CN114112814A - 一种级联撞击器层级截止直径的测试方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种级联撞击器层级截止直径的测试方法，包括用待测试的级联撞击器对标准粒子进行分级，采用激光粒度仪测定各层级收集的颗粒的D50，即得；其中，所述标准粒子为具有如下粒径分布的水溶性固体药用辅料颗粒：D10为0.4～2.0μm，D50为2.0～10.0μm，D90为8.0～25.0μm。本发明还提供上述测试方法在校验级联撞击器层级截止直径中的应用。本发明提供的测试方法不破坏撞击器原有结构，操作简便，可行性较高，省时省力。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂学领域，具体涉及一种级联撞击器层级截止直径的测试方法及应用。
背景技术
空气动力学粒径测定是吸入制剂研发和质量控制的重要环节。惯性碰撞法是吸入制剂测定空气动力学粒度分布(Aerodynamic particle size distribution,APSD)的标准方法，首选仪器为级联撞击器，如安德森级联撞击器(ACI)、新一代级联撞击器(Nextgeneration impactor,NGI)。
级联撞击器是利用惯性碰撞的原理设计的，设置有多级、多孔的喷嘴，每一层级喷嘴具有特定数目和直径的喷嘴小孔。以新一代级联撞击器(NGI)为例，其具有7个层级(S1～S7)和1个微孔收集器(Micro-orifice collector,MOC)。当气溶胶通过撞击器时，气流中较大的颗粒由于惯性作用，直接撞击并停留在收集盘的表面，而较小的颗粒则随气流到达下一级收集盘。气溶胶粒子根据粒径大小被不同层级截留在不同收集盘中，从而实现粒度分级，因此不同层级的截止直径是级联撞击器能够实现粒度分级的关键。
由于吸入制剂常含有有机溶剂，会对金属材质有腐蚀作用。另外，高速运动的药物颗粒的撞击也会对喷嘴小孔造成损伤。一旦喷嘴小孔发生物理改变，其截留的颗粒直径无疑将随之改变，从而使空气动力学粒径测定结果不准确。因此，为了确保吸入制剂的制剂特性试验数据的准确性，有必要定期对级联撞击器的层级截止直径进行测试，以便及时采取措施，如更换受损的喷嘴。
目前级联撞击器的测试及校验方法主要有两种：
(1)在确保不影响测定时撞击器内的气流的情况下，将撞击器进行改造。在上盖对应层级上的通气孔位置进行加工，安装上孔盖；设计可相匹配的过滤装置，连接空气动力学粒径谱仪，需搭配使用振动孔板单分散气溶胶发生器(VOMAG)和扫描电迁移率颗粒物粒径分析仪(DMA)，选择油酸和染料示踪剂溶解在甲醇中形成的球形液滴作为标准物质，对每一层级截止直径进行测定。
该方法不仅要对撞击器本身进行改造，而且需要外联的仪器昂贵；实际操作更为繁琐。同时该方法所选用的标准物质为含有机试剂的液滴，长期反复使用对撞击器会有一定程度的腐蚀。故该方法不适用于日常实验中对撞击器的测试。
(2)对撞击器每个层级上喷嘴小孔的机械直径进行测量。对撞击器本身来说，直接影响层级截止直径的是撞击器上喷嘴小孔的直径。因此通过对喷嘴小孔的机械直径直接进行测量也可达到校验撞击器的目的。一般地，选用影像测量仪对级联撞击器每一层级的喷嘴小孔进行测定。对于不同级联撞击器来说，每一层级上的喷嘴小孔数量是特定的，如新一代级联撞击器(NGI)的各级喷嘴小孔数量如下：S1-1；S2-6；S3-24；S4-52；S5-152；S6-396；S7-630；MOC-4032。由此可见，对每一个喷嘴小孔的直径进行测定，工作量大、耗时耗力、效率较低、操作复杂繁琐。
因此，有必要开发出一种实操性强、节省成本、节约人力物力、技术可及性较高的级联撞击器层级截止直径测试方法；该方法同时还要对撞击器本身友好，对撞击器的损耗和腐蚀小，以延长撞击器的使用寿命。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种级联撞击器层级截止直径的测试方法及其应用。该方法操作简便、省时省力，不使用有机溶剂，对撞击器损耗小。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种级联撞击器层级截止直径的测试方法，包括用待测试的级联撞击器对标准粒子进行分级，采用激光粒度仪测定各层级收集的颗粒的D50，即得；
其中，所述标准粒子为具有如下粒径分布的水溶性固体药用辅料颗粒：
D10为0.4～2.0μm，D50为2.0～10.0μm，D90为8.0～25.0μm。
优选地，所述水溶性固体药用辅料选自乳糖、甘露醇、淀粉和聚维酮中的一种。
还优选地，所述水溶性固体药用辅料经过粉碎得到所述标准粒子；所述粉碎方法选自气流粉碎、喷雾干燥、筛分、研磨、冷冻干燥和超临界抗溶剂沉析中的一种。
更优选地，采用气流粉碎机对所述水溶性固体药用辅料进行粉碎。
作为一个优选的实施方案，本发明提供一种级联撞击器层级截止直径的测定方法，具体包括如下步骤：
I.标准粒子的制备
将水溶性固体药用辅料进行粉碎，粉碎后得到的细颗粒与未粉碎的所述水溶性固体药用辅料颗粒进行过筛混合，得到具有如下粒径分布的标准粒子：
D10为0.4～2.0μm，D50为2.0～10.0μm，D90为8.0～25.0μm；
其中，所述水溶性固体药用辅料选自乳糖、甘露醇、淀粉和聚维酮中的一种；粉碎方法选自气流粉碎、喷雾干燥、筛分、研磨、冷冻干燥和超临界抗溶剂沉析中的一种；
II.标准粒子的分级和截止直径的测定
用待测定的级联撞击器，在60L/min流速下对步骤I制备得到的标准粒子进行分级，采用激光粒度仪测定相应流速下各层级收集的颗粒的D50，即得相应层级的截止直径；
所述步骤II中，可以按照本领域的常规方法用待测定的级联撞击器对所述标准粒子进行分级。所述常规方法包括，如《中国药典》2020年版四部通则“0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”的“2.吸入粉雾剂”项下的测定法。
本发明提供的测试方法适用于包括安德森级联撞击器(ACI)和新一代级联撞击器(NGI)等多种级联撞击器。
本发明还有一个目的在于提供上述测定方法在校验级联撞击器层级截止直径中的应用。
具体地，所述应用包括如下步骤：
在级联撞击器启用时，按照本发明所述的测定方法测定所述级联撞击器的各层级截止直径，记为截止直径初始值；所述级联撞击器使用一段时间后，采用同样的标准粒子，再按照本发明所述的测定方法测定所述级联撞击器的各层级截止直径，记为截止直径测定值；将所述截止直径测定值与相应的所述截止直径初始值比较，计算偏差百分比。
优选地，对新一代级联撞击器(NGI)，按照上述方法进行校验后，S1的截止直径的偏差百分比不应＞10.0％，S2-S6的截止直径的偏差百分比不应＞5.0％，S7层级的截止直径的偏差百分比不应＞7.0％；否则校验不合格。
如果经过校验，新一代级联撞击器(NGI)出现某一个或几个层级校验不合格，则应该更换相应层级的喷嘴或采取其它措施，然后再次用上述方法进行校验，直至校验合格。
本发明提供的测试方法不破坏撞击器原有结构，操作简便，可行性较高，省时省力。本发明的方法选用水溶解性好的药用辅料制备标准粒子，与含有机溶剂的油酸液滴作为标准粒子相比，对撞击器本身友好，降低对撞击器的损耗和腐蚀。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步说明。
图1是应用例1中两台NGI(1#和2#)测定的马来酸茚达特罗吸入粉雾剂的空气动力学粒径分布曲线(APSD曲线)。
图中，横坐标为层级数，纵坐标为沉积率，即活性成分沉积于每一层级的含量与其标示量的百分比。
图2是实施例6中，同一批号的马来酸茚达特罗吸入粉雾剂在不同时间经同一台NGI(60L/min流速)测定的空气动力学粒径分布曲线(APSD曲线)。
图3是应用例2中NGI(1#)和经过校验并更换喷嘴的NGI(2#)测定的硫酸沙丁胺醇吸入粉雾剂的空气动力学粒径分布曲线(APSD曲线)。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。此外应理解，在阅读本文记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等同形式同样落于本申请所附权利要求书限定的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
以下实施例中，激光粒度仪的参数设置为：狭缝宽度：1.5mm；进样速率：65％；分散压力：4.0bar；遮光度：2.0-5.0％
实施例1新一代级联撞击器层级截止直径的测试
本实施例选用未使用过并附有Certificate of Conformance合格证书的新一代级联撞击器进行测试，通过如下步骤进行测试：
I.乳糖标准粒子的制备
使用气流粉碎机对乳糖进行粉碎，粉碎后得到的乳糖细颗粒与未粉碎的乳糖颗粒进行过筛混合，得到标准粒子；使用激光粒度仪对获得的颗粒的粒径进行测定，粒径分布为：
D10：0.42μm；D50：2.64μm；D90：20.18μm。
II.标准粒子的分级和截止直径的测定
参考《中国药典》2020年版四部通则“0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”的“2.吸入粉雾剂”项下的测定法，每次取步骤I制备的所述乳糖标准粒子2～3g，用待测试的新一代级联撞击器，在60L/min流速下对所述乳糖标准粒子进行分级。采用激光粒度仪测定S1-S7收集的颗粒的D50，得到S1-S7层级颗粒的截止直径；同一份标准粒子重复测定三次的平均值见表1。
实施例2新一代级联撞击器层级截止直径的测试
本实施例测试的新一代级联撞击器与实施例1测试的为同一台仪器，通过如下步骤进行测试：
I.乳糖标准粒子的制备
使用气流粉碎机对乳糖进行粉碎，粉碎后得到的乳糖细颗粒与未粉碎的乳糖颗粒进行过筛混合，得到标准粒子；使用激光粒度仪对获得的颗粒的粒径进行测定，粒径分布为：
D10：0.94μm；D50：9.88μm；D90：22.00μm。
II.标准粒子的分级和截止直径的测定
参考《中国药典》2020年版四部通则“0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”的“2.吸入粉雾剂”项下的测定法，每次取步骤I制备的所述乳糖标准粒子2～3g，用待测试的新一代级联撞击器，在60L/min流速下对所述乳糖标准粒子进行分级。采用激光粒度仪测定S1-S7收集的颗粒的D50，得到S1-S7层级颗粒的截止直径；同一份标准粒子重复测定三次的平均值见表1。
实施例3新一代级联撞击器层级截止直径的测试
本实施例测试的新一代级联撞击器与实施例1测试的为同一台仪器，通过如下步骤进行测试：
I.乳糖标准粒子的制备
使用气流粉碎机对乳糖进行粉碎，粉碎后得到的乳糖细颗粒与未粉碎的乳糖颗粒进行过筛混合，得到标准粒子；使用激光粒度仪对获得的颗粒的粒径进行测定，粒径分布为：
D10：0.76μm；D50：4.94μm；D90：13.26μm。
II.标准粒子的分级和截止直径的测定
参考《中国药典》2020年版四部通则“0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”的“2.吸入粉雾剂”项下的测定法，每次取步骤I制备的所述乳糖标准粒子2～3g，用待测试的新一代级联撞击器，在60L/min流速下对所述乳糖标准粒子进行分级。采用激光粒度仪测定S1-S7收集的颗粒的D50，得到S1-S7层级颗粒的截止直径；同一份标准粒子重复测定三次的平均值见表1。
将实施例1～3测定得到的相应层级的截止直径进行对比，计算RSD，结果见表1。
表1实施例1～3不同层级截止直径测定结果(60L/min流速)
实施例4新一代级联撞击器层级截止直径的测试
本实施例测试的新一代级联撞击器与实施例1测试的为同一台仪器，且与实施例1在同一天完成，具体测试步骤如下：
I.甘露醇标准粒子的制备
使用气流粉碎机对甘露醇进行粉碎，粉碎后得到的甘露醇细颗粒与未粉碎的甘露醇颗粒进行过筛混合，得到标准粒子；使用激光粒度仪对获得的颗粒的粒径进行测定，粒径分布为：
D10：0.88μm；D50：5.25μm；D90：15.80μm。
II.标准粒子的分级和截止直径的测定
参考《中国药典》2020年版四部通则“0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”的“2.吸入粉雾剂”项下的测定法，每次取步骤I制备的所述甘露醇标准粒子2～3g，用待校验的新一代级联撞击器，在60L/min流速下对所述甘露醇标准粒子进行分级。采用激光粒度仪测定S1-S7收集的颗粒的D50粒径，得到S1-S7层级颗粒的截止直径；同一份标准粒子重复测定三次的平均值见表2。
实施例5新一代级联撞击器层级截止直径的测试
本实施例测试的新一代级联撞击器与实施例1测试的为同一台仪器，且与实施例1在同一天完成，具体测试步骤如下：
I.聚维酮标准粒子的制备
