CN114099427B - 治疗精神疾病的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗精神疾病的方法和组合物，具体涉及一种氟哌啶醇注射液，其中包含氟哌啶醇、乳酸和注射用水。该氟哌啶醇注射液每1ml包含氟哌啶醇4～6mg、乳酸2～8mg，该氟哌啶醇注射液的pH值为2.5～4.0，该氟哌啶醇注射液是照包括如下步骤的方法制备得到的：使原料药氟哌啶醇和乳酸加至适量注射用水中，搅拌使溶解；向上一步骤所得药液中添加0.5％活性炭搅拌20分钟，过滤脱炭；补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，微孔滤膜过滤；将过滤的药液分装到安瓿瓶中，密封，灭菌，即得。本发明还提供了该该氟哌啶醇注射液的制备方法以及它们在制备用于治疗精神疾病的药物中的用途，例如用于精神分裂症、躁狂症、脑器质性精神障碍和老年性精神障碍。本发明注射液呈现优良性能。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗精神疾病的方法，以及该治疗方法所使用的组合物。具体地说，本发明涉及一种包含丁酰苯类抗精神病药氟哌啶醇的组合物以及使用此组合物治疗精神疾病的方法，尤其是涉及包含氟哌啶醇的注射液。
背景技术
氟哌啶醇(Haloperidol)为1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮，其化学式和分子量如下：
氟哌啶醇为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，在三氯甲烷中溶解，在乙醇中略溶，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。
氟哌啶醇为丁酰苯类抗精神病药的主要代表，作用与氯丙嗪相似，有较强的多巴胺受体拮抗作用。在等同剂量时，其拮抗多巴胺受体的作用为氯丙嗪的20～40倍，因此属于强效低剂量的抗精神病药。特点为：抗焦虑症、抗精神病作用强而久，对精神分裂症与其他精神病的躁狂症状都有效；镇吐作用亦较强，心血管系统不良反应较少，也可用于脑器质性精神障碍和老年性精神障碍的治疗。
氟哌啶醇作为一种常用的抗精神病药物，临床上用于急、慢性各型精神分裂症、躁狂症。肌内注射本品可迅速控制兴奋躁动、敌对情绪和攻击行为。也可用于脑器质性精神障碍和老年性精神障碍。目前世界各主要国家普遍已将氟哌啶醇及其制剂收入药典。例如，包括现行版的多个版本的中国药典已收载氟哌啶醇原料、注射液和片剂，包括2mg/片、4mg/片的片剂，以及1ml:5mg/瓶的注射液；多版日本药典已收载氟哌啶醇原料、注射液、片剂和细颗粒剂；多版英国药典已收载氟哌啶醇原料、注射液、片剂、胶囊剂、口服溶液剂和浓缩口服溶液剂；多版美国药典已收载氟哌啶醇原料、注射液、片剂和口服溶液剂；氟哌啶醇及其制剂还收载入欧洲药典、印度药典、韩国药典。
氟哌啶醇注射液是氟哌啶醇的典型剂型，由于氟哌啶醇在水中的溶解度约为1.4mg/100ml，无法直接制成溶液型注射液，因此本领域通常将其制成添加乳酸的水性无色澄明注射液。氟哌啶醇注射液临床上肌内注射时常用于兴奋躁动和精神运动性兴奋，成人剂量一次5～10mg，一日2～3次，安静后改为口服；静脉滴注时以10～30mg加入250～500ml葡萄糖注射液内静脉滴注。
氟哌啶醇原料药本身存在一些杂质，这些杂质带入制剂中对于注射液的临床应用是不利的，例如现有技术并没有尝试降低从原料药引入到注射液的杂质含量。因此，本领域技术人员仍然期待有一种新的方法制备高质量的氟哌啶醇注射液。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备氟哌啶醇注射液的方法，本发明的另一目的在于提供一种使用该氟哌啶醇注射液治疗精神疾病的方法。已经出人意料的发现，通过使用本发明方法制备得到的氟哌啶醇注射液呈现如本发明所述优异技术效果，本发明基于此类发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种氟哌啶醇注射液，其中包含氟哌啶醇、乳酸和注射用水。
根据本发明第一方面所述的氟哌啶醇注射液，其每1ml包含氟哌啶醇4～6mg，例如5mg。
根据本发明第一方面所述的氟哌啶醇注射液，其每1ml包含乳酸2～8mg，例如2.5～7mg，例如3～6.5mg。
根据本发明第一方面所述的氟哌啶醇注射液，其pH值为2.5～4.0，例如pH值为2.8～3.8，例如pH值为2.8～3.6，例如pH值为3.0～3.8，例如pH值为3.0～3.6。
根据本发明第一方面所述的氟哌啶醇注射液，其是灭菌水溶液。
根据本发明第一方面所述的氟哌啶醇注射液，其是无色澄明的灭菌水溶液。
