。在一个实施方式中，组织是中枢神经系统的组织，在另一个实施方式中，组织是腹腔的组织，并且在另一个实施方式中，组织是关节的组织。在一个实施方式中，将组合物施用于脊髓。
如本文所用，“有效量”是指在所需的浓度和特定时间段内有效于实现所需结果的量。水凝胶组合物的有效量可根据诸如个体的手术、疾病状态、年龄、性别和体重以及水凝胶组合物在个体中引起所需响应的能力等因素而变化。有效量也是这样的量，其中水凝胶组合物的有益效果超过了任何不利效果。
如本文所用，“受试者”是指被施用水凝胶组合物的动物，在一个实施方式中是哺乳动物，在一个实施方式中是人类患者。如本文所用，“治疗”及其语法变型是指在一个实施方式中施用本发明的化合物或组合物以减少或限制组织粘连。治疗可能需要施用多个剂量，这可以以规律的间隔进行。
在一些实施方式中，如本文所述的水凝胶组合物可以方便地以一次性注射器的单位剂型存在，该注射器已经过灭菌以用于在使用或不使用针头的情况下进行注射。
在一个实施方式中，提供了一种减少或限制粘连的方法，包括施用，优选通过注射，有效量的如本文所述的水凝胶组合物。
在不限制前述一般性的情况下，本发明的组合物具有与涉及小切口或开口的手术相关联的特殊效用。其它用途包括治疗白内障摘除手术、剖腹产手术、关节置换或修复手术、子宫切除手术或牙科手术中的组织粘连。
本文引用的所有文献均通过引用并入，但应当理解的是，通过引用并入本文的任何专利、出版物或其它公开材料的全部或部分仅在所并入的材料不与本公开中规定的定义、陈述或其它公开材料冲突的范围内并入。因此，并且在必要的程度上，本文明确阐述的公开内容替代通过引用并入本文的任何冲突材料。
应当理解的是，对于本领域技术人员来说，对其进行多种修改是显而易见的。因此，以上描述和附图应被视为对本发明的说明而不是限制意义。可以进一步理解的是，其旨在涵盖通常遵循本发明原理的本发明的任何变化、用途或改编，并且包括在本发明所属领域内已知或习惯作法范围内且可以应用于阐述之前本文的基本特征的与本公开内容的偏离，并且如下在所附权利要求的范围内。
上述本发明的实施方式旨在仅作为示例。因此，本发明的范围旨在仅由所附权利要求的范围来限制。
实施例
实施例1-HAMC凝胶的制备和灭菌
HAMC凝胶的制备
如下制备4.2:9w/w HAMC(每mL制备的凝胶)：
| 42 mg | 透明质酸钠 |
| 90 mg | 甲基纤维素 |
| 868 μL | 磷酸盐缓冲盐水 |
通过在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中物理共混无菌透明质酸和甲基纤维素来制备HAMC水凝胶(以最大速度进行速度混合30秒，在5000RPM下离心1分钟)。使MC和HA在4℃下溶解过夜。将凝胶保持在4℃直至灭菌。
实施例2-HAMC组合物的纤维化比较
在用六种不同的HAMC组合物治疗的大鼠中测量硬脑膜纤维化和椎板切除纤维化的水平。
大鼠椎板切除术和手术
通过吸入2％异氟烷和氧气来麻醉成年雌性大鼠。大鼠接受在L5-L6下的椎板切除术以暴露硬脑膜。在椎板切除术后，将50μL如下wt％HA:wt％MC的HAMC组合物任一种或aCSF应用于暴露的硬脑膜：0:0.75、0.7:1.5、1.4:3、2.8:6、4.2:9或5.6:12。
闭合伤口，让大鼠恢复。在觉醒前向大鼠施用丁丙诺啡(0.05mg/kg)以控制疼痛，然后每12小时施用一次，持续48小时。将大鼠关在具有12小时光/暗循环的温控室内的笼中。
组织处理和组织学分析
在椎板切除术3周后处死大鼠。整块取出组织，用甲酸脱钙并包埋在石蜡中。将组织切片至8μm并用马松三色(Masson's trichrome)染色。制定了0-3的评分量表，其中0相当于没有纤维化且3相当于严重纤维化。在盲法组织学分析中，在0-3的等级上对各治疗的代表性切片样本进行评估。出乎意料的是，与用aCSF治疗的大鼠相比，用wt％HA:wt％MC为2.8:6、4.2:9或5.6:12的HAMC组合物治疗的大鼠表现出显著降低的纤维化水平(图2)。
实施例3-4.2:9HAMC与
粘连屏障的纤维化比较
为了确定4.2:9HAMC组合物的性能，在用aCSF、
或4.2:9HAMC治疗的大鼠中比较了硬脑膜纤维化和椎板切除纤维化的水平。
大鼠椎板切除术和手术
通过吸入2％异氟烷和氧气来麻醉成年雌性大鼠。大鼠接受在L5-L6下的椎板切除术以暴露硬脑膜。椎板切除术后，将50μL aCSF、
或wt％HA:wt％MC为4.2:9的HAMC组合物应用于暴露的硬脑膜。
闭合伤口，让大鼠恢复。在觉醒前向大鼠施用丁丙诺啡(0.05mg/kg)以控制疼痛，然后每12小时施用一次，持续48小时。将大鼠关在具有12小时光/暗循环的温控室内的笼中。
组织处理和组织学分析
在椎板切除术3周后处死大鼠。将组织整块取出，用甲酸脱钙并包埋在石蜡中。将组织切片至8μm并用马松三色染色。制定了0-3的评分量表，其中0相当于没有纤维化，且3相当于严重纤维化。在盲法组织学分析中，在0-3的等级上对每个治疗组的代表性切片样本进行评估。与aCSF或
相比，用wt％HA:wt％MC为4.2:9的HAMC组合物治疗的大鼠显示出显著降低的纤维化水平(图3)。
Claims (34)
1.一种减少或限制组织粘连的方法，包括使组织与有效量的水凝胶组合物接触，所述水凝胶组合物包含：
按重量计2％至6％的透明质酸，和
按重量计3％至18％的甲基纤维素，
其中，水凝胶中透明质酸和甲基纤维素的合计总量在按重量计8％与24％之间；
