CN114096516A - 溴甲亚胺化合物的制备方法 - Google Patents

溴甲亚胺化合物的制备方法 Download PDF

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马尼什·库马尔·沙尔玛
阿比斯卡·贾殷
米图·拉伊·古尔贾尔
苏梅特·斯里瓦斯塔瓦
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Abstract

本发明公开了一种改进的用药制备溴甲亚胺化合物的方法。更具体地，本发明公开了一种改进的用于制备溴甲亚胺化合物的方法，其中通过使用合适的氧化剂回收溴阴离子。

Description

溴甲亚胺化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备溴甲亚胺化合物或其盐的方法。更具体地，本发明涉及一种改进的用于制备溴甲亚胺化合物或其盐的方法，其中通过使用合适的氧化剂回收溴阴离子。
背景技术
溴甲亚胺化合物是一类重要的商业有机化合物。溴甲亚胺可用作合成多种有机化合物(例如杀微生物剂、农用杀虫剂和药剂)的中间体。
溴甲亚胺杀菌剂适用于多种行业，例如但不限于冷却塔；空气清洗机；矿物泥浆；纸浆和纸张加工液；纸张涂料；游泳池；水疗中心；粘合剂；填缝剂；胶粘剂；密封剂；农业佐剂保鲜；建筑产品；化妆品和盥洗用品；洗发水；消毒剂和防腐剂；配制工业和消费品；肥皂；洗衣漂洗水；皮革和皮革制品；木材，包括废旧家具(lumber)、木料(timber)、纤维板、胶合板和木材复合材料；塑料；润滑剂；液压油；医疗设备；金属加工液；乳液和分散体；油漆，包括船用油漆；清漆，包括船用清漆；乳胶；气味控制液；涂料，包括船舶涂料；石油加工液；燃料；油田流体；照相化学品；印刷液；消毒剂；洗涤剂；织物，如纤维；和纺织品，如衣服和地毯。
美国专利第4,879,314号和美国专利第6,207,863号公开了制备甲亚胺化合物的一般方法。
目前已知的用于制备溴甲亚胺的方法会产生大量作为副产物的流出物，例如溴化钠和溴化氢，这会影响产品收率和成本。
因此，需要开发一种有效的制备甲亚胺化合物或其盐的方法，其中副产物可以循环使用，以减少流出物并提高收率，而不会影响甲亚胺化合物或其盐的纯度。
发明内容
本发明提供了一种改进的制备式(I)的溴甲亚胺化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003414999180000011
Figure BDA0003414999180000021
其中，
X和X1为溴；
R选自CN、OH、COR1和OCOCH3；
R1选自氢、卤素、ORy、CN、NO2、SH、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-Rx、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、饱和或部分不饱和的三元至十元碳环或杂环、五元或六元杂芳基和芳基，其中Rx和Ry选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和芳基；
其中，所述方法包括以下步骤：
a)在合适的pH下使式(II)的甲亚胺化合物或其盐与溴在合适的溶剂中反应，
Figure BDA0003414999180000022
其中，
X3和X2独立地选自氢、CO2R1和C(O)NR2R3；
R2和R3选自氢、卤素、SH、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基饱和或部分不饱和的三元至十元碳环或杂环、五元或六元杂芳基和芳基；
b)通过添加合适的氧化剂回收溴阴离子，
c)任选地，分离式(I)的化合物或其盐。
根据本发明的方法获得的式(I)的溴甲亚胺化合物或其盐的纯度通过HPLC测量时大于99％。
具体实施方式
定义：
在此提供的对本公开中使用的术语的前述定义仅用于说明目的，决不限制本公开中公开的本发明的范围。
如本文所用，术语“包含”、“含有”、“包括”、“具有”、“由…组成”或其任何其他变体旨在涵盖非排他性的包含，受任何明确指示的限制。例如，包括列表元素的过程或方法不一定仅限于那些元素，而是可以包括未明确列出的或此类过程或方法固有的其他元素。
此外，除非有相反的明确说明，否则“或”指的是包含性的“或”，而不是排除性的“或”。例如，条件A“或”B满足以下任一条件：A为真(或存在)且B为假(或不存在)，A为假(或不存在)且B为真(或存在)，以及A和B都为真(或存在)。
此外，在本发明的元素或组分之前的不定冠词“一(a或an)”和“一个(a或an)”旨在对元素或组分的实例(即出现)的数量没有限制。因此，“一”或“一个”应被理解为包括一个或至少一个，并且元素或组分的单数词形式也包括复数，除非该数字显然是单数。
如本文所定义的烷基、烯基、炔基、碳环、杂环、芳基和杂芳基任选地被取代(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论是否在术语“任选地”之前，是指存在于基团(例如，碳或氮原子等)上的至少一个氢被允许的取代基取代，所述取代基例如是在取代时产生稳定化合物的取代基，所述化合物例如是，在正常条件(温度、压力、空气等)下不会自发地经历转化例如通过重排、环化、消除或其他反应的化合物。除非另有说明，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，该取代基在每个位置相同或不同。
取决于化合物中不对称中心的数目，根据本发明的任何化合物可以一种或多种光学、几何或手性异构体形式存在。因此，本发明同样涉及所有旋光异构体和它们的外消旋或成比例混合物(scalemic mixture)(术语“成比例(scalemic)”表示不同比例的对映异构体的混合物)，以及所有可能的立体异构体的所有比例的混合物。非对映异构体和/或旋光异构体可以根据本领域普通技术人员本身已知的方法进行分离。
根据化合物中双键的数目，根据本发明的任何化合物也可以以一种或多种几何异构体形式存在。因此，本发明同样涉及所有几何异构体和所有可能的所有比例的混合物。几何异构体可以按照本领域普通技术人员公知的一般方法进行分离。
根据本发明的任何化合物，也可以以一种或多种无定形或同形或多晶形式存在，这取决于它们的制备、纯化储存和各种其他影响因素。因此，本发明涉及所有比例的所有可能的无定形、同形和多晶形式。无定形、同形和多晶形式可以根据本领域普通技术人员本身已知的一般方法制备和/或分离和/或纯化。
“烷基”是指直链、支链或环状碳链，或它们的任意组合。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基或不同的异构体。如果烷基在复合取代基的末端，如例如在烷基环烷基中，复合取代基的起始部分，例如环烷基，可以被烷基相同或不同地且独立地单取代或多取代。这同样也适用于其中其他基团，例如烯基、炔基、羟基、卤素、羰基、羰氧基等位于末端的复合取代基。
单独或在复合词中使用的术语“烯基”包括直链或支链的C1-C24烯烃，优选C1-C15烯烃，更优选C1-C10烯烃，最优选C1-C6烯烃。烯基的代表性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、l,l,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基以及不同的异构体。“烯基”还包括多烯，例如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。
炔基的代表性实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、l,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基以及不同的异构体。
单独或以复合词使用的术语“烷氧基”包括C1至C24烷氧基，优选C1至C15烷氧基，更优选C1至C10烷氧基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基以及不同的异构体。该定义也适用于作为复合取代基的一部分的烷氧基，例如卤代烷氧基、炔基烷氧基等，除非在别处具体定义。
术语“烷硫基”包括支链或直链烷硫基部分，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、1,1-二甲基乙硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基和1-乙基-2-甲基丙硫基以及不同异构体。
术语“卤素”，单独的或复合词如“卤代烷基”，包括氟、氯、溴或碘。此外，当用于复合词如“卤代烷基”时，所述烷基可以部分或全部被卤素原子取代，卤素原子可以相同或不同。“卤代烷基”的实例包括氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、1,1-二氯-2,2,2-三氟乙基和1,1,1-三氟丙基-2-基。该定义也适用于作为复合取代基的一部分的卤代烷基，例如卤代烷基氨基烷基等，除非在别处具体定义。
术语“卤代烷氧基”是指直链或支链烷氧基，其中这些基团中的一些或全部氢原子可以被上述卤原子代替。卤代烷氧基的非限制性实例包括氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基和1,1,1-三氟丙-2-氧基。该定义也适用于作为复合取代基的一部分的卤代烷氧基，例如卤代烷氧基烷基等，除非在别处具体定义。
