CN114072677A - 癌症检测、预后和治疗监测的试剂和方法 - Google Patents

癌症检测、预后和治疗监测的试剂和方法 Download PDF

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瑞克·伊万斯
伊加帕纳特·蒂鲁帕蒂
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马特·考斯图拉
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Abstract

本发明公开了用于诊断癌症、预测癌症发生或复发和/或监测癌症治疗的方法和相关试剂，涉及接触具有癌症或癌症复发风险的受试者的体液样本，或接触接受以下癌症治疗的受试者的体液样本：(a)一种或多种第一抗体检测标志物分子，所述第一抗体检测标志物分子结合抗至少一种肿瘤相关抗原(TAA)的人类自身抗体；和(b)一种或多种第二抗体检测标志物分子，所述第二抗体检测标志物分子结合抗至少一种可提取核抗原(ENA)的人类自身抗体。

Description

癌症检测、预后和治疗监测的试剂和方法
交叉引用
本申请要求2019年6月10日提交的美国临时专利申请No.62/859264的优先权，通过引用将其全部纳入本申请。
联邦资助声明：
本发明是在国家卫生研究院授予的P20GM103548号政府资助和国家癌症研究所授予的#1R44CA217447-01政府资助下完成的。政府对本发明拥有一定的权利。
关于序列表的声明
本申请包含于2020年6月4日创建的以电子文本文件“17-689-PCT_Sequence-Listing_ST25.txt”形式提交的序列表，其大小(字节)为152kb。根据37CFR§1.52(e)(5)，本电子文件中包含的全部信息通过引用并入。
背景技术
被诊断患有局部乳腺癌(BCa)的妇女5年生存率为98.6％。局部分期存活率下降到83.8％，远期下降到23.3％。只有5％的美国女性在首次诊断时出现转移性基底细胞癌；然而，大多数BCa相关死亡是由于无法治愈的转移性疾病，而不是最初的诊断。不幸的是，BCa复发常见于当患者出现症状，如呼吸急促、慢性咳嗽、体重减轻或骨痛时。
发明内容
在一个方面，本发明提供了用于诊断癌症、预测癌症发生或复发和/或监测癌症治疗的方法，包括接触具有癌症或癌症复发风险的受试者的体液样本或接触接受以下癌症治疗的受试者的体液样本；
(a)一种或多种第一抗体检测标志物分子，所述第一抗体检测标志物分子结合抗至少一种肿瘤相关抗原(TAA)的人类自身抗体；和
(b)一种或多种第二抗体检测标志物分子，所述第二抗体检测标志物分子结合抗至少一种可提取核抗原(ENA)的人类自身抗体；
其中，抗一种或多种TAA和一种或多种ENA的自身抗体的存在表明受试者具有癌症或癌症复发的可能性，和/或表明癌症治疗的有效性。
在一个实施方案中，所述至少一种ENA选自CENPA、Jo-1、U1 snRNP亚单位70kD、U1snRNP亚单位A、U1 snRNP亚单位C、Sm亚单位B、Sm亚单位B’、Sm亚单位D、Sm亚单位E、Sm亚单位F、Sm亚单位G、Scl70、Sm、SS-A/Ro(52kDa)、SS-B/La、CENPB、U1 snRNP、PM/Scl100、SS-A/Ro(60kDa)、Ku和PM/Scl75。在另一个实施方案中，所述至少一种TAA包括至少一种乳腺癌TAA。在另一个实施方案中，所述至少一种TAA选自ANGPTL4、CALD1、CD147、CD320、CDH3、CST2、DKK1、EPHA2、GAL1、GFRA1、GRN、Her2、IGFBP2、LAMC2、LRP10、LRRC15、MUC1、SPINT2、SSR2、SUSD2、XAGE-1B、A1AT、BIRC5、GAL3、CAPC、GRN和GRP78。在一个实施方案中，所述第二抗体检测标志物分子结合抗至少2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多ENA的人类自身抗体。在另一个实施方案中，所述第一抗体检测标志物分子结合抗至少2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多TAA的人类自身抗体。在各种进一步的实施方案中，所述一种或多种ENA包括SS-A/Ro(52kDa)、SS-B/La、CENPB和Ku中的1、2、3或全部4种；所述一种或多种TAA包括ANGPTL4、CALD1、CD320、CDH3、DKK1、LRRC15、MUC1、SPINT2、SPON2、SSR2和GRP78中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或全部11种；所述一种或多种TAA包括DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT和GRN中的1、2、3、4、5、6或全部7种；或者所述一种或多种ENA包括SS-A/Ro、SS-B/LA和Ku中的1种、2种或全部3种。
在一个实施方案中，所述受试者具有患乳腺癌或乳腺癌复发的风险。在另一个实施方案中，所述受试者正在接受乳腺癌治疗。在另一个实施方案中，已通过包括但不限于乳房X光摄影的其他技术将受试者诊断为患有乳腺癌，其中所述方法用于识别假阳性乳腺癌诊断。在另一个实施方案中，所述一种或多种第一抗体检测标志物分子包含TAA、其抗原片段、或TAA或其抗原片段的天然胞外结构域和/或天然分泌形式，或由它们组成；并且所述一种或多种第二抗体检测标志物分子包含所述ENA或其抗原片段，或所述ENA或其抗原片段的天然胞外结构域和/或天然分泌形式，或由其组成。在各种其他实施方案中，所述抗体检测标志物分子被可检测地标记；所述抗体检测标志物分子固定在表面上；所述接触包括使用纵向分析筛选，其中所有目标生物标志物可在一次试验和稀释中检测和定量；所述体液样本包括来自受试者的血样或血清样本；所述方法将受试者识别为可能患有癌症或癌症复发，其中所述方法进一步包括用足以治疗癌症或癌症复发的治疗剂量治疗所述受试者；所述治疗包括化疗、激素治疗、放射治疗和/或移除肿瘤的手术中的一种或多种。
在另一方面中，本发明提供抗体检测标志物组合物，所述组合物包含：
(a)一种或多种第一抗体检测标志物分子，所述第一抗体检测标志物分子结合抗至少一种肿瘤相关抗原(TAA)的人类自身抗体；和
(b)一种或多种第二抗体检测标志物分子，所述第二抗体检测标志物分子结合抗至少一种可提取核抗原(ENA)的人类自身抗体。在一个实施方案中，所述一种或多种ENA选自CENPA、Jo-1、U1 snRNP亚单位70kD、U1 snRNP亚单位A、U1 snRNP亚单位C、Sm亚单位B、Sm亚单位B’、Sm亚单位D、Sm亚单位E、Sm亚单位F、Sm亚单位G、Scl70、Sm、SS-A/Ro(52kDa)、SS-B/La、CENPB、U1 snRNP、PM/Scl100、SS-A/Ro(60kDa)、Ku和PM/Scl75。在另一个实施方案中，所述至少一种TAA包括至少一种乳腺癌TAA。在另一个实施方案中，所述至少一种TAA选自ANGPTL4、CALD1、CD147、CD320、CDH3、CST2、DKK1、EPHA2、GAL1、GFRA1、GRN、Her2、IGFBP2、LAMC2、LRP10、LRRC15、MUC1、SPINT2、SSR2、SUSD2、XAGE-1B、A1AT、BIRC5、GAL3、CAPC和GRP78。在一个实施方案中，所述第二抗体检测标志物分子结合至少2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多ENA的人类自身抗体。在另一个实施方案中，所述第一抗体检测标志物分子结合抗至少2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多TAA的人类自身抗体。在各种进一步的实施方案中，所述至少一种ENA包括SS-A/Ro(52kDa)、SS-B/La、CENPB和Ku中的1、2、3或全部4种；和/或所述至少一种TAA包括ANGPTL4、CALD1、CD320、CDH3、DKK1、LRRC15、MUC1、SPINT2、SPON2、SSR2和GRP78中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种或全部11种。在一个实施方案中，所述一种或多种第一抗体检测标志物分子包括TAA、其抗原片段、或TAA或其抗原片段的天然胞外结构域和/或天然分泌形式；并且所述一种或多种第二抗体检测标志物分子包含或所述ENA或其抗原片段，或所述ENA或其抗原片段的天然胞外结构域和/或天然分泌形式，或由其组成。在另一个实施方案中，所述组合物由总共2～10000个抗体检测标志物分子组成。在另一个实施方案中，所述组合物总共由2到1000个抗体检测标志物分子组成。
附图说明
图1(A-D).乳腺癌患者血清ANA染色分析。使用6名患者的1:40稀释血清对HEp-2细胞进行ANA染色模式的代表性照片。A.着丝粒型；B.均质型；C.核仁型；D.线粒体型；E.颗粒型；F.癌症患者的阴性染色血清样本。
图2.ENA阳性乳腺癌患者。使用Luminex多重分析法对200名癌症患者的血清进行ENA分析。ENA生物标志物阳性患者的数量被示出并分为两类，诊断为自身免疫性疾病(左)或无自身免疫性疾病(右)。
图3.点质量控制。所有点直径相同，没有形状变形或彗星拖尾。结果很容易通过我们的目标打印/阵列质量控制指标，即小于10％的点尺寸变化。
图4.带重复和对照的Bio-ID盒上40路(plex)面板的最终布局。所有乳腺癌抗原和rFc对照的打印浓度均为0.4mg/ml，但LAMC2除外，其打印浓度为0.3mg/ml。所有ENA抗原的打印浓度均为0.25mg/ml，所有其他对照品的打印浓度均为0.2mg/ml。
图5(A-C).(A)Jo-1的AMLI一致性参比面板样品(能够包含高浓度的Jo-1)。Jo-1是一种特异性自身抗体，标记炎症性肌病，不标记其他系统性自身免疫性疾病。Jo-1在一般健康人群中的出现率<5％，滴度通常较低。参比血清在1:8000稀释时显示出高度特异性和显著信号。稀释线性也得到了清楚的展示。(B)Jo-1上的稀释数据，显示为Bio-ID点的原始信号强度图。信号强度随时间(循环次数)以浓度依赖的方式增加(稀释线性)。(C)适合的血清CENPA、CENPB、Jo-1、Pm/Scl75、SSA(Ro52)、SSA(Ro60)、SSB(La)、Scl70和Sm在混合稀释液中合并，并在一次运行中处理。在Bio ID上的5个循环内，所有标志物都很容易检测到(14个循环用于患者样本处理，进一步扩大了可检测范围，以在所需检测范围上构建显著冗余)。
图6.说明了生物标志物数据集的多变量条件logistic回归分析得出的ROC曲线和曲线下面积(AUC)。这表明AUC为0.82，特异性为81％，敏感性为72％。表4列出了在使用该模型的单一测试中被确定为具有最高预测值的生物标志物，用于区分健康样本和癌症样本。
具体实施方式
第一方面，本发明提供了用于诊断癌症、预测癌症发生或复发和/或监测癌症治疗的方法，包括接触具有癌症或癌症复发风险的受试者的体液样本，或接触接受以下癌症治疗的受试者的体液样本；
(a)一种或多种第一抗体检测标志物分子，所述第一抗体检测标志物分子结合抗至少一种肿瘤相关抗原(TAA)的人类自身抗体；和
(b)一种或多种第二抗体检测标志物分子，所述第二抗体检测标志物分子结合抗至少一种可提取核抗原(ENA)的人类自身抗体；
其中，存在抗一种或多种TAA和一种或多种ENA的自身抗体表明受试者具有癌症或癌症复发的可能性，和/或表明癌症治疗的有效性。
如实施例中所述，发明人惊奇地发现，本发明的方法在诊断癌症、预测癌症发生或复发和/或监测癌症治疗方面提供了比先前方法显著的改进。
可使用结合抗至少一种ENA的人类自身抗体的任何合适抗体来检测标志物分子。在一个具体的实施方案中，所述至少一种ENA选自CENPA、Jo-1、U1 snRNP亚单位70kD、U1snRNP亚单位A、U1 snRNP亚单位C、Sm亚单位B、Sm亚单位B’、Sm亚单位D、Sm亚单位E、Sm亚单位F、Sm亚单位G(在此累积称为“Sm”)、Scl70、Sm、SS-a/Ro(52kDa；60kDa；或两者)、SS-B/La、，CENPB、U1 snRNP、PM/Scl100、Ku和PM/Scl75。各ENA的全称如下：
CENPA(着丝粒蛋白A)
Jo-1(组氨酸tRNA合成酶)
U1 snRNP亚单位70kD，A和C
Scl70(DNA拓扑异构酶I)
Sm–亚单位B、B'、D、E、F和G
SS-A/Ro，52kDa(三分模体包含蛋白质21)
SS-B/La(小RNA结合的外切酶保护因子La)
CENPB(着丝粒蛋白B)
PM/Scl100(外切体组分10)
SS-A/Ro，60kDa(Y RNA结合蛋白)
Ku由两个亚单位组成，名称和序列分别列出：
Ku70(X射线修复交叉互补蛋白6)
Ku80(X射线修复交叉互补蛋白5)
Pm/Scl75(外切体组分9)
每个ENA的全长氨基酸序列如下；这些是实施例中使用的ENA抗体检测分子。本领域技术人员应理解，可使用全长蛋白质靶标或蛋白质的其他截短形式，以及任何其他合适的ENA抗体检测分子：
CENPA序列
MGPRRRSRKPEAPRRRSPSPTPTPGPSRRGPSLGASSHQHSRRRQGWLKEIRKLQKSTHLLIRKLPFSRLAREICVKFTRGVDFNWQAQALLALQEAAEAFLVHLFEDAYLLTLHAGRVTLFPKDVQLARRIRGLEEGLG(SEQID NO:1)
Jo-1序列
MAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQLGPDESKQKFVLKTPKGTRDYSPRQMAVREKVFDVIIRCFKRHGAEVIDTPVFELKETLMGKYGEDSKLIYDLKDQGGELLSLRYDLTVPFARYLAMNKLTNIKRYHIAKVYRRDNPAMTRGRYREFYQCDFDIAGNFDPMIPDAECLKIMCEILSSLQIGDFLVKVNDRRILDGMFAICGVSDSKFRTICSSVDKLDKVSWEEVKNEMVGEKGLAPEVADRIGDYVQQHGGVSLVEQLLQDPKLSQNKQALEGLGDLKLLFEYLTLFGIDDKISFDLSLARGLDYYTGVIYEAVLLQTPAQAGEEPLGVGSVAAGGRYDGLVGMFDPKGRKVPCVGLSIGVERIFSIVEQRLEALEEKIRTTETQVLVASAQKKLLEERLKLVSELWDAGIKAELLYKKNPKLLNQLQYCEEAGIPLVAIIGEQELKDGVIKLRSVTSREEVDVRREDLVEEIKRRTGQPLCIC(SEQ ID NO:2)
RNP亚单位
U1 snRNP 70K序列
MTQFLPPNLLALFAPRDPIPYLPPLEKLPHEKHHNQPYCGIAPYIREFEDPRDAPPPTRAETREERMERKRREKIERRQQEVETELKMWDPHNDPNAQGDAFKTLFVARVNYDTTESKLRREFEVYGPIKRIHMVYSKRSGKPRGYAFIEYEHERDMHSAYKHADGKKIDGRRVLVDVERGRTVKGWRPRRLGGGLGGTRRGGADVNIRHSGRDDTSRYDERPGPSPLPHRDRDRDRERERRERSRERDKERERRRSRSRDRRRRSRSRDKEERRRSRERSKDKDRDRKRRSSRSRERARRERERKEELRGGGGDMAEPSEAGDAPPDDGPPGELGPDGPDGPEEKGRDRDRERRRSHRSERERRRDRDRDRDRDREHKRGERGSERGRDEARGGGGGQDNGLEGLGNDSRDMYMESEGGDGYLAPENGYLMEAAPE(SEQ ID NO:3)
SNRPA-亚单位A
MAVPETRPNHTIYINNLNEKIKKDELKKSLYAIFSQFGQILDILVSRSLKMRGQAFVIFKEVSSATNALRSMQGFPFYDKPMRIQYAKTDSDIIAKMKGTFVERDRKREKRKPKSQETPATKKAVQGGGATPVVGAVQGPVPGMPPMTQAPRIMHHMPGQPPYMPPPGMIPPPGLAPGQIPPGAMPPQQLMPGQMPPAQPLSENPPNHILFLTNLPEETNELMLSMLFNQFPGFKEVRLVPGRHDIAFVEFDNEVQAGAARDALQGFKITQNNAMKISFAKK(SEQ ID NO:4)
SNRPC-亚单位C
MPKFYCDYCDTYLTHDSPSVRKTHCSGRKHKENVKDYYQKWMEEQAQSLIDKTTAAFQQGKIPPTPFSAPPPAGAMIPPPPSLPGPPRPGMMPAPHMGGPPMMPMMGPPPPGMMPVGPAPGMRPPMGGHMPMMPGPPMMRPPARPMMVPTRPGMTRPDR(SEQ ID NO:5)
Scl70序列
MSGDHLHNDSQIEADFRLNDSHKHKDKHKDREHRHKEHKKEKDREKSKHSNSEHKDSEKKHKEKEKTKHKDGSSEKHKDKHKDRDKEKRKEEKVRASGDAKIKKEKENGFSSPPQIKDEPEDDGYFVPPKEDIKPLKRPRDEDDADYKPKKIKTEDTKKEKKRKLEEEEDGKLKKPKNKDKDKKVPEPDNKKKKPKKEEEQKWKWWEEERYPEGIKWKFLEHKGPVFAPPYEPLPENVKFYYDGKVMKLSPKAEEVATFFAKMLDHEYTTKEIFRKNFFKDWRKEMTNEEKNIITNLSKCDFTQMSQYFKAQTEARKQMSKEEKLKIKEENEKLLKEYGFCIMDNHKERIANFKIEPPGLFRGRGNHPKMGMLKRRIMPEDIIINCSKDAKVPSPPPGHKWKEVRHDNKVTWLVSWTENIQGSIKYIMLNPSSRIKGEKDWQKYETARRLKKCVDKIRNQYREDWKSKEMKVRQRAVALYFIDKLALRAGNEKEEGETADTVGCCSLRVEHINLHPELDGQEYVVEFDFLGKDSIRYYNKVPVEKRVFKNLQLFMENKQPEDDLFDRLNTGILNKHLQDLMEGLTAKVFRTYNASITLQQQLKELTAPDENIPAKILSYNRANRAVAILCNHQRAPPKTFEKSMMNLQTKIDAKKEQLADARRDLKSAKADAKVMKDAKTKKVVESKKKAVQRLEEQLMKLEVQATDREENKQIALGTSKLNYLDPRITVAWCKKWGVPIEKIYNKTQREKFAWAIDMADEDYEF(SEQ ID NO:6)
史密斯抗原亚单位
SNRPB-B亚单位
MTVGKSSKMLQHIDYRMRCILQDGRIFIGTFKAFDKHMNLILCDCDEFRKIKPKNSKQAEREEKRVLGLVLLRGENLVSMTVEGPPPKDTGIARVPLAGAAGGPGIGRAAGRGIPAGVPMPQAPAGLAGPVRGVGGPSQQVMTPQGRGTVAAAAAAATASIAGAPTQYPPGRGGPPPPMGRGAPPPGMMGPPPGMRPPMGPPMGIPPGRGTPMGMPPPGMRPPPPGMRGLL(SEQ ID NO:7)
SNRPB1–亚单位B'
MTVGKSSKMLQHIDYRMRCILQDGRIFIGTFKAFDKHMNLILCDCDEFRKIKPKNSKQAEREEKRVLGLVLLRGENLVSMTVEGPPPKDTGIARVPLAGAAGGPGIGRAAGRGIPAGVPMPQAPAGLAGPVRGVGGPSQQVMTPQGRGTVAAAAAAATASIAGAPTQYPPGRGGPPPPMGRGAPPPGMMGPPPGMRPPMGPPMGIPPGRGTPMGMPPPGMRPPPPGMRGPPPPGMRPPRP(SEQ ID NO:8)
SNRPD1–亚单位D
MKLVRFLMKLSHETVTIELKNGTQVHGTITGVDVSMNTHLKAVKMTLKNREPVQLETLSIRGNNIRYFILPDSLPLDTLLVDVEPKVKSKKREAVAGRGRGRGRGRGRGRGRGRGGPRR(SEQ ID NO:9)
SNRPE-亚单位E
MAYRGQGQKVQKVMVQPINLIFRYLQNRSRIQVWLYEQVNMRIEGCIIGFDEYMNLVLDDAEEIHSKTKSRKQLGRIMLKGDNITLLQSVSN(SEQ ID NO:10)
SNRPF-亚单位F
MSLPLNPKPFLNGLTGKPVMVKLKWGMEYKGYLVSVDGYMNMQLANTEEYIDGALSGHLGEVLIRCNNVLYIRGVEEEEEDGEMRE(SEQ ID NO:11)
SNRPG–亚单位G
MSKAHPPELKKFMDKKLSLKLNGGRHVQGILRGFDPFMNLVIDECVEMATSGQQNNIGMVVIRGNSIIMLEALERV(SEQ ID NO:12)
SS-A/Ro52kDa序列
MASAARLTMMWEEVTCPICLDPFVEPVSIECGHSFCQECISQVGKGGGSVCPVCRQRFLLKNLRPNRQLANMVNNLKEISQEAREGTQGERCAVHGERLHLFCEKDGKALCWVCAQSRKHRDHAMVPLEEAAQEYQEKLQVALGELRRKQELAEKLEVEIAIKRADWKKTVETQKSRIHAEFVQQKNFLVEEEQRQLQELEKDEREQLRILGEKEAKLAQQSQALQELISELDRRCHSSALELLQEVIIVLERSESWNLKDLDITSPELRSVCHVPGLKKMLRTCAVHITLDPDTANPWLILSEDRRQVRLGDTQQSIPGNEERFDSYPMVLGAQHFHSGKHYWEVDVTGKEAWDLGVCRDSVRRKGHFLLSSKSGFWTIWLWNKQKYEAGTYPQTPLHLQVPPCQVGIFLDYEAGMVSFYNITDHGSLIYSFSECAFTGPLRPFFSPGFNDGGKNTAPLTLCPLNIGSQGSTDY(SEQ ID NO:13)
SS-B/La序列
MAENGDNEKMAALEAKICHQIEYYFGDFNLPRDKFLKEQIKLDEGWVPLEIMIKFNRLNRLTTDFNVIVEALSKSKAELMEISEDKTKIRRSPSKPLPEVTDEYKNDVKNRSVYIKGFPTDATLDDIKEWLEDKGQVLNIQMRRTLHKAFKGSIFVVFDSIESAKKFVETPGQKYKETDLLILFKDDYFAKKNEERKQNKVEAKLRAKQEQEAKQKLEEDAEMKSLEEKIGCLLKFSGDLDDQTCREDLHILFSNHGEIKWIDFVRGAKEGIILFKEKAKEALGKAKDANNGNLQLRNKEVTWEVLEGEVEKEALKKIIEDQQESLNKWKSKGRRFKGKGKGNKAAQPGSGKGKVQFQGKKTKFASDDEHDEHDENGATGPVKRAREETDKEEPASKQQKTENGAGDQ(SEQ ID NO:14)
CENPB序列
MGPKRRQLTFREKSRIIQEVEENPDLRKGEIARRFNIPPSTLSTILKNKRAILASERKYGVASTCRKTNKLSPYDKLEGLLIAWFQQIRAAGLPVKGIILKEKALRIAEELGMDDFTASNGWLDRFRRRHGVVSCSGVARARARNAAPRTPAAPASPAAVPSEGSGGSTTGWRAREEQPPSVAEGYASQDVFSATETSLWYDFLPDQAAGLCGGDGRPRQATQRLSVLLCANADGSEKLPPLVAGKSAKPRAGQAGLPCDYTANSKGGVTTQALAKYLKALDTRMAAESRRVLLLAGRLAAQSLDTSGLRHVQLAFFPPGTVHPLERGVVQQVKGHYRQAMLLKAMAALEGQDPSGLQLGLTEALHFVAAAWQAVEPSDIAACFREAGFGGGPNATITTSLKSEGEEEEEEEEEEEEEEGEGEEEEEEGEEEEEEGGEGEELGEEEEVEEEGDVDSDEEEEEDEESSSEGLEAEDWAQGVVEAGGSFGAYGAQEEAQCPTLHFLEGGEDSDSDSEEEDDEEEDDEDEDDDDDEEDGDEVPVPSFGEAMAYFAMVKRYLTSFPIDDRVQSHILHLEHDLVHVTRKNHARQAGVRGLGHQS(SEQ ID NO:15)
Pm/Scl100序列
MAPPSTREPRVLSATSATKSDGEMVLPGFPDADSFVKFALGSVVAVTKASGGLPQFGDEYDFYRSFPGFQAFCETQGDRLLQCMSRVMQYHGCRSNIKDRSKVTELEDKFDLLVDANDVILERVGILLDEASGVNKNQQPVLPAGLQVPKTVVSSWNRKAAEYGKKAKSETFRLLHAKNIIRPQLKFREKIDNSNTPFLPKIFIKPNAQKPLPQALSKERRERPQDRPEDLDVPPALADFIHQQRTQQVEQDMFAHPYQYELNHFTPADAVLQKPQPQLYRPIEETPCHFISSLDELVELNEKLLNCQEFAVDLEHHSYRSFLGLTCLMQISTRTEDFIIDTLELRSDMYILNESLTDPAIVKVFHGADSDIEWLQKDFGLYVVNMFDTHQAARLLNLGRHSLDHLLKLYCNVDSNKQYQLADWRIRPLPEEMLSYARDDTHYLLYIYDKMRLEMWERGNGQPVQLQVVWQRSRDICLKKFIKPIFTDESYLELYRKQKKHLNTQQLTAFQLLFAWRDKTARREDESYGYVLPNHMMLKIAEELPKEPQGIIACCNPVPPLVRQQINEMHLLIQQAREMPLLKSEVAAGVKKSGPLPSAERLENVLFGPHDCSHAPPDGYPIIPTSGSVPVQKQASLFPDEKEDNLLGTTCLIATAVITLFNEPSAEDSKKGPLTVAQKKAQNIMESFENPFRMFLPSLGHRAPVSQAAKFDPSTKIYEISNRWKLAQVQVQKDSKEAVKKKAAEQTAAREQAKEACKAAAEQAISVRQQVVLENAAKKRERATSDPRTTEQKQEKKRLKISKKPKDPEPPEKEFTPYDYSQSDFKAFAGNSKSKVSSQFDPNKQTPSGKKCIAAKKIKQSVGNKSMSFPTGKSDRGFRYNWPQR(SEQ ID NO:16)
SS-A/Ro 60kDa序列
MEESVNQMQPLNEKQIANSQDGYVWQVTDMNRLHRFLCFGSEGGTYYIKEQKLGLENAEALIRLIEDGRGCEVIQEIKSFSQEGRTTKQEPMLFALAICSQCSDISTKQAAFKAVSEVCRIPTHLFTFIQFKKDLKESMKCGMWGRALRKAIADWYNEKGGMALALAVTKYKQRNGWSHKDLLRLSHLKPSSEGLAIVTKYITKGWKEVHELYKEKALSVETEKLLKYLEAVEKVKRTRDELEVIHLIEEHRLVREHLLTNHLKSKEVWKALLQEMPLTALLRNLGKMTANSVLEPGNSEVSLVCEKLCNEKLLKKARIHPFHILIALETYKTGHGLRGKLKWRPDEEILKALDAAFYKTFKTVEPTGKRFLLAVDVSASMNQRVLGSILNASTVAAAMCMVVTRTEKDSYVVAFSDEMVPCPVTTDMTLQQVLMAMSQIPAGGTDCSLPMIWAQKTNTPADVFIVFTDNETFAGGVHPAIALREYRKKMDIPAKLIVCGMTSNGFTIADPDDRALQNTLLNKSF(SEQ ID NO:17)
Ku70序列
MSGWESYYKTEGDEEAEEEQEENLEASGDYKYSGRDSLIFLVDASKAMFESQSEDELTPFDMSIQCIQSVYISKIISSDRDLLAVVFYGTEKDKNSVNFKNIYVLQELDNPGAKRILELDQFKGQQGQKRFQDMMGHGSDYSLSEVLWVCANLFSDVQFKMSHKRIMLFTNEDNPHGNDSAKASRARTKAGDLRDTGIFLDLMHLKKPGGFDISLFYRDIISIAEDEDLRVHFEESSKLEDLLRKVRAKETRKRALSRLKLKLNKDIVISVGIYNLVQKALKPPPIKLYRETNEPVKTKTRTFNTSTGGLLLPSDTKRSQIYGSRQIILEKEETEELKRFDDPGLMLMGFKPLVLLKKHHYLRPSLFVYPEESLVIGSSTLFSALLIKCLEKEVAALCRYTPRRNIPPYFVALVPQEEELDDQKIQVTPPGFQLVFLPFADDKRKMPFTEKIMATPEQVGKMKAIVEKLRFTYRSDSFENPVLQQHFRNLEALALDLMEPEQAVDLTLPKVEAMNKRLGSLVDEFKELVYPPDYNPEGKVTKRKHDNEGSGSKRPKVEYSEEELKTHISKGTLGKFTVPMLKEACRAYGLKSGLKKQELLEALTKHFQD(SEQ ID NO:18)
Ku80序列
MVRSGNKAAVVLCMDVGFTMSNSIPGIESPFEQAKKVITMFVQRQVFAENKDEIALVLFGTDGTDNPLSGGDQYQNITVHRHLMLPDFDLLEDIESKIQPGSQQADFLDALIVSMDVIQHETIGKKFEKRHIEIFTDLSSRFSKSQLDIIIHSLKKCDISLQFFLPFSLGKEDGSGDRGDGPFRLGGHGPSFPLKGITEQQKEGLEIVKMVMISLEGEDGLDEIYSFSESLRKLCVFKKIERHSIHWPCRLTIGSNLSIRIAAYKSILQERVKKTWTVVDAKTLKKEDIQKETVYCLNDDDETEVLKEDIIQGFRYGSDIVPFSKVDEEQMKYKSEGKCFSVLGFCKSSQVQRRFFMGNQVLKVFAARDDEAAAVALSSLIHALDDLDMVAIVRYAYDKRANPQVGVAFPHIKHNYECLVYVQLPFMEDLRQYMFSSLKNSKKYAPTEAQLNAVDALIDSMSLAKKDEKTDTLEDLFPTTKIPNPRFQRLFQCLLHRALHPREPLPPIQQHIWNMLNPPAEVTTKSQIPLSKIKTLFPLIEAKKKDQVTAQEIFQDNHEDGPTAKKLKTEQGGAHFSVSSLAEGSVTSVGSVNPAENFRVLVKQKKASFEEASNQLINHIEQFLDTNETPYFMKSIDCIRAFREEAIKFSEEQRFNNFLKALQEKVEIKQLNHFWEIVVQDGITLITKEEASGSSVTAEEAKKFLAPKDKPSGDTAAVFEEGGDVDDLLDMI(SEQ ID NO:19)
Pm/Scl75序列
MKETPLSNCERRFLLRAIEEKKRLDGRQTYDYRNIRISFGTDYGCCIVELGKTRVLGQVSCELVSPKLNRATEGILFFNLELSQMAAPAFEPGRQSDLLVKLNRLMERCLRNSKCIDTESLCVVAGEKVWQIRVDLHLLNHDGNIIDAASIAAIVALCHFRRPDVSVQGDEVTLYTPEERDPVPLSIHHMPICVSFAFFQQGTYLLVDPNEREERVMDGLLVIAMNKHREICTIQSSGGIMLLKDQVLRCSKIAGVKVAEITELILKALENDQKVRKEGGKFGFAESIANQRITAFKMEKAPIDTSDVEEKAEEIIAEAEPPSEVVSTPVLWTPGTAQIGEGVENSWGDLEDSEKEDDEGGGDQAIILDGIKMDTGVEVSDIGSQELGFHHVGQTGLEFLTSDAPIILSDSEEEEMIILEPDKNPKKIRTQTTSAKQEKAPSKKPVKRRKKKRAAN(SEQ ID NO:20)
可使用结合抗至少一种TAA的人类自身抗体的任何合适抗体检测标志物分子。所述TAA可能与肿瘤类型相关，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌或任何其他上皮癌。在一个具体实施方案中，所述至少一种TAA包括至少一种乳腺癌TAA。
在另一具体实施方案中，至少一种TAA选自ANGPTL4、CALD1、CD147、CD320、CDH3、CST2、DKK1、EPHA2、GAL1、GFRA1、GRN、Her2、IGFBP2、LAMC2、LRP10、LRRC15、MUC1、SPINT2、SSR2、SUSD2、XAGE-1B、A1AT、BIRC5、GAL3、CAPC、GRN和GRP78。各TAA的全称如下所示：
A1AT(α-1抗胰蛋白酶)
ANGPTL4(血管生成素样蛋白4)
LRP10(LDL受体相关蛋白10)
GFRA1(GDNF家族受体α1)
DKK1(Dickkopf-WNT信号通路抑制剂1)
GRP78(78kDa葡萄糖调节蛋白)
GRN(颗粒体蛋白)
CALD1(Caldesmon 1)
CD147(碱性蛋白)
CD320(CD320分子
CDH3(钙粘蛋白3)
CST2(半胱氨酸蛋白酶抑制剂SA)
EPHA2(EPH受体A2)
LGALS1(半乳糖凝集素1)
GRN(颗粒体蛋白前体)
ERBB2(Erb-b2受体酪氨酸激酶2)
IGFBP2(胰岛素样生长因子结合蛋白2)
LAMC2(层粘连蛋白亚基γ2)
LRRC15(富亮氨酸重复序列包含蛋白15)
MUC1(粘蛋白1)
SPINT2(丝氨酸肽酶抑制剂，Kunitz 2型)
SPON2(海绵蛋白2)
SSR2(信号序列受体亚单位2)
SUSD2(Sushi结构域2)
XAGE1B(X抗原家族成员1B)
BIRC5(杆状病毒IAP重复序列包含蛋白5)
LGALS3(半乳糖凝集素3)
CAPC/LRRC26(富亮氨酸重复序列26)
下文提供了每个TAA的示例性氨基酸序列；这些是实施例中使用的TAA抗体检测分子。如本领域技术人员理解的，可以使用全长蛋白质靶标或蛋白质的其他截短形式，以及任何其他合适的TAA抗体检测分子：
ANGPTl4
KSPRFASWDEMNVLAHGLLQLGQGLREHAERTRSQLSALERRLSACGSACQGTEGSTDLPLAPESRVDPEVLHSLQTQLKAQNSRIQQLFHKVAQQQRHLEKQHLRIQHLQSQFGLLDHKHLDHEVAKPARRKRLPEMAQPVDPAHNVSRLHRLPRDCQELFQVGERQSGLFEIQPQGSPPFLVNCKMTSDGGWTVIQRRHDGSVDFNRPWEAYKAGFGDPHGEFWLGLEKVHSITGDRNSRLAVQLRDWDGNAELLQFSVHLGGEDTAYSLQLTAPVAGQLGATTVPPSGLSVPFSTWDQDHDLRRDKNCAKSLSGGWWFGTCSHSNLNGQYFRSIPQQRQKLKKGIFWKTWRGRYYPLQATTMLIQPMAAEAAS(SEQ ID NO:21)
DKK1
VSATLNSVLNSNAIKNLPPPLGGAAGHPGSAVSAAPGILYPGGNKYQTIDNYQPYPCAEDEECGTDEYCASPTRGGDAGVQICLACRKRRKRCMRHAMCCPGNYCKNGICVSSDQNHFRGEIEETITESFGNDHSTLDGYSRRTTLSSKMYHTKGQEGSVCLRSSDCASGLCCARHFWSKICKPVLKEGQVCTKHRRKGSHGLEIFQRCYCGEGLSCRIQKDHHQASNSSRLHTCQRH(SEQ ID NO:22)
GFRA1
DRLDCVKASDQCLKEQSCSTKYRTLRQCVAGKETNFSLASGLEAKDECRSAMEALKQKSLYNCRCKRGMKKEKNCLRIYWSMYQSLQGNDLLEDSPYEPVNSRLSDIFRVVPFISDVFQQVEHIPKGNNCLDAAKACNLDDICKKYRSAYITPCTTSVSNDVCNRRKCHKALRQFFDKVPAKHSYGMLFCSCRDIACTERRRQTIVPVCSYEEREKPNCLNLQDSCKTNYICRSRLADFFTNCQPESRSVSSCLKENYADCLLAYSGLIGTVMTPNYIDSSSLSVAPWCDCSNSGNDLEECLKFLNFFKDNTCLKNAIQAFGNGSDVTVWQPAFPVQTTTATTTTALRVKNKPLGPAGSENEIPTHVLPPCANLQAQKLKSNVSGNTHLCISNGNYEKEGLGASSHITTKSMAAPPSCGLSPLLVLVVTALSTLLSLTETS(SEQ IDNO:23)
GRN
TRCPDGQFCPVACCLDPGGASYSCCRPLLDKWPTTLSRHLGGPCQVDAHCSAGHSCIFTVSGTSSCCPFPEAVACGDGHHCCPRGFHCSADGRSCFQRSGNNSVGAIQCPDSQFECPDFSTCCVMVDGSWGCCPMPQASCCEDRVHCCPHGAFCDLVHTRCITPTGTHPLAKKLPAQRTNRAVALSSSVMCPDARSRCPDGSTCCELPSGKYGCCPMPNATCCSDHLHCCPQDTVCDLIQSKCLSKENATTDLLTKLPAHTVGDVKCDMEVSCPDGYTCCRLQSGAWGCCPFTQAVCCEDHIHCCPAGFTCDTQKGTCEQGPHQVPWMEKAPAHLSLPDPQALKRDVPCDNVSSCPSSDTCCQLTSGEWGCCPIPEAVCCSDHQHCCPQGYTCVAEGQCQRGSEIVAGLEKMPARRASLSHPRDIGCDQHTSCPVGQTCCPSLGGSWACCQLPHAVCCEDRQHCCPAGYTCNVKARSCEKEVVSAQPATFLARSPHVGVKDVECGEGHFCHDNQTCCRDNRQGWACCPYRQGVCCADRRHCCPAGFRCAARGTKCLRREAPRWDAPLRDPALRQLL(SEQ ID NO:24)
LRP10
HPDRIIFPNHACEDPPAVLLEVQGTLQRPLVRDSRTSPANCTWLILGSKEQTVTIRFQKLHLACGSERLTLRSPLQPLISLCEAPPSPLQLPGGNVTITYSYAGARAPMGQGFLLSYSQDWLMCLQEEFQCLNHRCVSAVQRCDGVDACGDGSDEAGCSSDPFPGLTPRPVPSLPCNVTLEDFYGVFSSPGYTHLASVSHPQSCHWLLDPHDGRRLAVRFTALDLGFGDAVHVYDGPGPPESSRLLRSLTHFSNGKAVTVETLSGQAVVSYHTVAWSNGRGFNATYHVRGYCLPWDRPCGLGSGLGAGEGLGERCYSEAQRCDGSWDCADGTDEEDCPGCPPGHFPCGAAGTSGATACYLPADRCNYQTFCADGADERRCRHCQPGNFRCRDEKCVYETWVCDGQPDCADGSDEWDCSYVLPRK(SEQ ID NO:25)
CST2
WSPQEEDRIIEGGIYDADLNDERVQRALHFVISEYNKATEDEYYRRLLRVLRAREQIVGGVNYFFDIEVGRTICTKSQPNLDTCAFHEQPELQKKQLCSFQIYEVPWEDRMSLVNSRCQEA(SEQ ID NO:26)
A1AT
EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFSLYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEILEGLNFNLTEIPEAQIHEGFQELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKLVDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKELDRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQVTTVKVPMMKRLGMFNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFLENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAPLKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK(SEQ ID NO:27)
GAL1
LRVRGEVAPDAKSFVLNLGKDSNNLCLHFNPRFNAHGDANTIVCNSKDGGAWGTEQREAVFPFQPGSVAEVCITFDQANLTVKLPDGYEFKFPNRLNLEAINYMAADGDFKIKCVAFD(SEQ ID NO:28)
MUC1
APKPATVVTGSGHASSTPGGEKETSATQRSSVPSSTEKNAFNSSLEDPSTDYYQELQRDISEMFLQIYKQGGFLGLSNIKFRPGSVVVQLTLAFREGTINVHDVETQFNQYKTEAASRYNLTISDVSVSDVPFPFSAQSGAGVPG(SEQ ID NO:29)
GRP78
EEEDKKEDVGTVVGIDLGTTYSCVGVFKNGRVEIIANDQGNRITPSYVAFTPEGERLIGDAAKNQLTSNPENTVFDAKRLIGRTWNDPSVQQDIKFLPFKVVEKKTKPYIQVDIGGGQTKTFAPEEISAMVLTKMKETAEAYLGKKVTHAVVTVPAYFNDAQRQATKDAGTIAGLNVMRIINEPTAAAIAYGLDKREGEKNILVFDLGGGTFDVSLLTIDNGVFEVVATNGDTHLGGEDFDQRVMEHFIKLYKKKTGKDVRKDNRAVQKLRREVEKAKRALSSQHQARIEIESFYEGEDFSETLTRAKFEELNMDLFRSTMKPVQKVLEDSDLKKSDIDEIVLVGGSTRIPKIQQLVKEFFNGKEPSRGINPDEAVAYGAAVQAGVLSGDQDTGDLVLLDVCPLTLGIETVGGVMTKLIPRNTVVPTKKSQIFSTASDNQPTVTIKVYEGERPLTKDNHLLGTFDLTGIPPAPRGVPQIEVTFEIDVNGILRVTAEDKGTGNKNKITITNDQNRLTPEEIERMVNDAEKFAEEDKKLKERIDTRNELESYAYSLKNQIGDKEKLGGKLSSEDKETMEKAVEEKIEWLESHQDADIEDFKAKKKELEEIVQPIISKLYGSAGPPPTGEEDTAEKDEL(SEQ ID NO:30)
EPHA2
KEVVLLDFAAAGGELGWLTHPYGKGWDLMQNIMNDMPIYMYSVCNVMSGDQDNWLRTNWVYRGEAERIFIELKFTVRDCNSFPGGASSCKETFNLYYAESDLDYGTNFQKRLFTKIDTIAPDEITVSSDFEARHVKLNVEERSVGPLTRKGFYLAFQDIGACVALLSVRVYYKKCPELLQGLAHFPETIAGSDAPSLATVAGTCVDHAVVPPGGEEPRMHCAVDGEWLVPIGQCLCQAGYEKVEDACQACSPGFFKFEASESPCLECPEHTLPSPEGATSCECEEGFFRAPQDPASMPCTRPPSAPHYLTAVGMGAKVELRWTPPQDSGGREDIVYSVTCEQCWPESGECGPCEASVRYSEPPHGLTRTSVTVSDLEPHMNYTFTVEARNGVSGLVTSRSFRTASVSINQTEPPKVRLEGRSTTSLSVSWSIPPPQQSRVWKYEVTYRKKGDSNSYNVRRTEGFSVTLDDLAPDTTYLVQVQALTQEGQGAGSKVHEFQTLSPEGSGNL(SEQ ID NO:31)
LAMC2
TSRREVCDCNGKSRQCIFDRELHRQTGNGFRCLNCNDNTDGIHCEKCKNGFYRHRERDRCLPCNCNSKGSLSARCDNSGRCSCKPGVTGARCDRCLPGFHMLTDAGCTQDQRLLDSKCDCDPAGIAGPCDAGRCVCKPAVTGERCDRCRSGYYNLDGGNPEGCTQCFCYGHSASCRSSAEYSVHKITSTFHQDVDGWKAVQRNGSPAKLQWSQRHQDVFSSAQRLDPVYFVAPAKFLGNQQVSYGQSLSFDYRVDRGGRHPSAHDVILEGAGLRITAPLMPLGKTLPCGLTKTYTFRLNEHPSNNWSPQLSYFEYRRLLRNLTALRIRATYGEYSTGYIDNVTLISARPVSGAPAPWVEQCICPVGYKGQFCQDCASGYKRDSARLGPFGTCIPCNCQGGGACDPDTGDCYSGDENPDIECADCPIGFYNDPHDPRSCKPCPCHNGFSCSVMPETEEVVCNNCPPGVTGARCELCADGYFGDPFGEHGPVRPCQPCQCNNNVDPSASGNCDRLTGRCLKCIHNTAGIYCDQCKAGYFGDPLAPNPADKCRACNCNPMGSEPVGCRSDGTCVCKPGFGGPNCEHGAFSCPACYNQVKIQMDQFMQQLQRMEALISKAQGGDGVVPDTELEGRMQQAEQALQDILRDAQISEGASRSLGLQLAKVRSQENSYQSRLDDLKMTVERVRALGSQYQNRVRDTHRLITQMQLSLAESEASLGNTNIPASDHYVGPNGFKSLAQEATRLAESHVESASNMEQLTRETEDYSKQALSLVRKALHEGVGSGSGSPDGAVVQGLVEKLEKTKSLAQQLTREATQAEIEADRSYQHSLRLLDSVSRLQGVSDQSFQVEEAKRIKQKADSLSSLVTRHMDEFKRTQKNLGNWKEEAQQLLQNGKSGREKSDQLLSRANLAKSRAQEALSMGNATFYEVESILKNLREFDLQVDNRKAEAEEAMKRLSYISQKVSDASDKTQQAERALGSAAADAQRAKNGAGEALEISSEIEQEIGSLNLEANVTADGALAMEKGLASLKSEMREVEGELERKELEFDTNMDAVQMVITEAQKVDTRAKNAGVTIQDTLNTLDGLLHLMGM(SEQ ID NO:32)
SPON2
QPLGGESICSARAPAKYSITFTGKWSQTAFPKQYPLFRPPAQWSSLLGAAHSSDYSMWRKNQYVSNGLRDFAERGEAWALMKEIEAAGEALQSVHEVFSAPAVPSGTGQTSAELEVQRRHSLVSFVVRIVPSPDWFVGVDSLDLCDGDRWREQAALDLYPYDAGTDSGFTFSSPNFATIPQDTVTEITSSSPSHPANSFYYPRLKALPPIARVTLLRLRQSPRAFIPPAPVLPSRDNEIVDSASVPETPLDCEVSLWSSWGLCGGHCGRLGTKSRTRYVRVQPANNGSPCPELEEEAECVPDNCV(SEQ ID NO:33)
SSR2
EEGARLLASKSLLNRYAVEGRDLTLQYNIYNVGSSAALDVELSDDSFPPEDFGIVSGMLNVKWDRIAPASNVSHTVVLRPLKAGYFNFTSATITYLAQEDGPVVIGSTSAPGQGGILAQREFDRRFSPH(SEQ ID NO:34)
LRRC15
YHGCPSECTCSRASQVECTGARIVAVPTPLPWNAMSLQILNTHITELNESPFLNISALIALRIEKNELSRITPGAFRNLGSLRYLSLANNKLQVLPIGLFQGLDSLESLLLSSNQLLQIQPAHFSQCSNLKELQLHGNHLEYIPDGAFDHLVGLTKLNLGKNSLTHISPRVFQHLGNLQVLRLYENRLTDIPMGTFDGLVNLQELALQQNQIGLLSPGLFHNNHNLQRLYLSNNHISQLPPSVFMQLPQLNRLTLFGNSLKELSPGIFGPMPNLRELWLYDNHISSLPDNVFSNLRQLQVLILSRNQISFISPGAFNGLTELRELSLHTNALQDLDGNVFRMLANLQNISLQNNRLRQLPGNIFANVNGLMAIQLQNNQLENLPLGIFDHLGKLCELRLYDNPWRCDSDILPLRNWLLLNQPRLGTDTVPVCFSPANVRGQSLIIINVNVAVPSVHVPEVPSYPETPWYPDTPSYPDTTSVSSTTELTSPVEDYTDLTTIQVTDDRSVWGMTQAQSG(SEQ IDNO:35)
MUC1
APKPATVVTGSGHASSTPGGEKETSATQRSSVPSSTEKNAFNSSLEDPSTDYYQELQRDISEMFLQIYKQGGFLGLSNIKFRPGSVVVQLTLAFREGTINVHDVETQFNQYKTEAASRYNLTISDVSVSDVPFPFSAQSGAGVPG(SEQ ID NO:36)
CD147
AAGTVFTTVEDLGSKILLTCSLNDSATEVTGHRWLKGGVVLKEDALPGQKTEFKVDSDDQWGEYSCVFLPEPMGTANIQLHGPPRVKAVKSSEHINEGETAMLVCKSESVPPVTDWAWYKITDSEDKALMNGSESRFFVSS(SEQID NO:37)
CD320
AGPSSGSCPPTKFQCRTSGLCVPLTWRCDRDLDCSDGSDEEECRIEPCTQKGQCPPPPGLPCPCTGVSDCSGGTDKKLRNCSRLACLAGELRCTLSDDCIPLTWRCDGHPDCPDSSDELGCGTNEILPEGDATTMGPPVTLESVTSLRNATTMGPPVTLESVPSVGNATSSSAGDQSGSPTAYG(SEQ ID NO:38)
CDH3
EPCRAVFREAEVTLEAGGAEQEPGQALGKVFMGCPGQEPALFSTDNDDFTVRNGETVQERRSLKERNPLKIFPSKRILRRHKRDWVVAPISVPENGKGPFPQRLNQLKSNKDRDTKIFYSITGPGADSPPEGVFAVEKETGWLLLNKPLDREEIAKYELFGHAVSENGASVEDPMNISIIVTDQNDHKPKFTQDTFRGSVLEGVLPGTSVMQMTATDEDDAIYTYNGVVAYSIHSQEPKDPHDLMFTIHRSTGTISVISSGLDREKVPEYTLTIQATDMDGDGSTTTAVAVVEILDANDNAPMFDPQKYEAHVPENAVGHEVQRLTVTDLDAPNSPAWRATYLIMGGDDGDHFTITTHPESNQGILTTRKGLDFEAKNQHTLYVEVTNEAPFVLKLPTSTATIVVHVEDVNEAPVFVPPSKVVEVQEGIPTGEPVCVYTAEDPDKENQKISYRILRDPAGWLAMDPDSGQVTAVGTLDREDEQFVRNNIYEVMVLAMDNGSPPTTGTGTLLLTLIDVNDHGPVPEPRQITICNQSPVRQVLNITDKDLSPHTSPFQAQLTDDSDIYWTAEVNEEGDTVVLSLKKFLKQDTYDVHLSLSDHGNKEQLTVIRATVCDCHGHVETCPGPWKGG(SEQ ID NO:39)
HER2
TQVCTGTDMKLRLPASPETHLDMLRHLYQGCQVVQGNLELTYLPTNASLSFLQDIQEVQGYVLIAHNQVRQVPLQRLRIVRGTQLFEDNYALAVLDNGDPLNNTTPVTGASPGGLRELQLRSLTEILKGGVLIQRNPQLCYQDTILWKDIFHKNNQLALTLIDTNRSRACHPCSPMCKGSRCWGESSEDCQSLTRTVCAGGCARCKGPLPTDCCHEQCAAGCTGPKHSDCLACLHFNHSGICELHCPALVTYNTDTFESMPNPEGRYTFGASCVTACPYNYLSTDVGSCTLVCPLHNQEVTAEDGTQRCEKCSKPCARVCYGLGMEHLREVRAVTSANIQEFAGCKKIFGSLAFLPESFDGDPASNTAPLQPEQLQVFETLEEITGYLYISAWPDSLPDLSVFQNLQVIRGRILHNGAYSLTLQGLGISWLGLRSLRELGSGLALIHHNTHLCFVHTVPWDQLFRNPHQALLHTANRPEDECVGEGLACHQLCARGHCWGPGPTQCVNCSQFLRGQECVEECRVLQGLPREYVNARHCLPCHPECQPQNGSVTCFGPEADQCVACAHYKDPPFCVARCPSGVKPDLSYMPIWKFPDEEGACQPCPINCTHSCVDLDDKGCPAEQRASPLT(SEQ ID NO:40)
IGFBP2
EVLFRCPPCTPERLAACGPPPVAPPAAVAAVAGGARMPCAELVREPGCGCCSVCARLEGEACGVYTPRCGQGLRCYPHPGSELPLQALVMGEGTCEKRRDAEYGASPEQVADNGDDHSEGGLVENHVDSTMNMLGGGGSAGRKPLKSGMKELAVFREKVTEQHRQMGKGGKHHLGLEEPKKLRPPPARTPCQQELDQVLERISTMRLPDERGPLEHLYSLHIPNCDKHGLYNLKQCKMSLNGQRGECWCVNPNTGKLIQGAPTIRGDPECHLFYNEQQEARGVHTQRMQ(SEQ IDNO:41)
SPINT2
ADRERSIHDFCLVSKVVGRCRASMPRWWYNVTDGSCQLFVYGGCDGNSNNYLTKEECLKKCATVTENATGDLATSRNAADSSVPSAPRRQDSEDHSSDMFNYEEYCTANAVTGPCRASFPRWYFDVERNSCNNFIYGGCRGNKNSYRSEEACMLRCFRQQENPPLPLGSKV(SEQ ID NO:42)
SUSD2
QESCSMRCGALDGPCSCHPTCSGLGTCCLDFRDFCLEILPYSGSMMGGKDFVVRHFKMSSPTDASVICRFKDSIQTLGHVDSSGQVHCVSPLLYESGRIPFTVSLDNGHSFPRAGTWLAVHPNKVSMMEKSELVNETRWQYYGTANTSGNLSLTWHVKSLPTQTITIELWGYEETGMPYSQEWTAKWSYLYPLATHIPNSGSFTFTPKPAPPSYQRWRVGALRIIDSKNYAGQKDVQALWTNDHALAWHLSDDFREDPVAWARTQCQAWEELEDQLPNFLEELPDCPCTLTQARADSGRFFTDYGCDMEQGSVCTYHPGAVHCVRSVQASLRYGSGQQCCYTADGTQLLTADSSGGSTPDRGHDWGAPPFRTPPRVPSMSHWLYDVLSFYYCCLWAPDCPRYMQRRPSNDCRNYRPPRLASAFGDPHFVTFDGTNFTFNGRGEYVLLEAALTDLRVQARAQPGTMSNGTETRGTGLTAVAVQEGNSDVVEVRLANRTGGLEVLLNQEVLSFTEQSWMDLKGMFLSVAAGDRVSIMLASGAGLEVSVQGPFLSVSVLLPEKFLTHTHGLLGTLNNDPTDDFTLHSGRVLPPGTSPQELFLFGANWTVHNASSLLTYDSWFLVHNFLYQPKHDPTFEPLFPSETTLNPSLAQEAAKLCGDDHFCNFDVAATGSLSTGTATRVAHQLHQRRMQSLQPVVSCGWLAPPPNGQKEGNRYLAGSTIYFHCDNGYSLAGAETSTCQADGTWSSPTPKCQPGRSYA(SEQ ID NO:43)
CALD1序列
MLGGSGSHGRRSLAALSQIAYQRNDDDEEEAARERRRRARQERLRQKQEEESLGQVTDQVEVNAQNSVPDEEAKTTTTNTQVEGDDEAAFLERLARREERRQKRLQEALERQKEFDPTITDASLSLPSRRMQNDTAENETTEKEEKSESRQERYEIEETETVTKSYQKNDWRDAEENKKEDKEKEEEEEEKPKRGSIGENQGEEKGTKVQAKREKLQEDKPTFKKEEIKDEKIKKDKEPKEEVKSFMDRKKGFTEVKSQNGEFMTHKLKHTENTFSRPGGRASVDTKEAEGAPQVEAGKRLEELRRRRGETESEEFEKLKQKQQEAALELEELKKKREERRKVLEEEEQRRKQEEADRKLREEEEKRRLKEEIERRRAEAAEKRQKMPEDGLSDDKKPFKCFTPKGSSLKIEERAEFLNKSVQKSSGVKSTHQAAIVSKIDSRLEQYTSAIEGTKSAKPTKPAASDLPVPAEGVRNIKSMWEKGNVFSSPTAAGTPNKETAGLKVGVSSRINEWLTKTPDGNKSPAPKPSDLRPGDVSSKRNLWEKQSVDKVTSPTKV(SEQ ID NO:44)
XAGE1B序列
MESPKKKNQQLKVGILHLGSRQKKIRIQLRSQCATWKVICKSCISQTPGINLDLGSGVKVKIIPKEEHCKMPEAGEEQPQV(SEQ ID NO:45)
BIRC5序列
MGAPTLPPAWQPFLKDHRISTFKNWPFLEGCACTPERMAEAGFIHCPTENEPDLAQCFFCFKELEGWEPDDDPIEEHKKHSSGCAFLSVKKQFEELTLGEFLKLDRERAKNKIAKETNNKKKEFEETAEKVRRAIEQLAAMD(SEQ ID NO:46)
LGALS3序列
MADNFSLHDALSGSGNPNPQGWPGAWGNQPAGAGGYPGASYPGAYPGQAPPGAYPGQAPPGAYPGAPGAYPGAPAPGVYPGPPSGPGAYPSSGQPSATGAYPATGPYGAPAGPLIVPYNLPLPGGVVPRMLITILGTVKPNANRIALDFQRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVCNTKLDNNWGREERQSVFPFESGKPFKIQVLVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDLTSASYTMI(SEQ ID NO:47)
在各种实施方案中，所述一种或多种第一抗体检测标志物结合抗至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18种或更多种ENA的人类自身抗体，所述ENA选自CENPA、Jo-1、U1 snRNP亚单位70kD、U1 snRNP亚单位A、U1 snRNP亚单位C、Sm亚单位B、Sm亚单位B’，Sm亚单位D、Sm亚单位E、Sm亚单位F、Sm亚单位G(在本文中累积称为“Sm”)、Scl70、SS-A/Ro(52kDa、60kDa或两者)、SS-B/La、CENPB、U1 snRNP、PM/Scl100、Ku和PM/Scl75。在一些实施方案中，所述抗体检测标志物可以结合抗Sm或U1 snRNP的人类自身抗体(即：不区分不同亚单位)。在其他实施方案中，所述抗体检测标志物可以结合抗特定或Sm或U1 snRNP亚单位的人类自身抗体。
在其他实施方案中，所述一种或多种第二抗体检测标志物结合抗至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26种或所有27种TAA的人类自身抗体，所述TAA选自ANGPTL4、CALD1、CD147、CD320、CDH3、CST2、DKK1、EPHA2、GAL1、GFRA1、GRN、Her2、IGFBP2、，LAMC2、LRP10、LRRC15、MUC1、SPINT2、SPON2、SSR2、SUSD2、XAGE-1B、A1AT、BIRC5、GAL3、CAPC和GRP78。
在一个实施方案中，所述一种或多种ENA包括SS-A/Ro(52kDa)、SS-B/La、CENPB和Ku中的1、2、3种或全部4种。在另一个实施方案中，所述一种或多种ENA包括SS-A/Ro、SS-B/LA和Ku中的1种、2种或全部3种。
在一个实施方案中，所述一种或多种TAA包括ANGPTL4、CALD1、CD320、CDH3、DKK1、LRRC15、MUC1、SPINT2、SPON2、SSR2和GRP78中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种或全部11种。在另一个实施方案中，所述一种或多种TAA包括DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT和GRN中的1、2、3、4、5、6种或全部7种。
在各种其他实施方案中，所述一种或多种TAA和一种或多种ENA的组合包括选自以下的一个集合：
A1AT和Sm；
A1AT和IGFBP2；
A1AT和GRN；
A1AT和CENPA；
A1AT、Sm和IGFPB2；
A1AT、Sm和GRN；
A1AT、Sm和CENPA；
A1AT、Sm、IGFBP2和GRN；
A1AT、Sm、IGFBP2和CENPA
A1AT、Sm、IGFBP2、GRN、CENPA；
A1AT、IGFBP2和GRN；
A1AT、IGFBP2和CENPA；
A1AT、IGFBP2、GRN和CENPA；
Sm和IGFPB2；
Sm和GRN；
Sm和CENPA；
Sm、IGFPB2和GRN；
Sm、IGFPB2和CENPA；
Sm、IGFPB2、GRN、CENPA；
IGFPB2和GRN；
IGFPB2和CENPA；
IGFPB2、GRN和CENPA；
GRN和CENPA；
DKK1和SS-A/Ro；
DKKI和SS-B/La；
DKKI和Ku；
DKKI、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4和Ku；
DKKI、ANGPTL4、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、SS-B/La和Ku；
DKK1、MUC1和SS-A/Ro；
DKKI、MUC1和SS-B/La；
DKKI、MUC1和Ku；
DKKI、MUC1、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、MUC1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、MUC1、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、SS-B/La和Ku；
DKK1、GRP78和SS-A/Ro；
DKKI、GRP78和SS-B/La；
DKKI、GRP78和Ku；
DKKI、GRP78、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、GRP78、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GRP78、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、GRP78和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、GRP78和Ku；
DKKI、ANGPTL4、GRP78、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GRP78、SS-B/La和Ku；
DKK1、MUC1、GRP78、SS-A/Ro；
DKKI、MUC1、GRP78、SS-B/La；
DKKI、MUC1、GRP78和Ku；
DKKI、MUC1、GRP78、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、MUC1、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、MUC1、GRP78、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-B/La和Ku；
DKK1、GFRA1和SS-A/Ro；
DKKI、GFRA1和SS-B/La；
DKKI、GFRA1和Ku；
DKKI、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、GFRA1、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GFRA1和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、GFRA1和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、GFRA1和Ku；
DKKI、ANGPTL4、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GFRA1、SS-B/La和Ku；
DKK1、MUC1、GFRA1和SS-A/Ro；
DKKI、MUC1、GFRA1和SS-B/La；
DKKI、MUC1、GFRA1和Ku；
DKKI、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、MUC1、GFRA1、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GFRA1和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GFRA1和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GFRA1和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-B/La和Ku；
DKK1、A1AT和SS-A/Ro；
DKKI、A1AT和SS-B/La；
DKKI，A1AT和Ku；
DKKI、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、A1AT、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、A1AT和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、A1AT和Ku；
DKKI、ANGPTL4、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、MUC1、A1AT、SS-A/Ro；
DKKI、MUC1、A1AT和SS-B/La；
DKKI、MUC1、A1AT和Ku；
DKKI、MUC1、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、MUC1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、MUC1、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、A1AT和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、GRN和SS-A/Ro；
DKKI、GRN和SS-B/La；
DKKI、GRN和Ku；
DKKI、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GRN和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、GRN和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、GRN和Ku；
DKKI、ANGPTL4、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、MUC1、GRN和SS-A/Ro；
DKKI、MUC1、GRN和SS-B/La；
DKKI、MUC1、GRN和Ku；
DKKI、MUC1、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、MUC1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、MUC1、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRN和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4和SS-A/Ro；
ANGPTL4和SS-B/La；
ANGPTL4和Ku；
ANGPTL4、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1和Ku；
ANGPTL4、MUC1、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、GRP78和SS-A/Ro；
ANGPTL4、GRP78和SS-B/La；
ANGPTL4、GRP78和Ku；
ANGPTL4、GRP78、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、GRP78、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、GFRA1和SS-A/Ro；
ANGPTL4、GFRA1和SS-B/La；
ANGPTL4、GFRA1和Ku；
ANGPTL4、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、GFRA1、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、A1AT和SS-A/Ro；
ANGPTL4、A1AT和SS-B/La；
ANGPTL4、A1AT和Ku；
ANGPTL4、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、A1AT、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、A1AT和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、A1AT和Ku；
ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、GRN和SS-A/Ro；
ANGPTL4、GRN和SS-B/La；
ANGPTL4、GRN和Ku；
ANGPTL4、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、GRN、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、GRN、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRN和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRN和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRN和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La和Ku；
MUC1和SS-A/Ro；
MUC1和SS-B/La；
MUC1和Ku；
MUC1、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78和SS-A/Ro；
MUC1、GRP78和SS-B/La；
MUC1、GRP78和Ku；
MUC1、GRP78、SS-A/Ro和SS-B/La；
MUC1、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、SS-B/La和Ku；
MUC1、GFRA1和SS-A/Ro；
MUC1、GFRA1和SS-B/La；
MUC1、GFRA1和Ku；
MUC1、GFRA1、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GFRA1、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1和SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、GFRA1和SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、SS-B/La和Ku；
MUC1、A1AT和SS-A/Ro；
MUC1、A1AT和SS-B/La；
MUC1、A1AT和Ku；
MUC1、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
MUC1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、A1AT、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、A1AT和SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La；
MUC1、GRP78、A1AT和Ku；
MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRN和SS-A/Ro；
MUC1、GRN和SS-B/La；
MUC1、GRN和Ku；
MUC1、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
MUC1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRN、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、GRN和SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、GRN、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GRN和Ku；
MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、GRN、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La和Ku；
GRP78和SS-A/Ro；
GRP78和SS-B/La；
GRP78和Ku；
GRP78、SS-A/Ro、SS-B/La；
GRP78、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、SS-B/La和Ku；
GRP78、GFRA1和SS-A/Ro；
GRP78、GFRA1和SS-B/La；
GRP78、GFRA1和Ku；
GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、GFRA1、SS-B/La和Ku；
GRP78、A1AT和SS-A/Ro；
GRP78、A1AT和SS-B/La；
GRP78、A1AT和Ku；
GRP78、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、A1AT、SS-B/La和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT和SS-A/Ro；
GRP78、GFRA1、A1AT和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、A1AT和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La和Ku；
GRP78、GRN和SS-A/Ro；
GRP78、GRN和SS-B/La；
GRP78、GRN和Ku；
GRP78、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、GRN、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、GRN、SS-B/La和Ku；
GRP78、GFRA1、GRN和SS-A/Ro；
GRP78、GFRA1、GRN和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、GRN和Ku；
GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、GFRA1、GRN、SS-B/La和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和SS-A/Ro；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La和Ku；
GFRA1和SS-A/Ro；
GFRA1和SS-B/La；
GFRA1和Ku；
GFRA1、SS-A/Ro、SS-B/La；
GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
GFRA1、SS-B/La和Ku；
GFRA1、A1AT和SS-A/Ro；
GFRA1、A1AT和SS-B/La；
GFRA1、A1AT和Ku；
GFRA1、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
GFRA1、A1AT、SS-B/La和Ku；
GFRA1、GRN和SS-A/Ro；
GFRA1、GRN和SS-B/La；
GFRA1、GRN和Ku；
GFRA1、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
GFRA1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
GFRA1、GRN、SS-B/La和Ku；
GFRA1、A1AT、GRN和SS-A/Ro；
GFRA1、A1AT、GRN和SS-B/La；
GFRA1、A1AT、GRN和Ku；
GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；
GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La和Ku；
A1AT和SS-A/Ro；
A1AT和SS-B/La；
A1AT和Ku；
A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
A1AT、SS-A/Ro和Ku；
A1AT、SS-B/La和Ku；
A1AT、GRN和SS-A/Ro；
A1AT、GRN和SS-B/La；
A1AT、GRN和Ku；
A1AT、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；和
A1AT、GRN、SS-B/La和Ku。
所述方法可用于诊断癌症、预测癌症的发生或复发，和/或监测癌症治疗。在一个实施方案中，所述方法可用于诊断癌症，并且所述受试者是具有癌症风险的受试者。在另一个实施方案中，所述受试者有患乳腺癌的风险。在本实施方案中，所述受试者可以是具有乳腺癌风险的任何受试者，包括但不限于具有乳腺癌家族史或其他癌症遗传易感性的受试者(例如人类受试者)，或具有一种或多种乳腺癌症状的受试者。
在另一个实施方案中，所述受试者(例如人类受试者)先前接受过癌症(例如乳腺癌)治疗，因此有乳腺癌复发的风险。
在另一个实施方案中，所述受试者(例如人类受试者)正在接受癌症(例如乳腺癌)治疗，并且所述方法可用于监测治疗的疗效，包括但不限于化疗、激素治疗、放射治疗、抗体治疗或其他靶向治疗，和/或移除肿瘤的手术。
在另一个实施方案中，所述受试者(例如人类受试者)通过其他技术被诊断为患有癌症(例如乳腺癌)，包括但不限于乳房X光摄影、超声、活检、MRI或其他成像模式，其中所述方法用于识别假阳性癌症诊断。
在所有这些实施方案中，本发明的方法可以实施一次，或者可以由医护人员按照认为合适的间隔实施。作为非限制性示例，可以首次实施所述方法以建立抗一种或多种ENA和TAA的人类自身抗体的基线，随后所述方法的重复实施以评估自身抗体水平的变化，作为监测治疗效果的方法。
在所有这些实施方案中，本发明的方法可以与一种或多种其他测试相结合，包括但不限于乳房X线摄影、体检、CT扫描、PET扫描、循环DNA检测或其他成像或血液测试，提高检测和/或诊断和/或预测和/或监测癌症发生或复发的准确性和/或可靠性和/或敏感性和/或特异性。
在本发明的所有实施方案和实施方案的组合中，所述抗体检测标记物可以是用于检测抗所述蛋白质的抗体的任何合适试剂，包括但不限于所述蛋白质、蛋白质的分泌形式(例如蛋白质的天然分泌形式)，或蛋白质的细胞外结构域。分泌蛋白更容易从肿瘤细胞输送到淋巴结，在淋巴结中免疫细胞相互作用产生大量高亲和力抗体。膜表面蛋白通常通过依赖于金属蛋白酶的裂解从肿瘤细胞中以可溶性形式释放。脱落蛋白比细胞内蛋白更容易转移到淋巴结。因此，在一个实施方案中，所述抗体检测标记物是所述蛋白质的分泌部分或膜部分。
在上述所有实施方案中，所述抗体检测标记物可以用可检测的标签进行标记。在一个实施方案中，用于检测抗一种ENA或TAA的自身抗体的试剂的可检测标签可与用于检测抗其他ENA或TAA的自身抗体的可检测标签区分。检测标签的方法包括但不限于光谱、光化学、生化、免疫化学、物理或化学技术。可以使用任何合适的可检测标签。
在一个实施方案中，所述抗体检测标记物固定在表面上，包括但不限于珠子、纳米颗粒、微阵列、玻片、膜、微孔板等。
在另一个实施方案中，所述抗体检测标志物分子包含如本发明所述的组合物。
在本文的所有实施方案和实施方案组合中，可在任何适当条件下进行接触，以促进体液样本中的自身抗体与所述抗体检测标志物分子之间的结合，形成可检测的结合复合物。本领域技术人员可以根据本发明的教导，基于预期的分析来确定适当的此类条件。类似地，可在所述方法中使用任何合适的附加步骤，例如一种或多种洗涤步骤或移除未结合试剂的其他步骤。
可以使用任何合适的检测技术，包括但不限于酶联免疫吸附试验(ELISA)、基于珠子的试验平台(如Luminex系统)、基于二维阵列的试验平台(如
Figure BDA0003398428930000401
)，以及
Figure BDA0003398428930000402
“纵向分析筛选”平台，该平台可在一次试验和稀释中，以临床相关浓度对患者样本中所有列出的ENA和TAA的人类自身抗体进行定量。在一个实施方案中，所述组合物可放置在固体载体上，例如微阵列、玻片、膜、微孔板形式或微珠。该实施方案有助于组合物的使用。实施例中提供了示例性的此类分析。
类似地，可以使用任何合适的体液，包括但不限于来自受试者的血清样本、血浆样本或血液样本。
在一个实施方案中，所述方法将受试者识别为可能患有癌症或癌症复发，并且所述方法还包括用足以治疗癌症或癌症复发的治疗剂量治疗所述受试者。在一个如下的实施方案中，治疗包括化疗、激素治疗、放射治疗和/或移除肿瘤的手术中的一种或多种。
另一方面，本发明提供了抗体检测标志物组合物，所述组合物包括：
(a)一种或多种第一抗体检测标志物分子，所述第一抗体检测标志物分子结合抗至少一种肿瘤相关抗原(TAA)的人类自身抗体；和
(b)一种或多种第二抗体检测标志物分子，所述第二抗体检测标志物分子结合抗至少一种可提取核抗原(ENA)的人类自身抗体。
在第一方面中公开的第一抗体检测标志物分子、第二抗体检测标志物分子、ENA和TAA的所有实施方案均适合在本发明的这一方面中使用。
因此，在一个实施方案中，所述至少一种ENA选自CENPA、Jo-1、U1 snRNP亚单位70kD、U1 snRNP亚单位A、U1 snRNP亚单位C、Sm亚单位B、Sm亚单位B’、Sm亚单位D、Sm亚单位E、Sm亚单位F、Sm亚单位G(在本文中累积称为“Sm”)、Scl70、Sm、SS-A/Ro(52kDa、60KDA或两者)，SS-B/La、CENPB、U1 snRNP、PM/Scl100、Ku和PM/Scl75。在另一个实施方案中，所述TAA可与包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌或任何其他上皮癌的肿瘤类型相关。在一种具体实施方案中，所述至少一种TAA包括至少一种乳腺癌TAA。
在另一个具体的实施方案中，所述至少一种TAA选自ANGPTL4、CALD1、CD147、CD320、CDH3、CST2、DKK1、EPHA2、GAL1、GFRA1、GRN、Her2、IGFBP2、LAMC2、LRP10、LRRC15、MUC1、SPINT2、SSR2、SUSD2、XAGE-1B、A1AT、BIRC5、GAL3、CAPC、GRN和GRP78。
在各种实施方案中，所述一种或多种第一抗体检测标志物结合抗至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18种或更多ENA的人类自身抗体，这些ENA选自CENPA、Jo-1、U1 snRNP亚单位70kD、U1 snRNP亚单位A、U1 snRNP亚单位C、Sm亚单位B、Sm亚单位B’，Sm亚单位D、Sm亚单位E、Sm亚单位F、Sm亚单位G(在本文中累积称为“Sm”)、Scl70、SS-A/Ro(52kDa、60kDa或两者)、SS-B/La、CENPB、U1 snRNP、PM/Scl100、Ku和PM/Scl75。在一些实施方案中，所述抗体检测标志物可结合抗Sm或U1 snRNP的人类自身抗体(即：不区分不同亚单位)。在其他实施方案中，所述抗体检测标志物可结合抗特定或Sm或U1 snRNP亚单位的人类自身抗体。
在其他实施方案中，所述一种或多种第二抗体检测标志物结合抗至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26种或所有27种TAA的人类自身抗体，所述TAA选自ANGPTL4、CALD1、CD147、CD320、CDH3、CST2、DKK1、EPHA2、GAL1、GFRA1、GRN、Her2、，IGFBP2、LAMC2、LRP10、LRRC15、MUC1、SPINT2、SPON2、SSR2、SUSD2、XAGE-1B、A1AT、BIRC5、GAL3、CAPC和GRP78。
在一个实施方案中，所述一种或多种ENA包括SS-A/Ro(52kDa)、SS-B/La、CENPB和Ku中的1、2、3或全部4种。在另一个实施方案中，所述一种或多种ENA包括SS-A/Ro、SS-B/LA和Ku中的1种、2种或全部3种。
在一个实施方案中，所述一种或多种TAA包括ANGPTL4、CALD1、CD320、CDH3、DKK1、LRRC15、MUC1、SPINT2、SPON2、SSR2和GRP78中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种或全部11种。在另一个实施方案中，所述一种或多种TAA包括DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT和GRN中的1、2、3、4、5、6种或全部7种。
在各种进一步的实施方案中，所述一种或多种TAA和一种或多种ENA的组合包括选自以下的一个集合：
A1AT和Sm；
A1AT和IGFBP2；
A1AT和GRN；
A1AT和CENPA；
A1AT、Sm和IGFPB2；
A1AT、Sm和GRN；
A1AT、Sm和CENPA；
A1AT、Sm、IGFBP2和GRN；
A1AT、Sm、IGFBP2和CENPA
A1AT、Sm、IGFBP2、GRN、CENPA；
A1AT、IGFBP2和GRN；
A1AT、IGFBP2和CENPA；
A1AT、IGFBP2、GRN和CENPA；
Sm和IGFPB2；
Sm和GRN；
Sm和CENPA；
Sm、IGFPB2和GRN；
Sm、IGFPB2和CENPA；
Sm、IGFPB2、GRN、CENPA；
IGFPB2和GRN；
IGFPB2和CENPA；
IGFPB2、GRN和CENPA；
GRN和CENPA；
DKK1和SS-A/Ro；
DKKI和SS-B/La；
DKKI和Ku；
DKKI、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4和Ku；
DKKI、ANGPTL4、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、SS-B/La和Ku；
DKK1、MUC1和SS-A/Ro；
DKKI、MUC1和SS-B/La；
DKKI、MUC1和Ku；
DKKI、MUC1、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、MUC1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、MUC1、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、SS-B/La和Ku；
DKK1、GRP78和SS-A/Ro；
DKKI、GRP78和SS-B/La；
DKKI、GRP78和Ku；
DKKI、GRP78、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、GRP78、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GRP78、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、GRP78和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、GRP78和Ku；
DKKI、ANGPTL4、GRP78、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GRP78、SS-B/La和Ku；
DKK1、MUC1、GRP78、SS-A/Ro；
DKKI、MUC1、GRP78、SS-B/La；
DKKI、MUC1、GRP78和Ku；
DKKI、MUC1、GRP78、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、MUC1、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、MUC1、GRP78、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-B/La和Ku；
DKK1、GFRA1和SS-A/Ro；
DKKI、GFRA1和SS-B/La；
DKKI、GFRA1和Ku；
DKKI、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、GFRA1、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GFRA1和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、GFRA1和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、GFRA1和Ku；
DKKI、ANGPTL4、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GFRA1、SS-B/La和Ku；
DKK1、MUC1、GFRA1和SS-A/Ro；
DKKI、MUC1、GFRA1和SS-B/La；
DKKI、MUC1、GFRA1和Ku；
DKKI、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、MUC1、GFRA1、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GFRA1和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GFRA1和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GFRA1和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-B/La和Ku；
DKK1、A1AT和SS-A/Ro；
DKKI、A1AT和SS-B/La；
DKKI，A1AT和Ku；
DKKI、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、A1AT、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、A1AT和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、A1AT和Ku；
DKKI、ANGPTL4、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、MUC1、A1AT、SS-A/Ro；
DKKI、MUC1、A1AT和SS-B/La；
DKKI、MUC1、A1AT和Ku；
DKKI、MUC1、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、MUC1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、MUC1、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、A1AT和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、GRN和SS-A/Ro；
DKKI、GRN和SS-B/La；
DKKI、GRN和Ku；
DKKI、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GRN和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、GRN和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、GRN和Ku；
DKKI、ANGPTL4、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、MUC1、GRN和SS-A/Ro；
DKKI、MUC1、GRN和SS-B/La；
DKKI、MUC1、GRN和Ku；
DKKI、MUC1、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、MUC1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、MUC1、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRN和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4和SS-A/Ro；
ANGPTL4和SS-B/La；
ANGPTL4和Ku；
ANGPTL4、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1和Ku；
ANGPTL4、MUC1、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、GRP78和SS-A/Ro；
ANGPTL4、GRP78和SS-B/La；
ANGPTL4、GRP78和Ku；
ANGPTL4、GRP78、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、GRP78、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、GFRA1和SS-A/Ro；
ANGPTL4、GFRA1和SS-B/La；
ANGPTL4、GFRA1和Ku；
ANGPTL4、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、GFRA1、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、A1AT和SS-A/Ro；
ANGPTL4、A1AT和SS-B/La；
ANGPTL4、A1AT和Ku；
ANGPTL4、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、A1AT、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、A1AT和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、A1AT和Ku；
ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、GRN和SS-A/Ro；
ANGPTL4、GRN和SS-B/La；
ANGPTL4、GRN和Ku；
ANGPTL4、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、GRN、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、GRN、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRN和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRN和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRN和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La和Ku；
MUC1和SS-A/Ro；
MUC1和SS-B/La；
MUC1和Ku；
MUC1、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78和SS-A/Ro；
MUC1、GRP78和SS-B/La；
MUC1、GRP78和Ku；
MUC1、GRP78、SS-A/Ro和SS-B/La；
MUC1、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、SS-B/La和Ku；
MUC1、GFRA1和SS-A/Ro；
MUC1、GFRA1和SS-B/La；
MUC1、GFRA1和Ku；
MUC1、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
MUC1、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GFRA1、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1和SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、GFRA1和SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、SS-B/La和Ku；
MUC1、A1AT和SS-A/Ro；
MUC1、A1AT和SS-B/La；
MUC1、A1AT和Ku；
MUC1、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
MUC1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、A1AT、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、A1AT和SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La；
MUC1、GRP78、A1AT和Ku；
MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRN和SS-A/Ro；
MUC1、GRN和SS-B/La；
MUC1、GRN和Ku；
MUC1、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
MUC1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRN、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、GRN和SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、GRN、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GRN和Ku；
MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、GRN、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La和Ku；
GRP78和SS-A/Ro；
GRP78和SS-B/La；
GRP78和Ku；
GRP78、SS-A/Ro、SS-B/La；
GRP78、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、SS-B/La和Ku；
GRP78、GFRA1和SS-A/Ro；
GRP78、GFRA1和SS-B/La；
GRP78、GFRA1和Ku；
GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、GFRA1、SS-B/La和Ku；
GRP78、A1AT和SS-A/Ro；
GRP78、A1AT和SS-B/La；
GRP78、A1AT和Ku；
GRP78、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、A1AT、SS-B/La和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT和SS-A/Ro；
GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La；
GRP78、GFRA1、A1AT和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La和Ku；
GRP78、GRN和SS-A/Ro；
GRP78、GRN和SS-B/La；
GRP78、GRN和Ku；
GRP78、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、GRN、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、GRN、SS-B/La和Ku；
GRP78、GFRA1、GRN和SS-A/Ro；
GRP78、GFRA1、GRN和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、GRN和Ku；
GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、GFRA1、GRN、SS-B/La和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和SS-A/Ro；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La和Ku；
GFRA1和SS-A/Ro；
GFRA1和SS-B/La；
GFRA1和Ku；
GFRA1、SS-A/Ro、SS-B/La；
GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
GFRA1、SS-B/La和Ku；
GFRA1、A1AT和SS-A/Ro；
GFRA1、A1AT和SS-B/La；
GFRA1、A1AT和Ku；
GFRA1、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
GFRA1、A1AT、SS-B/La和Ku；
GFRA1、GRN和SS-A/Ro；
GFRA1、GRN和SS-B/La；
GFRA1、GRN和Ku；
GFRA1、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
GFRA1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
GFRA1、GRN、SS-B/La和Ku；
GFRA1、A1AT、GRN和SS-A/Ro；
GFRA1、A1AT、GRN和SS-B/La；
GFRA1、A1AT、GRN和Ku；
GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；
GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La和Ku；
A1AT和SS-A/Ro；
A1AT和SS-B/La；
A1AT和Ku；
A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
A1AT、SS-A/Ro和Ku；
A1AT、SS-B/La和Ku；
A1AT、GRN和SS-A/Ro；
A1AT、GRN和SS-B/La；
A1AT、GRN和Ku；
A1AT、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；和
A1AT、GRN、SS-B/La和Ku。
在另一个实施方案中，所述一种或多种第一抗体检测标志物分子包含TAA、其抗原片段、或TAA的天然胞外结构域和/或天然分泌形式或其抗原片段，或由其组成；并且所述一种或多种第二抗体检测标志物分子包含所述ENA或其抗原片段，或所述ENA或其抗原片段的天然胞外结构域和/或天然分泌形式，或由其组成。
在另一个实施方案中，所述组合物总共由2～10,000个抗体检测标志物分子组成。在另一个实施方案中，所述组合物总共由2到1000个抗体检测标志物分子组成。
实施例
实施例/案例研究1
在开始任何处理之前，对200名新诊断乳腺癌患者的血清样本进行ANA染色。该患者群体代表了疾病的异质性，包括74％的浸润性、26％的原位、87％的导管性、11％的小叶性、24％的淋巴结受累、86％的ER阳性、17％的HER-2阳性和12％的三阴性乳腺癌。HEp-2细胞接种于96孔组织培养板中。将细胞固定、渗透，并与血清样品以1:40的初始稀释度孵育。添加二级抗体AlexaTM 488山羊抗人IgG用于模式检测。使用CellInsight CX7TM仪器对细胞进行成像。用1:40、1:80、1:160和1:320的1:2系列稀释液进一步筛选1:40稀释的阳性样品。两位科学家分别对染色模式进行评分，以确保模式测定的准确性和可重复性。每种染色模式的参比血清均从加利福尼亚州卡尔斯巴德的SLR研究公司获得。
对于ANA阳性试验，报告了确定的染色模式和稀释度。图1示出了不同阳性染色模式产生的示例：均质型、颗粒型、着丝粒型、线粒体型和核仁型。这些分析中使用的血清来自研究人群中未诊断出自身免疫性疾病的癌症患者。对于ANA分析，1:160稀释度的染色被视为阳性。血清滴定对于ANA检测至关重要，因为在1:40的血清稀释度下，32％的健康个体呈阳性。然而，在1:80时，13.3％的个体呈阳性，在1:160时为5.0％，在1:320时仅为3.3％[9]。结果表明，36.5％的患者在1:160稀释度下ANA染色呈阳性。此外，乳腺癌亚型与特定的染色模式无关。表1示出了具有着丝粒型、均质型、核仁型、线粒体型和颗粒型阳性染色模式的乳腺癌患者的数量，证实了癌症患者具有自身免疫抗体。
表1.200例乳腺癌患者的ANA染色模式
Figure BDA0003398428930000581
Figure BDA0003398428930000591
·200例乳腺癌患者在稀释1:160时ANA染色阳性百分比
进一步确定了上述队列中200名乳腺癌患者中有多少没有诊断出自身免疫性疾病，但仍有抗ENA自身抗体。在开始处理前，从200名乳腺癌患者收集的血清对一组ENA自身免疫生物标志物进行了反应性调查：Jo-1、Ku、SS-a(Ro-60kDa)、SS-a(Ro-52kDa)、SS-B(La)、Scl-70、Sm、SmD1肽、RNP、U1 snRNP、PM/Scl75、dsDNA、，CENP-A和CENP-B。使用基于Luminex珠的多重试验检测抗ENA蛋白质的自身抗体反应性(表2和图2)。Luminex xMAPTM微球技术(Luminex，Austin，TX)基于彩色编码的5.6微米微球，称为微球，用不同的荧光团染色，并用作构建分析的固体表面。每个ENA蛋白都与不同颜色的Luminex珠结合。将等量的ENA抗原包被珠组混合物置于单管中，并与血清一起孵育。利用与PE结合的抗人IgG抗体作为二抗。考虑到统计效能，对于每个单独的珠子，Luminex系统测定内部染料的荧光，以识别珠子和PE，确定自身抗体反应，直到分析了至少100种珠子颜色。从疾病控制中心(CDC)获得抗ENA标记物的参比抗血清，并用作阳性对照。
作为所生成数据的代表，表2示出了7种ENA生物标志物的结果。阳性抗ENA抗体反应定义为比背景反应性高10倍。数据证实，有一组患者具有抗ENA自身免疫蛋白的自身抗体，即使他们在癌症诊断之前没有诊断出自身免疫疾病。例如，200名患者中有57名对Jo-1自身抗体呈阳性(表3)。在57例Jo-1阳性患者中，20例患有自身免疫性疾病。然而，37名患者血清型呈阳性，但自身免疫性疾病无症状(图2所示)。这一结果清楚地表明，癌症患者具有抗ENA自身免疫蛋白的自身抗体，即使他们没有被临床诊断为完全的自身免疫性疾病。
表2.对ENA生物标志物反应的患者自身免疫状况分类。
Figure BDA0003398428930000592
Figure BDA0003398428930000601
实施例/案例研究2
概览
Bio-IDTM药盒由内部生产，包含以下候选生物标志物的多重捕获抗原阵列。
TAA's:ANGPTL4、CALD1、CD147、CD320、CDH3、CST2、DKK1、EPHA2、GAL1、GFRA1、GRN、Her2、IGFBP2、LAMC2、LRP10、LRRC15、MUC1、SPINT2、SPON2、SSR2、SUSD2、XAGE-1B、AIAT、BIRC5、GAL3、CAPC、GRP78。
ENA's:CENPA、Jo-1、RNP/Sm、Scl70、Sm、SS-A/Ro(52kDa)、SS-B/La、CENPB、U1snRNP、PM/Scl100、SS-A/Ro(60kDa)、Ku、PM/Scl75。
使用外购微阵列打印设备(应用微阵列(AMI))将所有抗原、对照品和标准品一式两份打印到Bio-IDTM盒上。对几个分析参数进行了优化，以最大限度地减少分析间的差异，并最大限度地提高生物芯片的性能。这包括：优化抗原点浓度、每个点的液滴数量、干燥条件、检测抗体浓度和抗体培养时间。使用标准稀释液评估试剂兼容性，使用信号对照技术重复评估分析间的差异，并从SLR研究购买参比样品，以验证稀释线性和检测范围。
实验方法和结果
分析开发工作的起点是使用AMI优化排列/打印过程。点质量(点形态和点大小变化)用于评估和优化初始排列条件。Bio-IDTM载玻片由内部制备，并运至AMI，与一组对照物(带有rFc标签的BC生物标志物)一起排列。AMI继续打印小批量的测试载玻片，这些载玻片被运回我们位于苏福尔斯的实验室，在实验室里，将打印的载玻片与Bio-IDTM PDMS帽(使其与Bio-IDTM分析仪兼容)粘合。使用已知与rFc标签相互作用的结合山羊抗兔IgGDyelightTM 550检测试剂处理试剂盒。所有rFc标记的抗原都接收到该信号，以提供对点形态和大小的清晰洞察。
通过反复的“打印、运行、评估过程”，改变打印条件(打印浓度、打印缓冲液、每个点的滴数、干燥条件)，以优化点形状和大小。检测抗体浓度和孵育时间也不同，以优化信号质量/强度。然后将得到的优化打印和处理条件应用到全上下文多路复用阵列处理。图3了示出通过此过程获得的优秀点形态和点大小变化的示例图像。
在这项初步的开发工作之后，AMI继续使用完整的43路复合物生物标志物分析打印进一步的载玻片。与打印优化过程一样，这些载玻片与PDMS盖粘合，并储存起来，以供分析验证和样品试验使用。图4提供了43路盒的最终布局以及优化的打印和工艺条件概要。
在进入样本运行之前，完成额外的分析验证实验，以确保分析满足分析间CV<15％和半定量浓度依赖信号(稀释线性)的目标性能指标。这是通过加工从SLR研究所购买的AMLI一致性参比血清样本完成的(使用优化的打印和处理条件)。这些血清样本是包含43路分析中包含特定水平的一种或多种ENA自身免疫生物标志物的、具有良好特征的参比样本。对参比血清进行单独和组合试验。这项工作和数据证明了所有受试参比血清的生物标志物浓度(稀释线性)的精确剂量比例反应(适合ENA标记物CENPA、CENPB、Jo-1、Pm/Scl75、SSA(Ro52)、SSA(Ro60)、SSB(La)、Scl70和Sm的参比血清在多重试验中单独或组合进行试验)。图5a和图5示出了示例数据。为了进一步验证Bio-ID在临床相关范围内检测我们的多路通道(multiplex)的能力，运行了所有参比血清的组合，包括低滴度的Jo-1和SS-B(高浓度)和高滴度的CENPA和Scl75(低浓度)。所有参比血清在一次运行中均检测到阳性(见图5c)。通过患者样本研究进一步验证了Bio ID的检测范围，其中所有生物标志物均使用单一样本稀释法检测。
分析验证的最后一个组成部分是评估分析间的变异系数(CV)。这是通过在26个单独的分析中处理相同的参比血清样本来测定的(我们使用SSA参比样本，并在我们的43路面板中测定SSA生物标志物的反应)。在所有分析中计算每个信号的平均值和标准偏差(用BioID生成的时程信号图斜率的梯度衡量)(n＝26)。然后用标准偏差除以平均值乘以100，计算CV。此图表示从一种测试到另一种测试的系统再现性测定。结果测定的变异系数为8.06％(见表3)。
表3在Bio ID 40路上完成的各试验间变异系数(CV)研究的数据
Figure BDA0003398428930000621
乳腺癌样本研究
在完成分析开发和优化后，对200个BC样本和200个年龄匹配的健康对照进行了43路乳腺癌多重分析，并对该分析区分BC和健康样本的性能进行了评估。
在开始分析程序之前，使用过滤的PBS缓冲液对Bio-IDTM系统进行预处理。测试盒(包括43路分析)进行初始水合步骤，其中专有缓冲液流经多路通道，以水合捕获试剂点，使盒为样品处理做好准备。然后，用1:50稀释度(奇数通道)的患者样本和二级检测抗体(偶数通道)加载Bio-IDTM输入孔。将1％BSA、5％SeablockTM和0.1％吐温-20在PBS缓冲液中混合制备样品稀释剂。所使用的二级检测抗体是以2μg/ml标记的抗人IgG(H&L)(山羊)抗体DY550。抗体稀释剂是使用50％seablock和0.1％吐温-20在PBS缓冲液中制备的。然后，将样品和二级检测抗体在多路通道中反复流动，并在每个循环后测量每个分析点的荧光强度。在整个分析过程中，总共进行了14个循环，生成了14个数据点曲线。
所有400次分析的结果数据上传至分析包(JMP)进行统计处理。在进行更多定量分析之前，还通过将单个样本与其年龄匹配的健康对照进行比较，并评估BC样本与对照之间是否存在一种或多种生物标志物的明显差异，对数据进行了初步定性评估。
这一初步的定性评估表明，43路面板中，在一种重要的生物标志物范围内存在明显的差异。通过对所有BC样本与迄今为止处理的所有正常对照进行定性元分析，进一步补充了该初步分析。该数据(未示出)突出了迄今为止处理的所有BC样本中呈现一致升高的生物标志物。虽然在评估自身免疫反应的测试中，个体患者的差异是可以预期的，但这16个生物标志物在BC样本队列中持续升高是一种具有较高群体预测价值的明确指标。此外，16个“高区分度标志物”包括ENA和TAA标志物的混合，进一步证明了这种新型检测方法在癌症检测(包括诊断、预后和/或监测)中的重要作用。
定量分析和结果
为了量化扩展的多路通道的鉴别能力，使用逻辑回归模型测试每个生物标志物对c-统计的贡献(即ROC曲线下的面积)，多变量条件logistic回归分析被用来确定哪些生物标志物在一次测试中对区分健康和癌症样本具有最高的预测价值。该分析结果的AUC为0.82。图6总结了ROC曲线数据和定量分析的结果。表4列出了在使用该模型的单一测试中被确定为具有最高预测值的生物标志物，用于区分健康样本和癌症样本。
表4：在单一测试中具有最高预测值的生物标志物用于区分健康样本和癌症样本。该数据运行的高预测集包括4个ENA标记，支持当与一组TAA结合时，标准自身免疫标记可用于增强诊断测试的整体预测能力的论点。
Figure BDA0003398428930000631
Figure BDA0003398428930000641
序列表
<110> 美国桑福德医疗集团
创新有限公司
克里斯提·印格兰德
瑞克·伊万斯
伊加帕纳特·蒂鲁帕蒂
大卫·优尔
马特·考斯图拉
艾蒂安·格尼皮巴
<120> 癌症检测、预后和治疗监测的试剂和方法
<130> 17-689-PCT
<150> US 62/859,264
<151> 2019-06-10
<160> 47
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 140
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Gly Pro Arg Arg Arg Ser Arg Lys Pro Glu Ala Pro Arg Arg Arg
1 5 10 15
Ser Pro Ser Pro Thr Pro Thr Pro Gly Pro Ser Arg Arg Gly Pro Ser
20 25 30
Leu Gly Ala Ser Ser His Gln His Ser Arg Arg Arg Gln Gly Trp Leu
35 40 45
Lys Glu Ile Arg Lys Leu Gln Lys Ser Thr His Leu Leu Ile Arg Lys
50 55 60
Leu Pro Phe Ser Arg Leu Ala Arg Glu Ile Cys Val Lys Phe Thr Arg
65 70 75 80
Gly Val Asp Phe Asn Trp Gln Ala Gln Ala Leu Leu Ala Leu Gln Glu
85 90 95
Ala Ala Glu Ala Phe Leu Val His Leu Phe Glu Asp Ala Tyr Leu Leu
100 105 110
Thr Leu His Ala Gly Arg Val Thr Leu Phe Pro Lys Asp Val Gln Leu
115 120 125
Ala Arg Arg Ile Arg Gly Leu Glu Glu Gly Leu Gly
130 135 140
<210> 2
<211> 509
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Met Ala Glu Arg Ala Ala Leu Glu Glu Leu Val Lys Leu Gln Gly Glu
1 5 10 15
Arg Val Arg Gly Leu Lys Gln Gln Lys Ala Ser Ala Glu Leu Ile Glu
20 25 30
Glu Glu Val Ala Lys Leu Leu Lys Leu Lys Ala Gln Leu Gly Pro Asp
35 40 45
Glu Ser Lys Gln Lys Phe Val Leu Lys Thr Pro Lys Gly Thr Arg Asp
50 55 60
Tyr Ser Pro Arg Gln Met Ala Val Arg Glu Lys Val Phe Asp Val Ile
65 70 75 80
Ile Arg Cys Phe Lys Arg His Gly Ala Glu Val Ile Asp Thr Pro Val
85 90 95
Phe Glu Leu Lys Glu Thr Leu Met Gly Lys Tyr Gly Glu Asp Ser Lys
100 105 110
Leu Ile Tyr Asp Leu Lys Asp Gln Gly Gly Glu Leu Leu Ser Leu Arg
115 120 125
Tyr Asp Leu Thr Val Pro Phe Ala Arg Tyr Leu Ala Met Asn Lys Leu
130 135 140
Thr Asn Ile Lys Arg Tyr His Ile Ala Lys Val Tyr Arg Arg Asp Asn
145 150 155 160
Pro Ala Met Thr Arg Gly Arg Tyr Arg Glu Phe Tyr Gln Cys Asp Phe
165 170 175
Asp Ile Ala Gly Asn Phe Asp Pro Met Ile Pro Asp Ala Glu Cys Leu
180 185 190
Lys Ile Met Cys Glu Ile Leu Ser Ser Leu Gln Ile Gly Asp Phe Leu
195 200 205
Val Lys Val Asn Asp Arg Arg Ile Leu Asp Gly Met Phe Ala Ile Cys
210 215 220
Gly Val Ser Asp Ser Lys Phe Arg Thr Ile Cys Ser Ser Val Asp Lys
225 230 235 240
Leu Asp Lys Val Ser Trp Glu Glu Val Lys Asn Glu Met Val Gly Glu
245 250 255
Lys Gly Leu Ala Pro Glu Val Ala Asp Arg Ile Gly Asp Tyr Val Gln
260 265 270
Gln His Gly Gly Val Ser Leu Val Glu Gln Leu Leu Gln Asp Pro Lys
275 280 285
Leu Ser Gln Asn Lys Gln Ala Leu Glu Gly Leu Gly Asp Leu Lys Leu
290 295 300
Leu Phe Glu Tyr Leu Thr Leu Phe Gly Ile Asp Asp Lys Ile Ser Phe
305 310 315 320
Asp Leu Ser Leu Ala Arg Gly Leu Asp Tyr Tyr Thr Gly Val Ile Tyr
325 330 335
Glu Ala Val Leu Leu Gln Thr Pro Ala Gln Ala Gly Glu Glu Pro Leu
340 345 350
Gly Val Gly Ser Val Ala Ala Gly Gly Arg Tyr Asp Gly Leu Val Gly
355 360 365
Met Phe Asp Pro Lys Gly Arg Lys Val Pro Cys Val Gly Leu Ser Ile
370 375 380
Gly Val Glu Arg Ile Phe Ser Ile Val Glu Gln Arg Leu Glu Ala Leu
385 390 395 400
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405 410 415
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Asp Ala Gly Ile Lys Ala Glu Leu Leu Tyr Lys Lys Asn Pro Lys Leu
435 440 445
Leu Asn Gln Leu Gln Tyr Cys Glu Glu Ala Gly Ile Pro Leu Val Ala
450 455 460
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465 470 475 480
Val Thr Ser Arg Glu Glu Val Asp Val Arg Arg Glu Asp Leu Val Glu
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Glu Ile Lys Arg Arg Thr Gly Gln Pro Leu Cys Ile Cys
500 505
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<211> 437
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Met Thr Gln Phe Leu Pro Pro Asn Leu Leu Ala Leu Phe Ala Pro Arg
1 5 10 15
Asp Pro Ile Pro Tyr Leu Pro Pro Leu Glu Lys Leu Pro His Glu Lys
20 25 30
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35 40 45
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130 135 140
Gly Tyr Ala Phe Ile Glu Tyr Glu His Glu Arg Asp Met His Ser Ala
145 150 155 160
Tyr Lys His Ala Asp Gly Lys Lys Ile Asp Gly Arg Arg Val Leu Val
165 170 175
Asp Val Glu Arg Gly Arg Thr Val Lys Gly Trp Arg Pro Arg Arg Leu
180 185 190
Gly Gly Gly Leu Gly Gly Thr Arg Arg Gly Gly Ala Asp Val Asn Ile
195 200 205
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Pro Ser Pro Leu Pro His Arg Asp Arg Asp Arg Asp Arg Glu Arg Glu
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Arg Arg Glu Arg Ser Arg Glu Arg Asp Lys Glu Arg Glu Arg Arg Arg
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Ser Arg Ser Arg Asp Arg Arg Arg Arg Ser Arg Ser Arg Asp Lys Glu
260 265 270
Glu Arg Arg Arg Ser Arg Glu Arg Ser Lys Asp Lys Asp Arg Asp Arg
275 280 285
Lys Arg Arg Ser Ser Arg Ser Arg Glu Arg Ala Arg Arg Glu Arg Glu
290 295 300
Arg Lys Glu Glu Leu Arg Gly Gly Gly Gly Asp Met Ala Glu Pro Ser
305 310 315 320
Glu Ala Gly Asp Ala Pro Pro Asp Asp Gly Pro Pro Gly Glu Leu Gly
325 330 335
Pro Asp Gly Pro Asp Gly Pro Glu Glu Lys Gly Arg Asp Arg Asp Arg
340 345 350
Glu Arg Arg Arg Ser His Arg Ser Glu Arg Glu Arg Arg Arg Asp Arg
355 360 365
Asp Arg Asp Arg Asp Arg Asp Arg Glu His Lys Arg Gly Glu Arg Gly
370 375 380
Ser Glu Arg Gly Arg Asp Glu Ala Arg Gly Gly Gly Gly Gly Gln Asp
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Ser Glu Gly Gly Asp Gly Tyr Leu Ala Pro Glu Asn Gly Tyr Leu Met
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Glu Ala Ala Pro Glu
435
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<213> 智人
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35 40 45
Leu Lys Met Arg Gly Gln Ala Phe Val Ile Phe Lys Glu Val Ser Ser
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100 105 110
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Asn Ala Met Lys Ile Ser Phe Ala Lys Lys
275 280
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<213> 智人
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 6
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His Lys Asp Arg Asp Lys Glu Lys Arg Lys Glu Glu Lys Val Arg Ala
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Ala Asp Tyr Lys Pro Lys Lys Ile Lys Thr Glu Asp Thr Lys Lys Glu
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Lys Lys Arg Lys Leu Glu Glu Glu Glu Asp Gly Lys Leu Lys Lys Pro
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Trp Lys Ser Lys Glu Met Lys Val Arg Gln Arg Ala Val Ala Leu Tyr
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Phe Ile Asp Lys Leu Ala Leu Arg Ala Gly Asn Glu Lys Glu Glu Gly
485 490 495
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<212> PRT
<213> 智人
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Thr Val Glu Gly Pro Pro Pro Lys Asp Thr Gly Ile Ala Arg Val Pro
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115 120 125
Gly Pro Val Arg Gly Val Gly Gly Pro Ser Gln Gln Val Met Thr Pro
130 135 140
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Pro Pro Met Gly Arg Gly Ala Pro Pro Pro Gly Met Met Gly Pro Pro
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Pro Gly Met Arg Gly Leu Leu
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 8
Met Thr Val Gly Lys Ser Ser Lys Met Leu Gln His Ile Asp Tyr Arg
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Thr Val Glu Gly Pro Pro Pro Lys Asp Thr Gly Ile Ala Arg Val Pro
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Leu Ala Gly Ala Ala Gly Gly Pro Gly Ile Gly Arg Ala Ala Gly Arg
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Gly Ile Pro Ala Gly Val Pro Met Pro Gln Ala Pro Ala Gly Leu Ala
115 120 125
Gly Pro Val Arg Gly Val Gly Gly Pro Ser Gln Gln Val Met Thr Pro
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Gln Gly Arg Gly Thr Val Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Thr Ala Ser
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Ile Ala Gly Ala Pro Thr Gln Tyr Pro Pro Gly Arg Gly Gly Pro Pro
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Pro Pro Met Gly Arg Gly Ala Pro Pro Pro Gly Met Met Gly Pro Pro
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Pro Gly Met Arg Pro Pro Met Gly Pro Pro Met Gly Ile Pro Pro Gly
195 200 205
Arg Gly Thr Pro Met Gly Met Pro Pro Pro Gly Met Arg Pro Pro Pro
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Pro Gly Met Arg Gly Pro Pro Pro Pro Gly Met Arg Pro Pro Arg Pro
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 9
Met Lys Leu Val Arg Phe Leu Met Lys Leu Ser His Glu Thr Val Thr
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Ile Glu Leu Lys Asn Gly Thr Gln Val His Gly Thr Ile Thr Gly Val
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Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg
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Gly Arg Gly Gly Pro Arg Arg
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<213> 智人
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Met Ala Tyr Arg Gly Gln Gly Gln Lys Val Gln Lys Val Met Val Gln
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<213> 智人
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Arg Ile Leu Gly Glu Lys Glu Ala Lys Leu Ala Gln Gln Ser Gln Ala
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Gln Glu Gln Glu Ala Lys Gln Lys Leu Glu Glu Asp Ala Glu Met Lys
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Ser Leu Glu Glu Lys Ile Gly Cys Leu Leu Lys Phe Ser Gly Asp Leu
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Asp Asp Gln Thr Cys Arg Glu Asp Leu His Ile Leu Phe Ser Asn His
245 250 255
Gly Glu Ile Lys Trp Ile Asp Phe Val Arg Gly Ala Lys Glu Gly Ile
260 265 270
Ile Leu Phe Lys Glu Lys Ala Lys Glu Ala Leu Gly Lys Ala Lys Asp
275 280 285
Ala Asn Asn Gly Asn Leu Gln Leu Arg Asn Lys Glu Val Thr Trp Glu
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340 345 350
Gly Lys Val Gln Phe Gln Gly Lys Lys Thr Lys Phe Ala Ser Asp Asp
355 360 365
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Ala Arg Glu Glu Thr Asp Lys Glu Glu Pro Ala Ser Lys Gln Gln Lys
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Thr Glu Asn Gly Ala Gly Asp Gln
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<213> 智人
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Arg Arg Phe Asn Ile Pro Pro Ser Thr Leu Ser Thr Ile Leu Lys Asn
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Lys Arg Ala Ile Leu Ala Ser Glu Arg Lys Tyr Gly Val Ala Ser Thr
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Leu Ile Ala Trp Phe Gln Gln Ile Arg Ala Ala Gly Leu Pro Val Lys
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Gly Ile Ile Leu Lys Glu Lys Ala Leu Arg Ile Ala Glu Glu Leu Gly
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Asn Ala Ala Pro Arg Thr Pro Ala Ala Pro Ala Ser Pro Ala Ala Val
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Asp Asp Asp Asp Glu Glu Asp Gly Asp Glu Val Pro Val Pro Ser Phe
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545 550 555 560
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<213> 智人
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Asp
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Ser Gln Leu Asp Ile Ile Ile His Ser Leu Lys Lys Cys Asp Ile Ser
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195 200 205
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Met Leu Leu Lys Asp Gln Val Leu Arg Cys Ser Lys Ile Ala Gly Val
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 21
Lys Ser Pro Arg Phe Ala Ser Trp Asp Glu Met Asn Val Leu Ala His
1 5 10 15
Gly Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Leu Arg Glu His Ala Glu Arg Thr
20 25 30
Arg Ser Gln Leu Ser Ala Leu Glu Arg Arg Leu Ser Ala Cys Gly Ser
35 40 45
Ala Cys Gln Gly Thr Glu Gly Ser Thr Asp Leu Pro Leu Ala Pro Glu
50 55 60
Ser Arg Val Asp Pro Glu Val Leu His Ser Leu Gln Thr Gln Leu Lys
65 70 75 80
Ala Gln Asn Ser Arg Ile Gln Gln Leu Phe His Lys Val Ala Gln Gln
85 90 95
Gln Arg His Leu Glu Lys Gln His Leu Arg Ile Gln His Leu Gln Ser
100 105 110
Gln Phe Gly Leu Leu Asp His Lys His Leu Asp His Glu Val Ala Lys
115 120 125
Pro Ala Arg Arg Lys Arg Leu Pro Glu Met Ala Gln Pro Val Asp Pro
130 135 140
Ala His Asn Val Ser Arg Leu His Arg Leu Pro Arg Asp Cys Gln Glu
145 150 155 160
Leu Phe Gln Val Gly Glu Arg Gln Ser Gly Leu Phe Glu Ile Gln Pro
165 170 175
Gln Gly Ser Pro Pro Phe Leu Val Asn Cys Lys Met Thr Ser Asp Gly
180 185 190
Gly Trp Thr Val Ile Gln Arg Arg His Asp Gly Ser Val Asp Phe Asn
195 200 205
Arg Pro Trp Glu Ala Tyr Lys Ala Gly Phe Gly Asp Pro His Gly Glu
210 215 220
Phe Trp Leu Gly Leu Glu Lys Val His Ser Ile Thr Gly Asp Arg Asn
225 230 235 240
Ser Arg Leu Ala Val Gln Leu Arg Asp Trp Asp Gly Asn Ala Glu Leu
245 250 255
Leu Gln Phe Ser Val His Leu Gly Gly Glu Asp Thr Ala Tyr Ser Leu
260 265 270
Gln Leu Thr Ala Pro Val Ala Gly Gln Leu Gly Ala Thr Thr Val Pro
275 280 285
Pro Ser Gly Leu Ser Val Pro Phe Ser Thr Trp Asp Gln Asp His Asp
290 295 300
Leu Arg Arg Asp Lys Asn Cys Ala Lys Ser Leu Ser Gly Gly Trp Trp
305 310 315 320
Phe Gly Thr Cys Ser His Ser Asn Leu Asn Gly Gln Tyr Phe Arg Ser
325 330 335
Ile Pro Gln Gln Arg Gln Lys Leu Lys Lys Gly Ile Phe Trp Lys Thr
340 345 350
Trp Arg Gly Arg Tyr Tyr Pro Leu Gln Ala Thr Thr Met Leu Ile Gln
355 360 365
Pro Met Ala Ala Glu Ala Ala Ser
370 375
<210> 22
<211> 238
<212> PRT
<213> 智人
<400> 22
Val Ser Ala Thr Leu Asn Ser Val Leu Asn Ser Asn Ala Ile Lys Asn
1 5 10 15
Leu Pro Pro Pro Leu Gly Gly Ala Ala Gly His Pro Gly Ser Ala Val
20 25 30
Ser Ala Ala Pro Gly Ile Leu Tyr Pro Gly Gly Asn Lys Tyr Gln Thr
35 40 45
Ile Asp Asn Tyr Gln Pro Tyr Pro Cys Ala Glu Asp Glu Glu Cys Gly
50 55 60
Thr Asp Glu Tyr Cys Ala Ser Pro Thr Arg Gly Gly Asp Ala Gly Val
65 70 75 80
Gln Ile Cys Leu Ala Cys Arg Lys Arg Arg Lys Arg Cys Met Arg His
85 90 95
Ala Met Cys Cys Pro Gly Asn Tyr Cys Lys Asn Gly Ile Cys Val Ser
100 105 110
Ser Asp Gln Asn His Phe Arg Gly Glu Ile Glu Glu Thr Ile Thr Glu
115 120 125
Ser Phe Gly Asn Asp His Ser Thr Leu Asp Gly Tyr Ser Arg Arg Thr
130 135 140
Thr Leu Ser Ser Lys Met Tyr His Thr Lys Gly Gln Glu Gly Ser Val
145 150 155 160
Cys Leu Arg Ser Ser Asp Cys Ala Ser Gly Leu Cys Cys Ala Arg His
165 170 175
Phe Trp Ser Lys Ile Cys Lys Pro Val Leu Lys Glu Gly Gln Val Cys
180 185 190
Thr Lys His Arg Arg Lys Gly Ser His Gly Leu Glu Ile Phe Gln Arg
195 200 205
Cys Tyr Cys Gly Glu Gly Leu Ser Cys Arg Ile Gln Lys Asp His His
210 215 220
Gln Ala Ser Asn Ser Ser Arg Leu His Thr Cys Gln Arg His
225 230 235
<210> 23
<211> 441
<212> PRT
<213> 智人
<400> 23
Asp Arg Leu Asp Cys Val Lys Ala Ser Asp Gln Cys Leu Lys Glu Gln
1 5 10 15
Ser Cys Ser Thr Lys Tyr Arg Thr Leu Arg Gln Cys Val Ala Gly Lys
20 25 30
Glu Thr Asn Phe Ser Leu Ala Ser Gly Leu Glu Ala Lys Asp Glu Cys
35 40 45
Arg Ser Ala Met Glu Ala Leu Lys Gln Lys Ser Leu Tyr Asn Cys Arg
50 55 60
Cys Lys Arg Gly Met Lys Lys Glu Lys Asn Cys Leu Arg Ile Tyr Trp
65 70 75 80
Ser Met Tyr Gln Ser Leu Gln Gly Asn Asp Leu Leu Glu Asp Ser Pro
85 90 95
Tyr Glu Pro Val Asn Ser Arg Leu Ser Asp Ile Phe Arg Val Val Pro
100 105 110
Phe Ile Ser Asp Val Phe Gln Gln Val Glu His Ile Pro Lys Gly Asn
115 120 125
Asn Cys Leu Asp Ala Ala Lys Ala Cys Asn Leu Asp Asp Ile Cys Lys
130 135 140
Lys Tyr Arg Ser Ala Tyr Ile Thr Pro Cys Thr Thr Ser Val Ser Asn
145 150 155 160
Asp Val Cys Asn Arg Arg Lys Cys His Lys Ala Leu Arg Gln Phe Phe
165 170 175
Asp Lys Val Pro Ala Lys His Ser Tyr Gly Met Leu Phe Cys Ser Cys
180 185 190
Arg Asp Ile Ala Cys Thr Glu Arg Arg Arg Gln Thr Ile Val Pro Val
195 200 205
Cys Ser Tyr Glu Glu Arg Glu Lys Pro Asn Cys Leu Asn Leu Gln Asp
210 215 220
Ser Cys Lys Thr Asn Tyr Ile Cys Arg Ser Arg Leu Ala Asp Phe Phe
225 230 235 240
Thr Asn Cys Gln Pro Glu Ser Arg Ser Val Ser Ser Cys Leu Lys Glu
245 250 255
Asn Tyr Ala Asp Cys Leu Leu Ala Tyr Ser Gly Leu Ile Gly Thr Val
260 265 270
Met Thr Pro Asn Tyr Ile Asp Ser Ser Ser Leu Ser Val Ala Pro Trp
275 280 285
Cys Asp Cys Ser Asn Ser Gly Asn Asp Leu Glu Glu Cys Leu Lys Phe
290 295 300
Leu Asn Phe Phe Lys Asp Asn Thr Cys Leu Lys Asn Ala Ile Gln Ala
305 310 315 320
Phe Gly Asn Gly Ser Asp Val Thr Val Trp Gln Pro Ala Phe Pro Val
325 330 335
Gln Thr Thr Thr Ala Thr Thr Thr Thr Ala Leu Arg Val Lys Asn Lys
340 345 350
Pro Leu Gly Pro Ala Gly Ser Glu Asn Glu Ile Pro Thr His Val Leu
355 360 365
Pro Pro Cys Ala Asn Leu Gln Ala Gln Lys Leu Lys Ser Asn Val Ser
370 375 380
Gly Asn Thr His Leu Cys Ile Ser Asn Gly Asn Tyr Glu Lys Glu Gly
385 390 395 400
Leu Gly Ala Ser Ser His Ile Thr Thr Lys Ser Met Ala Ala Pro Pro
405 410 415
Ser Cys Gly Leu Ser Pro Leu Leu Val Leu Val Val Thr Ala Leu Ser
420 425 430
Thr Leu Leu Ser Leu Thr Glu Thr Ser
435 440
<210> 24
<211> 576
<212> PRT
<213> 智人
<400> 24
Thr Arg Cys Pro Asp Gly Gln Phe Cys Pro Val Ala Cys Cys Leu Asp
1 5 10 15
Pro Gly Gly Ala Ser Tyr Ser Cys Cys Arg Pro Leu Leu Asp Lys Trp
20 25 30
Pro Thr Thr Leu Ser Arg His Leu Gly Gly Pro Cys Gln Val Asp Ala
35 40 45
His Cys Ser Ala Gly His Ser Cys Ile Phe Thr Val Ser Gly Thr Ser
50 55 60
Ser Cys Cys Pro Phe Pro Glu Ala Val Ala Cys Gly Asp Gly His His
65 70 75 80
Cys Cys Pro Arg Gly Phe His Cys Ser Ala Asp Gly Arg Ser Cys Phe
85 90 95
Gln Arg Ser Gly Asn Asn Ser Val Gly Ala Ile Gln Cys Pro Asp Ser
100 105 110
Gln Phe Glu Cys Pro Asp Phe Ser Thr Cys Cys Val Met Val Asp Gly
115 120 125
Ser Trp Gly Cys Cys Pro Met Pro Gln Ala Ser Cys Cys Glu Asp Arg
130 135 140
Val His Cys Cys Pro His Gly Ala Phe Cys Asp Leu Val His Thr Arg
145 150 155 160
Cys Ile Thr Pro Thr Gly Thr His Pro Leu Ala Lys Lys Leu Pro Ala
165 170 175
Gln Arg Thr Asn Arg Ala Val Ala Leu Ser Ser Ser Val Met Cys Pro
180 185 190
Asp Ala Arg Ser Arg Cys Pro Asp Gly Ser Thr Cys Cys Glu Leu Pro
195 200 205
Ser Gly Lys Tyr Gly Cys Cys Pro Met Pro Asn Ala Thr Cys Cys Ser
210 215 220
Asp His Leu His Cys Cys Pro Gln Asp Thr Val Cys Asp Leu Ile Gln
225 230 235 240
Ser Lys Cys Leu Ser Lys Glu Asn Ala Thr Thr Asp Leu Leu Thr Lys
245 250 255
Leu Pro Ala His Thr Val Gly Asp Val Lys Cys Asp Met Glu Val Ser
260 265 270
Cys Pro Asp Gly Tyr Thr Cys Cys Arg Leu Gln Ser Gly Ala Trp Gly
275 280 285
Cys Cys Pro Phe Thr Gln Ala Val Cys Cys Glu Asp His Ile His Cys
290 295 300
Cys Pro Ala Gly Phe Thr Cys Asp Thr Gln Lys Gly Thr Cys Glu Gln
305 310 315 320
Gly Pro His Gln Val Pro Trp Met Glu Lys Ala Pro Ala His Leu Ser
325 330 335
Leu Pro Asp Pro Gln Ala Leu Lys Arg Asp Val Pro Cys Asp Asn Val
340 345 350
Ser Ser Cys Pro Ser Ser Asp Thr Cys Cys Gln Leu Thr Ser Gly Glu
355 360 365
Trp Gly Cys Cys Pro Ile Pro Glu Ala Val Cys Cys Ser Asp His Gln
370 375 380
His Cys Cys Pro Gln Gly Tyr Thr Cys Val Ala Glu Gly Gln Cys Gln
385 390 395 400
Arg Gly Ser Glu Ile Val Ala Gly Leu Glu Lys Met Pro Ala Arg Arg
405 410 415
Ala Ser Leu Ser His Pro Arg Asp Ile Gly Cys Asp Gln His Thr Ser
420 425 430
Cys Pro Val Gly Gln Thr Cys Cys Pro Ser Leu Gly Gly Ser Trp Ala
435 440 445
Cys Cys Gln Leu Pro His Ala Val Cys Cys Glu Asp Arg Gln His Cys
450 455 460
Cys Pro Ala Gly Tyr Thr Cys Asn Val Lys Ala Arg Ser Cys Glu Lys
465 470 475 480
Glu Val Val Ser Ala Gln Pro Ala Thr Phe Leu Ala Arg Ser Pro His
485 490 495
Val Gly Val Lys Asp Val Glu Cys Gly Glu Gly His Phe Cys His Asp
500 505 510
Asn Gln Thr Cys Cys Arg Asp Asn Arg Gln Gly Trp Ala Cys Cys Pro
515 520 525
Tyr Arg Gln Gly Val Cys Cys Ala Asp Arg Arg His Cys Cys Pro Ala
530 535 540
Gly Phe Arg Cys Ala Ala Arg Gly Thr Lys Cys Leu Arg Arg Glu Ala
545 550 555 560
Pro Arg Trp Asp Ala Pro Leu Arg Asp Pro Ala Leu Arg Gln Leu Leu
565 570 575
<210> 25
<211> 424
<212> PRT
<213> 智人
<400> 25
His Pro Asp Arg Ile Ile Phe Pro Asn His Ala Cys Glu Asp Pro Pro
1 5 10 15
Ala Val Leu Leu Glu Val Gln Gly Thr Leu Gln Arg Pro Leu Val Arg
20 25 30
Asp Ser Arg Thr Ser Pro Ala Asn Cys Thr Trp Leu Ile Leu Gly Ser
35 40 45
Lys Glu Gln Thr Val Thr Ile Arg Phe Gln Lys Leu His Leu Ala Cys
50 55 60
Gly Ser Glu Arg Leu Thr Leu Arg Ser Pro Leu Gln Pro Leu Ile Ser
65 70 75 80
Leu Cys Glu Ala Pro Pro Ser Pro Leu Gln Leu Pro Gly Gly Asn Val
85 90 95
Thr Ile Thr Tyr Ser Tyr Ala Gly Ala Arg Ala Pro Met Gly Gln Gly
100 105 110
Phe Leu Leu Ser Tyr Ser Gln Asp Trp Leu Met Cys Leu Gln Glu Glu
115 120 125
Phe Gln Cys Leu Asn His Arg Cys Val Ser Ala Val Gln Arg Cys Asp
130 135 140
Gly Val Asp Ala Cys Gly Asp Gly Ser Asp Glu Ala Gly Cys Ser Ser
145 150 155 160
Asp Pro Phe Pro Gly Leu Thr Pro Arg Pro Val Pro Ser Leu Pro Cys
165 170 175
Asn Val Thr Leu Glu Asp Phe Tyr Gly Val Phe Ser Ser Pro Gly Tyr
180 185 190
Thr His Leu Ala Ser Val Ser His Pro Gln Ser Cys His Trp Leu Leu
195 200 205
Asp Pro His Asp Gly Arg Arg Leu Ala Val Arg Phe Thr Ala Leu Asp
210 215 220
Leu Gly Phe Gly Asp Ala Val His Val Tyr Asp Gly Pro Gly Pro Pro
225 230 235 240
Glu Ser Ser Arg Leu Leu Arg Ser Leu Thr His Phe Ser Asn Gly Lys
245 250 255
Ala Val Thr Val Glu Thr Leu Ser Gly Gln Ala Val Val Ser Tyr His
260 265 270
Thr Val Ala Trp Ser Asn Gly Arg Gly Phe Asn Ala Thr Tyr His Val
275 280 285
Arg Gly Tyr Cys Leu Pro Trp Asp Arg Pro Cys Gly Leu Gly Ser Gly
290 295 300
Leu Gly Ala Gly Glu Gly Leu Gly Glu Arg Cys Tyr Ser Glu Ala Gln
305 310 315 320
Arg Cys Asp Gly Ser Trp Asp Cys Ala Asp Gly Thr Asp Glu Glu Asp
325 330 335
Cys Pro Gly Cys Pro Pro Gly His Phe Pro Cys Gly Ala Ala Gly Thr
340 345 350
Ser Gly Ala Thr Ala Cys Tyr Leu Pro Ala Asp Arg Cys Asn Tyr Gln
355 360 365
Thr Phe Cys Ala Asp Gly Ala Asp Glu Arg Arg Cys Arg His Cys Gln
370 375 380
Pro Gly Asn Phe Arg Cys Arg Asp Glu Lys Cys Val Tyr Glu Thr Trp
385 390 395 400
Val Cys Asp Gly Gln Pro Asp Cys Ala Asp Gly Ser Asp Glu Trp Asp
405 410 415
Cys Ser Tyr Val Leu Pro Arg Lys
420
<210> 26
<211> 121
<212> PRT
<213> 智人
<400> 26
Trp Ser Pro Gln Glu Glu Asp Arg Ile Ile Glu Gly Gly Ile Tyr Asp
1 5 10 15
Ala Asp Leu Asn Asp Glu Arg Val Gln Arg Ala Leu His Phe Val Ile
20 25 30
Ser Glu Tyr Asn Lys Ala Thr Glu Asp Glu Tyr Tyr Arg Arg Leu Leu
35 40 45
Arg Val Leu Arg Ala Arg Glu Gln Ile Val Gly Gly Val Asn Tyr Phe
50 55 60
Phe Asp Ile Glu Val Gly Arg Thr Ile Cys Thr Lys Ser Gln Pro Asn
65 70 75 80
Leu Asp Thr Cys Ala Phe His Glu Gln Pro Glu Leu Gln Lys Lys Gln
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Leu Cys Ser Phe Gln Ile Tyr Glu Val Pro Trp Glu Asp Arg Met Ser
100 105 110
Leu Val Asn Ser Arg Cys Gln Glu Ala
115 120
<210> 27
<211> 394
<212> PRT
<213> 智人
<400> 27
Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His
1 5 10 15
Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu
20 25 30
Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr
35 40 45
Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu
65 70 75 80
Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe
85 90 95
Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu
100 105 110
Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp
115 120 125
Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr
130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu
165 170 175
Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
195 200 205
His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu
210 215 220
Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
225 230 235 240
Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu
275 280 285
Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly
290 295 300
Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly
305 310 315 320
Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala
325 330 335
Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe
340 345 350
Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
355 360 365
Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys
385 390
<210> 28
<211> 118
<212> PRT
<213> 智人
<400> 28
Leu Arg Val Arg Gly Glu Val Ala Pro Asp Ala Lys Ser Phe Val Leu
1 5 10 15
Asn Leu Gly Lys Asp Ser Asn Asn Leu Cys Leu His Phe Asn Pro Arg
20 25 30
Phe Asn Ala His Gly Asp Ala Asn Thr Ile Val Cys Asn Ser Lys Asp
35 40 45
Gly Gly Ala Trp Gly Thr Glu Gln Arg Glu Ala Val Phe Pro Phe Gln
50 55 60
Pro Gly Ser Val Ala Glu Val Cys Ile Thr Phe Asp Gln Ala Asn Leu
65 70 75 80
Thr Val Lys Leu Pro Asp Gly Tyr Glu Phe Lys Phe Pro Asn Arg Leu
85 90 95
Asn Leu Glu Ala Ile Asn Tyr Met Ala Ala Asp Gly Asp Phe Lys Ile
100 105 110
Lys Cys Val Ala Phe Asp
115
<210> 29
<211> 145
<212> PRT
<213> 智人
<400> 29
Ala Pro Lys Pro Ala Thr Val Val Thr Gly Ser Gly His Ala Ser Ser
1 5 10 15
Thr Pro Gly Gly Glu Lys Glu Thr Ser Ala Thr Gln Arg Ser Ser Val
20 25 30
Pro Ser Ser Thr Glu Lys Asn Ala Phe Asn Ser Ser Leu Glu Asp Pro
35 40 45
Ser Thr Asp Tyr Tyr Gln Glu Leu Gln Arg Asp Ile Ser Glu Met Phe
50 55 60
Leu Gln Ile Tyr Lys Gln Gly Gly Phe Leu Gly Leu Ser Asn Ile Lys
65 70 75 80
Phe Arg Pro Gly Ser Val Val Val Gln Leu Thr Leu Ala Phe Arg Glu
85 90 95
Gly Thr Ile Asn Val His Asp Val Glu Thr Gln Phe Asn Gln Tyr Lys
100 105 110
Thr Glu Ala Ala Ser Arg Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asp Val Ser Val
115 120 125
Ser Asp Val Pro Phe Pro Phe Ser Ala Gln Ser Gly Ala Gly Val Pro
130 135 140
Gly
145
<210> 30
<211> 636
<212> PRT
<213> 智人
<400> 30
Glu Glu Glu Asp Lys Lys Glu Asp Val Gly Thr Val Val Gly Ile Asp
1 5 10 15
Leu Gly Thr Thr Tyr Ser Cys Val Gly Val Phe Lys Asn Gly Arg Val
20 25 30
Glu Ile Ile Ala Asn Asp Gln Gly Asn Arg Ile Thr Pro Ser Tyr Val
35 40 45
Ala Phe Thr Pro Glu Gly Glu Arg Leu Ile Gly Asp Ala Ala Lys Asn
50 55 60
Gln Leu Thr Ser Asn Pro Glu Asn Thr Val Phe Asp Ala Lys Arg Leu
65 70 75 80
Ile Gly Arg Thr Trp Asn Asp Pro Ser Val Gln Gln Asp Ile Lys Phe
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Leu Pro Phe Lys Val Val Glu Lys Lys Thr Lys Pro Tyr Ile Gln Val
100 105 110
Asp Ile Gly Gly Gly Gln Thr Lys Thr Phe Ala Pro Glu Glu Ile Ser
115 120 125
Ala Met Val Leu Thr Lys Met Lys Glu Thr Ala Glu Ala Tyr Leu Gly
130 135 140
Lys Lys Val Thr His Ala Val Val Thr Val Pro Ala Tyr Phe Asn Asp
145 150 155 160
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Leu Asp Lys Arg Glu Gly Glu Lys Asn Ile Leu Val Phe Asp Leu Gly
195 200 205
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Glu Val Val Ala Thr Asn Gly Asp Thr His Leu Gly Gly Glu Asp Phe
225 230 235 240
Asp Gln Arg Val Met Glu His Phe Ile Lys Leu Tyr Lys Lys Lys Thr
245 250 255
Gly Lys Asp Val Arg Lys Asp Asn Arg Ala Val Gln Lys Leu Arg Arg
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Glu Val Glu Lys Ala Lys Arg Ala Leu Ser Ser Gln His Gln Ala Arg
275 280 285
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Thr Arg Ala Lys Phe Glu Glu Leu Asn Met Asp Leu Phe Arg Ser Thr
305 310 315 320
Met Lys Pro Val Gln Lys Val Leu Glu Asp Ser Asp Leu Lys Lys Ser
325 330 335
Asp Ile Asp Glu Ile Val Leu Val Gly Gly Ser Thr Arg Ile Pro Lys
340 345 350
Ile Gln Gln Leu Val Lys Glu Phe Phe Asn Gly Lys Glu Pro Ser Arg
355 360 365
Gly Ile Asn Pro Asp Glu Ala Val Ala Tyr Gly Ala Ala Val Gln Ala
370 375 380
Gly Val Leu Ser Gly Asp Gln Asp Thr Gly Asp Leu Val Leu Leu Asp
385 390 395 400
Val Cys Pro Leu Thr Leu Gly Ile Glu Thr Val Gly Gly Val Met Thr
405 410 415
Lys Leu Ile Pro Arg Asn Thr Val Val Pro Thr Lys Lys Ser Gln Ile
420 425 430
Phe Ser Thr Ala Ser Asp Asn Gln Pro Thr Val Thr Ile Lys Val Tyr
435 440 445
Glu Gly Glu Arg Pro Leu Thr Lys Asp Asn His Leu Leu Gly Thr Phe
450 455 460
Asp Leu Thr Gly Ile Pro Pro Ala Pro Arg Gly Val Pro Gln Ile Glu
465 470 475 480
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485 490 495
Asp Lys Gly Thr Gly Asn Lys Asn Lys Ile Thr Ile Thr Asn Asp Gln
500 505 510
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Lys Phe Ala Glu Glu Asp Lys Lys Leu Lys Glu Arg Ile Asp Thr Arg
530 535 540
Asn Glu Leu Glu Ser Tyr Ala Tyr Ser Leu Lys Asn Gln Ile Gly Asp
545 550 555 560
Lys Glu Lys Leu Gly Gly Lys Leu Ser Ser Glu Asp Lys Glu Thr Met
565 570 575
Glu Lys Ala Val Glu Glu Lys Ile Glu Trp Leu Glu Ser His Gln Asp
580 585 590
Ala Asp Ile Glu Asp Phe Lys Ala Lys Lys Lys Glu Leu Glu Glu Ile
595 600 605
Val Gln Pro Ile Ile Ser Lys Leu Tyr Gly Ser Ala Gly Pro Pro Pro
610 615 620
Thr Gly Glu Glu Asp Thr Ala Glu Lys Asp Glu Leu
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<210> 31
<211> 509
<212> PRT
<213> 智人
<400> 31
Lys Glu Val Val Leu Leu Asp Phe Ala Ala Ala Gly Gly Glu Leu Gly
1 5 10 15
Trp Leu Thr His Pro Tyr Gly Lys Gly Trp Asp Leu Met Gln Asn Ile
20 25 30
Met Asn Asp Met Pro Ile Tyr Met Tyr Ser Val Cys Asn Val Met Ser
35 40 45
Gly Asp Gln Asp Asn Trp Leu Arg Thr Asn Trp Val Tyr Arg Gly Glu
50 55 60
Ala Glu Arg Ile Phe Ile Glu Leu Lys Phe Thr Val Arg Asp Cys Asn
65 70 75 80
Ser Phe Pro Gly Gly Ala Ser Ser Cys Lys Glu Thr Phe Asn Leu Tyr
85 90 95
Tyr Ala Glu Ser Asp Leu Asp Tyr Gly Thr Asn Phe Gln Lys Arg Leu
100 105 110
Phe Thr Lys Ile Asp Thr Ile Ala Pro Asp Glu Ile Thr Val Ser Ser
115 120 125
Asp Phe Glu Ala Arg His Val Lys Leu Asn Val Glu Glu Arg Ser Val
130 135 140
Gly Pro Leu Thr Arg Lys Gly Phe Tyr Leu Ala Phe Gln Asp Ile Gly
145 150 155 160
Ala Cys Val Ala Leu Leu Ser Val Arg Val Tyr Tyr Lys Lys Cys Pro
165 170 175
Glu Leu Leu Gln Gly Leu Ala His Phe Pro Glu Thr Ile Ala Gly Ser
180 185 190
Asp Ala Pro Ser Leu Ala Thr Val Ala Gly Thr Cys Val Asp His Ala
195 200 205
Val Val Pro Pro Gly Gly Glu Glu Pro Arg Met His Cys Ala Val Asp
210 215 220
Gly Glu Trp Leu Val Pro Ile Gly Gln Cys Leu Cys Gln Ala Gly Tyr
225 230 235 240
Glu Lys Val Glu Asp Ala Cys Gln Ala Cys Ser Pro Gly Phe Phe Lys
245 250 255
Phe Glu Ala Ser Glu Ser Pro Cys Leu Glu Cys Pro Glu His Thr Leu
260 265 270
Pro Ser Pro Glu Gly Ala Thr Ser Cys Glu Cys Glu Glu Gly Phe Phe
275 280 285
Arg Ala Pro Gln Asp Pro Ala Ser Met Pro Cys Thr Arg Pro Pro Ser
290 295 300
Ala Pro His Tyr Leu Thr Ala Val Gly Met Gly Ala Lys Val Glu Leu
305 310 315 320
Arg Trp Thr Pro Pro Gln Asp Ser Gly Gly Arg Glu Asp Ile Val Tyr
325 330 335
Ser Val Thr Cys Glu Gln Cys Trp Pro Glu Ser Gly Glu Cys Gly Pro
340 345 350
Cys Glu Ala Ser Val Arg Tyr Ser Glu Pro Pro His Gly Leu Thr Arg
355 360 365
Thr Ser Val Thr Val Ser Asp Leu Glu Pro His Met Asn Tyr Thr Phe
370 375 380
Thr Val Glu Ala Arg Asn Gly Val Ser Gly Leu Val Thr Ser Arg Ser
385 390 395 400
Phe Arg Thr Ala Ser Val Ser Ile Asn Gln Thr Glu Pro Pro Lys Val
405 410 415
Arg Leu Glu Gly Arg Ser Thr Thr Ser Leu Ser Val Ser Trp Ser Ile
420 425 430
Pro Pro Pro Gln Gln Ser Arg Val Trp Lys Tyr Glu Val Thr Tyr Arg
435 440 445
Lys Lys Gly Asp Ser Asn Ser Tyr Asn Val Arg Arg Thr Glu Gly Phe
450 455 460
Ser Val Thr Leu Asp Asp Leu Ala Pro Asp Thr Thr Tyr Leu Val Gln
465 470 475 480
Val Gln Ala Leu Thr Gln Glu Gly Gln Gly Ala Gly Ser Lys Val His
485 490 495
Glu Phe Gln Thr Leu Ser Pro Glu Gly Ser Gly Asn Leu
500 505
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<211> 1090
<212> PRT
<213> 智人
<400> 32
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1 5 10 15
Ile Phe Asp Arg Glu Leu His Arg Gln Thr Gly Asn Gly Phe Arg Cys
20 25 30
Leu Asn Cys Asn Asp Asn Thr Asp Gly Ile His Cys Glu Lys Cys Lys
35 40 45
Asn Gly Phe Tyr Arg His Arg Glu Arg Asp Arg Cys Leu Pro Cys Asn
50 55 60
Cys Asn Ser Lys Gly Ser Leu Ser Ala Arg Cys Asp Asn Ser Gly Arg
65 70 75 80
Cys Ser Cys Lys Pro Gly Val Thr Gly Ala Arg Cys Asp Arg Cys Leu
85 90 95
Pro Gly Phe His Met Leu Thr Asp Ala Gly Cys Thr Gln Asp Gln Arg
100 105 110
Leu Leu Asp Ser Lys Cys Asp Cys Asp Pro Ala Gly Ile Ala Gly Pro
115 120 125
Cys Asp Ala Gly Arg Cys Val Cys Lys Pro Ala Val Thr Gly Glu Arg
130 135 140
Cys Asp Arg Cys Arg Ser Gly Tyr Tyr Asn Leu Asp Gly Gly Asn Pro
145 150 155 160
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165 170 175
Ser Ser Ala Glu Tyr Ser Val His Lys Ile Thr Ser Thr Phe His Gln
180 185 190
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210 215 220
Leu Asp Pro Val Tyr Phe Val Ala Pro Ala Lys Phe Leu Gly Asn Gln
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Gln Val Ser Tyr Gly Gln Ser Leu Ser Phe Asp Tyr Arg Val Asp Arg
245 250 255
Gly Gly Arg His Pro Ser Ala His Asp Val Ile Leu Glu Gly Ala Gly
260 265 270
Leu Arg Ile Thr Ala Pro Leu Met Pro Leu Gly Lys Thr Leu Pro Cys
275 280 285
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Asn Leu Thr Ala Leu Arg Ile Arg Ala Thr Tyr Gly Glu Tyr Ser Thr
325 330 335
Gly Tyr Ile Asp Asn Val Thr Leu Ile Ser Ala Arg Pro Val Ser Gly
340 345 350
Ala Pro Ala Pro Trp Val Glu Gln Cys Ile Cys Pro Val Gly Tyr Lys
355 360 365
Gly Gln Phe Cys Gln Asp Cys Ala Ser Gly Tyr Lys Arg Asp Ser Ala
370 375 380
Arg Leu Gly Pro Phe Gly Thr Cys Ile Pro Cys Asn Cys Gln Gly Gly
385 390 395 400
Gly Ala Cys Asp Pro Asp Thr Gly Asp Cys Tyr Ser Gly Asp Glu Asn
405 410 415
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435 440 445
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450 455 460
Pro Gly Val Thr Gly Ala Arg Cys Glu Leu Cys Ala Asp Gly Tyr Phe
465 470 475 480
Gly Asp Pro Phe Gly Glu His Gly Pro Val Arg Pro Cys Gln Pro Cys
485 490 495
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Asp Ile Leu Arg Asp Ala Gln Ile Ser Glu Gly Ala Ser Arg Ser Leu
645 650 655
Gly Leu Gln Leu Ala Lys Val Arg Ser Gln Glu Asn Ser Tyr Gln Ser
660 665 670
Arg Leu Asp Asp Leu Lys Met Thr Val Glu Arg Val Arg Ala Leu Gly
675 680 685
Ser Gln Tyr Gln Asn Arg Val Arg Asp Thr His Arg Leu Ile Thr Gln
690 695 700
Met Gln Leu Ser Leu Ala Glu Ser Glu Ala Ser Leu Gly Asn Thr Asn
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Ile Pro Ala Ser Asp His Tyr Val Gly Pro Asn Gly Phe Lys Ser Leu
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Ser Val Ser Arg Leu Gln Gly Val Ser Asp Gln Ser Phe Gln Val Glu
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<212> PRT
<213> 智人
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Val
305
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<213> 智人
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<212> PRT
<213> 智人
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Ser Asn Gln Leu Leu Gln Ile Gln Pro Ala His Phe Ser Gln Cys Ser
115 120 125
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Asn Leu Gln Arg Leu Tyr Leu Ser Asn Asn His Ile Ser Gln Leu Pro
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Pro Ser Val Phe Met Gln Leu Pro Gln Leu Asn Arg Leu Thr Leu Phe
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Asn Leu Arg Glu Leu Trp Leu Tyr Asp Asn His Ile Ser Ser Leu Pro
275 280 285
Asp Asn Val Phe Ser Asn Leu Arg Gln Leu Gln Val Leu Ile Leu Ser
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Asn Asn Arg Leu Arg Gln Leu Pro Gly Asn Ile Phe Ala Asn Val Asn
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Gly Leu Met Ala Ile Gln Leu Gln Asn Asn Gln Leu Glu Asn Leu Pro
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Leu Gly Ile Phe Asp His Leu Gly Lys Leu Cys Glu Leu Arg Leu Tyr
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Asn Val Ala Val Pro Ser Val His Val Pro Glu Val Pro Ser Tyr Pro
450 455 460
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<213> 智人
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35 40 45
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Gly Thr Ile Asn Val His Asp Val Glu Thr Gln Phe Asn Gln Tyr Lys
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Thr Glu Ala Ala Ser Arg Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asp Val Ser Val
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Gly
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<213> 智人
<400> 37
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35 40 45
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Val Thr Asp Trp Ala Trp Tyr Lys Ile Thr Asp Ser Glu Asp Lys Ala
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Leu Met Asn Gly Ser Glu Ser Arg Phe Phe Val Ser Ser
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<213> 智人
<400> 38
Ala Gly Pro Ser Ser Gly Ser Cys Pro Pro Thr Lys Phe Gln Cys Arg
1 5 10 15
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Thr Ser Leu Arg Asn Ala Thr Thr Met Gly Pro Pro Val Thr Leu Glu
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Ser Val Pro Ser Val Gly Asn Ala Thr Ser Ser Ser Ala Gly Asp Gln
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Ser Gly Ser Pro Thr Ala Tyr Gly
180
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<213> 智人
<400> 39
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Gly Gly Ala Glu Gln Glu Pro Gly Gln Ala Leu Gly Lys Val Phe Met
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100 105 110
Arg Asp Thr Lys Ile Phe Tyr Ser Ile Thr Gly Pro Gly Ala Asp Ser
115 120 125
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<213> 智人
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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275 280 285
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Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys Pro Cys Ala Arg Val Cys
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325 330 335
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355 360 365
Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu Ile
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Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His Gln Leu Cys Ala Arg Gly
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Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys Leu Pro Cys His Pro Glu
530 535 540
Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys Phe Gly Pro Glu Ala Asp
545 550 555 560
Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp Pro Pro Phe Cys Val Ala
565 570 575
Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu Ser Tyr Met Pro Ile Trp
580 585 590
Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln Pro Cys Pro Ile Asn Cys
595 600 605
Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys Gly Cys Pro Ala Glu Gln
610 615 620
Arg Ala Ser Pro Leu Thr
625 630
<210> 41
<211> 289
<212> PRT
<213> 智人
<400> 41
Glu Val Leu Phe Arg Cys Pro Pro Cys Thr Pro Glu Arg Leu Ala Ala
1 5 10 15
Cys Gly Pro Pro Pro Val Ala Pro Pro Ala Ala Val Ala Ala Val Ala
20 25 30
Gly Gly Ala Arg Met Pro Cys Ala Glu Leu Val Arg Glu Pro Gly Cys
35 40 45
Gly Cys Cys Ser Val Cys Ala Arg Leu Glu Gly Glu Ala Cys Gly Val
50 55 60
Tyr Thr Pro Arg Cys Gly Gln Gly Leu Arg Cys Tyr Pro His Pro Gly
65 70 75 80
Ser Glu Leu Pro Leu Gln Ala Leu Val Met Gly Glu Gly Thr Cys Glu
85 90 95
Lys Arg Arg Asp Ala Glu Tyr Gly Ala Ser Pro Glu Gln Val Ala Asp
100 105 110
Asn Gly Asp Asp His Ser Glu Gly Gly Leu Val Glu Asn His Val Asp
115 120 125
Ser Thr Met Asn Met Leu Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gly Arg Lys Pro
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Met Lys Glu Leu Ala Val Phe Arg Glu Lys Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln His Arg Gln Met Gly Lys Gly Gly Lys His His Leu Gly Leu
165 170 175
Glu Glu Pro Lys Lys Leu Arg Pro Pro Pro Ala Arg Thr Pro Cys Gln
180 185 190
Gln Glu Leu Asp Gln Val Leu Glu Arg Ile Ser Thr Met Arg Leu Pro
195 200 205
Asp Glu Arg Gly Pro Leu Glu His Leu Tyr Ser Leu His Ile Pro Asn
210 215 220
Cys Asp Lys His Gly Leu Tyr Asn Leu Lys Gln Cys Lys Met Ser Leu
225 230 235 240
Asn Gly Gln Arg Gly Glu Cys Trp Cys Val Asn Pro Asn Thr Gly Lys
245 250 255
Leu Ile Gln Gly Ala Pro Thr Ile Arg Gly Asp Pro Glu Cys His Leu
260 265 270
Phe Tyr Asn Glu Gln Gln Glu Ala Arg Gly Val His Thr Gln Arg Met
275 280 285
Gln
<210> 42
<211> 171
<212> PRT
<213> 智人
<400> 42
Ala Asp Arg Glu Arg Ser Ile His Asp Phe Cys Leu Val Ser Lys Val
1 5 10 15
Val Gly Arg Cys Arg Ala Ser Met Pro Arg Trp Trp Tyr Asn Val Thr
20 25 30
Asp Gly Ser Cys Gln Leu Phe Val Tyr Gly Gly Cys Asp Gly Asn Ser
35 40 45
Asn Asn Tyr Leu Thr Lys Glu Glu Cys Leu Lys Lys Cys Ala Thr Val
50 55 60
Thr Glu Asn Ala Thr Gly Asp Leu Ala Thr Ser Arg Asn Ala Ala Asp
65 70 75 80
Ser Ser Val Pro Ser Ala Pro Arg Arg Gln Asp Ser Glu Asp His Ser
85 90 95
Ser Asp Met Phe Asn Tyr Glu Glu Tyr Cys Thr Ala Asn Ala Val Thr
100 105 110
Gly Pro Cys Arg Ala Ser Phe Pro Arg Trp Tyr Phe Asp Val Glu Arg
115 120 125
Asn Ser Cys Asn Asn Phe Ile Tyr Gly Gly Cys Arg Gly Asn Lys Asn
130 135 140
Ser Tyr Arg Ser Glu Glu Ala Cys Met Leu Arg Cys Phe Arg Gln Gln
145 150 155 160
Glu Asn Pro Pro Leu Pro Leu Gly Ser Lys Val
165 170
<210> 43
<211> 758
<212> PRT
<213> 智人
<400> 43
Gln Glu Ser Cys Ser Met Arg Cys Gly Ala Leu Asp Gly Pro Cys Ser
1 5 10 15
Cys His Pro Thr Cys Ser Gly Leu Gly Thr Cys Cys Leu Asp Phe Arg
20 25 30
Asp Phe Cys Leu Glu Ile Leu Pro Tyr Ser Gly Ser Met Met Gly Gly
35 40 45
Lys Asp Phe Val Val Arg His Phe Lys Met Ser Ser Pro Thr Asp Ala
50 55 60
Ser Val Ile Cys Arg Phe Lys Asp Ser Ile Gln Thr Leu Gly His Val
65 70 75 80
Asp Ser Ser Gly Gln Val His Cys Val Ser Pro Leu Leu Tyr Glu Ser
85 90 95
Gly Arg Ile Pro Phe Thr Val Ser Leu Asp Asn Gly His Ser Phe Pro
100 105 110
Arg Ala Gly Thr Trp Leu Ala Val His Pro Asn Lys Val Ser Met Met
115 120 125
Glu Lys Ser Glu Leu Val Asn Glu Thr Arg Trp Gln Tyr Tyr Gly Thr
130 135 140
Ala Asn Thr Ser Gly Asn Leu Ser Leu Thr Trp His Val Lys Ser Leu
145 150 155 160
Pro Thr Gln Thr Ile Thr Ile Glu Leu Trp Gly Tyr Glu Glu Thr Gly
165 170 175
Met Pro Tyr Ser Gln Glu Trp Thr Ala Lys Trp Ser Tyr Leu Tyr Pro
180 185 190
Leu Ala Thr His Ile Pro Asn Ser Gly Ser Phe Thr Phe Thr Pro Lys
195 200 205
Pro Ala Pro Pro Ser Tyr Gln Arg Trp Arg Val Gly Ala Leu Arg Ile
210 215 220
Ile Asp Ser Lys Asn Tyr Ala Gly Gln Lys Asp Val Gln Ala Leu Trp
225 230 235 240
Thr Asn Asp His Ala Leu Ala Trp His Leu Ser Asp Asp Phe Arg Glu
245 250 255
Asp Pro Val Ala Trp Ala Arg Thr Gln Cys Gln Ala Trp Glu Glu Leu
260 265 270
Glu Asp Gln Leu Pro Asn Phe Leu Glu Glu Leu Pro Asp Cys Pro Cys
275 280 285
Thr Leu Thr Gln Ala Arg Ala Asp Ser Gly Arg Phe Phe Thr Asp Tyr
290 295 300
Gly Cys Asp Met Glu Gln Gly Ser Val Cys Thr Tyr His Pro Gly Ala
305 310 315 320
Val His Cys Val Arg Ser Val Gln Ala Ser Leu Arg Tyr Gly Ser Gly
325 330 335
Gln Gln Cys Cys Tyr Thr Ala Asp Gly Thr Gln Leu Leu Thr Ala Asp
340 345 350
Ser Ser Gly Gly Ser Thr Pro Asp Arg Gly His Asp Trp Gly Ala Pro
355 360 365
Pro Phe Arg Thr Pro Pro Arg Val Pro Ser Met Ser His Trp Leu Tyr
370 375 380
Asp Val Leu Ser Phe Tyr Tyr Cys Cys Leu Trp Ala Pro Asp Cys Pro
385 390 395 400
Arg Tyr Met Gln Arg Arg Pro Ser Asn Asp Cys Arg Asn Tyr Arg Pro
405 410 415
Pro Arg Leu Ala Ser Ala Phe Gly Asp Pro His Phe Val Thr Phe Asp
420 425 430
Gly Thr Asn Phe Thr Phe Asn Gly Arg Gly Glu Tyr Val Leu Leu Glu
435 440 445
Ala Ala Leu Thr Asp Leu Arg Val Gln Ala Arg Ala Gln Pro Gly Thr
450 455 460
Met Ser Asn Gly Thr Glu Thr Arg Gly Thr Gly Leu Thr Ala Val Ala
465 470 475 480
Val Gln Glu Gly Asn Ser Asp Val Val Glu Val Arg Leu Ala Asn Arg
485 490 495
Thr Gly Gly Leu Glu Val Leu Leu Asn Gln Glu Val Leu Ser Phe Thr
500 505 510
Glu Gln Ser Trp Met Asp Leu Lys Gly Met Phe Leu Ser Val Ala Ala
515 520 525
Gly Asp Arg Val Ser Ile Met Leu Ala Ser Gly Ala Gly Leu Glu Val
530 535 540
Ser Val Gln Gly Pro Phe Leu Ser Val Ser Val Leu Leu Pro Glu Lys
545 550 555 560
Phe Leu Thr His Thr His Gly Leu Leu Gly Thr Leu Asn Asn Asp Pro
565 570 575
Thr Asp Asp Phe Thr Leu His Ser Gly Arg Val Leu Pro Pro Gly Thr
580 585 590
Ser Pro Gln Glu Leu Phe Leu Phe Gly Ala Asn Trp Thr Val His Asn
595 600 605
Ala Ser Ser Leu Leu Thr Tyr Asp Ser Trp Phe Leu Val His Asn Phe
610 615 620
Leu Tyr Gln Pro Lys His Asp Pro Thr Phe Glu Pro Leu Phe Pro Ser
625 630 635 640
Glu Thr Thr Leu Asn Pro Ser Leu Ala Gln Glu Ala Ala Lys Leu Cys
645 650 655
Gly Asp Asp His Phe Cys Asn Phe Asp Val Ala Ala Thr Gly Ser Leu
660 665 670
Ser Thr Gly Thr Ala Thr Arg Val Ala His Gln Leu His Gln Arg Arg
675 680 685
Met Gln Ser Leu Gln Pro Val Val Ser Cys Gly Trp Leu Ala Pro Pro
690 695 700
Pro Asn Gly Gln Lys Glu Gly Asn Arg Tyr Leu Ala Gly Ser Thr Ile
705 710 715 720
Tyr Phe His Cys Asp Asn Gly Tyr Ser Leu Ala Gly Ala Glu Thr Ser
725 730 735
Thr Cys Gln Ala Asp Gly Thr Trp Ser Ser Pro Thr Pro Lys Cys Gln
740 745 750
Pro Gly Arg Ser Tyr Ala
755
<210> 44
<211> 558
<212> PRT
<213> 智人
<400> 44
Met Leu Gly Gly Ser Gly Ser His Gly Arg Arg Ser Leu Ala Ala Leu
1 5 10 15
Ser Gln Ile Ala Tyr Gln Arg Asn Asp Asp Asp Glu Glu Glu Ala Ala
20 25 30
Arg Glu Arg Arg Arg Arg Ala Arg Gln Glu Arg Leu Arg Gln Lys Gln
35 40 45
Glu Glu Glu Ser Leu Gly Gln Val Thr Asp Gln Val Glu Val Asn Ala
50 55 60
Gln Asn Ser Val Pro Asp Glu Glu Ala Lys Thr Thr Thr Thr Asn Thr
65 70 75 80
Gln Val Glu Gly Asp Asp Glu Ala Ala Phe Leu Glu Arg Leu Ala Arg
85 90 95
Arg Glu Glu Arg Arg Gln Lys Arg Leu Gln Glu Ala Leu Glu Arg Gln
100 105 110
Lys Glu Phe Asp Pro Thr Ile Thr Asp Ala Ser Leu Ser Leu Pro Ser
115 120 125
Arg Arg Met Gln Asn Asp Thr Ala Glu Asn Glu Thr Thr Glu Lys Glu
130 135 140
Glu Lys Ser Glu Ser Arg Gln Glu Arg Tyr Glu Ile Glu Glu Thr Glu
145 150 155 160
Thr Val Thr Lys Ser Tyr Gln Lys Asn Asp Trp Arg Asp Ala Glu Glu
165 170 175
Asn Lys Lys Glu Asp Lys Glu Lys Glu Glu Glu Glu Glu Glu Lys Pro
180 185 190
Lys Arg Gly Ser Ile Gly Glu Asn Gln Gly Glu Glu Lys Gly Thr Lys
195 200 205
Val Gln Ala Lys Arg Glu Lys Leu Gln Glu Asp Lys Pro Thr Phe Lys
210 215 220
Lys Glu Glu Ile Lys Asp Glu Lys Ile Lys Lys Asp Lys Glu Pro Lys
225 230 235 240
Glu Glu Val Lys Ser Phe Met Asp Arg Lys Lys Gly Phe Thr Glu Val
245 250 255
Lys Ser Gln Asn Gly Glu Phe Met Thr His Lys Leu Lys His Thr Glu
260 265 270
Asn Thr Phe Ser Arg Pro Gly Gly Arg Ala Ser Val Asp Thr Lys Glu
275 280 285
Ala Glu Gly Ala Pro Gln Val Glu Ala Gly Lys Arg Leu Glu Glu Leu
290 295 300
Arg Arg Arg Arg Gly Glu Thr Glu Ser Glu Glu Phe Glu Lys Leu Lys
305 310 315 320
Gln Lys Gln Gln Glu Ala Ala Leu Glu Leu Glu Glu Leu Lys Lys Lys
325 330 335
Arg Glu Glu Arg Arg Lys Val Leu Glu Glu Glu Glu Gln Arg Arg Lys
340 345 350
Gln Glu Glu Ala Asp Arg Lys Leu Arg Glu Glu Glu Glu Lys Arg Arg
355 360 365
Leu Lys Glu Glu Ile Glu Arg Arg Arg Ala Glu Ala Ala Glu Lys Arg
370 375 380
Gln Lys Met Pro Glu Asp Gly Leu Ser Asp Asp Lys Lys Pro Phe Lys
385 390 395 400
Cys Phe Thr Pro Lys Gly Ser Ser Leu Lys Ile Glu Glu Arg Ala Glu
405 410 415
Phe Leu Asn Lys Ser Val Gln Lys Ser Ser Gly Val Lys Ser Thr His
420 425 430
Gln Ala Ala Ile Val Ser Lys Ile Asp Ser Arg Leu Glu Gln Tyr Thr
435 440 445
Ser Ala Ile Glu Gly Thr Lys Ser Ala Lys Pro Thr Lys Pro Ala Ala
450 455 460
Ser Asp Leu Pro Val Pro Ala Glu Gly Val Arg Asn Ile Lys Ser Met
465 470 475 480
Trp Glu Lys Gly Asn Val Phe Ser Ser Pro Thr Ala Ala Gly Thr Pro
485 490 495
Asn Lys Glu Thr Ala Gly Leu Lys Val Gly Val Ser Ser Arg Ile Asn
500 505 510
Glu Trp Leu Thr Lys Thr Pro Asp Gly Asn Lys Ser Pro Ala Pro Lys
515 520 525
Pro Ser Asp Leu Arg Pro Gly Asp Val Ser Ser Lys Arg Asn Leu Trp
530 535 540
Glu Lys Gln Ser Val Asp Lys Val Thr Ser Pro Thr Lys Val
545 550 555
<210> 45
<211> 81
<212> PRT
<213> 智人
<400> 45
Met Glu Ser Pro Lys Lys Lys Asn Gln Gln Leu Lys Val Gly Ile Leu
1 5 10 15
His Leu Gly Ser Arg Gln Lys Lys Ile Arg Ile Gln Leu Arg Ser Gln
20 25 30
Cys Ala Thr Trp Lys Val Ile Cys Lys Ser Cys Ile Ser Gln Thr Pro
35 40 45
Gly Ile Asn Leu Asp Leu Gly Ser Gly Val Lys Val Lys Ile Ile Pro
50 55 60
Lys Glu Glu His Cys Lys Met Pro Glu Ala Gly Glu Glu Gln Pro Gln
65 70 75 80
Val
<210> 46
<211> 142
<212> PRT
<213> 智人
<400> 46
Met Gly Ala Pro Thr Leu Pro Pro Ala Trp Gln Pro Phe Leu Lys Asp
1 5 10 15
His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu Gly Cys Ala
20 25 30
Cys Thr Pro Glu Arg Met Ala Glu Ala Gly Phe Ile His Cys Pro Thr
35 40 45
Glu Asn Glu Pro Asp Leu Ala Gln Cys Phe Phe Cys Phe Lys Glu Leu
50 55 60
Glu Gly Trp Glu Pro Asp Asp Asp Pro Ile Glu Glu His Lys Lys His
65 70 75 80
Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys Gln Phe Glu Glu Leu
85 90 95
Thr Leu Gly Glu Phe Leu Lys Leu Asp Arg Glu Arg Ala Lys Asn Lys
100 105 110
Ile Ala Lys Glu Thr Asn Asn Lys Lys Lys Glu Phe Glu Glu Thr Ala
115 120 125
Glu Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met Asp
130 135 140
<210> 47
<211> 250
<212> PRT
<213> 智人
<400> 47
Met Ala Asp Asn Phe Ser Leu His Asp Ala Leu Ser Gly Ser Gly Asn
1 5 10 15
Pro Asn Pro Gln Gly Trp Pro Gly Ala Trp Gly Asn Gln Pro Ala Gly
20 25 30
Ala Gly Gly Tyr Pro Gly Ala Ser Tyr Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Gln
35 40 45
Ala Pro Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Gln Ala Pro Pro Gly Ala Tyr Pro
50 55 60
Gly Ala Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Ala Pro Ala Pro Gly Val Tyr Pro
65 70 75 80
Gly Pro Pro Ser Gly Pro Gly Ala Tyr Pro Ser Ser Gly Gln Pro Ser
85 90 95
Ala Thr Gly Ala Tyr Pro Ala Thr Gly Pro Tyr Gly Ala Pro Ala Gly
100 105 110
Pro Leu Ile Val Pro Tyr Asn Leu Pro Leu Pro Gly Gly Val Val Pro
115 120 125
Arg Met Leu Ile Thr Ile Leu Gly Thr Val Lys Pro Asn Ala Asn Arg
130 135 140
Ile Ala Leu Asp Phe Gln Arg Gly Asn Asp Val Ala Phe His Phe Asn
145 150 155 160
Pro Arg Phe Asn Glu Asn Asn Arg Arg Val Ile Val Cys Asn Thr Lys