并且其中，透明质酸:甲基纤维素的比率在1:1w/w与1:5w/w之间。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述水凝胶中透明质酸和甲基纤维素的合计总量在10％与16％之间。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述水凝胶包含按重量计在3％与5％之间的透明质酸。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述水凝胶包含按重量计在8％与10％之间的甲基纤维素。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，透明质酸:甲基纤维素的比率在1:1.5w/w与1:3w/w之间。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，透明质酸:甲基纤维素的比率为1:2.14。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述透明质酸具有在100,000g/mol与3,000,000g/mol之间的分子量并且所述甲基纤维素具有在10,000g/mol与500,000g/mol之间的分子量。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述水凝胶组合物是可注射的。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述组织是中枢神经系统、腹腔或关节的组织。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，在手术期间或围手术期向患者施用所述水凝胶组合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述手术是腹腔镜手术。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，所述手术包括脊柱手术、椎间盘修复手术、白内障摘除手术、剖腹产手术、关节置换或修复手术、子宫切除手术或牙科手术。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，所述组织粘连包括纤维化。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述纤维化包括硬脑膜纤维化。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述纤维化包括椎板切除纤维化。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，所述有效量在1mL与100mL之间。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，所述组织粘连被限制大于或等于1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的时间。
18.一种用于在减少或限制组织粘连中使用的水凝胶组合物，包含：
按重量计2％至6％的透明质酸，和
按重量计3％至18％的甲基纤维素，
其中，水凝胶中透明质酸和甲基纤维素的合计总量在按重量计8％与24％之间；
并且其中，透明质酸:甲基纤维素的比率在1:1w/w与1:5w/w之间。
19.根据权利要求18所述的用于使用的水凝胶组合物，其中，所述水凝胶中透明质酸和甲基纤维素的合计总量按重量计在10％与16％之间。
20.根据权利要求18或19所述的用于使用的水凝胶组合物，其中，所述水凝胶包含按重量计在3％与5％之间的透明质酸。
21.根据权利要求18或19所述的用于使用的水凝胶组合物，其中，所述水凝胶包含按重量计在8％与10％之间的甲基纤维素。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的用于使用的水凝胶组合物，其中，透明质酸:甲基纤维素的比率在1:1.5w/w与1:3w/w之间。
23.根据权利要求22所述的水凝胶组合物，其中，透明质酸:甲基纤维素的比率为1:2.14。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的用于使用的水凝胶组合物，其中，所述透明质酸具有在100,000g/mol与3,000,000g/mol之间的分子量并且所述甲基纤维素具有在10,000g/mol与500,000g/mol之间的分子量。
25.根据权利要求18至24中任一项所述的用于使用的水凝胶组合物，其中，所述水凝胶组合物是可注射的。
26.根据权利要求18至25中任一项所述的用于使用的水凝胶组合物，其中，组织为中枢神经系统、腹腔或关节的组织。
27.根据权利要求18至26中任一项所述的用于使用的水凝胶组合物，其中，所述水凝胶组合物用于在手术期间或围手术期向患者施用。
28.根据权利要求27所述的用于使用的水凝胶组合物，其中，所述手术为腹腔镜手术。
29.根据权利要求27或28所述的用于使用的水凝胶组合物，其中，所述手术包括脊柱手术、椎间盘修复手术、白内障摘除手术、剖腹产手术、关节置换或修复手术、子宫切除手术或牙科手术。
30.根据权利要求18至29中任一项所述的用于使用的水凝胶组合物，其中，所述组织粘连包括纤维化。
31.根据权利要求30所述的用于使用的水凝胶组合物，其中，所述纤维化包括硬脑膜纤维化。
32.根据权利要求30所述的用于使用的水凝胶组合物，其中，所述纤维化包括椎板切除纤维化。
33.根据权利要求18至32中任一项所述的用于使用的水凝胶组合物，其中，有效量在1mL与100mL之间。
34.根据权利要求18至33中任一项所述的用于使用的水凝胶组合物，其中，所述组织粘连被限制大于或等于1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周的时间。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962849739P | 2019-05-17 | 2019-05-17 | |
| US62/849,739 | 2019-05-17 | ||
| PCT/CA2020/050667 WO2020232540A1 (en) | 2019-05-17 | 2020-05-18 | Anti-adhesive hydrogel composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114126659A true CN114126659A (zh) | 2022-03-01 |
| CN114126659B CN114126659B (zh) | 2024-10-25 |
Family