术语“卤代烷硫基”是指直链或支链的烷硫基，其中这些基团中的一些或全部氢原子可以被如上所述的卤素原子代替。卤代烷硫基的非限制性实例包括氯甲硫基、溴甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基、二氯氟甲硫基、氯二氟甲硫基、1-氯乙硫基、1-溴乙硫基、1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、2,2-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、2-氯-2-氟乙硫基、2-氯-2,2-二氟乙硫基、2,2-二氯-2-氟乙硫基、2,2,2-三氯乙硫基、五氟乙硫基和1,1,1-三氟丙-2-基硫基。该定义也适用于作为复合取代基的一部分的卤代烷硫基，例如卤代烷硫基烷基等，除非在别处具体定义。
如本文所用，术语“芳基”是包含任何基于碳的芳族基团的基团，包括但不限于苯、萘、苯基、联苯基、蒽等。芳基可以被取代或未被取代。此外，芳基可为单环结构或包含多环结构，所述多环结构可为稠环结构或经由一个或多个桥连基团例如碳-碳键连接。
术语“碳环”或“碳环的”或“碳环基”包括“芳香碳环系统”和“非芳香碳环系统”或多环或双环(螺、稠合、桥连、非稠合)环化合物，其中环可以是芳香的或非芳香的(其中芳香的表示满足休克尔规则，非芳香的表示不满足休克尔规则)。
非芳香碳环系统的非限制性实例是环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基等。芳香碳环系统的非限制性实例是苯基、萘等。
与环相关的术语“杂”是指其中至少一个环原子不是碳并且可以包含1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的环，前提是每个环包含不超过4个氮、不超过2个氧和不超过2个硫。
术语“杂环”或“杂环的”或“杂环基”包括“芳香杂环或杂芳环系统”和“非芳香杂环系统”或多环或双环(螺、稠合、桥连、非稠合)环化合物，其中环可以是芳香的或非芳香的，其中杂环含有至少一个选自N、O、S(O)0-2的杂原子，以及或者杂环的C环成员可以被C(＝O)、C(＝S)、C(＝CR*R*)和C＝NR*替代，*表示整数(其中芳香杂环或杂芳环表示满足休克尔规则)。
术语“非芳香杂环”是指三元至十五元，优选三元至十二元的饱和或部分不饱和的杂环，其包含一至四个选自氧、氮和硫的杂原子：除碳环成员外，还含有一到三个氮原子和/或一个氧或硫原子或一或两个氧和/或硫原子的单、双或三环杂环；如果环含有多于一个的氧原子，则它们不直接相邻；例如(但不限于)环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异噁唑烷基、4-异噁唑烷基、5-异噁唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑啉基、1,2,4-噁二唑烷-3-基、1,2,4-噁二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,3,4-噁二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-2-基、2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1,3-二噁烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1,3,5-六氢三嗪-2-基、1,2,4-六氢三嗪-3-基、吗啉基、硫代吗啉基和环丝氨酸。该定义也适用于作为复合取代基的一部分的杂环基，例如杂环烷基等，除非在别处具体定义。
如本文所用，术语“杂芳基”是包含稠合或未稠合的三至十五元，优选三至十二元，更优选5或6元的基团；单环或多环不饱和环系统，含有选自氧、氮、硫、磷、硼等的杂原子。
5元杂芳基的非限制性实例包括2-呋喃基；3-呋喃基；2-噻吩基；3-噻吩基；2-吡咯基；3-吡咯基；3-异噁唑基；4-异噁唑基；5-异噁唑基；3-异噻唑基；4-异噻唑基；5-异噻唑基；3-吡唑基；4-吡唑基；5-吡唑基；2-噁唑基；4-噁唑基；5-噁唑基；2-噻唑基；4-噻唑基；5-噻唑基；2-咪唑基；4-咪唑基；1,2,4-噁二唑-3-基；1,2,4-噁二唑-5-基；1,2,4-噻二唑-3-基；1,2,4-噻二唑-5-基；1,2,4-三唑-3-基；1,3,4-噁二唑-2-基；1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基；1-吡唑基；1,2,4-三唑-1-基；1-咪唑基；1,2,3-三唑-1-基；1,3,4-三唑-1-基等。
6元杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基；3-吡啶基；4-吡啶基；3-哒嗪基；4-哒嗪基；2-嘧啶基；4-嘧啶基；5-嘧啶基；2-吡嗪基；l,3,5-三嗪-2-基；l,2,4-三嗪-3-基；1,2,4,5-四嗪-3-基等。
苯并稠合的5元杂芳基的非限制性实例包括吲哚-1-基；吲哚-2-基；吲哚-3-基；吲哚-4-基；吲哚-5-基；吲哚-6-基；吲哚-7-基；苯并咪唑-1-基；苯并咪唑-2-基；苯并咪唑-4-基；苯并咪唑-5-基；吲唑-1-基；吲唑-3-基；吲唑-4-基；吲唑-5-基；吲唑-6-基；吲唑-7-基；吲唑-2-基；l-苯并呋喃-2-基；l-苯并呋喃-3-基；l-苯并呋喃-4-基；l-苯并呋喃-5-基；1-苯并呋喃-6-基；l-苯并呋喃-7-基；l-苯并噻吩-2-基；1-苯并噻吩-3-基；l-苯并噻吩-4-基；1-苯并噻吩-5-基；l-苯并噻吩-6-基；l-苯并噻吩-7-基；1,3-苯并噻唑-2-基；1,3-苯并噻唑-4-基；1,3-苯并噻唑-5-基；1,3-苯并噻唑-6-基；1,3-苯并噻唑-7-基；1,3-苯并噁唑-2-基；1,3-苯并噁唑-4-基；1,3-苯并噁唑-5-基；1,3-苯并噁唑-6-基；1,3-苯并噁唑-7-基等。
苯并稠合的6元杂芳基的非限制性实例包括喹啉-2-基；喹啉-3-基；喹啉-4-基；喹啉-5-基；喹啉-6-基；喹啉-7-基；喹啉-8-基；异喹啉-1-基；异喹啉-3-基；异喹啉-4-基；异喹啉-5-基；异喹啉-6-基；异喹啉-7-基；异喹啉-8-基等。
稠合的6-5元杂芳基的非限制性实例包括吲哚嗪基；吡唑并[1,5-a]吡啶基；咪唑并[1,2-a]吡啶基；吡咯并[1,2-a]嘧啶基；吡唑并[1,5-a]嘧啶基；咪唑并[1,2-a]嘧啶基；吡咯并[1,2-a]吡嗪基；吡唑并[1,5-a]吡嗪基；咪唑并[1,2-a]吡嗪基等。
当一个基团包含一个可以是氢的取代基时，那么当该取代基被视为氢时，就认为该基团是未被取代的。
除非另有说明，否则所有量都是重量百分比(“％wt”)。所有范围都包括在内。在整个说明书中使用以下缩写：g＝克；以及℃＝摄氏度。
参考说明书中的非限制性示例来解释本文的说明书及其各种特征和有利细节。省略对众所周知的组分和处理技术的描述，以免不必要地混淆这里的实施例。此处使用的示例仅旨在促进对可实施此处说明书的方式的理解并进一步使本领域技术人员能够实施此处说明书。因此，不应将实施例解释为限制本文说明书的范围。
已包括在本说明书中的文件、行为、材料、装置、文章等的任何讨论仅用于为公开提供上下文的目的。不应因为它在本申请的优先权日期之前存在于某地方而被视为承认任何或所有这些事项构成现有技术基础的一部分或者是与本公开相关的领域中的公知常识。
说明书及前述权利要求中提及的数值虽然可能构成本公开发明的关键部分，如果与这些数值的任何偏差与本公开的发明的科学原理相同，则该偏差仍应落入本公开的范围内。
本发明涉及改进的用于制备式(I)的溴甲亚胺化合物或其盐的方法，
Figure BDA0003414999180000081
其中，
X和X1为溴；
R选自CN、OH、COR1和OCOCH3；
R1选自氢、卤素、ORy、CN、NO2、SH、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-Rx、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、饱和或部分不饱和的三元至十元碳环或杂环、五元或六元杂芳基和芳基，其中Rx和Ry选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和芳基；
其中，所述方法包括以下步骤：
a)在合适的pH下使式(II)的甲亚胺化合物或其盐与溴在合适的溶剂中反应，
Figure BDA0003414999180000082
其中，X3和X2独立地选自氢、CO2R1和C(O)NR2R3；
R2和R3选自氢、卤素、SH、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基饱和或部分不饱和的三元至十元碳环或杂环、五元或六元杂芳基和芳基；
b)通过添加合适的氧化剂回收溴阴离子，
c)任选地，分离式(I)的化合物或其盐。
步骤(a)包括使式(II)的化合物或其盐与溴在合适的溶剂中在合适的pH下反应，其中合适的溶剂是极性溶剂并且合适的pH在约8至14的范围内。溴化反应在约5℃至35℃的温度下进行。基于甲亚胺化合物或其盐，所用溴的量在约0.25至3摩尔当量的范围内，优选溴的量在约0.25至2.0摩尔当量的范围内。
步骤(b)包括通过添加合适的氧化剂回收溴阴离子，其中氧化剂选自氟；氯；过氧化氢；硝酸或硝酸盐化合物；硫酸；过二硫酸；过一硫酸；亚氯酸盐、氯酸盐、高氯酸盐和其他卤素化合物的类似物；次氯酸盐和其他次卤酸盐化合物，如次氯酸钠；六价铬化合物，如铬酸和重铬酸、三氧化铬、氯铬酸吡啶、铬酸盐/重铬酸盐化合物；高锰酸盐化合物，如高锰酸钾；过硼酸钠；一氧化二氮、二氧化氮、四氧化二氮；硝酸钾；铋酸钠及其混合物。
在约5℃至35℃的温度下向反应混合物中添加合适的氧化剂。
步骤(c)任选地包括式(I)的溴甲亚胺化合物或其盐的分离，其中分离可以通过任何常规方法进行，例如通过过滤或溶剂萃取。
合适的溶剂选自水、醇或氯化溶剂或其混合物，其中醇选自叔戊醇、苯甲醇、1,4-丁二醇、1,2,4-丁三醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、变性酒精、二(丙二醇)甲基醚、二甘醇、乙醇、乙二醇、2-乙基己醇、糠醇、甲醇、2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇、2-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-戊醇、新戊醇、2-戊醇、1,3-丙二醇、正丙醇和丙二醇；氯化溶剂选自四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、氯甲烷、氯乙烷、六氯乙烷、五氯乙烷、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、氯乙烷、四氯乙烯、三氯乙烯、1,2-二氯乙烯和1,1-二氯乙烯。优选溶剂是极性溶剂，例如水。
也可用于本发明的其他溶剂选自溴仿、四溴化碳、二溴化乙烯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯或它们的混合物。
反应混合物的pH可以通过加入合适的碱来保持，其中碱选自有机碱或无机碱。
有机碱选自但不限于烷基氢氧化铵，例如四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、三甲基-2-羟乙基氢氧化铵(胆碱)、三乙基-2-羟基乙基氢氧化铵、乙基三甲基氢氧化铵；烷基胺，例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、三戊胺、单乙醇胺、二乙胺；吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶(collidine)、α-甲基吡啶、β-甲基吡啶、γ-甲基吡啶、喹啉、异喹啉、苯胺、二甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺、二乙基苯胺、联苯胺、乙酰苯胺、甲苯胺及其混合物。
无机碱选自但不限于碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、醋酸盐、甲醇盐、乙醇盐、磷酸盐、亚硫酸盐、硫酸盐，优选选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、硫酸氢钠、硫酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、硫化氢钠、硫酸钠及其混合物。
优选地，碱选自三乙胺、吡啶、氢氧化钾、氢氧化钠和碳酸钠。
通过HPLC测量时，根据本发明方法获得的式(I)溴甲亚胺化合物或其盐的纯度大于99％。
通过本发明的方法制备的式(I)的溴甲亚胺化合物包括但不限于二甲基碳腙二溴化物(Ia)、羟基碳亚胺二溴化物(Ib)和甲氧基碳亚胺二溴化物(Ic)。
Figure BDA0003414999180000101
根据本发明的方法生产的式(I)的溴甲亚胺化合物或其盐后续可以转化为杀微生物剂、农用杀虫剂或药剂。
提供以下实施例以说明本发明的附加的方面，但无意在任何方面限制本发明的范围。
实施例
实施例1：
通过使用2-(二甲基亚肼基)乙酸甲酯合成二甲基碳腙二溴化物
Figure BDA0003414999180000102
在25-30℃下，向25％氢氧化钠(36g)溶液中加入2-(二甲基亚肼基)乙酸甲酯(10g)。将反应混合物在65-70℃加热2小时。向反应混合物中加入水(50g)和乙酸异丁酯(50g)并加热至50-55℃，然后向反应混合物中加入50％硫酸(30g)。反应完成后，将反应混合物冷却至25-30℃。分离有机层和水层以获得2-(二甲基亚肼基)乙酸(7.15g)。
产率：80％。
向反应器中的水(20g)和液溴(9.86g)的溶液中加入2-(二甲基亚肼基)乙酸(7.15g)在10％氢氧化钠(50g)中的溶液。在25-30℃下于2小时将氯气(4.4g)吹扫到反应混合物中。反应完成后，将乙酸异丁酯(35g)加入到反应混合物中。分离有机层和水层以获得二甲基碳腙二溴化物。
实施例2：
通过使用2-(羟基亚氨基)乙酸甲酯合成羟基碳亚胺二溴化物
Figure BDA0003414999180000111
在25-30℃下，向25％氢氧化钠(28g)的溶液中加入2-(羟基亚氨基)乙酸甲酯(10g)。将反应混合物在65-70℃加热2小时。将水(50g)和乙酸异丁酯(50g)加入到反应混合物中并加热至50-55℃，然后向反应混合物中加入50％硫酸(28g)。反应完成后，将反应混合物冷却至25-30℃。分离有机层和水层以获得2-(羟基亚氨基)乙酸(6.5g)。
产率：80％。
向反应器中的水(20g)和液溴(11.6g)的溶液中加入2-(羟基亚氨基)乙酸(6.5g)在10％氢氧化钠(40g)中的溶液。在25-30℃下于2小时将氯气(5.18g)吹入反应混合物。反应完成后，将乙酸异丁酯(25g)加入到反应混合物中。分离有机层和水层以获得羟基碳亚胺二溴化物。
产率：88％
实施例3：
通过使用2-(羟基亚氨基)丙二酸合成羟基碳亚胺二溴化物
Figure BDA0003414999180000112
向反应器中的水(20g)和液溴(12.0g)的溶液中加入2-(羟基亚氨基)丙二酸(10克)在10％氢氧化钠(48g)中的溶液。在10-15℃下于30分钟将氯气(5.33g)吹入反应混合物中，并反应2小时。反应完成后，将乙酸异丁酯(25g)加入到反应混合物中。分离有机层和水层以获得羟基碳亚胺二溴化物。
产率：70％
实施例4：
通过使用2-(甲氧基亚氨基)乙酸合成甲氧基碳亚胺二溴化物
Figure BDA0003414999180000121
向反应器中的水(20g)和液溴(15.0g)的溶液中加入2-(甲氧基亚氨基)乙酸(10克)在10％氢氧化钠(40g)中的溶液。在10-15℃下于30分钟将氯气(6.9g)吹入反应混合物中，并反应2小时。反应完成后，将乙酸乙酯(35g)加入到反应混合物中。分离有机层和水层以获得羟基碳亚胺二溴化物。
产率：77％

Claims (9)

1.一种改进的制备式(I)的溴甲亚胺化合物的方法，
Figure FDA0003414999170000011
其中，
X和X1为溴；
R选自CN、OH、COR1和OCOCH3；R1选自氢、卤素、ORy、CN、NO2、SH、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-Rx、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、饱和或部分不饱和的三元至十元碳环或杂环、五元或六元杂芳基和芳基，其中Rx和Ry选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和芳基；
其中，所述方法包括以下步骤：
a)在合适的pH下使式(II)的甲亚胺化合物与溴在合适的溶剂中反应，
Figure FDA0003414999170000012
其中，X3和X2独立地选自氢、CO2R1和C(O)NR2R3；
R2和R3选自氢、卤素、SH、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基饱和或部分不饱和的三元至十元碳环或杂环、五元或六元杂芳基和芳基；
b)通过添加合适的氧化剂回收溴阴离子，
c)任选地，分离式(I)的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂选自氟、氯、过氧化氢、硝酸、硫酸、过二硫酸、过一硫酸、亚氯酸盐、氯酸盐、高氯酸盐、次氯酸盐，次氯酸钠，三氧化铬，氯铬酸吡啶、高锰酸钾、过硼酸钠、一氧化二氮、二氧化氮、四氧化二氮、硝酸钾、铋酸钠或其混合物。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂为极性溶剂。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂选自水、醇、氯化溶剂或其混合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述溶剂为水。
6.如权利要求1所述的方法，其中，基于式(II)的甲亚胺化合物，溴的量在0.25至3摩尔当量的范围内。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述碱选自有机碱或无机碱。
8.如权利要求1所述的方法，其中反应的pH保持在8到14的范围内。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的化合物可随后转化为杀微生物剂、农用杀虫剂或药剂。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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