根据本发明第一方面所述的氟哌啶醇注射液，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使原料药氟哌啶醇和乳酸加至适量注射用水中，搅拌使溶解；
(2)向上一步骤所得药液中添加0.5％活性炭搅拌20分钟，过滤脱炭；
(3)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，微孔滤膜过滤；
(4)将过滤的药液分装到安瓿瓶中，密封，灭菌，即得。
根据本发明第一方面所述的氟哌啶醇注射液，其制备步骤(1)中，所述适量注射用水是处方量的50～80％的注射用水，例如是处方量的60～80％的注射用水，例如是处方量的70～80％的注射用水。
根据本发明第一方面所述的氟哌啶醇注射液，其制备步骤(2)中，所述过滤脱炭是用0.8μm微孔滤膜和/或0.45μm微孔滤膜进行过滤，例如使用0.8μm微孔滤膜进行过滤，例如使用0.45μm微孔滤膜进行过滤，例如先使用0.8μm微孔滤膜进行过滤然后再使用0.45μm微孔滤膜进行过滤。
根据本发明第一方面所述的氟哌啶醇注射液，其制备步骤(3)中，所述微孔滤膜过滤是用0.22μm微孔滤膜过滤。
根据本发明第一方面所述的氟哌啶醇注射液，其制备步骤(2)和(3)中，所述微孔滤膜是聚偏二氟乙烯材质的微孔滤膜。在本发明具体实例中若未另外说明，所用微孔滤膜均是聚偏二氟乙烯材质。
根据本发明第一方面所述的氟哌啶醇注射液，其制备步骤(4)中，所述灭菌是在100～121℃条件下进行灭菌；例如100℃灭菌30min，例如105℃灭菌30min，例如115℃灭菌20min，例如121℃灭菌15min，这些不同温度不同时间的灭菌效果通常是等效的。
根据本发明第一方面所述的氟哌啶醇注射液，其制备步骤(1)中，所述原料药氟哌啶醇预先照如下方式处理：在室温下使1重量份氟哌啶醇加至40～60重量份的水中；在搅拌下缓缓滴加2M盐酸溶液直至液体变澄清；然后加入0.05～0.1重量份的酒石酸搅拌使溶解；接着向溶液中添加2～2.5重量份乙基纤维素，搅拌20～30min后用0.45μm微孔滤膜过滤；在搅拌下向该滤液中滴加2M氢氧化钠溶液直至溶液pH为6.8～7.2，在4～8℃条件下静置8～12小时；弃上清，离心，干燥，即得作为注射液配制用的原料药氟哌啶醇。已经出人意料地发现，在上述工艺中通过组合使用酒石酸和乙基纤维素可以显著地降低原料药中的某几种特定杂质，大大提高原料药的质量，进而提高注射液的质量水平。另外，由于乙基纤维素在水中不溶而被滤除，而盐酸、氢氧化钠和酒石酸在水中溶解，静置结晶过程中与氟哌啶醇分离，经检测，由此上述工艺得到的原料药氟哌啶醇完全能够满足药典规定的质量标准。
进一步的，本发明第二方面提供了一种制备氟哌啶醇注射液的方法，该注射液中包含氟哌啶醇、乳酸和注射用水，该方法包括如下步骤：
(1)使原料药氟哌啶醇和乳酸加至适量注射用水中，搅拌使溶解；
(2)向上一步骤所得药液中添加0.5％活性炭搅拌20分钟，过滤脱炭；
(3)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，微孔滤膜过滤；
(4)将过滤的药液分装到安瓿瓶中，密封，灭菌，即得。
根据本发明第二方面所述的方法，所述氟哌啶醇注射液每1ml包含氟哌啶醇4～6mg，例如5mg。
根据本发明第二方面所述的方法，所述氟哌啶醇注射液每1ml包含乳酸2～8mg，例如2.5～7mg，例如3～6.5mg。
根据本发明第二方面所述的方法，所述氟哌啶醇注射液的pH值为2.5～4.0，例如pH值为2.8～3.8，例如pH值为2.8～3.6，例如pH值为3.0～3.8，例如pH值为3.0～3.6。
根据本发明第二方面所述的方法，所述氟哌啶醇注射液是灭菌水溶液。
根据本发明第二方面所述的方法，所述氟哌啶醇注射液是无色澄明的灭菌水溶液。
根据本发明第二方面所述的方法，步骤(1)中，所述适量注射用水是处方量的50～80％的注射用水，例如是处方量的60～80％的注射用水，例如是处方量的70～80％的注射用水。
根据本发明第二方面所述的方法，步骤(2)中，所述过滤脱炭是用0.8μm微孔滤膜和/或0.45μm微孔滤膜进行过滤，例如使用0.8μm微孔滤膜进行过滤，例如使用0.45μm微孔滤膜进行过滤，例如使用0.45μm微孔滤膜进行过滤，例如先使用0.8μm微孔滤膜进行过滤然后再使用0.45μm微孔滤膜进行过滤。
根据本发明第二方面所述的方法，步骤(3)中，所述微孔滤膜过滤是用0.22μm微孔滤膜过滤。
根据本发明第二方面所述的方法，步骤(2)和(3)中，所述微孔滤膜是聚偏二氟乙烯材质的微孔滤膜。
根据本发明第二方面所述的方法，步骤(4)中，所述灭菌是在100～121℃条件下进行灭菌；例如100℃灭菌30min，例如105℃灭菌30min，例如115℃灭菌20min，例如121℃灭菌15min。
根据本发明第二方面所述的方法，步骤(1)中，所述原料药氟哌啶醇预先照如下方式处理：在室温下使1重量份氟哌啶醇加至40～60重量份的水中；在搅拌下缓缓滴加2M盐酸溶液直至液体变澄清；然后加入0.05～0.1重量份的酒石酸搅拌使溶解；接着向溶液中添加2～2.5重量份乙基纤维素，搅拌20～30min后用0.45μm微孔滤膜过滤；在搅拌下向该滤液中滴加2M氢氧化钠溶液直至溶液pH为6.8～7.2，在4～8℃条件下静置8～12小时；弃上清，离心，干燥，即得作为注射液配制用的原料药氟哌啶醇。
进一步的，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述注射液在制备用于治疗精神疾病的药物中的用途。
根据本发明第三方面的用途，其中所述精神疾病选自：精神分裂症、躁狂症、脑器质性精神障碍和老年性精神障碍。
进一步的，本发明第四方面提供了治疗精神疾病的方法，该方法包括在有需要的受试者中施用治疗有效量的本发明第一方面任一项所述注射液。
根据本发明第四方面的方法，其中所述精神疾病选自：精神分裂症、躁狂症、脑器质性精神障碍和老年性精神障碍。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本发明提供的氟哌啶醇注射液其原料药为氟哌啶醇(Haloperidol)，其适应症为用于急、慢性各型精神分裂症、躁狂症。肌内注射本品可迅速控制兴奋躁动、敌对情绪和攻击行为。也可用于脑器质性精神障碍和老年性精神障碍。
本发明提供的氟哌啶醇注射液禁用于如下情形：基底神经节病变、帕金森病、帕金森综合征、严重中枢神经抑制状态者、骨髓抑制、青光眼、重症肌无力、路易体痴呆者、进行性核上性麻痹、已知QT间期延长或先天性长QT综合征、近期发生过急性心肌梗死、失代偿性心力衰竭、有室性心律失常或尖端扭转性室性心动过速病史、未校正的低钾血症及对本品及所含成分过敏者。此外，已知为CYP2D6慢代谢者的患者以及使用细胞色素P450抑制剂期间应慎用氟哌啶醇。氟哌啶醇注射液与阿普唑仑、氟伏沙明、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮，泊沙康唑、沙奎那韦、维拉帕米、伏立康唑、安非他酮、氯丙嗪、度洛西汀、帕罗西汀、异丙嗪、奎尼丁、舍曲林、文拉法辛、氟西汀、利托那韦、丁螺环酮合用，可使氟哌啶醇的血药浓度增加。氟哌啶醇注射液与卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣约翰草(贯叶连翘)合用，可使本品的血药浓度降低，效应减弱。氟哌啶醇注射液与巴比妥或其它抗惊厥药合用时：可改变癫痫的发作形式；不能使抗惊厥药增效。氟哌啶醇注射液与三环类抗抑郁药(如丙咪嗪、地昔帕明)合用，会增加后者的血药浓度。氟哌啶醇注射液与苯丙胺、左旋多巴和其他多巴胺受体激动剂合用，可降低后者的作用。氟哌啶醇注射液与肾上腺素能类药物合用，由于阻断了α受体，使β受体的活动占优势，可导致血压下降。氟哌啶醇注射液可拮抗拟交感神经药物(如安非他明等兴奋剂)的作用，并逆转阻断肾上腺素的药物(如胍乙啶)的降血压作用。氟哌啶醇注射液与甲基多巴合用，可产生意识障碍、思维迟缓、定向障碍。氟哌啶醇注射液与可引起电解质失衡的药物可能会增加室性心律失常的风险，应避免使用利尿剂，特别是引起低钾血症的利尿剂，但必要时首选保钾利尿剂。氟哌啶醇注射液与乙醇或其他中枢神经抑制药(包括催眠药、镇静剂或强效镇痛药)合用，中枢抑制作用增强。
氟哌啶醇属丁酰苯类抗精神病药，抗精神病作用与其阻断脑内多巴胺受体，并可促进脑内多巴胺的转化有关，有很好的抗幻觉妄想和抗兴奋躁动作用，阻断锥体外系多巴胺的作用较强，镇吐作用亦较强，但镇静、阻断α-肾上腺素受体及胆碱受体作用较弱。氟哌啶醇注射液注射10～20分钟血药浓度达峰值。经肝代谢，活性代谢物为还原氟哌啶醇。大约15％由胆汁排出，其余由肾排出。本发明制得的氟哌啶醇注射液应当避光、密闭保存。
本发明已经出人意料地发现，通过使用本发明方法，可以制得优良性能的氟哌啶醇注射液。
具体实施方式
所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
检测方法例1：HPLC法测定氟哌啶醇原料、工艺中间体或组合物中的杂质或含量
以下HPLC条件方法，可以用于测定氟哌啶醇原料、工艺中间体或组合物中的有关物质：
供试品溶液：精密称取约0.05g供试品氟哌啶醇原料药溶解于甲醇中并定容至10.0mL；若供试品为注射液时可以用注射液直接为供试品溶液，无需稀释；
参比溶液(a)：将含有杂质A和杂质B的系统适用性试验用氟哌啶醇5mg溶解于1.0mL甲醇中；
参比溶液(b)：将1.0mL供试品溶液用甲醇稀释至100.0mL，取此溶液1.0mL用甲醇稀释至10.0mL(相当于供试品溶液浓度0.1％的溶液)；
色谱柱：C18柱(内径4.6mm×柱长100mm，粒径3μm，Grace-Alltech，填料为色谱用碱失活端封十八烷基硅基硅胶)；
流动相：流动相A为17g/L四丁基硫酸氢铵溶液，流动相B为乙腈；
洗脱梯度：
| 时间(min) | 流动相A(％，v/v) | 流动相B(％，v/v) |
| 0-2 | 90 | 10 |
| 2-17 | 90→50 | 10→50 |
| 17-22 | 50 | 50 |
流速：1.5mL/min；
检测器：紫外分光光度计，230nm；
进样量：20μl；
杂质鉴别：使用系统适用性试验用氟哌啶醇的色谱图以及参比溶液(a)的色谱图鉴别杂质A和杂质B的色谱峰；
与保留时间约8min的氟哌啶醇比较的相对保留时间：杂质A＝约1.6、杂质B＝约0.9；
使用参比溶液(a)进行系统适用性试验：杂质B与氟哌啶醇之间的分离度大于3.0；
以峰面积计算供试品中的杂质A和杂质B的百分含量：在供试品溶液色谱图中，当呈现杂质A或杂质B时，以该杂质的峰面积除以参比溶液(b)色谱图中主峰面积所得商再乘以0.1％，所得百分数即为供试品中该杂质的百分含量(或者，供试品溶液色谱图中某杂质峰面积是参比溶液(b)色谱图主峰面积的倍数再乘以0.1％的得百分数)。
一般地，本领域通常要求，杂质A不超过参比溶液(b)色谱图主峰面积的5倍(即百分含量<0.5％)，杂质B不超过参比溶液(b)色谱图主峰面积的3倍(即百分含量<0.3％)。
上述杂质B为：4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-(2-氟苯基)丁-1-酮，
上述杂质A为：4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-1-[4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基]苯基]丁-1-酮。
使用上述HPLC法还可以测定各种试样中的主成分含量：精密称取氟哌啶醇对照品适量，加甲醇溶解并制成含氟哌啶醇浓度约为10mg/mL的对照品溶液，使用该对照品溶液色谱图主峰面积、供试品溶液色谱图主峰面积、对照品溶液浓度、供试品称样量四者能够计算出供试品中主成分的百分含量。
在本发明制备注射液的具体实例中，以每1ml药液的体积列明处方，在实际投料制备时每批注射液体积投料量不少于5升。
实施例1：制备氟哌啶醇注射液
原料药Lot01批，照2020年版《中国药典》二部921页氟哌啶醇项下的各项方法检测均符合规定，例如滴定法测定的含量为99.37％，有关物质检查中各单个杂质均小于0.114％、总杂质小于0.373％；照本发明检测方法例1的HPLC法测得杂质A为0.413％、杂质B为0.227％。上述结果表明药典方法无法测出杂质A和B。
注射液处方：
氟哌啶醇(Lot01)5mg，
乳酸5mg，
注射用水加至1ml。
注射液制法：
(1)使原料药氟哌啶醇和乳酸加至适量(处方量60～80％的)注射用水中，搅拌使溶解；
(2)向上一步骤所得药液中添加0.5％活性炭搅拌20分钟，过滤(先使用0.8μm微孔滤膜进行过滤然后再使用0.45μm微孔滤膜进行过滤)脱炭；
(3)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，微孔滤膜(0.22μm)过滤；
(4)将过滤的药液分装到安瓿瓶中，密封，灭菌(121℃灭菌15min)，即得。
经测定，该注射液的pH值在3.0～3.6范围内，照本发明检测方法例1的HPLC法测得该注射液中杂质A为0.410％、杂质B为0.231％，杂质含量与其原料药基本相同。
实施例2：制备氟哌啶醇注射液
原料药Lot02批，照2020年版《中国药典》二部921页氟哌啶醇项下的各项方法检测均符合规定，例如滴定法测定的含量为99.42％，有关物质检查中各单个杂质均小于0.111％、总杂质小于0.346％；照本发明检测方法例1的HPLC法测得杂质A为0.402％、杂质B为0.208％。上述结果表明药典方法无法测出杂质A和B。
注射液处方：
氟哌啶醇(Lot02)4.5mg，
乳酸3.5mg，
注射用水加至1ml。
注射液制法：
(1)使原料药氟哌啶醇和乳酸加至适量(处方量60～80％的)注射用水中，搅拌使溶解；
(2)向上一步骤所得药液中添加0.5％活性炭搅拌20分钟，过滤(先使用0.8μm微孔滤膜进行过滤然后再使用0.45μm微孔滤膜进行过滤)脱炭；
(3)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，微孔滤膜(0.22μm)过滤；
(4)将过滤的药液分装到安瓿瓶中，密封，灭菌(121℃灭菌15min)，即得。
经测定，该注射液的pH值在3.0～3.6范围内，照本发明检测方法例1的HPLC法测得该注射液中杂质A为0.406％、杂质B为0.204％，杂质含量与其原料药基本相同。
实施例3：制备氟哌啶醇注射液
原料药Lot03批，照2020年版《中国药典》二部921页氟哌啶醇项下的各项方法检测均符合规定，例如滴定法测定的含量为99.25％，有关物质检查中各单个杂质均小于0.133％、总杂质小于0.432％；照本发明检测方法例1的HPLC法测得杂质A为0.438％、杂质B为0.243％。上述结果表明药典方法无法测出杂质A和B。
注射液处方：
氟哌啶醇(Lot03)5.5mg，
乳酸6mg，
注射用水加至1ml。
注射液制法：
(1)使原料药氟哌啶醇和乳酸加至适量(处方量60～80％的)注射用水中，搅拌使溶解；
(2)向上一步骤所得药液中添加0.5％活性炭搅拌20分钟，过滤(先使用0.8μm微孔滤膜进行过滤然后再使用0.45μm微孔滤膜进行过滤)脱炭；
(3)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，微孔滤膜(0.22μm)过滤；
(4)将过滤的药液分装到安瓿瓶中，密封，灭菌(121℃灭菌15min)，即得。
经测定，该注射液的pH值在3.0～3.6范围内，照本发明检测方法例1的HPLC法测得该注射液中杂质A为0.433％、杂质B为0.246％，杂质含量与其原料药基本相同。
实施例4：制备氟哌啶醇注射液
原料药Lot04批，照2020年版《中国药典》二部921页氟哌啶醇项下的各项方法检测均符合规定，例如滴定法测定的含量为99.24％，有关物质检查中各单个杂质均小于0.118％、总杂质小于0.358％；照本发明检测方法例1的HPLC法测得杂质A为0.402％、杂质B为0.233％。上述结果表明药典方法无法测出杂质A和B。
注射液处方：
氟哌啶醇(Lot04)4mg，
乳酸2.5mg，
注射用水加至1ml。
注射液制法：
(1)使原料药氟哌啶醇和乳酸加至适量(处方量60～80％的)注射用水中，搅拌使溶解；
(2)向上一步骤所得药液中添加0.5％活性炭搅拌20分钟，过滤(先使用0.8μm微孔滤膜进行过滤然后再使用0.45μm微孔滤膜进行过滤)脱炭；
(3)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，微孔滤膜(0.22μm)过滤；
(4)将过滤的药液分装到安瓿瓶中，密封，灭菌(121℃灭菌15min)，即得。
经测定，该注射液的pH值在3.0～3.6范围内，照本发明检测方法例1的HPLC法测得该注射液中杂质A为0.408％、杂质B为0.229％，杂质含量与其原料药基本相同。
实施例5：制备氟哌啶醇注射液
原料药Lot05批，照2020年版《中国药典》二部921页氟哌啶醇项下的各项方法检测均符合规定，例如滴定法测定的含量为99.22％，有关物质检查中各单个杂质均小于0.131％、总杂质小于0.442％；照本发明检测方法例1的HPLC法测得杂质A为0.432％、杂质B为0.251％。上述结果表明药典方法无法测出杂质A和B。
注射液处方：
氟哌啶醇(Lot05)6mg，
乳酸7mg，
注射用水加至1ml。
注射液制法：
(1)使原料药氟哌啶醇和乳酸加至适量(处方量60～80％的)注射用水中，搅拌使溶解；
(2)向上一步骤所得药液中添加0.5％活性炭搅拌20分钟，过滤(先使用0.8μm微孔滤膜进行过滤然后再使用0.45μm微孔滤膜进行过滤)脱炭；
(3)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，微孔滤膜(0.22μm)过滤；
(4)将过滤的药液分装到安瓿瓶中，密封，灭菌(121℃灭菌15min)，即得。
经测定，该注射液的pH值在3.0～3.6范围内，照本发明检测方法例1的HPLC法测得该注射液中杂质A为0.436％、杂质B为0.247％，杂质含量与其原料药基本相同。
实施例11：制备氟哌啶醇注射液
将原料药Lot01批预先照如下方式处理：在室温下使1重量份氟哌啶醇加至50重量份的水中；在搅拌下缓缓滴加2M盐酸溶液直至液体变澄清；然后加入0.075重量份的酒石酸搅拌使溶解；接着向溶液中添加2.25重量份乙基纤维素，搅拌25min后用0.45μm微孔滤膜过滤；在搅拌下向该滤液中滴加2M氢氧化钠溶液直至溶液pH为6.8～7.2，在4～8℃条件下静置10小时；弃上清，离心，干燥，即得作为注射液配制用的原料药氟哌啶醇，标记批次为Lot01a。
该Lot01a批氟哌啶醇原料药，照2020年版《中国药典》二部921页氟哌啶醇项下的各项方法检测均符合规定；照本发明检测方法例1的HPLC法测得杂质A为0.102％、杂质B为0.037％。从这一结果可见，在使用上述酒石酸/乙基纤维素工艺处理后，原料药的质量指标照中国药典方法测定时未见处理前后有明显改善，但是使用本发明检测方法例1的HPLC法检测时可以显著降低杂质A和杂质B，这表明使用本发明检测方法例1的HPLC法能够从更细微的角度观察原料药的质量状况。
注射液处方：
氟哌啶醇(Lot01a)5mg，
乳酸5mg，
注射用水加至1ml。
注射液制法：
(1)使原料药氟哌啶醇和乳酸加至适量(处方量60～80％的)注射用水中，搅拌使溶解；
(2)向上一步骤所得药液中添加0.5％活性炭搅拌20分钟，过滤(先使用0.8μm微孔滤膜进行过滤然后再使用0.45μm微孔滤膜进行过滤)脱炭；
(3)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，微孔滤膜(0.22μm)过滤；
(4)将过滤的药液分装到安瓿瓶中，密封，灭菌(121℃灭菌15min)，即得。
经测定，该注射液的pH值在3.0～3.6范围内，照本发明检测方法例1的HPLC法测得该注射液中杂质A为0.107％、杂质B为0.035％，杂质含量与其原料药基本相同。
实施例12：制备氟哌啶醇注射液
将原料药Lot02批预先照如下方式处理：在室温下使1重量份氟哌啶醇加至60重量份的水中；在搅拌下缓缓滴加2M盐酸溶液直至液体变澄清；然后加入0.05重量份的酒石酸搅拌使溶解；接着向溶液中添加2.5重量份乙基纤维素，搅拌30min后用0.45μm微孔滤膜过滤；在搅拌下向该滤液中滴加2M氢氧化钠溶液直至溶液pH为6.8～7.2，在4～8℃条件下静置8小时；弃上清，离心，干燥，即得作为注射液配制用的原料药氟哌啶醇，标记批次为Lot02a。
该Lot02a批氟哌啶醇原料药，照2020年版《中国药典》二部921页氟哌啶醇项下的各项方法检测均符合规定；照本发明检测方法例1的HPLC法测得杂质A为0.087％、杂质B为0.032％。
注射液处方：
氟哌啶醇(Lot02a)4.5mg，
乳酸3.5mg，
注射用水加至1ml。
注射液制法：
(1)使原料药氟哌啶醇和乳酸加至适量(处方量60～80％的)注射用水中，搅拌使溶解；
(2)向上一步骤所得药液中添加0.5％活性炭搅拌20分钟，过滤(先使用0.8μm微孔滤膜进行过滤然后再使用0.45μm微孔滤膜进行过滤)脱炭；
(3)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，微孔滤膜(0.22μm)过滤；
(4)将过滤的药液分装到安瓿瓶中，密封，灭菌(121℃灭菌15min)，即得。
经测定，该注射液的pH值在3.0～3.6范围内，照本发明检测方法例1的HPLC法测得该注射液中杂质A为0.085％、杂质B为0.036％，杂质含量与其原料药基本相同。
实施例13：制备氟哌啶醇注射液
将原料药Lot03批预先照如下方式处理：在室温下使1重量份氟哌啶醇加至40重量份的水中；在搅拌下缓缓滴加2M盐酸溶液直至液体变澄清；然后加入0.1重量份的酒石酸搅拌使溶解；接着向溶液中添加2重量份乙基纤维素，搅拌20min后用0.45μm微孔滤膜过滤；在搅拌下向该滤液中滴加2M氢氧化钠溶液直至溶液pH为6.8～7.2，在4～8℃条件下静置12小时；弃上清，离心，干燥，即得作为注射液配制用的原料药氟哌啶醇，标记批次为Lot03a。
该Lot03a批氟哌啶醇原料药，照2020年版《中国药典》二部921页氟哌啶醇项下的各项方法检测均符合规定；照本发明检测方法例1的HPLC法测得杂质A为0.094％、杂质B为0.026％。
注射液处方：
氟哌啶醇(Lot03a)5.5mg，
乳酸6mg，
注射用水加至1ml。
注射液制法：
(1)使原料药氟哌啶醇和乳酸加至适量(处方量60～80％的)注射用水中，搅拌使溶解；
(2)向上一步骤所得药液中添加0.5％活性炭搅拌20分钟，过滤(先使用0.8μm微孔滤膜进行过滤然后再使用0.45μm微孔滤膜进行过滤)脱炭；
(3)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，微孔滤膜(0.22μm)过滤；
(4)将过滤的药液分装到安瓿瓶中，密封，灭菌(121℃灭菌15min)，即得。
经测定，该注射液的pH值在3.0～3.6范围内，照本发明检测方法例1的HPLC法测得该注射液中杂质A为0.091％、杂质B为0.028％，杂质含量与其原料药基本相同。
实施例14：制备氟哌啶醇注射液
将原料药Lot04批预先照如下方式处理：在室温下使1重量份氟哌啶醇加至45重量份的水中；在搅拌下缓缓滴加2M盐酸溶液直至液体变澄清；然后加入0.065重量份的酒石酸搅拌使溶解；接着向溶液中添加2.4重量份乙基纤维素，搅拌25min后用0.45μm微孔滤膜过滤；在搅拌下向该滤液中滴加2M氢氧化钠溶液直至溶液pH为6.8～7.2，在4～8℃条件下静置9小时；弃上清，离心，干燥，即得作为注射液配制用的原料药氟哌啶醇，标记批次为Lot04a。
该Lot04a批氟哌啶醇原料药，照2020年版《中国药典》二部921页氟哌啶醇项下的各项方法检测均符合规定；照本发明检测方法例1的HPLC法测得杂质A为0.083％、杂质B为0.031％。
注射液处方：
氟哌啶醇(Lot04a)4mg，
乳酸2.5mg，
注射用水加至1ml。
注射液制法：
(1)使原料药氟哌啶醇和乳酸加至适量(处方量60～80％的)注射用水中，搅拌使溶解；