165 170 175
Leu Asp Asn Asn Trp Gly Arg Glu Glu Arg Gln Ser Val Phe Pro Phe
180 185 190
Glu Ser Gly Lys Pro Phe Lys Ile Gln Val Leu Val Glu Pro Asp His
195 200 205
Phe Lys Val Ala Val Asn Asp Ala His Leu Leu Gln Tyr Asn His Arg
210 215 220
Val Lys Lys Leu Asn Glu Ile Ser Lys Leu Gly Ile Ser Gly Asp Ile
225 230 235 240
Asp Leu Thr Ser Ala Ser Tyr Thr Met Ile
245 250

Claims (34)

1.一种用于诊断癌症、预测癌症发生或复发和/或监测癌症治疗的方法，包括接触具有癌症或癌症复发风险的受试者的体液样本，或接触接受以下癌症治疗的受试者的体液样本：
(a)一种或多种第一抗体检测标志物分子，所述第一抗体检测标志物分子结合抗至少一种肿瘤相关抗原(TAA)的人类自身抗体；和
(b)一种或多种第二抗体检测标志物分子，所述第二抗体检测标志物分子结合抗至少一种可提取核抗原(ENA)的人类自身抗体
其中，存在抗一种或多种TAA和一种或多种ENA的自身抗体表明受试者具有癌症或癌症复发的可能性，和/或表明癌症治疗的有效性。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种ENA选自CENPA、Jo-1、U1 snRNP亚单位70kD、U1 snRNP亚单位A、U1 snRNP亚单位C、Sm亚单位B、Sm亚单位B’、Sm亚单位D、Sm亚单位E、Sm亚单位F、Sm亚单位G、Scl70、Sm、SS-A/Ro(52kDa)、SS-B/La、CENPB、U1 snRNP、PM/Scl100、SS-A/Ro(60kDa)、Ku和PM/Scl75。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种TAA包括至少一种乳腺癌TAA。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述至少一种TAA选自ANGPTL4、CALD1、CD147、CD320、CDH3、CST2、DKK1、EPHA2、GAL1、GFRA1、GRN、Her2、IGFBP2、LAMC2、LRP10、LRRC15、MUC1、SPINT2、SSR2、SUSD2、XAGE-1B、A1AT、BIRC5、GAL3、CAPC、GRN和GRP78。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，所述方法包括结合至抗至少2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多ENA的人类自身抗体的第二抗体检测标志物分子。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，所述方法包括结合至抗至少2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多TAA的人类自身抗体的第一抗体检测标志物分子。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其中所述一种或多种ENA包括SS-A/Ro(52kDa)、SS-B/La、CENPB和Ku中的1、2、3种或全部4种。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的方法，其中所述一种或多种TAA包括ANGPTL4、CALD1、CD320、CDH3、DKK1、LRRC15、MUC1、SPINT2、SPON2、SSR2和GRP78中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种或全部11种。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的方法，其中所述一种或多种TAA包括DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT和GRN中的1、2、3、4、5、6或全部7种。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的方法，其中所述一种或多种ENA包括SS-A/Ro、SS-B/LA和Ku中的1种、2种或全部3种。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的方法，其中所述一种或多种TAA和一种或多种ENA的组合包括选自以下的一个集合：
A1AT和Sm；
A1AT和IGFBP2；
A1AT和GRN；
A1AT和CENPA；
A1AT、Sm和IGFPB2；
A1AT、Sm和GRN；
A1AT、Sm和CENPA；
A1AT、Sm、IGFBP2和GRN；
A1AT、Sm、IGFBP2和CENPA
A1AT、Sm、IGFBP2、GRN、CENPA；
A1AT、IGFBP2和GRN；
A1AT、IGFBP2和CENPA；
A1AT、IGFBP2、GRN和CENPA；
Sm和IGFPB2；
Sm和GRN；
Sm和CENPA；
Sm、IGFPB2和GRN；
Sm、IGFPB2和CENPA；
Sm、IGFPB2、GRN、CENPA；
IGFPB2和GRN；
IGFPB2和CENPA；
IGFPB2、GRN和CENPA；
GRN和CENPA；
DKK1和SS-A/Ro；
DKKI和SS-B/La；
DKKI和Ku；
DKKI、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4和Ku；
DKKI、ANGPTL4、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、SS-B/La和Ku；
DK1、MUC1和SS-A/Ro；
DKKI、MUC1和SS-B/La；
DKKI、MUC1和Ku；
DKKI、MUC1、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、MUC1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、MUC1、SS-B/La和Ku；
DK1、ANGPTL4、MUC1和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、SS-B/La和Ku；
DKK1、GRP78和SS-A/Ro；
DKKI、GRP78和SS-B/La；
DKKI、GRP78和Ku；
DKKI、GRP78、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、GRP78、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GRP78、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、GRP78和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、GRP78和Ku；
DKKI、ANGPTL4、GRP78、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GRP78、SS-B/La和Ku；
DKK1、MUC1、GRP78和SS-A/Ro；
DKKI、MUC1、GRP78和SS-B/La；
DKKI、MUC1、GRP78和Ku；
DKKI、MUC1、GRP78、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、MUC1、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、MUC1、GRP78、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-B/La和Ku；
DKK1、GFRA1和SS-A/Ro；
DKKI、GFRA1和SS-B/La；
DKKI、GFRA1和Ku；
DKKI、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、GFRA1、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GFRA1和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、GFRA1和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、GFRA1和Ku；
DKKI、ANGPTL4、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GFRA1、SS-B/La和Ku；
DKK1、MUC1、GFRA1和SS-A/Ro；
DKKI、MUC1、GFRA1和SS-B/La；
DKKI、MUC1、GFRA1和Ku；
DKKI、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、MUC1、GFRA1、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GFRA1和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GFRA1和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GFRA1和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-B/La和Ku；
DKK1、A1AT和SS-A/Ro；
DKKI、A1AT和SS-B/La；
DKKI，A1AT和Ku；
DKKI、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、A1AT、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、A1AT和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、A1AT和Ku；
DKKI、ANGPTL4、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、MUC1、A1AT、SS-A/Ro；
DKKI、MUC1、A1AT和SS-B/La；
DKKI、MUC1、A1AT和Ku；
DKKI、MUC1、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、MUC1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、MUC1、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、A1AT和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La和Ku；
DKK1、GRN和SS-A/Ro；
DKKI、GRN和SS-B/La；
DKKI、GRN和Ku；
DKKI、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GRN和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、GRN和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、GRN和Ku；
DKKI、ANGPTL4、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、MUC1、GRN和SS-A/Ro；
DKKI、MUC1、GRN和SS-B/La；
DKKI、MUC1、GRN和Ku；
DKKI、MUC1、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、MUC1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、MUC1、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRN和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和Ku；
DKKI、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4和SS-A/Ro；
ANGPTL4和SS-B/La；
ANGPTL4和Ku；
ANGPTL4、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1和Ku；
ANGPTL4、MUC1、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、GRP78和SS-A/Ro；
ANGPTL4、GRP78和SS-B/La；
ANGPTL4、GRP78和Ku；
ANGPTL4、GRP78、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、GRP78、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、GFRA1和SS-A/Ro；
ANGPTL4、GFRA1和SS-B/La；
ANGPTL4、GFRA1和Ku；
ANGPTL4、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、GFRA1、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GFRA1、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、A1AT和SS-A/Ro；
ANGPTL4、A1AT和SS-B/La；
ANGPTL4、A1AT和Ku；
ANGPTL4、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、A1AT、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、A1AT和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、A1AT和Ku；
ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、A1AT、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、GRN和SS-A/Ro；
ANGPTL4、GRN和SS-B/La；
ANGPTL4、GRN和Ku；
ANGPTL4、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、GRN、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、GRN、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRN和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRN和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRN和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRN、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GRN、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-B/La和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和SS-A/Ro；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；
ANGPTL4、MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La和Ku；
MUC1和SS-A/Ro；
MUC1和SS-B/La；
MUC1和Ku；
MUC1、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78和SS-A/Ro；
MUC1、GRP78和SS-B/La；
MUC1、GRP78和Ku；
MUC1、GRP78、SS-A/Ro和SS-B/La；
MUC1、GRP78、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、SS-B/La和Ku；
MUC1、GFRA1和SS-A/Ro；
MUC1、GFRA1和SS-B/La；
MUC1、GFRA1和Ku；
MUC1、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
MUC1、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GFRA1、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1和SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、GFRA1和SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、SS-B/La和Ku；
MUC1、A1AT和SS-A/Ro；
MUC1、A1AT和SS-B/La；
MUC1、A1AT和Ku；
MUC1、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
MUC1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、A1AT、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、A1AT和SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La；
MUC1、GRP78、A1AT和Ku；
MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、A1AT、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRN和SS-A/Ro；
MUC1、GRN和SS-B/La；
MUC1、GRN和Ku；
MUC1、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
MUC1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRN、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、GRN和SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、GRN、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GRN和Ku；
MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GRN、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、GRN、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、GRN、SS-B/La和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；
MUC1、GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La和Ku；
GRP78和SS-A/Ro；
GRP78和SS-B/La；
GRP78和Ku；
GRP78、SS-A/Ro、SS-B/La；
GRP78、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、SS-B/La和Ku；
GRP78、GFRA1和SS-A/Ro；
GRP78、GFRA1和SS-B/La；
GRP78、GFRA1和Ku；
GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、GFRA1、SS-B/La和Ku；
GRP78、A1AT和SS-A/Ro；
GRP78、A1AT和SS-B/La；
GRP78、A1AT和Ku；
GRP78、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、A1AT、SS-B/La和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT和SS-A/Ro；
GRP78、GFRA1、A1AT和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、A1AT和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT、SS-B/La和Ku；
GRP78、GRN和SS-A/Ro；
GRP78、GRN和SS-B/La；
GRP78、GRN和Ku；
GRP78、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、GRN、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、GRN、SS-B/La和Ku；
GRP78、GFRA1、GRN和SS-A/Ro；
GRP78、GFRA1、GRN和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、GRN和Ku；
GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、GFRA1、GRN、SS-B/La和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和SS-A/Ro；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；
GRP78、GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La和Ku；
GFRA1和SS-A/Ro；
GFRA1和SS-B/La；
GFRA1和Ku；
GFRA1、SS-A/Ro、SS-B/La；
GFRA1、SS-A/Ro和Ku；
GFRA1、SS-B/La和Ku；
GFRA1、A1AT和SS-A/Ro；
GFRA1、A1AT和SS-B/La；
GFRA1、A1AT和Ku；
GFRA1、A1AT、SS-A/Ro、SS-B/La；
GFRA1、A1AT、SS-A/Ro和Ku；
GFRA1、A1AT、SS-B/La和Ku；
GFRA1、GRN和SS-A/Ro；
GFRA1、GRN和SS-B/La；
GFRA1、GRN和Ku；
GFRA1、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
GFRA1、GRN、SS-A/Ro和Ku；
GFRA1、GRN、SS-B/La和Ku；
GFRA1、A1AT、GRN和SS-A/Ro；
GFRA1、A1AT、GRN和SS-B/La；
GFRA1、A1AT、GRN和Ku；
GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro、SS-B/La；
GFRA1、A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；
GFRA1、A1AT、GRN、SS-B/La和Ku；
A1AT和SS-A/Ro；
A1AT和SS-B/La；
A1AT和Ku；
A1AT、SS-A/Ro和SS-B/La；
A1AT、SS-A/Ro和Ku；
A1AT、SS-B/La和Ku；
A1AT、GRN和SS-A/Ro；
A1AT、GRN和SS-B/La；
A1AT、GRN和Ku；
A1AT、GRN、SS-A/Ro和SS-B/La；
A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；和
A1AT、GRN、SS-B/La和Ku。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的方法，其中所述受试者具有患乳腺癌或乳腺癌复发的风险。
13.根据权利要求1～11中任一项所述的方法，其中所述受试者正在接受乳腺癌治疗。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的方法，其中所述受试者通过包括但不限于乳房X光摄影的其他技术被诊断为患有乳腺癌，其中所述方法用于识别假阳性乳腺癌诊断。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的方法，其中所述一种或多种第一抗体检测标志物分子包含所述TAA、其抗原片段、或所述TAA或其抗原片段的天然胞外结构域和/或天然分泌形式，或由它们组成；并且所述一种或多种第二抗体检测标志物分子包含所述ENA或其抗原片段，或所述ENA或其抗原片段的天然胞外结构域和/或天然分泌形式，或由它们组成。
16.根据权利要求1～15中任一项所述的方法，其中所述抗体检测标志物分子被可检测地标记。
17.根据权利要求1～16中任一项所述的方法，其中所述抗体检测标志物分子固定在表面上。
18.根据权利要求1～17中任一项所述的方法，其中所述抗体检测标志物分子包含根据权利要求23～34中任一项的组合物。
19.根据权利要求1～18中任一项所述的方法，其中所述接触包括使用纵向分析筛选，其中所有目标生物标志物可在一次试验和稀释中检测和定量。
20.根据权利要求1～19中任一项所述的方法，其中所述体液样本包括来自所述受试者的血样或血清样本。
21.根据权利要求1～20中任一项所述的方法，其中所述方法将所述受试者识别为可能患有癌症或癌症复发，并且其中所述方法进一步包括使用足以治疗所述癌症或癌症复发的治疗剂量来治疗所述受试者。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述治疗包括化学疗法、激素疗法、放射疗法和/或移除肿瘤的手术中的一种或多种。
23.一种抗体检测标志物组合物，包括：
(a)一种或多种第一抗体检测标志物分子，所述第一抗体检测标志物分子结合抗至少一种肿瘤相关抗原(TAA)的人类自身抗体；和(b)一种或多种第二抗体检测标志物分子，所述第二抗体检测标志物分子结合抗至少一种可提取核抗原(ENA)的人类自身抗体。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述一种或多种ENA选自CENPA、Jo-1、U1snRNP亚单位70kD、U1 snRNP亚单位A、U1 snRNP亚单位C、Sm亚单位B、Sm亚单位B’、Sm亚单位D、Sm亚单位E、Sm亚单位F、Sm亚单位G、Scl70、Sm、SS-A/Ro(52kDa)、SS-B/La、CENPB、U1snRNP、PM/Scl100、SS-A/Ro(60kDa)、Ku和PM/Scl75。
25.根据权利要求23或24的组合物，其中所述至少一种TAA包含至少一种乳腺癌TAA。
26.根据权利要求23～25中任一项所述的组合物，其中所述至少一种TAA选自ANGPTL4、CALD1、CD147、CD320、CDH3、CST2、DKK1、EPHA2、GAL1、GFRA1、GRN、Her2、IGFBP2、LAMC2、LRP10、LRRC15、MUC1、SPINT2、SSR2、SUSD2、XAGE-1B、A1AT、BIRC5、GAL3、CAPC和GRP78。
27.根据权利要求23至26中任一项的组合物，所述方法包括结合抗至少2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多ENA的人类自身抗体的第二抗体检测标志物分子。
28.根据权利要求23至27中任一项的组合物，所述方法包括结合至抗至少2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多TAA的人类自身抗体的第一抗体检测标志物分子。
29.根据权利要求23～28中任一项所述的组合物，其中所述至少一种ENA包括SS-A/Ro(52kDa)、SS-B/La、CENPB和Ku中的1、2、3种或全部4种。
30.根据权利要求23～29中任一项所述的组合物，其中所述至少一种TAA包括ANGPTL4、CALD1、CD320、CDH3、DKK1、LRRC15、MUC1、SPINT2、SPON2、SSR2和GRP78中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种或全部11种。
31.根据权利要求23～30中任一项所述的组合物，其中一种或多种TAA和一种或多种ENA的组合包括选自以下的一个集合：
A1AT和Sm；
A1AT和IGFBP2；
A1AT和GRN；
A1AT和CENPA；
A1AT、Sm和IGFPB2；
A1AT、Sm和GRN；
A1AT、Sm和CENPA；
A1AT、Sm、IGFBP2和GRN；
A1AT、Sm、IGFBP2和CENPA
A1AT、Sm、IGFBP2、GRN、CENPA；
A1AT、IGFBP2和GRN；
A1AT、IGFBP2和CENPA；
A1AT、IGFBP2、GRN和CENPA；
Sm和IGFPB2；
Sm和GRN；
Sm和CENPA；
Sm、IGFPB2和GRN；
Sm、IGFPB2和CENPA；
Sm、IGFPB2、GRN、CENPA；
IGFPB2和GRN；
IGFPB2和CENPA；
IGFPB2、GRN和CENPA；
GRN和CENPA；
DKK1和SS-A/Ro；
DKKI和SS-B/La；
DKKI和Ku；
DKKI、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、SS-B/La和Ku；
DKK1、ANGPTL4和SS-A/Ro；
DKKI、ANGPTL4和SS-B/La；
DKKI、ANGPTL4和Ku；
DKKI、ANGPTL4、SS-A/Ro和SS-B/La；
DKK1、ANGPTL4、SS-A/Ro和Ku；
DKK1、ANGPTL4、SS-B/La和Ku；
DKK1、MUC1和SS-A/Ro；
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MUC1、SS-A/Ro和Ku；
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A1AT、GRN、SS-A/Ro和Ku；
A1AT、GRN、SS-B/La和Ku。
32.根据权利要求23～31中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种第一抗体检测标志物分子包含所述TAA、其抗原片段或所述TAA或其抗原片段的天然胞外结构域和/或天然分泌形式，或由它们组成；以及所述一种或多种第二抗体检测标志物分子包含所述ENA或其抗原片段，或所述ENA或其抗原片段的天然胞外结构域和/或天然分泌形式，或由他们组成。
33.根据权利要求23～32中任一项所述的组合物，其中所述组合物由总共2～10000个抗体检测标志物分子组成。
34.根据权利要求23～32中任一项所述的组合物，其中所述组合物总共包含2至1000个抗体检测标志物分子。
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