使用气流粉碎机对聚维酮Kollidon 30进行粉碎，粉碎后得到的聚维酮细颗粒与未粉碎的聚维酮颗粒进行过筛混合，得到标准粒子；使用激光粒度仪对获得的颗粒的粒径进行测定，粒径分布为：
D10：1.50μm；D50：7.25μm；D90：18.26μm。
II.标准粒子的分级和截止直径的测定
参考《中国药典》2020年版四部通则“0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”的“2.吸入粉雾剂”项下的测定法，每次取步骤I制备的所述聚维酮标准粒子2～3g，用待校验的新一代级联撞击器，分别在30L/min、60L/min和100L/min流速下对所述聚维酮标准粒子进行分级。采用激光粒度仪测定S1-S7收集的颗粒的D50，得到S1-S7层级颗粒的截止直径；同一份标准粒子重复测定三次的平均值见表2。
将实施例4和5测定得到的相应层级的截止直径和实施例1～3相应测定结果的平均值进行对比，计算RSD，结果见表2。
表2实施例4和5不同层级截止直径测定结果(60L/min流速)
比较实施例1～3和实施例4～5的测定结果，可以看出不同种类和不同粒径的标准粒子的测定结果相似度高，结果一致性好，说明本发明的方法适用范围广、重现性好。
应用例1
选用附有“批准证书(Certificate of Conformance)”的某厂家的NGI(1#)和经实施例1～3测定的NGI(2#)进行吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定实验，选用马来酸茚达特罗吸入粉雾剂作为实验药物，其中流速60L/min下的空气动力学粒径分布曲线(APSD曲线)，见图1。
结果表明，经本发明方法校验的NGI(2#)和附有Certificate of Conformance的某厂家NGI(1#)的测定结果一致，说明NGI(1#)的测定结果是准确的。
实施例6新一代级联撞击器层级截止直径的校验
在完成实施例1～3的测定后，选用马来酸茚达特罗吸入粉雾剂作为实验药物，用新一代级联撞击器(NGI)进行吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定实验。该NGI使用一定年限后(5年左右)，再次选用同一批号的马来酸茚达特罗吸入粉雾剂作为实验药物进行吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定实验。两次实验流速60L/min下的APSD曲线(空气动力学粒径分布曲线)，见图2。
从图2可以看出，当NGI使用过一段时间后，会影响层级的沉积率，导致沉积错级现象，从而影响吸入制剂空气动力学粒径测定的准确性。因此有必要在NGI使用一段时间后，对其进行层级截止直径的校验。
通过如下步骤对该使用了5年左右的新一代级联撞击器进行校验：
I.乳糖标准粒子的制备
采用实施例3制备的乳糖标准粒子，粒径分布为：
D10：0.76μm；D50：4.94μm；D90：13.26μm。
II.标准粒子的分级和截止直径的测定
参考《中国药典》2020年版四部通则“0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”的“2.吸入粉雾剂”项下的测定法，每次取步骤I制备的所述乳糖标准粒子2～3g，用待测试的新一代级联撞击器，在60L/min流速下对所述乳糖标准粒子进行分级。采用激光粒度仪测定S1-S7收集的颗粒的D50，得到S1-S7层级颗粒的截止直径；同一份标准粒子重复测定三次，平均值记为测定值，见表3。同时将实施例3测定得到的各层级的截止直径作为初始值，计算测定值与初始值的偏差，结果见表3。
表3本实施例60L/min流速下不同层级截止直径测定结果
从表3可以看出，在使用过一段时间后，与初始值比较，新一代级联撞击器各层级的截止直径测定值都出现了不同程度的偏差，可考虑及时更换喷嘴或其它部件。
通过多次的测定、比较和计算，发明人认为S1的截止直径的偏差百分比应小于10.0％，S2-S6的截止直径的偏差百分比应小于5.0％，S7的截止直径的偏差百分比应小于7.0％是在可接受范围之内的。其中S1层级仅有一个孔，本身的机械直径范围较其他层级宽，其测定波动值也相应较大，因此设定较宽的RSD；S7层级由于喷嘴小孔数量较多，对其加工精度和技术要求都更高，因此该层级的RSD设定也较S2-S6层级的RSD范围大。