ID=73459541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080051339.8A Active CN114126659B (zh) | 2019-05-17 | 2020-05-18 | 防粘连水凝胶组合物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US12005621B2 (zh) |
| EP (1) | EP3969056A4 (zh) |
| CN (1) | CN114126659B (zh) |
| CA (1) | CA3140755A1 (zh) |
| WO (1) | WO2020232540A1 (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007120818A2 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for inhibiting adhesions |
| CN101448474A (zh) * | 2006-04-12 | 2009-06-03 | 麻省理工学院 | 抑制粘连的组合物和方法 |
| CA2703807A1 (en) * | 2010-05-12 | 2011-11-12 | Molly S. Shoichet | Enhanced stability of inverse thermal gelling composite hydrogels |
| CA2705083A1 (en) * | 2010-05-21 | 2011-11-21 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Tunable sustained release of a sparingly soluble hydrophobic therapeutic agent from a hydrogel matrix |
| WO2013032201A2 (ko) * | 2011-08-26 | 2013-03-07 | 주식회사 엘지생명과학 | 유착방지재 및 유착방지 방법 |
| CN105330902A (zh) * | 2015-11-20 | 2016-02-17 | 清华大学 | 一种透明质酸-甲基纤维素复合水凝胶及其制备和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002225065A (ja) * | 2001-01-30 | 2002-08-14 | Yazaki Corp | 成形組立装置 |
| US7198480B2 (en) | 2005-02-01 | 2007-04-03 | Yamato Engineering, Inc. | Injection molding system with high production efficiency and low system cost |
| JP4758823B2 (ja) | 2006-05-12 | 2011-08-31 | 日東精工株式会社 | めねじ成形部品の良否検査装置およびめねじ成形良否検査方法 |
| JP5008510B2 (ja) | 2007-09-28 | 2012-08-22 | 東洋機械金属株式会社 | 射出成形機及び射出成形機における成形品の製造方法 |
| JP6084599B2 (ja) | 2014-12-15 | 2017-02-22 | 株式会社日本製鋼所 | 複数個の成形品を並行して成形する成形方法および成形装置 |
| JP6352852B2 (ja) * | 2015-04-27 | 2018-07-04 | ファナック株式会社 | 射出成形システム |
| JP6434441B2 (ja) * | 2016-04-07 | 2018-12-05 | ファナック株式会社 | 成形システム |
| JP6121601B1 (ja) | 2016-07-07 | 2017-04-26 | キヤノンベトナム カンパニー リミテッドＣａｎｏｎ Ｖｉｅｔｎａｍ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | 製造方法および射出成形システム |
-
2020
- 2020-05-13 US US17/611,513 patent/US12005621B2/en active Active
- 2020-05-18 WO PCT/CA2020/050667 patent/WO2020232540A1/en active Application Filing
- 2020-05-18 CA CA3140755A patent/CA3140755A1/en active Pending
- 2020-05-18 EP EP20809328.6A patent/EP3969056A4/en active Pending
- 2020-05-18 CN CN202080051339.8A patent/CN114126659B/zh active Active
- 2020-05-18 US US17/595,471 patent/US20220249744A1/en active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007120818A2 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for inhibiting adhesions |
| CN101448474A (zh) * | 2006-04-12 | 2009-06-03 | 麻省理工学院 | 抑制粘连的组合物和方法 |
| CA2703807A1 (en) * | 2010-05-12 | 2011-11-12 | Molly S. Shoichet | Enhanced stability of inverse thermal gelling composite hydrogels |