(2)向上一步骤所得药液中添加0.5％活性炭搅拌20分钟，过滤(先使用0.8μm微孔滤膜进行过滤然后再使用0.45μm微孔滤膜进行过滤)脱炭；
(3)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，微孔滤膜(0.22μm)过滤；
(4)将过滤的药液分装到安瓿瓶中，密封，灭菌(121℃灭菌15min)，即得。
经测定，该注射液的pH值在3.0～3.6范围内，照本发明检测方法例1的HPLC法测得该注射液中杂质A为0.087％、杂质B为0.028％，杂质含量与其原料药基本相同。
实施例15：制备氟哌啶醇注射液
将原料药Lot05批预先照如下方式处理：在室温下使1重量份氟哌啶醇加至55重量份的水中；在搅拌下缓缓滴加2M盐酸溶液直至液体变澄清；然后加入0.085重量份的酒石酸搅拌使溶解；接着向溶液中添加2.1重量份乙基纤维素，搅拌25min后用0.45μm微孔滤膜过滤；在搅拌下向该滤液中滴加2M氢氧化钠溶液直至溶液pH为6.8～7.2，在4～8℃条件下静置10小时；弃上清，离心，干燥，即得作为注射液配制用的原料药氟哌啶醇，标记批次为Lot05a。
该Lot05a批氟哌啶醇原料药，照2020年版《中国药典》二部921页氟哌啶醇项下的各项方法检测均符合规定；照本发明检测方法例1的HPLC法测得杂质A为0.103％、杂质B为0.025％。
注射液处方：
氟哌啶醇(Lot05a)6mg，
乳酸7mg，
注射用水加至1ml。
注射液制法：
(1)使原料药氟哌啶醇和乳酸加至适量(处方量60～80％的)注射用水中，搅拌使溶解；
(2)向上一步骤所得药液中添加0.5％活性炭搅拌20分钟，过滤(先使用0.8μm微孔滤膜进行过滤然后再使用0.45μm微孔滤膜进行过滤)脱炭；
(3)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，微孔滤膜(0.22μm)过滤；
(4)将过滤的药液分装到安瓿瓶中，密封，灭菌(121℃灭菌15min)，即得。
经测定，该注射液的pH值在3.0～3.6范围内，照本发明检测方法例1的HPLC法测得该注射液中杂质A为0.105％、杂质B为0.022％，杂质含量与其原料药基本相同。
以上实施例11～15中，对原料药使用酒石酸和乙基纤维素进行预处理的过程，原料药收率均在95～97％范围内，显示该预处理过程原料药损失量少，方法可控。
实施例16：处理氟哌啶醇原料药
分别参照实施例11～15的方法对其所用批次的原料药预先进行处理，不同的仅是在处理过程中不添加酒石酸，得到5批氟哌啶醇原料药，分别标记其批次为Lot01b、Lot02b、Lot03b、Lot04b、Lot05b；
分别参照实施例11～15的方法对其所用批次的原料药预先进行处理，不同的仅是在处理过程中不添加乙基纤维素，得到5批氟哌啶醇原料药，分别标记其批次为Lot01c、Lot02c、Lot03c、Lot04c、Lot05c；
分别参照实施例11～15的方法对其所用批次的原料药预先进行处理，不同的仅是在处理过程中既不添加酒石酸也不添加乙基纤维素，得到5批氟哌啶醇原料药，分别标记其批次为Lot01d、Lot02d、Lot03d、Lot04d、Lot05d。
以上得到的15批氟哌啶醇原料药，照2020年版《中国药典》二部921页氟哌啶醇项下的各项方法检测均符合规定，例如滴定法测定的含量均在99.0～99.5％范围内，例如Lot05d批的滴定法测定的含量为99.27％；
以上得到的15批氟哌啶醇原料药，照本发明检测方法例1的HPLC法测得杂质A均在0.3～0.45％范围内、杂质B均在0.2～0.28％范围内，例如Lot05d批的杂质A为0.427％、杂质B为0.243％。
依据实施例11～15的结果以及以上15批氟哌啶醇原料药的结果，出人意料地发现，在对原料药预先进行处理的操作工艺中，唯有同时添加酒石酸和乙基纤维素二者，才能有效地降低其中的杂质A和杂质B的含量，仅加其一或者二者均不添加时无法有效降低原料药中杂质A和杂质B的含量。
实施例17：氟哌啶醇注射液的质量检测
将实施例11～15所得五批注射液照2020年版《中国药典》二部922页氟哌啶醇注射液项下的各项方法进行检测，结果均符合规定，例如五种注射液均为无色的澄明液体，在【鉴别】(2)试验中五种注射液均显示在244nm波长处有最大吸收、在232nm的波长处有最小吸收，在pH值测定中各注射液的pH值均在3.1～3.5范围内，含量测定结果显示全部5种注射液含氟哌啶醇(C21H23ClFNO2)均在理论标示量的95～105％范围内,细菌内毒素检测中五种注射液每1mg氟哌啶醇中含内毒素的量均小于4EU。
实施例18：氟哌啶醇原料药的质量检测
将实施例11～15所得五批氟哌啶醇原料药Lot01a、Lot02a、Lot03a、Lot04a、Lot05a分别照2020年版《中国药典》二部921页氟哌啶醇项下的各项方法检测均符合规定，例如，5种原料药均为白色结晶性粉末、无臭；5种原料药均在三氯甲熔中溶解，在乙醇中略溶，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶；5种原料药的熔点均在149～153℃范围内例如Lot01a的熔点为150.2～151.7℃；5种原料药在244nm的波长处测得的吸收系数均在338～360范围内例如Lot01a的吸收系数为347.2；5种原料药干燥失重均小于0.42％例如Lot01a的干燥失重为0.26％；5种原料药炽灼残渣均小于0.05％例如Lot01a的炽灼残渣为0.032％。这些结果表明本发明特定方法制得的原料药均符合现行版中国药典对于该品种的规定。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (16)
1.一种氟哌啶醇注射液，其每1ml包含氟哌啶醇4~6mg、乳酸2~8mg和注射用水，该注射液的pH值为2.5~4.0，并且是按照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使原料药氟哌啶醇和乳酸加至适量注射用水中，搅拌使溶解；
(2)向上一步骤所得药液中添加0.5%活性炭搅拌20分钟，过滤脱炭；
(3)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，微孔滤膜过滤；
(4)将过滤的药液分装到安瓿瓶中，密封，灭菌，即得注射液；
其中步骤(1)中，所述原料药氟哌啶醇预先照如下方式处理：在室温下使1重量份氟哌啶醇加至40~60重量份的水中；在搅拌下缓缓滴加2M盐酸溶液直至液体变澄清；然后加入0.05~0.1重量份的酒石酸搅拌使溶解；接着向溶液中添加2~2.5重量份乙基纤维素，搅拌20~30min后用0.45µm微孔滤膜过滤；在搅拌下向该滤液中滴加2M氢氧化钠溶液直至溶液pH为6.8~7.2，在4~8°C条件下静置8~12小时；弃上清，离心，干燥，即得作为注射液配制用的原料药氟哌啶醇。
2.根据权利要求1的氟哌啶醇注射液，其每1ml包含氟哌啶醇5mg。
3.根据权利要求1的氟哌啶醇注射液，其每1ml包含乳酸2.5~7mg。
4.根据权利要求1的氟哌啶醇注射液，其每1ml包含乳酸3~6.5mg。
5.根据权利要求1的氟哌啶醇注射液，其pH值为2.8~3.8。
6.根据权利要求1的氟哌啶醇注射液，其pH值为2.8~3.6。
7.根据权利要求1的氟哌啶醇注射液，其pH值为3.0~3.8。
8.根据权利要求1的氟哌啶醇注射液，其pH值为3.0~3.6。
9.根据权利要求1的氟哌啶醇注射液，其是无色澄明的灭菌水溶液。
10.根据权利要求1的氟哌啶醇注射液，制备步骤(1)中，所述适量注射用水是处方量的50~80%的注射用水。
11.根据权利要求1的氟哌啶醇注射液，制备步骤(2)中，所述过滤脱炭是先使用0.8µm微孔滤膜进行过滤然后再使用0.45µm微孔滤膜进行过滤。
12.根据权利要求1的氟哌啶醇注射液，制备步骤(3)中，所述微孔滤膜过滤是用0.22µm微孔滤膜。
13.根据权利要求1的氟哌啶醇注射液，制备步骤(2)和(3)中，所述微孔滤膜是聚偏二氟乙烯材质的微孔滤膜。
14.根据权利要求1的氟哌啶醇注射液，制备步骤(4)中，所述灭菌是在100~121°C条件下进行灭菌。
15.根据权利要求1的氟哌啶醇注射液，制备步骤(4)中，所述灭菌是在121°C灭菌15min。
16.制备氟哌啶醇注射液的方法，该注射液每1ml包含氟哌啶醇4~6mg、乳酸2~8mg和注射用水，注射液的pH值为2.5~4.0，该方法包括如下步骤：
(1)使原料药氟哌啶醇和乳酸加至适量注射用水中，搅拌使溶解；
(2)向上一步骤所得药液中添加0.5%活性炭搅拌20分钟，过滤脱炭；
(3)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，微孔滤膜过滤；
(4)将过滤的药液分装到安瓿瓶中，密封，灭菌，即得注射液；
其中步骤(1)中，所述原料药氟哌啶醇预先照如下方式处理：在室温下使1重量份氟哌啶醇加至40~60重量份的水中；在搅拌下缓缓滴加2M盐酸溶液直至液体变澄清；然后加入0.05~0.1重量份的酒石酸搅拌使溶解；接着向溶液中添加2~2.5重量份乙基纤维素，搅拌20~30min后用0.45µm微孔滤膜过滤；在搅拌下向该滤液中滴加2M氢氧化钠溶液直至溶液pH为6.8~7.2，在4~8°C条件下静置8~12小时；弃上清，离心，干燥，即得作为注射液配制用的原料药氟哌啶醇。
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| 药典.药典2015版.中国医药科技出版社,2015,(第2015版版),757. * |
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