应用例2
选用以应用例1中的附有Certificate of Conformance的某厂家的NGI(1#)和经实施例6校验并更换过S3和S4喷嘴的NGI(2#)进行吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定实验，选用硫酸沙丁胺醇吸入粉雾剂作为实验药物，其中流速60L/min下的APSD曲线，见图3。
结果表明，经本申请方法校验并采取相应措施的NGI和附有Certificate ofConformance的某厂家NGI(1#)的测定结果一致，说明本方法可以达到对NGI进行高效测试和校验的目的。
对比例1
本对比例使用的仪器、操作步骤与实施例1基本相同，测定与实施例1在同一天内进行；不同之处在于步骤I制备得到的乳糖“标准粒子”的粒径分布为：
D10：3.20μm，D50：11.08μm，D90：27.12μm。
经测定，60L/min流速下各层级截止直径见表4所示。
表4对比例1不同层级截止直径测定结果(60L/min流速)
表4的数据示出：对比例1的测定结果偏差很大。
采用OriginPro 9.1数据分析软件进行统计学分析，结果60L/min流速下两组数据的P值均小于0.05，表明两组数据具有显著性差异；印证了表4的结果。因此，标准粒子的粒径分布应该在本发明限定的特定范围内。
Claims (9)
1.一种级联撞击器层级截止直径的测试方法，包括用待测试的级联撞击器对标准粒子进行分级，采用激光粒度仪测定各层级收集的颗粒的D50，即得；
其中，所述标准粒子为具有如下粒径分布的水溶性固体药用辅料颗粒：
D10为0.4～2.0μm，D50为2.0～10.0μm，D90为8.0～25.0μm。
2.根据权利要求1所述的测试方法，其特征在于，所述水溶性固体药用辅料选自乳糖、甘露醇、淀粉和聚维酮中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的测试方法，其特征在于，所述水溶性固体药用辅料经过粉碎得到所述标准粒子；所述粉碎方法选自气流粉碎、喷雾干燥、筛分、研磨、冷冻干燥和超临界抗溶剂沉析中的一种。
4.根据权利要求3所述的测试方法，其特征在于，采用气流粉碎机对所述水溶性固体药用辅料进行粉碎。
5.一种级联撞击器层级截止直径的测定方法，具体包括如下步骤：
I.标准粒子的制备
将水溶性固体药用辅料进行粉碎，粉碎后得到的细颗粒与未粉碎的所述水溶性固体药用辅料颗粒进行过筛混合，得到具有如下粒径分布的标准粒子：
D10为0.4～2.0μm，D50为2.0～10.0μm，D90为8.0～25.0μm；
其中，所述水溶性固体药用辅料选自乳糖、甘露醇、淀粉和聚维酮中的一种；粉碎方法选自气流粉碎、喷雾干燥、筛分、研磨、冷冻干燥和超临界抗溶剂沉析中的一种；
II.标准粒子的分级和截止直径的测定
用待测定的级联撞击器，在60L/min流速下对步骤I制备得到的标准粒子进行分级，采用激光粒度仪测定相应流速下各层级收集的颗粒的D50，即得相应层级的截止直径。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的测定方法，其特征在于，所述测定方法适用于安德森级联撞击器或新一代级联撞击器。
7.权利要求1至6中任一项所述的测定方法在校验级联撞击器层级截止直径中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述应用包括如下步骤：
在级联撞击器启用时，按照权利要求1至6中任一项所述的测定方法测定所述级联撞击器的各层级截止直径，记为截止直径初始值；所述级联撞击器使用一段时间后，采用同样的标准粒子，再按照权利要求1至6中任一项所述的测定方法测定所述级联撞击器的各层级截止直径，记为截止直径测定值；将所述截止直径测定值与相应的所述截止直径初始值比较，计算偏差百分比。
9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，对新一代级联撞击器，按照权利要求8所述进行校验后，S1的截止直径的偏差百分比不应大于10.0％，S2-S6的截止直径的偏差百分比不应大于5.0％，S7层级的截止直径的偏差百分比不应大于7.0％。
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