| CA2705083A1 (en) * | 2010-05-21 | 2011-11-21 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Tunable sustained release of a sparingly soluble hydrophobic therapeutic agent from a hydrogel matrix |
| WO2013032201A2 (ko) * | 2011-08-26 | 2013-03-07 | 주식회사 엘지생명과학 | 유착방지재 및 유착방지 방법 |
| CN105330902A (zh) * | 2015-11-20 | 2016-02-17 | 清华大学 | 一种透明质酸-甲基纤维素复合水凝胶及其制备和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TAICHI ITO等: "The prevention of peritoneal adhesions by in situ cross-linking hydrogels of hyaluronic acid and cellulose derivatives", 《BIOMATERIALS》, vol. 28, no. 2007, pages 975 - 983 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3969056A1 (en) | 2022-03-23 |
| US12005621B2 (en) | 2024-06-11 |
| CN114126659B (zh) | 2024-10-25 |
| CA3140755A1 (en) | 2020-11-26 |
| EP3969056A4 (en) | 2023-06-07 |
| US20220249744A1 (en) | 2022-08-11 |
| WO2020232540A1 (en) | 2020-11-26 |
| US20220203591A1 (en) | 2022-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10576185B2 (en) | Systems to promote healing at a site of a medical device | |
| JP5539727B2 (ja) | ヒドロゲルを形成する新規な注入可能なキトサン混合物 | |
| EP0813417B1 (en) | Use of hyaluronic acid for the treatment of interstitial cystitis | |
| KR102527685B1 (ko) | 주사용 필러 및 콜라겐 성장을 위한 스캐폴드로 유용한 실리콘 수중유형 조성물 | |
| KR101708622B1 (ko) | 주사용 바이오물질 | |
| JP2010519183A (ja) | 生理溶液の溶出のためのタンパク質の沈殿を用いる重合 | |
| JP2008520392A (ja) | 天然ポリマーの粘弾性組成物 | |
| US20040096422A1 (en) | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing pain | |
| EP3400950B1 (de) | Blaseninstillationszusammensetzung enthaltend chondoitinsulfat (20 mg/ml), hyaluronsäure (16 mg/ml) und phosphatpuffer (ph 6,1 bis 7,9) mit erhöhter lagerstabiliät zur behandlung von cystitis | |
| KR102580370B1 (ko) | 생체적합성 천연고분자 및 dna 단편 혼합물을 함유하는 유착방지제 및 이의 제조 방법 | |
| CN114126659B (zh) | 防粘连水凝胶组合物 | |
| US20200060959A1 (en) | Method for preparing an aqueous hyaluronic acid gel | |
| CN118434459A (zh) | 使用可注射、中性pH可溶性胶原-糖胺聚糖组合物的软组织充填 | |
| EP3415163B1 (de) | Zusammensetzung mit lokalanästhetischer wirkung und deren verwendung | |
| KR20200003015A (ko) | 방광염의 치료를 위해 증가된 저장 안정성을 갖고 콘드로이틴 설페이트 (4.5 mg/ml), 히알루론산 (16 mg/ml) 및 포스페이트 버퍼 (ph 6.1 내지 7.9)를 함유하는 방광 점적 주입 조성물 | |
| EP3126008B1 (en) | In vivo degradation of polysaccharide-containing fillers | |
| KR102348467B1 (ko) | Dna 분획물을 포함하는 필러 제조방법 및 이로부터 제조된 필러 | |
| DE202017103288U1 (de) | Zusammensetzung für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Urogenitaltraktes in Form einer hochdosierten Wirkstoffkombination | |
| WO2021232157A1 (en) | Sustained release pharmaceutical composition | |
| JP2013511504A (ja) | 膀胱疾患の治療のための医薬組成物 | |
| JP2000239305A (ja) | 生体吸収性薬物担体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |