CN114072084A - 用于使用组织应力施加治疗睑缘炎的系统和方法 - Google Patents

Abstract

一种用于在眼睑的至少外表面上产生至少一个压力点的真皮调理装置，包括至少一个皮肤组织损伤发生器、至少一个控制器、电源和外壳，所述控制器联接到所述皮肤组织损伤发生器，电源联接到所述皮肤组织损伤发生器和所述控制器，并且所述外壳包住所述皮肤组织损伤发生器和所述控制器，其中所述控制器控制所述皮肤组织损伤发生器来产生至少一个信号并且施加所述信号以对所述眼睑的外层的外表面施加应力，所述应力导致在所述眼睑上形成所述压力点而无组织凝结，由此通过激活所述眼睑上的至少一个伤害感受器来激活所述眼睑的角膜反射、威胁反射和流泪反射中的至少一者。

Description

用于使用组织应力施加治疗睑缘炎的系统和方法

技术领域

所公开技术总体上涉及用于治疗睑缘炎的系统和方法，并且特别地，涉及用于经由眼睑诱导眼睛反射同时防止对眼睑的皮肤组织造成永久性损伤的系统和方法。

背景技术

皮肤是一种动态的多层器官，其随着最上面的外层细胞脱落并被向上移动到皮肤表面的内细胞所代替而处于不断变化的状态。尽管身体的整体结构一致，但皮肤的厚度会根据解剖部位和个体的年龄而发生变化。从解剖学上说，表皮是最外层，其充当内部身体与外部环境之间的物理和化学屏障；真皮是为皮肤提供结构支撑的较深的一层；而皮下(subcutis或hypodermis)是充当重要的脂肪储备的比真皮更深的一层。真皮是由疏松结缔组织组成的层。

哺乳动物的眼睛是一种复杂的器官，其使得哺乳动物拥有视觉，包括对光的有意识感知、颜色区分和深度感知。眼睛大体上由包围各个解剖结构的三个层组成。最外层，称为纤维膜，由巩膜和角膜构成。巩膜在白话中称为眼白，并且覆盖眼睛的大部分外表面。角膜是眼睛的透明部分，它允许光进入眼球并到达视神经。纤维膜下方是葡萄膜，它是包括虹膜的中间层，并且葡萄膜下方是视网膜，它是眼睛的与视神经连接的最内层。

角膜和巩膜暴露于环境和周围条件，并且借助于眼睑和睫毛防止刺激物和碎屑进入眼睛。总体上类似于皮肤，角膜和巩膜由一种叫做泪液(通常称为眼泪)的身体物质润滑，泪液通常用于响应于刺激而清洁并润滑眼睛。泪液由泪腺产生，泪腺位于哺乳动物颅骨中的眼窝的上外侧区域上。当眨眼时，泪液在暴露的巩膜和角膜(即，眼睛的表面)上扩散，从而聚集在眼内角中称为泪湖的区域中。泪液从泪湖排入泪囊。在眼睛的表面上扩散的泪液在医学上称为泪膜或角膜前膜，并且不断地包覆并润滑巩膜和角膜。泪膜本身具有三个不同的层：主要含有油的最外侧脂质层，含有电解质、氨基酸和蛋白质的中间水层，以及主要含有粘蛋白的内粘液层。泪膜的脂质层，称为睑脂或皮脂，由睑板腺(每只眼睛一个)产生，睑板腺在眼睑边缘处位于睑板内。脂质层包覆水层，从而防止水层蒸发和溢出到脸颊上。泪膜的水层由泪腺产生(每只眼睛一个)，并且形成泪膜的主体，同时也促进泪膜在眼睛的表面之上扩散。粘液层由结膜杯状细胞产生，从而直接包覆角膜并且使得泪膜能够在眼睛的表面之上均匀分布。

现在参考图1A，其示出展示参与泪膜产生的器官的眼睛的示意图(总体上标记为10和40)，如现有技术中已知的。上图10示出眼睛的横截面，而下图40示出眼睛的前视图。参考上图10，示出了具有瞳孔14和角膜16的眼球12。角膜16的表面上方是泪膜18，泪膜18包括三个层。如方框20所示，泪膜18的三个层在扩展视图中被示出为包括脂质层22、水层24和粘液层26。脂质层22是最外层，而粘液层26直接位于角膜16上。眼球12的顶部部分和底部部分由眼睑27A和27B覆盖，眼睑27A和27B具有从其延伸的多根睫毛28。上眼睑27A包括泪腺30以及睑板腺32A，而下眼睑27B仅包括睑板腺32B。尽管未明确示出，但眼睑27A和27B包括眼轮匝肌，其形成眼睑27A和27B的主体、位于眼睑27A和27B的皮肤(未标出)与图1A所示的腺体之间。眼轮匝肌基本上围绕眼睛并且是负责睁闭眼睑27A和27B的肌肉。因此，眼轮匝肌使得眼睛能够在引起眨眼的眼睛反射被激活时眨眼并且收缩和松弛。结膜34衬在眼睑27A和27B的内侧，并且如图所示，泪腺30以及睑板腺32A和32B与结膜34联接。多个杯状细胞36位于结膜34上。泪腺30、睑板腺32A和32B以及多个杯状细胞36中的每一者一起产生构成泪膜18的成分。睑板腺32A和32B产生脂质层22，泪腺30产生水层24，并且多个杯状细胞36产生粘液层26。如下图40中更详细示出的，每次眼睑27A和27B在称为眨眼的动作中经由眼轮匝肌睁闭时，泪膜18就从由泪腺30、睑板腺32A和睑板腺32B以及多个杯状细胞36产生的液体的组合中排泄出来并且在角膜上游走，由此保持角膜的表面有液体且清洁。

现在参考下图40，其示出眼睛的前视图。示出眼睑42、角膜44和虹膜46。泪腺48、睑板腺50以及将睑板腺50联接到角膜44的表面的多个腺泡和管52隐藏在皮肤下方但在下图40中示出。所示的眼睛还包括泪阜54以及与泪囊58(也称为眼泪囊)和泪管60联接的两个小管56。泪腺48向泪膜供应水层，而睑板腺50经由多个腺泡和管52向泪膜提供脂质层。每次眨眼时，当眼睑42沿箭头62的方向向下移动时，形成泪膜的泪腺48和睑板腺50的分泌物沿箭头64的方向朝向泪阜54在角膜44上扩散。泪膜中的液体经由小管56注入泪囊58，然后经由泪管60排出。小管56、泪囊58和泪管60在皮下，并且通常不可见。

泪膜覆盖眼表。泪膜的功能包括给眼表提供营养、润滑眼表和作为对外部环境的化学屏障。泪膜形成约8μm厚的层，并且如上所提及，通常由三个层形成：外部或脂质层、中央或水层以及内部或粘蛋白层。泪膜还可更多地被视为脂质边界层，其中整个水相中并入不同浓度的粘蛋白。睑板腺和睫毛腺产生泪膜的脂质成分，包括蜡酯、甘油三酯、游离脂肪酸以及中性二酯。泪腺产生水性成分。位于结膜中的杯状细胞分泌粘液并且含有薄膜相关糖蛋白。泪膜中所含的蛋白质参与其他身体过程，并且除了为角膜的表面提供机械保护外，可例如充当抗菌剂、抗炎剂并且还有助于创伤后的愈合过程。

人眼泪含有蛋白质的复合物，所述复合物对泪膜稳定性和眼表完整性产生巨大影响。在泪膜中已识别出至少500种蛋白质。这些蛋白质继而拥有一系列功能，包括杀菌、杀病毒和杀真菌活性、特异性和非特异性免疫能力以及脂质转运能力。人眼泪蛋白还可最小化自溶性损伤，减弱紫外线B辐射诱导效应，抑制丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶，促进眼表伤口愈合，并且调节角膜和/或结膜上皮细胞的增殖、运动和分化。这些蛋白质的来源是泪腺、眼表上皮、结膜血管和睑板腺，如上所提及。

形成泪膜的眼泪是分泌物，其主要功能是润滑角膜并防止角膜干燥，将外来颗粒从眼表冲走，以及将免疫球蛋白(IgA和IgG)和抗菌蛋白分布到眼表以便防止感染。角膜的先天免疫系统由多种类型的细胞组成，所述细胞包括上皮细胞、成纤维细胞和朗格汉斯细胞。上皮细胞负责分泌诸如TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8的蛋白质。睑板腺是较大皮脂腺，并且已知皮脂腺在非眼部环境中分泌多种蛋白质，诸如IgA和促炎性细胞因子(例如，TNF-a和IL-1a)。另外，睑板腺通过全浆分泌机制进行分泌。当衬在睑板管上的成熟上皮细胞分解并将它们的蛋白质脂质内容物释放到管中和眼表上时，发生分泌。

睑缘炎是以眼睑的发炎、蜕皮、变红和结痂为特征的常见眼部疾病的总称。睑缘炎有多种类型，并且可根据疾病的表观来源进行分类。无论如何，睑缘炎通常由眼睑中的细菌感染、泪腺阻塞(这导致减少泪膜的水层的泪液的产生)或睑板腺阻塞(这致使泪膜的水层由于皮脂量的不足而蒸发)中的任一种引起。在皮脂到眼睛的供应不足的情况下，睑缘炎在临床上可称为干眼症(在本文中缩写为DES)并且以功能障碍的睑板腺为特征。此疾病也可称为睑板腺功能障碍(在本文中缩写为MGD)，并且可能是睑板腺无法产生足够皮脂、眼睑中从睑板腺到眼睛的表面的腺泡和/或管被阻塞、或阻止睑板腺分泌并产生泪膜的脂质层中的足够量的皮脂的另一睑板腺异常的结果。无论MGD自身如何表现，结果都是泪膜的脂质层缺乏皮脂，从而导致泪膜蒸发并造成DES。

现在参考图1B，其示出表皮的样本的横截面的示意图(总体上标记为80)，如现有技术已知的。表皮80是复层鳞状上皮，其主要细胞叫做角质形成细胞，角质形成细胞合成蛋白质角蛋白。角质形成细胞处于从较深皮层不断转移到最上皮层的状态。叫做桥粒的蛋白质桥连接角质形成细胞。表皮80包括由角质形成细胞在角蛋白成熟的各个阶段中形成的四个单独层。从最外侧表面向较深层移动，表皮的四个层是：最外层82A，在本文中称为角质层82A；颗粒层82B(也称为颗粒细胞层)；棘层82C(也称为棘细胞层或刺细胞层)以及基底层82D(也称为基底细胞层或生发细胞层)。

角质层82A由六角形的无活力的角化细胞(称为角质细胞)的层组成。在皮肤的大多数区域中，有10-30层堆叠的角质细胞。每个角质细胞都由蛋白质包膜包围，并且充满保水的角蛋白。角蛋白的细胞形状和取向增加了角质层82A的强度。细胞周围是脂质双层的堆叠层。角质层82A的所得结构为皮肤提供天然的物理和保水屏障。表皮细胞的向上移动，诸如从基底层82D到角质层82A，通常需要约28天，这个时间称为表皮通过时间。

用于治疗睑缘炎(包括DES和MGD)的方法和系统是本领域已知的。一种常见的治疗包括控制患有DES和MGD的患者耗费时间所处的环境。这可包括例如避免有烟雾和灰尘的区域，避免使用吹风机、加热器、空调和风扇(尤其是当此类装置朝向眼睛定向时)，以及使用加湿器为干燥的室内环境增加水分。另一种常见的治疗涉及手动将润滑剂施用到眼睛以给眼睛补充水分，诸如施用眼药水。更复杂的治疗包括对眼睑施用抗炎药物以减轻睑板腺和管的炎症。在极端情况下也可使用手术来防止眼睑完全睁开，从而可能导致泪膜蒸发减少。

还已建议加热系统作为用于疏通睑板腺的管的方法。例如，转让给SightSciences有限公司的Badawi的美国专利号9,510,972涉及一种软件控制的装置，所述软件控制的装置可向睑板腺递送目标热能，同时允许眼睑自然地眨动。此干眼症治疗通常包括贴片或条带，所述贴片或条带贴附到上眼睑和/或下眼睑的皮肤以将热量或其他形式的能量、压力、药物、水分等(单独地或组合地)递送到下伏皮肤中所含的一个或多个睑板腺。一个或多个治疗条带包括一个或多个条带，所述一个或多个条带被配置来粘附到受试者的一只或两只眼睛附近的皮肤的下伏区域，使得一个或多个条带允许受试者自然地眨眼而不受贴片的限制。条带被配置来向皮肤的下伏区域发射能量并且被成形为沿循皮肤的下伏区域内所含的睑板腺的位置。

转让给TearScience有限公司的Korb等人的美国专利号8,083,787涉及一种治疗人干眼症的方法，在人干眼症中，天然产生的分泌物到眼睛的流动由于眼睑中的睑板腺中存在阻塞而受阻。所述方法包括以下步骤：将眼睑抬离眼睛并且通过施加热能以将阻塞物加热到约37℃至约47℃之间的温度来软化阻塞物。所述方法还包括以下步骤：将眼睑夹持在背板与力施加器之间，使得向眼睑施加调节的力以将软化的阻塞物从睑板腺挤出。

用于治疗MGD和DES的其他系统和方法可在https://tearscience.com/patents上找到。

发明内容

所公开技术的目的是提供一种用于通过经由眼睑主动诱导眼反射来治疗睑缘炎、睑板腺功能障碍(MGD)和干眼症(DES)的新颖方法和系统。皮肤组织损伤的产生可增强诱导眼睛反射。任选地，也可施加热量以激活眼睑的炎症愈合过程。

根据所公开技术，因此提供一种用于在眼睑的至少外表面中产生至少一个压力点而无组织凝结的真皮调理装置。所述真皮调理装置包括：至少一个皮肤组织损伤发生器、至少一个控制器、电源和外壳。所述控制器与所述皮肤组织损伤发生器联接，所述电源与所述皮肤组织损伤发生器和所述控制器联接。所述外壳包住所述皮肤组织损伤发生器和所述控制器。所述控制器控制所述皮肤组织损伤发生器来产生至少一个信号并且施加所述信号以对所述眼睑的外层的外表面施加应力。所述应力致使在所述眼睑上形成压力点而无组织凝结，由此通过激活所述眼睑上的至少一个伤害感受器来激活所述眼睑的角膜反射、威胁反射和流泪反射中的至少一者。

根据所公开技术的一些实施方案，所述皮肤组织损伤发生器包括至少一个突起，所述至少一个突起用于在所述眼睑的所述外表面上产生至少一处机械损伤。

根据所公开技术的一些实施方案，所述控制器控制所述皮肤组织损伤发生器来另外地施加所述信号以加热所述眼睑的所述外表面。

根据所公开技术的一些实施方案，所述真皮调理装置产生信号，其中所述真皮调理装置的远端为至少37摄氏度。

根据所公开技术的一些实施方案，所述真皮调理装置产生具有持续时间范围在2毫秒与60毫秒之间的脉冲的信号。

根据所公开技术的一些实施方案，所述控制器通过控制所述信号的第一参数来控制所述信号。所述第一参数可选自由所述信号的定时、强度、频率、持续时间和相位组成的组。如果另外地施加热量，则所述第一参数也可以是温度。

根据所公开技术的一些实施方案，所述皮肤组织损伤发生器包括热发生器。

根据所公开技术的一些实施方案，所述皮肤组织损伤发生器包括应力施加发生器。

根据所公开技术的一些实施方案，所述皮肤组织损伤发生器包括致动器，所述致动器机械联接到所述真皮调理装置的远端并且被配置来施加所述信号以对所述眼睑的所述外表面施加应力。

根据所公开技术的一些实施方案，所述真皮调理装置还包括位置传感器，所述位置传感器与所述皮肤组织损伤发生器联接，用于确定至少一个突起进入所述眼睑的所述外表面的深度。

根据所公开技术的另一方面，因此提供一种用于在眼睑的至少外表面上产生至少一个压力点的方法。所述方法包括以下程序：在至少一个眼睑表皮的外表面上产生至少一个压力点。所述方法还包括以下程序：连续产生所述压力点，直到所述眼睑中发生流泪反射、挥手眨眼反射(hand-blink reflex)和眨眼反射中的至少一者，由此重新发起睑板腺和泪腺中的至少一者的功能。

根据一些实施方案，所述压力点产生至少一处损伤，所述损伤的深度范围在所述眼睑表皮的厚度的5％至90％深度之间。

根据所公开技术的一些实施方案，所述方法还包括以下程序：激活所述眼睑的免疫系统反应，由此进一步重新发起所述睑板腺和所述泪腺的所述功能。

附图说明

所公开技术通过以下结合附图进行的详细描述将得到更充分的理解和领会，在附图中：

图1A示出了眼睛的示意图，其示出参与泪膜产生的器官，如现有技术中已知的；

图1B是表皮的样品的横截面的示意图，如现有技术中已知的；

图2A至图2C是根据所公开技术的实施方案进行构造和操作的真皮调理装置的示意图；

图3A至图3C合在一起是所公开技术的真皮调理装置的实施方案的示意图，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作；

图3D至图3E是经过通过图3A至图3C的真皮调理装置进行机械损伤治疗的眼睑皮肤的样品的示意图，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作；

图4A示出经过通过图3A至图3C的真皮调理装置进行机械损伤治疗之后的皮肤区域的两个图像，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作；

图4B是例示响应于使用图3A至图3C的真皮调理装置进行治疗的皮肤的热波穿透深度的曲线图，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作；

图4C是示出在通过图3A至图3C的真皮调理装置持续进行8毫秒的脉冲治疗之后的15ms内在不同皮肤深度处的皮肤温度的曲线图，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作；

图4D是示出在通过图3A至图3C的真皮调理装置持续进行14毫秒的脉冲治疗之后的30ms内在不同皮肤深度处的皮肤温度的曲线图，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作；

图4E是示出响应于一般是图2A中的真皮调理装置、并且特别是图3A中的真皮调理装置的加热阶段的应用的皮肤在多个深度处的温度的曲线图，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作；

图4F示出在通过图3A的真皮调理装置持续进行8毫秒的脉冲的加热阶段期间皮肤在各个深度处的温度梯度，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作；

图5A至图5C是使用光学发射器产生热量的所公开技术的真皮调理装置的示意图，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作；

图5D至图5E是使用干流产生热量的所公开技术的真皮调理装置的示意图，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作；

图6A至图6B是使用RF发射器产生热量的所公开技术的真皮调理装置的示意图，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作；

图6C是经过通过图6A至图6B的真皮调理装置进行机械损伤治疗之后的皮肤区域的图像，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作；并且

图7是用于操作真皮调理装置的方法的示意图，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作。

具体实施方式

所公开技术通过提供用于治疗睑缘炎并且经由眼睑诱导眼睛反射以由此激活睑板腺和泪腺以增加对眼睛的泪膜的皮脂供应的新颖系统、装置和方法来克服现有技术的缺点。特别地，所公开技术致使激活角膜反射以及流泪反射和威胁反射。角膜反射，也称为眨眼反射，是由角膜刺激引起并且可能由任何外部刺激导致的眼睑的不自主眨动。角膜反射主要保护眼睛免受试图触碰并进入角膜的外来物的侵害。流泪反射，也称为眼泪反射，通常伴随着眨眼反射，响应于眼睛或眼睛附近的刺激物或外来颗粒而导致眼泪的不自主产生。威胁反射，也称为挥手眨眼反射，是响应于物体朝眼睛的快速运动的眨眼反射。所有这些反射都致使眼轮匝肌激活，从而致使眼睑快速睁闭(即，眨眼)，并且由此在睑板腺和泪腺上施予大量压力。所公开技术的系统、装置和方法可通过身体炎症愈合过程的任选激活来进一步增强睑板腺的激活。所公开技术的系统和方法使用非侵入且非消融过程。根据所公开技术，向眼睛的至少一个眼睑(上眼睑、下眼睑或两者)，即，在至少一个压力点处施加足够的压力，由此直接激活眼睑的皮肤中的伤害感受器。眼睑的皮肤中的伤害感受器在施加足够的压力时的激活也导致角膜和巩膜上的伤害感受器的激活，由此致使激活眼反射(即，角膜反射、流泪反射和威胁反射中的至少一者)，这在眼睛由于反射而眨眼时对睑板腺和泪腺施加压力。根据所公开技术，眼睑上的压力还可在眼睑表皮上产生微小机械损伤，以便经由眼睑进一步激活眼睛的角膜反射、流泪反射和威胁反射中的至少一者，并且还通过泪腺中的过多泪液产生来激活眼睛的免疫功能。这些眼睛反射的激活致使眼轮匝肌收缩(即，屈曲)和松弛，从而向睑板腺施予压力以分泌皮脂，并且由此通过冲刷眼睑中的任何阻塞的腺泡和管来复原腺体功能。

眼轮匝肌位于眼睛中的睑板的外侧。眼轮匝肌本身可细分成围绕眼睛的眶区和形成眼睑的睑区。睑区靠近眼睑端部的终端或边际端部包括环绕睑板腺的终端部分的里奥朗肌(muscle of Riolan)。当眼轮匝肌收缩以致使眨眼时，里奥朗肌也被激活，这有助于保持眼睑(当闭合时)紧密并置。这两种肌肉(眼轮匝肌以及里奥朗肌)的激活可对睑板腺施予另外的压缩，以将睑板腺的腺泡、管和孔口中的任何油或碎屑逐出到边际脂质储层中，在那里油或碎屑最终可变成泪膜的脂质层的一部分。眼睛中的身体炎症愈合过程的激活也激活睑板腺以增加它通常所产生的皮脂(包括脂质和蛋白质组合)的产生，以便保护角膜泪膜免受损坏。所公开技术的系统和方法对眼睑和眼睛所施予的最小压力以及对眼睑和眼睛所造成的任选非永久性损伤足以致使角膜反射、流泪反射和威胁反射中的至少一者的激活以及向免疫系统发出关于对角膜的潜在危害的信号，并且由此激活促炎蛋白以及由泪腺产生的与免疫系统相关的其他蛋白的释放作为愈合过程的一部分。

根据所公开技术，一种除了还潜在地激活眼睑的免疫系统之外激活角膜反射、流泪反射和威胁反射中的至少一者的方法是通过向眼睑(例如，在至少一个压力点处)施加压力来激活眼睑的表皮中的伤害感受器，这也可间接地激活角膜和巩膜中的伤害感受器。所公开技术的系统可进一步通过在眼睑中产生微小机械损伤来在眼睑上施予压力。由所公开技术对眼睑施予的压力，其转变成眼睑上的机械压力和任选的微小损伤，是致使眼睑上和间接地角膜和巩膜上的伤害感受器激活的原因。眼睑中的压力和任选的微小机械损伤必须足以致使眼睑的表皮中的伤害感受器以及相关地角膜和巩膜中的伤害感受器产生反应，就像外来颗粒或物体正进入眼睛、在眼睛附近一样，或就像物体正朝眼睛快速移动以致使中枢神经系统发起角膜反射、流泪反射和/或威胁反射一样。在通过所公开技术冲击眼睑期间，伤害感受器的激活并不产生高度疼痛。所公开技术可进一步用于在眼睑上产生微小机械损伤，而不致使组织凝结。

根据所公开技术，提供一种真皮调理装置，其包括至少一个非侵入式眼睑表皮和/或表皮/真皮机械损伤发生器、至少一个控制器、电源以及外壳。控制器用于控制机械损伤发生器来在眼睑上施予压力，并且任选地在眼睑上产生微小损伤，这并不引起显著疼痛(因此不致使组织凝结)，不对眼睑(包括眼睑的皮肤)或眼睛、角膜或巩膜造成任何永久性损伤，但确实诱导角膜反射、流泪反射和威胁反射以及任选地还有治愈眼睑的受损表皮的眼睑皮肤的炎症愈合过程中的至少一者。以上提及的眼睛反射的激活通过在眨眼期间由眼轮匝肌在睑板腺上施予压缩并导致从腺体分泌皮脂来缓解DES和MGD。皮肤的炎症愈合过程(例如，由于在眼睑上产生微小损伤)(这也治愈眼睑的受损表皮和真皮)的激活可另外缓解DES和MGD。炎症愈合过程可通过以下方式进一步激活：通过由所公开技术任选地向眼睑施加热量来激活眼睑上的热伤害感受器。使用所公开技术向眼睑施加的机械应力和热量的量可影响以上提及的反射发生的时间的长度(意味着眼轮匝肌和里奥朗肌的激活的增强)以及身体炎症愈合过程在眼睑中特别活跃的时间的长度。向眼睑施加的机械应力和/或热量的量的增加(这也可导致疼痛的轻微增加)可增强对DES和MGD的缓解(在一定程度上)。根据所公开技术，所施加机械应力和/或热量的量不应超过疼痛指示对眼睑的潜在永久性损伤的极限。热量的施加由于眼睑中的热伤害感受器的激活而可诱导轻微的组织凝结，这可由于眼睛的眨动增强而进一步增强对DES和MGD的治疗。

因此，重要的是应注意，所公开技术激活眼睑以及眼睛中的伤害感受器，以便在不曾触碰眼睛的情况下治疗DES和MGD。所公开技术的装置和系统通过仔细控制的机构实现此激活，所述机构可施加应力和任选地热量，使得在治疗期间防止对眼睛本身(例如，巩膜和/或角膜)造成损伤或伤害。另外，即使所公开技术的装置和系统的应用增加眼睛中的眼内压，眼内压的任何变化也是瞬时且短暂的，由此防止对视网膜和视神经造成损伤。根据所公开技术，装置的典型治疗和使用可在每只眼睛数秒到数分钟之间，因此避免了任何延长的眼内压增加。

根据所公开技术，提供一种系统和方法，其中泪腺和睑板腺所在的眼睑的皮肤经受机械应力和任选的小的机械损伤，例如50-700微米深度之间或20-1000微米深度之间。眼睑厚度在800-1500微米深度之间的范围内。根据所公开技术，可形成深度在眼睑厚度的5％-90％之间(例如，在20-1000微米之间)的损伤。深入眼睑的20微米的深度基本上是活表皮的起点(即，深入角质层的中途)，而深入眼睑的1000微米的深度深入到真皮并且毗邻在进一步穿透时的显著疼痛的阈值。损伤可通过使用应变或通过机械力来形成。损伤也可通过另外地使用热量来形成。因此，所公开技术在眼睑上引起类似于烧灼的表皮损伤，而不致使皮肤组织凝结，但导致相对长时间的轻微疼痛和刺激，这在治疗之后可能持续大约1至144小时(即，短暂的轻微疼痛或长达数天的轻微疼痛)。在所公开技术的一个实施方案中，可使用增加的热量，这可引起轻微的组织凝结，并且由于眼睑中的热伤害感受器的激活，可通过因所施加的热量所致的轻微烧灼造成的疼痛而引起另外的眨眼反射来增强对眼睑提供的DES和MGD的缓解。在此实施方案中同样地，疼痛可持续1至144小时。通过所公开技术向眼睑施加的应变和/或机械力引起角膜反射、威胁反射和流泪反射的激活以及表皮损伤。这些反射致使眨眼并且在睑板腺上施予压力(例如由于里奥朗肌的收缩)。表皮损伤还激活身体的自然炎症愈合过程，所述自然炎症愈合过程诱导睑板腺腺泡和管中的表皮生长因子(在本文中简称EGF)的激活，从而导致腺体功能的再生。同时，表皮损伤连同所施加的应变和/或机械力不足以改变泪膜的皮脂的粘度。这是由于所公开技术的真皮调理装置的工作范围，包括与强度、时间、力、深度等有关的参数，并且由于向眼睑施加的应变和/或机械力是以防止对眼睑造成任何永久性损伤(包括改变泪膜的皮脂的粘度)的瞬时方式施加的。

应注意，解释DES机制的医学模型显示EGF和在由泪腺控制的闭环控制系统中工作的其他泪膜成分，诸如蛋白质、维生素(像维生素A)、其他生长因子和激素。泪腺对泪膜的化学组成的平衡实现控制睑板腺的行为和功能。例如，泪腺对泪膜的化学组成中的维生素A的增加将导致睑板腺减少对皮脂的分泌。相反，泪腺对泪膜的化学组成中的维生素A的减少将导致睑板腺增加对皮脂的分泌以及EGF量的增加。

角膜反射、威胁反射和流泪反射致使眼轮匝肌(包括里奥朗肌)收缩和松弛，由此致使眨眼，从而致使泪液在眼睛的暴露的巩膜和角膜上扩散。眼轮匝肌的收缩也在泪腺和睑板腺上施予物理压力，因此致使它们排泄泪液、皮脂和睑脂。根据所公开技术，通过主动诱导角膜反射、威胁反射和流泪反射，通过眼轮匝肌的收缩和松弛施予的压力致使两个腺体中的孔口、腺泡和管得到冲刷，由此清洁任何阻塞的管，重置腺体功能并且提供对DES和MGD的治疗。

身体中的反射流泪(或如上文修正的流泪反射)通过对泪腺的强烈的物理或情绪刺激产生。由此产生的眼泪含有用于角膜和结膜上皮的增殖和分化的基本组分，诸如维生素A和EGF。如果存在反射流泪，则它们可为眼表上皮提供恰当的上皮伤口愈合所需的物质，即使当基本流泪减少(诸如在DES和/或MGD期间)从而加速眼表的干燥时也是如此。根据所公开技术，眼睑中的机械损伤的产生另外地致使身体在反射流泪中产生相同反应。反射流泪导致眨眼，这是泪膜在眼表之上扩散的机制。通过使用所公开技术轻微地损伤眼睑，眼睛反射被激活并且在眼睑的表皮和真皮中发生炎症愈合过程。在此过程中，泪腺产生许多蛋白质，如上所提及，包括EGF的增加。EGF的眼泪产生对睑板腺的功能有强烈影响，并且根据所公开技术，泪腺中EGF的产生导致睑板腺中的炎症愈合过程，其可治疗MGD以及DES。

根据所公开技术，角膜反射、威胁反射、流泪反射和眼睑中存在的EGF的增加诱导睑板腺分泌更多的睑脂和皮脂，由此清洁任何阻塞的腺泡和管并且缓解MGD和DES的症状。EGF的存在已被证明可恢复睑板腺的正常功能，包括睑脂的恰当产生和分泌以及腺泡和管的清洁。因此，所公开技术诱导泪腺和睑板腺产生更多的睑脂和皮脂，并且实现对MGD和DES的非侵入且非消融治疗。根据所公开技术，可在眼睛保持睁开时在下眼睑上施予压力，在眼睛闭合时在上眼睑上施予压力，或者在眼睛闭合时在下眼睑和上眼睑两者上施予压力。通过所公开技术向下眼睑施加压力足以激活威胁反射(除了角膜反射和流泪反射之外)。如上所提及，所施予的压力的量被控制并且足以激活眼睑和眼睛中的伤害感受器，同时还不显著影响眼内压(这可能会损伤视网膜和视神经)。这部分地通过将所公开技术的治疗时间限制为从数秒到最多数分钟来实现。这还通过精确地控制所公开技术的装置和系统的元件可压入眼睑中的深度(在微米量级)来实现。任选地，这进一步通过精确地控制与向眼睑提供的热量的量有关的参数(包括受热元件与眼睑之间的接触时间的量)来实现。在眼睛保持睁开时，当所公开技术的装置和系统在下眼睑之上移动时，所公开技术的移动机构被眼睛感知为潜在危险并且由此激活威胁反射、眨眼反射和眼泪反射。在一个实施方案中，如下所述，可通过由透明材料制造所公开技术的某些元件来增强眼睛对所公开技术的装置和系统的移动的感知。另外，即使在使用所公开技术时眼睛可总体保持睁开，所公开技术的系统的移动也足以使眼睑中的伤害感受器向中枢神经系统发送信号以激活威胁反射，就像物体正朝眼睛快速移动一样。根据所公开技术，在向眼睑施加压力并且也形成机械损伤的实施方案中，仅眼睑的表皮和/或真皮受到微小且不诱导创伤的损伤。根据所公开技术，要求眼睑的皮肤组织不蒸发并且保持完整。在所公开技术的一个实施方案中，要在眼睑上引起足够的表皮损伤以激活EGF的产生。身体的炎症愈合过程因此可修复眼睑的表皮和真皮，同时还提供对MGD和DES的治疗。

皮肤的角质层能够吸收多达其重量三倍的水，并且在水润时柔韧而有弹性，但是当含水量大幅下降时，角质层变脆并且容易破裂。此特性对人类和动物都适用。在所公开技术的一个实施方案中，此特性用于诱导眼睑的皮肤的炎症愈合过程，同时维持眼睑的皮肤组织的细胞完整性和活性。根据所公开技术的此实施方案，表皮和/或真皮充分脱水以使其变脆。接着向脆性的角质层施加应力(即，每横截面积的力)，所述应力在角质层上产生应变，从而导致损伤。应变导致在角质层中形成多个损伤但不将其消融。损伤诱导皮肤的炎症愈合过程。另外，在上部皮层中形成的损伤使水能够响应于向皮肤的外表面持续施加的热量而从较深的皮层中蒸发，即，皮肤的表皮层以及表皮层下方的部分真皮层被脱水。此实施方案是所公开技术的任选实施方案。此实施方案可通过连续施加热量而引起轻微组织凝结，这可能通过激活眼睑中的热伤害感受器从而导致进一步延长眨眼的时间段来增强所公开技术对DES和MGD提供的缓解。

表皮和/或真皮的调理包括应力施加阶段或机械力发生阶段，所述阶段不穿透皮肤并且因此是非侵入的。表皮和/或真皮的调理可任选地包括机械损伤形成阶段、加热阶段或两者。加热阶段引起皮肤的脱水，并且应力施加阶段在皮肤上产生应变，从而导致皮肤的表面变形并且诱导皮肤的自然愈合过程。加热阶段还可引起轻微组织凝结，从而导致眼睑中的热伤害感受器的激活。例如，所施加热量的量可为最低37℃及更高。此外，应力施加阶段可涉及使用不穿透表皮的微针阵列。任选地，微针阵列可以受控和受调节的方式穿透皮肤至不超过20-1000微米之间，因此穿透眼睑的最小厚度的5％-90％之间。如上所提及，20微米是眼睑的活表皮的起点(即，穿过角质层的中途)，而1000微米深入眼睑的真皮并且处于在穿透超过所述深度时患者可能会感到明显疼痛的边界。施加应力以在皮肤表面上产生正好足够量的应变以形成裂隙，但不会诱导创伤。因此，与常规的现有技术相反，所公开的非消融性技术导致皮肤细胞最小程度的凝结或变性。任选的组织凝结阶段和非侵入应变施加阶段可顺序地、相继地或作为其组合来施加。另外，与已知的现有技术不同，所公开技术引起可修复的皮肤损伤而不会对皮肤造成永久性损伤，同时还提供对DES和MGD的治疗。

还应注意，所公开技术是参考人眼和对人类眼睑炎的治疗来描述的。

现在参考图2A至图2B，它们是根据所公开技术的实施方案构造和操作的真皮调理装置(总体上标记为200)的示意图。参考图2A，真皮调理装置200被示出定位成靠近皮肤250的区域。皮肤250的区域的层被指示为角质层252、颗粒层254、棘层256和基底层258。颗粒层254、棘层256和基底层258可统称为较深的皮层。图2A示出在通过真皮调理装置200进行调理之前的皮肤250的区域，其中角质层252完全保持完整。

真皮调理装置200包括应力器206、控制器208和电源210，它们全部封闭在外壳212内。真皮调理装置200还任选地包括加热器204。手柄214附接到外壳212。应力器206、控制器208和电源210各自经由通信总线216彼此电联接，通信总线216使用包括有线、光纤和软件(例如，通信协议)信道中的任一种的已知技术在其间传输数据。加热器204(如果使用的话)也经由通信总线216电联接到外壳212中的其他元件。通信总线216可串行地、并行地或以其组合方式来传输数据。应力器206根据如由控制器208确定的一个或多个应力控制参数产生用于施加到皮肤250的区域的应力。应力可以是机械应力、由气流施予的压力、机械力等。应力器206联接到真皮调理装置200的远端，使得在皮肤250的区域定位成足够靠近真皮调理装置200的远端时，由应力器206产生的应力被施加到皮肤250的区域。所施加的应力在皮肤250的区域上产生应变，并且可任选地导致形成多个裂隙或损伤。所施加的应力还产生超过皮肤250的基底层258的眼轮匝肌(未示出)的角膜反射、威胁反射和流泪反射。应力器206可被视为用于施加压力并且还用于任选地在皮肤组织中(例如，在眼睑中)产生损伤的机械损伤发生器。如上所提及，外壳212可由透明材料(诸如透明塑料)制成，由此使得皮肤250的区域(例如，就下眼睑而言)能够感知真皮调理装置200的移动，由此增强威胁反射和角膜反射的激活。

如上所提及，任选地，加热器204根据如由控制器208确定的一个或多个热控制参数产生用于使皮肤250的区域凝结的热量。加热器204热联接到真皮调理装置200的远端，使得在皮肤250的区域定位成足够靠近真皮调理装置200的远端时，由加热器204产生的热量被递送到皮肤250的区域。所递送的热量使水从皮肤250的区域中蒸发。在此实施方案中，加热器204和应力器206可被视为用于在皮肤组织中(例如，在眼睑中)产生损伤的机械损伤发生器。

如图2A所示，在通过真皮调理装置200对皮肤250进行调理之前，皮肤250的区域的角质层252是光滑且完全完整的，没有明显的裂隙。在此状态下，角质层252在较深的皮层254、256和258与角质层252面向真皮调理装置200的远端的外表面之间形成屏障。因此，角质层252阻止较深的皮层254、256和258内的活细胞吸收外部施加的溶液。

现在参考图2B，它是根据所公开技术的实施方案进行构造和操作的图2A的控制器206和应力器206以及任选的加热器204(图2A)的示意性框图。控制器208包括至少一个处理器218、存储器220、收发器222和通信总线224。处理器218、存储器220和收发器222经由通信总线224彼此电联接。通信总线224使用包括有线、光纤和软件(例如，通信协议)信道中的任一种的已知技术来传输数据。通信总线224可串行地、并行地或以其组合方式来传输数据。收发器222通过有线、无线或两者的任何已知通信手段来接收数据，诸如通过红外技术、

技术、以太网技术等。数据可包括一个或多个程序代码指令、用于控制真皮调理装置200的操作的一个或多个参数等。存储器220是操作来存储一个或多个程序代码指令、数据和操作参数的计算机可读介质。处理器218在执行一个或多个程序代码指令时应用参数来控制真皮调理装置200的操作，诸如控制图2A的加热器204、应力器206或两者的操作。

控制器208控制加热器204和应力器206的操作以顺序地、同时地或以其组合方式将其各自的热量和应变施加到皮肤250的区域。例如，控制器208可首先通过加热器204控制脱水阶段的实施，然后通过应力器206控制应力施加和应变产生阶段的实施。在另一实施方案中，控制器208可使加热器204和应力器206的操作同步，使得脱水阶段以及应力施加和应变产生阶段能够同时实施。加热器204和应力器206可一起工作以在眼睑的皮肤组织上产生表皮损伤。损伤可以是对眼睑的机械损伤或小的烧灼。

加热器204包括热发生器224和热发射器226。热发生器224电联接到控制器208和电源210(图2A)。热发射器226热联接到热发生器224和真皮调理装置200(图2A)的远端。热发生器224根据一个或多个热控制参数诸如温度(以摄氏度-℃为单位)、波长(以纳米-nm为单位)、能级(以焦耳-J为单位)、定时(以秒为单位)等产生热量。控制器208根据热控制参数控制热发生器224的操作。当皮肤250的区域定位成靠近真皮调理装置200的远端时，热发射器226将由热发生器224产生的热量从真皮调理装置200的远端发射到皮肤250的区域上。控制器208控制热发生器224对热量的产生以及热发射器226对热量的发射以引起皮肤250的区域脱水，使得角质层252的含水量小于10％并且颗粒层254的含水量小于70％。例如，控制器208控制由热发射器226发射的热量的定时、频率、温度和强度中的任一者。控制器208可从一个或多个传感器(未示出)接收关于皮肤250的区域的状态的反馈，并且相应地调节热发生器224对热量的产生以及热发射器226对热量的发射。

根据所公开技术，以下公式用于确定用于操作加热器204的参数。对于恒定的热容，蒸发水所需的能量的量可计算为：

能量＝(质量)×(温差)×(比热容) (1)

即使活皮肤组织没有恒定的热容，皮肤组织在低于100℃的相当窄的温度范围内的比热变化也相当小，并且假设恒定的热容导致的误差也相应较小。例如，在大气压下，恒压下的比热容从20℃下的4.183kJ/(kg·K)变化至80℃下的4.194kJ/(kg·K)，变化仅为0.3％。对于其他物质，诸如过热水，相对于温度和压力的热容变化可能很显著。在350℃(200巴)下，热容为8.138kJ/(kg·K)，几乎是20℃下的相同压力下的热容的两倍。因此，可将从活皮肤组织中蒸发出水所需的热量的量计算为显热(Q_sh)和潜热(Q_lh)的总和。在所公开技术的背景中，显热涉及加热组织以使其表面温度(通常为32℃)为大约100℃所需的热量。潜热是将受热水的状态从液体改变为蒸气所需的热量。因此，所需热量Q_Th由显热和潜热之和如下给出：

Q_Th＝Q_sh+Q_lh (2)

显热计算为水的比热容乘以温度变化。潜热计算为水的比潜热乘以水的量(其测量为水的质量)。因此，所需的热量可改写为：

Q_Th＝C_m(T₂-T₁)+mL (3)

其中L是比潜热(对于水，比潜热为2264.76kJ/(kg·K))，m是质量(kg)，C_m是水的比热容(4.2kJ/(kg·K))；T₂是皮肤的最终温度(℃)，并且T₁是皮肤的初始温度(℃)。从真皮调理装置200的远端到皮肤250的不同层的直接热传递(流量)可通过以下一般方程确定：

更具体地，热势差通过温差T_i-T_j乘以热传导系数k和导热面积A给出，并且热阻通过皮肤的厚度给出。因此，直接热传递由以下更具体的方程确定：

其中q是热流量，T_i-T_i-1是每个皮层内的温差，Δx_a、Δx_b是皮层a和b的厚度，A是皮肤的导热面积，并且k_a、k_b分别是皮层a和b的热导率。

皮肤250的区域吸收的热量的量是定位在真皮调理装置200的远端处的热发射器228与皮肤250之间的距离和皮肤250的热特性的函数。由于皮肤250与真皮调理装置200的远侧尖端相比相当大，因此真皮调理装置200的远侧尖端可被分析为集中质量。在集中质量中，内部温度在整个热传递过程中保持基本上一致，并且温度(T)可被视为只是时间(t)的函数，因此得到T(t)。集中质量模型的热传递是在时间间隔dt内传递到皮肤250的区域的热量，其等于在时间间隔dt内皮肤250的区域的能量增加，并且可在数学上表达为真皮调理装置200与皮肤250的区域的接触面积(A_s)上的传热系数(h)乘以时间段dt内的温度差(T_∞-T)。这等同于治疗的皮肤250的区域的质量(m)乘以皮肤250的比热c_p，并且可表达为以下公式：

hA_s(T_∞-T)dt＝mc_pdT (6)

其中h是传热系数(W/(m²·K))，A_s是真皮调理装置200与治疗的皮肤250的区域的接触面积，T_∞是皮肤250的区域的最终温度(℃)，T是皮肤250的区域的初始温度(℃)，m是治疗的皮肤250的区域的质量(kg)，并且c_p是皮肤250的区域的比热(Kg·m²/(K·s²))。应注意，m＝ρV，其中ρ是皮肤250的区域的密度(kg/m³)，V是治疗的皮肤250的区域的体积(m³)，方程(5)可改写为：

其可如下进行求解：

其中

根据以下实例，热发生器226可使用任何已知的用于产生热量的技术来实施：

·热发生器226可以是经由摩擦发热的机械热发生器；

·热发生器226可以是热联接到形成热发射器228的导热元件的热产生元件，导热元件设置在真皮调理装置200的远端处；

·热发生器226可以是联接到空气加压器的热产生元件，空气加压器经由形成热发射器228的多个空气通道流体联接到真皮调理装置200的远端；

·热发生器226可以是光学联接到热发射器228的红外(在本文中为IR)或近IR激光发射器，其被配置为设置在真皮调理装置200的远端处的多个光纤通道；并且

·热发生器226可以是电联接到热发射器228的RF信号发射器，其被配置为从真皮调理装置200的远端传导RF信号。

不管热量的产生方式如何，所产生的热量的量以瞬时方式(即，非连续地)施加，以便不扭曲或永久性损坏眼睑的皮肤组织。这通过根据热量的产生方式间歇性地施加热量来实现。在经由辐射传递热量的情况下(像在激光或RF信号的情况下)，脉冲重复率(例如，在2-60ms之间)使得每个单独的脉冲不扭曲皮肤组织但又足够强烈以造成皮肤组织损伤。在经由对流或传导传递热量的情况下，热量经由通-断切换(诸如利用加压空气)或经由元件与皮肤的推进和缩回(诸如利用受热元件)被瞬时施加到眼睑(同样，例如，以2-60ms之间的脉冲率)。如上所述，以上关于加热器204的描述表示所公开技术的实施方案，其中除了施加机械应力或力之外，还向眼睑的皮肤组织施加热量。然而，所公开技术不需要热量来起作用并且可仅通过向眼睑的皮肤组织施加机械应力或力(如下所述)来实现。

应力器206包括致动器230和应力施加器232。致动器230和应力施加器232彼此联接，使得当皮肤250的区域定位成足够靠近真皮调理装置200的远端时，由致动器230致动的力由应力施加器232传送到皮肤250的区域上。例如，致动器230可机械联接、电联接或流体联接到应力传送器232。下面在图5A至图5E中更详细地描述示例性实施方案，然而这些实例并不意图进行限制。致动器230电联接到控制器208和电源210(图2A)。致动器230根据一个或多个应力控制参数产生应力，所述参数诸如力(以牛顿-N为单位)、能级(以焦耳-J为单位)、频率(以赫兹-Hz为单位)、相位(以秒为单位)、定时(以秒为单位)等。致动器230可以是任何已知的应力致动器，诸如电动马达(例如，有刷DC马达、无刷DC马达、线性马达等)、压电元件、RF发射器等，其实施方案在下面的图6A至图6B中更详细地描述。致动器230还可体现为任何种类的活塞或致动器，诸如液压活塞、气动活塞、磁性活塞、压电活塞、电磁致动器(例如，线性电磁致动器、旋转电磁致动器等)、音圈致动器等。在所公开技术的一些实施方案中，致动器230可以是用于在小距离上精确地移动元件的任何种类的活塞或致动器。控制器208根据上文提及的应力控制参数控制致动器230的操作。应力施加器232将由致动器230产生的应力从真皮调理装置200的远端传送到皮肤250的区域上。响应于所施加的应力，皮肤250的区域上产生应变，从而导致形成多处损伤。应力施加器232向皮肤250的区域中延伸的深度由控制器208控制，控制器208可另外地包括运动控制器(未示出)。应力器206还可包括用于确定应力施加器232已经向皮肤250的区域中延伸的深度的位置传感器(未示出)。位置传感器可体现为编码器(诸如磁编码器、光学编码器等)或霍尔效应传感器(模拟或数字)。如上所提及，图2A和图2B的真皮调理装置可在闭眼时用在上眼睑上，在睁眼时用在下眼睑上，或在闭眼时用在两个眼睑(上和下)上。

参考图2C，真皮调理装置200被示出为靠近通过真皮调理装置200进行治疗之后的皮肤250的区域。皮肤250的区域轻微受损，呈现出在脱水角质层252内并且向下到达较深皮层中的第一皮层254的多处损伤260。角质层252在通过真皮调理装置200治疗之后可比治疗之前更薄。多处损伤260是由因应力施加器232施加的应力而在皮肤250上产生的应变引起的。多处损伤260可通过由热发射器228施加的热量的另外施加来增强。多处损伤260中的每一处提供足够的损伤，使得热伤害感受器向中枢神经系统报告足够的疼痛以触发眼睑中的身体的炎症愈合过程，但又不会严重到发生显著的组织凝结。应注意，在通过真皮调理装置200进行调理之后，角质层252和较深皮层254、256和258内的细胞结构保持大体上完整，由此表现出最小程度的创伤。在施加到眼睑的情况下，角质层和较深皮层的细胞结构表现出足够的结构变化以诱导身体的愈合过程，因此导致有助于治疗DES和MGD的EGF的产生。所公开技术在眼睑上施加的应力足以间接地致使角膜和巩膜伤害感受器报告外来物体或颗粒接近眼睛或正在朝向眼睛快速移动的可能性，因此致使中枢神经系统触发角膜反射、威胁反射和流泪反射中的任一者。如上所提及，这可通过应力器206来实现，但不产生微小损伤，而只是在下眼睑、上眼睑或两者上施予压力。应力器206可另外地引起眼睑中的微小损伤，由此进一步激活以上提及的反射并且还致使眼睑的炎症愈合过程得以激活。炎症愈合过程可进一步通过任选地由加热器204向眼睑施加热量来激活。应力器206因此激活眼睑和眼睛中的伤害感受器以在不触碰眼睛本身的情况下治疗DES和MGD。应力器206可在不同位置应用到眼睑以覆盖在眼睑的总外表面的10％-80％之间的范围内的眼睑的外表面。应力器206可在1-30秒、1-4分钟、2-3分钟或从数秒到数分钟的任何其他时间范围内的总时间段内产生脉冲序列。应力器206到眼睑的应用因此是瞬时的且短暂的(相对而言)，由此不会引起眼睛的眼内压的任何延长变化并且防止对视网膜和/或视神经的损伤。

控制器208通过控制加热器204来产生足够的热量以使皮肤250的区域脱水，但不对皮肤250的区域的任何表面或较深层造成热损伤，来控制对图2A和图2C所指示的皮肤250的调理。加热器204产生热量，并且将热量施加到皮肤250的角质层252的外表面，由此致使其中存储的水蒸发。在一个实施方案中，控制器208控制由加热器204产生的热量的温度、强度和定时，以致使水从皮肤250的表皮层(例如，角质层252和较深皮层254、256和258)蒸发，直到角质层252的相应含水量小于约10％并且直到颗粒层200B的胞外基质(在本文中缩写为ECM)的相应含水量小于约70％。

控制器208还控制应力器206以产生应力，当从外部向角质层252施加时，所述应力在角质层252上引起应变，由此激活眼睛的角膜反射、威胁反射和流泪反射。在任选地使用加热器204的情况下，由应力器206产生的应力可另外地在脱水的角质层252上引起足以使脱水的角质层破裂的应变。应力器206产生应力并且将所述应力施加到角质层252的外表面，但不穿透角质层252。应力器206还可产生穿透角质层的外表面的应力，从而致使形成多处损伤260并且触发免疫反应。因此，通过真皮调理装置200对皮肤250的调理是非侵入或微创的。多处损伤260的大小和深度可在20至1000微米的深度范围内并且可具有最多约700微米的直径。所提及的深度对应于眼睑的皮肤组织的最小厚度的约5％-90％。调理的角质层252中损伤组织与未损伤组织的比率可在1％与30％之间的范围内。所述比率可以是例如多处损伤260的宽度与角质层252的完整区域的宽度的比率。在所公开技术的另一实施方案中，应力器206可体现为多个受热尖端，所述多个受热尖端可推进和缩回到皮肤250中。在此实施方案中，多个受热尖端用于以受控和受调节的方式刺穿角质层和颗粒层到达20-1000微米之间的深度。多个受热尖端可体现为受热针阵列。以下在图3A至图3C中更详细地描述这种情况。总体上，在于眼睑上使用真皮调理装置200的情况下，外壳212可放置在距睫毛线最多3毫米处。

现在参考图3A至图3C，其合在一起是所公开技术的真皮调理装置的一个实施方案的示意图，整体上标记为300，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作。在下面的描述中，真皮调理装置300被理解为可操作以执行上文关于图2A至图2C的真皮调理装置200所述的任何程序和/或功能。参考图3A，真皮调理装置300包括控制器308、电源310、相应的通信总线316A、316B和316C、加热器304(其包括：热发生器326，被示出为外壳312的远端处的薄元件；以及热发射器328，被示出为真皮调理装置300的远端处的一组金字塔形齿的导热表面)、致动器330、轴334、致动器尖端332和测距仪336。回顾图2A至图2B，同时仍然参考图3A，控制器308对应于控制器208，电源310对应于电源210，加热器304、热发生器326和热发射器328分别对应于加热器204、热发生器226和热发射器228，并且致动器330和致动器尖端332分别对应于致动器230和应力施加器232。因此，加热器304、热发生器326、热发射器328、致动器330和致动器尖端332一起可被视为表皮损伤发生器。

控制器308、致动器330和电源310经由通信总线316A电联接。控制器308和电源310分别经由通信总线316B和316C电联接到热发生器326。致动器330经由轴334机械联接到致动器尖端332。致动器330是线性马达，其可根据应力参数操作以与真皮调理装置300的纵向轴线(Y)对齐地使致动器尖端332向远侧延伸超过测距仪336，以及使致动器尖端332向近侧缩回到测距仪336之后。致动器尖端332的更详细描述在下图3B中给出。

加热器304定位在真皮调理装置300的远端处，靠近致动器尖端332。加热器304可使用本领域中已知的任何合适的技术来体现。例如，加热器304的热发生器326可以是热加热器，诸如陶瓷加热器。替代地，加热器304的热发生器326可以是激光光源。加热器304向真皮调理装置300的远端提供恒定的热量。在一个实施方案中，热发射器328是致动器尖端332上的导热涂层，使得热发射器328与致动器尖端332一起形成真皮调理装置300的远端。在此实施方案中，加热器304的热发生器326诸如通过使用弹簧(未示出)或替代地通过使用导热粘合剂热联接到热发射器328，所述弹簧将热发生器326压靠在热发射器328的近侧基座和致动器尖端332以确保热匹配。控制器308控制加热器304的热发生器326的操作以在真皮调理装置300的操作期间将热发射器328维持在大约600℃的恒定有效温度下。在所公开技术的另一实施方案中，在真皮调理装置300的操作期间，将热发射器328的温度维持在至少37℃的恒定有效温度。就眼睑而言，在操作期间至少37℃的有效温度将对眼睑造成足够的烧灼，以诱导身体的自然愈合过程，同时尽管如此但避免对眼睑造成永久性损伤和创伤。较高的温度可经由激活眼睑中的热伤害感受器来诱导组织凝结(不对眼睑造成永久性损伤或创伤，也不损伤眼睛本身)。在也使用热量的所公开技术的实施方案中，热发射器328的较高温度还可使得致动器尖端332能够与眼睑接触更短的时间。总体上，应注意，致动器尖端332以瞬时方式将热量传递到眼睑。根据所公开技术，通过瞬时(即，时间相关的)热传递而不是稳态热传递机制对眼睑进行真皮调理。这通过致动器尖端前进然后缩回、因此导致瞬时热传递的谐波振荡运动来实现。如上所提及，对眼睑施加热量是任选的，并且所公开技术主要在眼睑上使用机械应力或力来诱导不需要热量的角膜反射、威胁反射和流泪反射。在眼睑上使用热量可增强所公开技术对DES和MGD的治疗。

参考图3B，示出真皮调理装置300的透视图。致动器尖端332设置在真皮调理装置300的远端处。致动器尖端332包括与真皮调理装置300的纵向轴线(Y)对齐的金字塔形突起338的阵列。在图3B中，突起338被示出为具有正方形基部的金字塔形突起。这仅仅是实例，因为突起338可具有不同几何结构和形状。例如，突起338的基部形状可以是三角形、圆形、卵形以及其他已知的几何形状。突起338还可具有锥形形状、杆形形状、矩形形状等。突起338的阵列的顶点形成真皮调理装置300的远端。如图所示，突起338的顶点是尖锐的。然而，在所公开技术的另一实施方案中，突起338的顶点(即，远端)可以是钝的，例如，具有平坦表面或圆形表面，其中突起338的每个远端覆盖0.01-5mm²之间的面积。在一个实施方案中，致动器尖端332包括覆盖大约1cm²面积的突起338的阵列的9×9网格。突起338的阵列中的每一个的高度为大约1.25mm。每个突起338的远端的表面积(例如，与角质层252(图2A)进行接触的表面积)为大约1.27x10^-4m²。皮肤250的接触区域与致动器尖端332的突起338的阵列之间的间隔足以使得在任何时间点，皮肤250的接触区域中的任一个与突起338的阵列中的任一个的温度受突起338的阵列中的仅一个热影响。因此，在整个治疗过程中，在皮肤250的与突起338的阵列接触的区域之间存在保持在正常体温(即，37℃)的区域。突起338可由生物相容的、导热的和热弹性的材料制成，所述材料诸如镀金的钛、钨、钽或镀金的不锈钢。在所公开技术的一个实施方案中，突起338的热导率小于镀金的铜的热导率，以使角质层252(图2A)的加热足以引起脱水，但不引起皮肤250(图2A)的区域内的活组织消融。关于突起338的阵列的放置，在于眼睑上使用真皮调理装置300的情况下，突起338的阵列的边缘可放置在距睫毛线最多3mm处。

应注意，真皮调理装置300中与身体(人或动物)进行接触的所有材料都需要是生物相容的。由于生物相容性可取决于温度(因为某些材料在超过阈值温度时失去其生物相容性)，因此所公开技术中与身体进行接触的材料需要使得它们在可使用真皮调理装置300的温度范围内(例如，在37℃-600℃之间)保持其生物相容性。应注意，在加热器304体现为激光器的情况下，真皮调理装置300可使用甚至更高的温度。

真皮调理装置300的测距仪336设置在真皮调理装置300的相应远端处。当不使用真皮调理装置300时，测距仪336包住突起338的阵列。在治疗期间，致动器330向远侧推进致动器尖端332，使得突起338的远端向远侧延伸超过测距仪336大约400微米(在本文中缩写为μm)。在所公开技术的另一实施方案中，致动器330向远侧推进致动器尖端332，使得突起338的远端向远侧延伸超过测距仪336大约20-1000μm。致动器330可根据如由控制器308控制的每次治疗的预定脉冲持续时间和预定脉冲数操作来以谐波脉动运动推进和缩回致动器尖端332，从而除了应力之外在角质层252上引起摩擦热。例如，为了完全推进和缩回致动器尖端332，谐波脉动运动的持续时间可以是2-60毫秒。应注意，在所公开技术的一个实施方案中，测距仪336可由透明材料制成，使得当致动器尖端332在眼睛保持睁开时应用到下眼睑时，眼睛可更容易感知致动器尖端332(或真皮调理装置300的移动的任何其他元件)的推进和缩回。眼睛对致动器尖端332的移动的增强感知可增强威胁反射(即，挥手眨眼反射)和角膜反射(即，眨眼反射)的激活，因为眼睛更容易感知正在朝向它移动的物体。在所公开技术的另一实施方案中，外壳312(图3A)由透明材料制成以实现相同的效果。

在多个突起338与皮肤250的区域接触期间，突起338的阵列的远端压下皮肤250的表面，但不穿透角质层252(图2A)。多个突起338以非侵入方式压下皮肤250的表面。压下的深度在0.1毫米(mm)至1mm、或0.05至1.2mm、或0.2mm至0.8mm、或0.3mm至0.7mm、或0.4至0.6mm或0.05mm至0.7mm的范围内。因此，通过真皮调理装置300对皮肤250的调理是非侵入的。突起338与皮肤250之间的接触时间在1-20毫秒(在本文中缩写为ms)之间变化，以允许突起338的阵列与皮肤250之间的足够的热传递，从而引起皮肤250的充分脱水，而基本上无凝结或烧灼。典型的脉冲持续时间可在8ms至14ms、或5ms至20ms、或从10ms至15ms、或5ms至15ms、或6ms至16ms、或2ms至60ms的范围内。在一个实施方案中，致动器尖端332的谐波脉动运动的距离沿着真皮调理装置300的纵向轴线可在0.02mm至1.50mm之间的范围内。如上所提及，致动器尖端332的脉动运动可在治疗期间持续至短数秒且至长数分钟。致动器尖端332的脉动运动与加热器304的加热的组合致使皮肤250的区域快速变热，从而导致水从皮肤250的表面蒸发以及角质层252裂开。另外，一旦角质层252裂开，加热器304的不断的热量施加就将水从较深皮层254、256和258(图2A)中蒸发。应注意，在一个实施方案中，测距仪336可替换为外壳312中的位置传感器(如上文在图2A和图2B中所述)，所述位置传感器与控制器308和致动器330联接，用于精确地确定突起338向角质层252中延伸的距离。

现在参考图3C，它是图3A的真皮调理装置300的远端的另一实施方式的示意图。加热器304(图3A)包括定位在致动器尖端332近侧的热发生器326。热发生器326可以是光学发射器，诸如强脉冲光(在本文中缩写为IPL)光源、IR或近IR光源、固态激光二极管等，并且热发射器328包括嵌入多个突起338内的多个光学通道，所述多个光学通道将光从热发生器326引导到真皮调理装置300的远端。热发生器326因此可通过发射辐射来产生热量。热发生器326可被实施为具有25μm、50μm或100μm的组织穿透深度的点阵CO₂激光器。热发生器326可发射波长为2.94μm的光，所述波长对应于水的最大吸收峰。替代地，热发射器328的光学通道可定位在突起338的阵列外部且与之相邻。控制器308(图3B)使致动器尖端332的谐波脉动运动与热发生器326的光发射同步。例如，控制器308可控制热发生器326的IR激光发射，使得仅在突起338的阵列与皮肤250的区域物理接触时才发射IR激光。这可提供除非装置与皮肤250的区域表面物理接触则防止IR激光发射的安全措施。替代地，传感器(未示出)可感测致动器尖端332与皮肤250的区域之间的接触，并且通知控制器308以激活热发生器326。当在致动器尖端332与皮肤250的区域之间未检测到接触时，传感器可类似地通知控制器308以去激活热发生器326。热发生器326还可体现为非辐射发射加热装置并且可经由对流或传导来传递热量。

现在参考图3D至图3E，它们是经过使用图3A至图3C的真皮调理装置(整体上标记为300)进行机械损伤治疗的眼睑皮肤的样品的示意图，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作。图3D示出在通过真皮调理装置300进行调理之前的皮肤250的区域，并且图3E示出在通过真皮调理装置300进行调理之后的皮肤250的区域。参考图3D，皮肤250的表面温度为37℃(正常皮肤温度)并且皮肤250非常水润。角质层252是完整的，其充当皮肤250的外表面与较深皮层254、256和258之间的屏障。参考图3E，皮肤250受到损伤。角质层252和较深皮层254存在多处损伤260，所述多处损伤260用来激活眼睛的角膜反射、威胁反射和流泪反射并且任选地诱导身体的炎症愈合过程。

在一个实施方案中，为了实现这种对皮肤区域250的调理，控制器308控制热发生器326以将真皮调理装置300的远端的温度升高至高达600℃。温度也可升高至最低37℃。真皮调理装置300的远端的较高温度可使远端与皮肤250之间的接触时间减少。控制器308向致动器330发送控制信号，从而以2ms至60ms范围内的脉冲驱动致动器尖端332。此脉冲范围仅作为实例给出，并且脉冲范围可从2ms变化至60ms。根据所公开技术，应力脉冲的持续时间和真皮调理装置300的远端的表面温度根据热波穿透深度与皮肤250的区域的热特性(它们使用上文在方程(6)-(9)中给出的集中系统分析进行分析)之间的以下方程来计算：

其中δδ是热波穿透深度，以米为单位；α是热扩散率，以m²/s为单位；t是时间，以秒为单位；k是热导率，以W/m·°K为单位；ρ是密度，以Kg/m³为单位；并且C_p是恒定压力下的热容，以J/(Kg·°K)为单位。

下表1给出皮肤250的区域的导热特性。

表1：对应于皮肤250的区域的不同层的组织密度和热容的热导率

从致动器尖端332到皮肤250的区域的热传递可根据以下方程计算：

热_通量＝∫∫(总热通量)dA (11)

方程(11)描述每个突起338的阵列对应于皮肤250的区域的热通量。根据方程(11)，通过对每个突起338与表面皮肤250的接触表面积A上的每突起338的热通量进行积分来计算热通量。因此，可通过以下方程表示传递到皮肤250的区域的总能量：

此方程描述对于持续时间t的每个脉冲从每个突起338传递到皮肤250的能量的量，并且其通过对脉冲持续时间t上的每突起338的热_通量(在以上方程(11)中计算得到)进行积分来计算。

此方程描述每脉冲从致动器尖端332传递到皮肤250的能量的量，其通过将每脉冲每突起338传递的能量的量乘以突起338的数目n来计算，在图3B所示的实施方案中，数目n为81。可根据需要布置多个突起338。例如，多个突起338可被布置为4×6阵列、12×12阵列、10×10阵列、15×15阵列、10×15阵列等。

下表2示出持续时间8ms的脉冲和持续时间14ms的脉冲各自的从致动器尖端332传递到皮肤250的热量的量和热穿透深度，如通过真皮调理装置300的有限元分析(如上文在方程(6)-(9)中所述)所确定的：

脉冲持续时间(ms)	热传递(J)	热穿透(μm)
			8	0.024	76
14	0.035	100

表2：在不同的脉冲持续时间(8ms和14ms)下通过致动器尖端332传递到皮肤250的热量的量(J)和所施加热量的热穿透深度(μm)

如上所提及，多处损伤260也可通过仅使用足够的机械应力和力将突起338推进和缩回到角质层252中至预定深度而不施加热量来形成。

现在参考图4A至图4D，它们例示皮肤250对使用其中施加热量的所公开技术的实施方案在8ms和14ms的脉冲持续时间下通过图3A至图3E的真皮调理装置300进行的治疗的反应。数值结果是从使用如上文给出的方程(6)-(9)的皮肤的有限元分析获得的。参考图4A，示出了经过使用图3A至图3E的真皮调理装置进行的机械损伤治疗之后的皮肤区域的两个图像，整体上标记为250，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作。应注意，图4A所示的图像仅作为实例给出，并且所示实例来自猪皮。皮肤250被示出为具有延伸穿过角质层252、颗粒层254并且部分地进入棘层256的损伤。如图所示，损伤260A的宽度为172.56μm并且深度为156.15μm，并且损伤260B的宽度为297.81μm并且深度为212.04μm。损伤260A和260B的宽度和深度仅作为实例给出，并且根据所公开技术，更深和更宽的损伤是可能的，例如，深度在20-1000μm之间并且宽度高达700μm。皮肤250被突起338(图3B)机械穿透。皮肤250也可通过脱水和由真皮调理装置300(图3A至图3E)施加到角质层252的非侵入压缩负荷/应力的组合来产生，并且角质层252上的所得应变由此应力引起。

还应注意，与如图4A(以及还有以下图6C)所示的实际损伤深度和宽度相比，如上所呈现的用于确定用于在皮肤组织中产生机械损伤的加热器的参数的热模型可能会产生不同结果。模型中使用的热特性的变化可解释这些差异。因此，根据所公开技术，当使用以上呈现的热模型来确定用于在眼睑的皮肤组织中产生损伤的加热器的参数时，需要考虑并适当调整眼睑的皮肤组织的热特性以及所公开技术的真皮调理装置中使用的实际材料的热特性。

参考图4B，示出了例示响应于图3A至图3C的真皮调理装置的治疗的皮肤的热波穿透深度的曲线图，整体上标记为400，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作。曲线图400包括以微米为单位示出组织深度的水平轴线402和以摄氏度为单位示出温度的竖直轴线404。曲线406描绘响应于真皮调理装置300(图3A至图3C)在8ms的脉冲持续时间下的治疗对皮肤250的热波穿透深度，而曲线408描绘响应于真皮调理装置300(图3A至图3C)在14ms的脉冲持续时间下的治疗对皮肤250的热波穿透深度。关于对应于8ms脉冲持续时间的曲线406，在0μm深度处，皮肤250的温度达到400℃，在5μm深度处，皮肤250的温度达到350℃，在10μm深度处，皮肤250的温度达到300℃，并且在30μm深度处，皮肤250的温度达到150℃。关于对应于14ms脉冲持续时间的曲线408，在0μm深度处，皮肤250的温度达到400℃，在5μm深度处，皮肤250的温度达到360℃，在10μm深度处，皮肤250的温度达到320℃，并且在30μm深度处，皮肤250的温度达到180℃。如从曲线406和408可看出，最显著的温度升高发生在0μm深度处的皮肤250的表面处。皮肤250的较深层(例如，图3D至图3E的层254、256和258)的温度以陡峭的斜率急剧下降，在约50μm处逐渐降低，其中温度以缓和的斜率下降。此特征防止较深皮层处的消融和组织损伤，从而维持这些细胞的活性。

现在参考图4C，它是示出通过图3A至图3C的真皮调理装置以8ms持续时间的脉冲治疗之后皮肤在不同皮肤深度处在15ms内的温度的曲线图，整体上标记为420，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作。曲线图420包括以毫秒为单位示出时间的水平轴线422和示出以摄氏度为单位示出温度的竖直轴线424。标记为426的最上面的曲线例示通过装置300用8ms脉冲治疗后皮肤250(换句话讲，角质层252的外侧)在15ms内的表面温度变化。在脉冲开始时，皮肤250的表面温度迅速升高，在1ms内达到400℃的峰值温度。角质层252的表面在8ms的脉冲持续时间内维持在400℃的恒定温度，此后温度开始下降，在10ms之后达到320℃，并且在30ms之后达到大约260℃。

标记为428的曲线例示通过真皮调理装置300以8ms脉冲治疗后皮肤250在5μm深度(对应于角质层252的中间区域)处在15ms内的温度变化。在脉冲开始时，温度在最初的2ms内迅速升高，达到大约300℃，此后温度继续以较慢的速率升高，在8ms时达到近350℃的峰值温度。在8ms后，温度相当迅速地下降，在10ms时下降至约250℃，并且在15ms后继续下降至低于160℃。

标记为430的曲线例示通过真皮调理装置300以8ms脉冲治疗后皮肤250在10μm深度(对应于角质层252与颗粒层254之间的边界)处在15ms内的温度变化。在脉冲开始时，温度在最初的3ms内迅速升高，达到260℃，此后温度继续以较慢的速率升高，在8ms时达到近300℃的峰值温度。在8ms后，温度相当迅速地下降，在10ms时下降至约240℃，并且在15ms后继续下降至低于160℃。曲线430(10μm)和428(5μm)在约12ms后汇聚。标记为432的曲线例示通过真皮调理装置300以8ms脉冲治疗后皮肤250在30μm深度(对应于基底层258的正下方(皮肤的表皮层与真皮层之间的边界))处在15ms内的温度变化。在脉冲开始时，温度几乎呈线性上升，在8ms后达到近150℃。在8ms后，温度几乎线性下降，但比上升慢，在15ms后达到120℃。

标记为434的曲线例示通过真皮调理装置300以8ms脉冲治疗后在100μm深度处的皮肤250下方组织在15ms内的温度变化。在脉冲开始时，深部组织的温度几乎没有从正常人体温度37℃变化过，在15ms后达到40℃。

从曲线图420可看出，在整个脉冲持续时间中，只有皮肤250的表面温度(由曲线426表示)维持在400℃，从而允许显著的脱水和裂隙的形成。由曲线428和430表示的分别在5μm和10μm深度处的较深皮层254和256的温度有所升高，从而允许脱水，但不对活细胞造成损伤。然而，分别由曲线432和434表示的在30μm以下直至100μm处的深部组织的温度仅轻微升高，从而防止对这些区域的损伤。

现在参考图4D，它是通过图3A至图3C的真皮调理装置以14ms持续时间的脉冲治疗之后皮肤在不同皮肤深度处在30ms内的温度的曲线图，整体上标记为440，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作。曲线图440包括以毫秒为单位示出时间的水平轴线442和示出以摄氏度为单位示出温度的竖直轴线444。标记为446的最上部的曲线例示通过真皮调理装置300(图3A至图3C)以14ms脉冲治疗后皮肤250(即，角质层252的外侧)在30ms内的表面温度变化。在脉冲开始时，皮肤250的表面温度迅速升高，在1ms内达到400℃的峰值温度。角质层252的表面在14ms的脉冲持续时间内维持在400℃的恒定温度，此后温度开始下降，在15ms之后达到370℃，并且在30ms之后刚好低于260℃。

标记为448的曲线例示通过真皮调理装置300以14ms脉冲治疗后皮肤250在5μm深度(对应于角质层252的中间区域)处在30ms内的温度变化。在脉冲开始时，温度在最初的3ms内迅速升高，达到大约320℃，此后温度继续以较慢的速率升高，在14ms时达到近360℃的峰值温度。在14ms后，温度相当迅速地下降，在17ms时下降至约240℃，并且在30ms后继续下降至低于120℃。

标记为450的曲线例示通过真皮调理装置300以14ms脉冲治疗后皮肤250在10μm深度(对应于角质层252与颗粒层254之间的边界)处在30ms内的温度变化。在脉冲开始时，温度在最初的3ms内迅速升高，达到260℃，此后温度继续以较慢的速率升高，在17ms时达到大约310℃的峰值温度。在14ms后，温度相当迅速地下降，在17ms时下降至约240℃，并且在30ms后继续下降至低于120℃。10μm曲线450和5μm曲线448在约17ms后汇聚。

标记为452的曲线例示通过真皮调理装置300以14ms脉冲治疗后皮肤250在30μm深度(对应于基底层258的正下方)处在30ms内的温度变化。在脉冲开始时，温度在整个脉冲持续时间中逐渐升高，在14ms时达到近180℃的峰值温度，此后温度逐渐下降，在30ms时下降至刚好低于110℃。

标记为454的曲线例示通过真皮调理装置300以14ms脉冲治疗后在100μm深度处的皮肤250下方组织在30ms内的温度变化。在脉冲开始时，深部组织的温度几乎没有从正常人体温度37℃变化过，在30ms后达到刚好低于45℃。

从曲线图440可看出，温度上升和衰减模式与曲线图420(图4C)类似。在整个脉冲持续时间中，只有皮肤250的表面温度(由曲线446表示)维持在400℃，从而允许角质层上的显著的脱水和裂隙的形成。曲线448和450表示的分别在5μm和10μm深度处的较深皮层254和256的温度有所升高，从而允许部分脱水，但不对其中的活细胞造成损伤。然而，分别由曲线452和454表示的在30μm以下直至100μm的深部组织的温度仅轻微升高，由此防止对这些区域的损伤。

总体上，通过真皮调理装置300(图3A)并且更一般地通过真皮调理装置200(图2A)在皮肤250上应用加热阶段致使角质层252和较深皮层254、256和258脱水。脱水导致随后被引到皮肤250的外表面以及脱水的角质层252和较深皮层254、256和258的溶液之间存在浓度梯度。所述浓度梯度比未通过真皮调理装置200治疗的皮肤250的其他区域中存在的任何浓度梯度都要大。由真皮调理装置200对皮肤250的调理引起的浓度梯度有助于加速引入溶液通过角质层252到较深皮层254、256和258中的活细胞内的吸收。另外，当角质层252脱水时，皮肤的角质层252外部的浓度梯度很大。例如，溶液的含水量可在75％与100％之间、或在80％与90％之间、或在60％与100％之间的范围内，并且脱水的角质层252的含水量可在0％与10％之间、或在5％与15％之间、或在10％与20％之间的范围内。相反，角质层252内部的浓度梯度较小。例如，颗粒层254可脱水以达到对应于热穿透深度的含水量，其可为70％、或75％、或65％、或80％。随着颗粒层254与脱水角质层252之间的距离的减小，颗粒层的含水量水平从当前水平逐渐降低，即，向上移动通过部分脱水的颗粒层254，过渡通过50％、40％、30％和20％的含水量，以到达含水量在0％至10％、或5％至15％范围内的脱水角质层252。皮肤250外部的浓度梯度与皮肤250内部的浓度梯度之间的差异可进一步加速外部施加的溶液的吸收。

另外，在治疗期间，通过真皮调理装置300(图3A)并且更一般地通过真皮调理装置200(图2A)施加到皮肤250的热能总量相对较小。总体上，施加的热能是真皮调理装置200的物理尺寸和设计的函数。上文在方程11-13中描述热传递分析，其描述针对真皮调理装置300(图3A)的具体情况所施加的热能。热传递分析考虑致动器尖端332的大小、形状和材料，并且另外考虑控制器308根据加热参数(例如，8ms和14ms的脉冲、将致动器尖端加热到400℃等)控制热发射器328的热量施加的方法。然而，此类分析并不意图限于图3A至图3E的实施方案。应理解，根据如本领域已知的热传递分析，可对本文所公开的每个实施方案执行类似的热传递分析以实现所需的到皮肤250的热能传递，其使角质层252裂开，但不引起过多的凝结。

因此，与常规技术相比，在通过真皮调理装置300(图3A)并且一般地通过真皮调理装置200(图2A)进行治疗时，皮肤250内的凝结组织的量显著减少。通过将通过现有技术治疗的皮肤80(图1B)与通过真皮调理装置300(图3A)并且更一般地通过真皮调理装置200(图2A)治疗的皮肤250(图4A)相比较，这种皮肤凝结的减少是明显的。如通过比较这些图像可看出，皮肤80(图1B)中存在的凝结明显大于皮肤250(图4A)中存在的任何凝结。这种组织凝结的减少削弱由此类组织凝结引起的屏障，从而进一步增强较深皮层254、256和258的活细胞对引入溶液的吸收能力。

现在参考图4E，它是示出响应于一般的图2A中的真皮调理装置200(图2A)和特别的真皮调理装置300(图3A)中的任一者的加热阶段的应用皮肤在多个深度处的温度的曲线图，整体上标记为471，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作。所施加的热量在竖直轴线472上指示，标记为如以℃为单位测量的“温度”，并且皮肤深度在水平轴线474上指示，标记为如以μm为单位测量的“皮肤深度”。曲线476A示出皮肤250在对应于0微米(μm)深度的表面处的温度，曲线476B示出皮肤250在5μm深度处的温度，并且曲线476C示出皮肤250在10μm深度处的温度。曲线476A、476B和476C与角质层252有关。因此，角质层252的温度响应于加热阶段而急剧升高并且维持在400℃至340℃范围内的高温。曲线476D示出皮肤250在30μm深度处的温度。在此深度处，皮肤的温度上升得更加缓慢，并且不超出250℃。曲线476E示出皮肤250在100μm深度处的温度。在此深度处，皮肤的温度几乎不上升，达到50℃。

现在参考图4F，它示出在真皮调理装置300(图3A)的突起338(图3A)以8ms脉冲进行的加热阶段期间皮肤250在各个深度处的温度梯度，整体上标记为478，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作。尽管示出对应于真皮调理装置300(图3A)的对皮肤250的作用，但这并不意在进行限制，并且应理解，通过由真皮调理装置200应用加热阶段对皮肤250产生类似的作用。虚线482指示角质层252与较深皮层254、256和258之间的边界。皮肤深度的指示意图仅是示例性的而不是按比例的。虚线482上方的区域的热梯度对应于图4E的曲线476A、476B和476C。虚线482下方的区域的热梯度对应于图4E的曲线476D和476E。因此，加热阶段对皮肤250具有双重作用。角质层252被加热到相对较高的温度，如曲线476A、476B和476C(图4F)所示，从而影响其弹性。当角质层252在加热阶段之前相对湿度为100％时，其响应于所施加应力的伸长率为200％。然而，当角质层252在加热阶段之后相对湿度接近于0％时，其响应于所施加应力的伸长率降低至小于10％。相反，较深皮层254、256和258被加热到较低温度，如曲线476D和476E(图4E)所示。

现在参考图5A至图5C，它们是使用光学发射器产生热量的所公开技术的真皮调理装置(整体上标记为500)的示意图，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作。真皮调理装置500使用光学发射器产生热量，并且通过使用可旋转滚筒产生应力，所述可旋转滚筒操作以在皮肤(未示出)的表面上滚动并且在皮肤上产生应变。在下面的描述中，真皮调理装置500应理解为至少包括真皮调理装置200的硬件部件(图2A至图2E)，并且可操作以执行以上关于皮肤250描述的任何程序和功能。如上所提及，真皮调理装置500可在不产生热量且仅经由使用可旋转滚筒产生的应力的情况下起作用，并且不必在眼睑中产生微小机械损伤。真皮调理装置500包括控制器(未示出)和电源(未示出)、致动器530和滚轮532以及热发生器526和热发射器528。控制器和电源对应于控制器208和电源210(均来自图2B)。热发生器526和热发射器528对应于热发生器226和热发射器228(均来自图2B)。致动器530和滚轮532对应于致动器230和应力传送器232(均来自图2B)。控制器、电源和加热器526可集成在真皮调理装置500的主体内。

滚轮532是可旋转滚筒，其形成真皮调理装置500的远端并且可操作以直接接触并触碰皮肤250。致动器530电联接到电源和控制器。致动器530经由轴534机械联接到滚轮532。轴534正交于真皮调理装置500的纵向y轴定向，并且穿过平行于滚轮532的真皮调理装置的x轴的中心旋转轴线位，由此使得滚轮532能够围绕轴534旋转。图5A至图5C中示出真皮调理装置的轴线引导件540。致动器530可体现为可旋转马达，其可操作以使滚轮532围绕轴534旋转。

热发射器528由多个通道形成，这些通道将热发生器526联接到由滚轮532形成的真皮调理装置500的远端。热发生器526可定位在真皮调理装置500内的任何合适的位置，诸如滚轮532内部。热发射器528的通道可布置成多个行，从而形成覆盖滚轮532的表面的平行环542。滚轮532可设置有形成热发射器528的通道的1、2、3……n个平行环542。环之间的距离可在数十微米到毫米的范围内，诸如0.05mm、0.2mm或1mm。任何两个通道之间的距离可在0.1mm至0.5mm、0.5mm至1mm、1mm至1.5mm、1.5mm至2mm、2mm至2.5mm或2.4mm至3mm的范围内。所有这些距离仅作为实例给出。

参考图5A至图5B，示出了具有热发生器526的真皮调理装置500，所述热发生器526被配置为光学发射器，其可操作以发射适用于使水从活组织中蒸发的光，如上文关于图3C所述。热发生器526不引起皮肤组织本身的蒸发或凝结。热发生器526可以是IPL光源、IR光源或固态激光二极管，并且可发射波长为大约2.94μm的激光。热发射器528由多个光学通道形成，所述多个光学通道被配置来将热发生器526发射的光学信号传送到真皮调理装置500的远端处的滚轮532的外表面。由热发射器528发射的光学信号使水从皮肤250蒸发。当热发生器526是IPL光源或IR光源时，一个或多个反射器(未示出)可安装在热发生器526与热发射器528之间，以将所发射的光聚集到一定范围(是热发射器528的每个通道的直径的大约两倍)内的较窄光束。当热发生器526是固态激光器时，热发生器526包括多个小直径激光器(未示出)，每个小直径激光器安装在热发射器528的光通道中的一个内。热发射器528连同热发生器526和滚轮532可被视为表皮损伤发生器。

参考图5A，热发射器528被构造为嵌在覆盖滚轮532的多个突起538内的多个光学通道。真皮调理装置500的热发生器526和热发射器528与真皮调理装置300(图3C)的热发生器326(图3C)和热发射器328(图3C)基本上类似，主要区别在于热发生器526和热发射器528设置在滚轮532的表面上。突起538可由任何合适的生物相容的、导热的且热弹性的材料形成，诸如上文关于突起338(图3B)的阵列所描述的。类似地，突起538的尺寸、形状和材料以及它们之间的距离可对应于真皮调理装置300的突起338的尺寸、形状和材料以及它们之间的距离。多个突起538与滚轮绕轴534的旋转同步地以非侵入方式压下皮肤250的表面。突起338足够钝以致在通过真皮调理装置500治疗时不会穿透皮肤250，并且压下皮肤250的深度范围为0.1毫米(mm)至1mm、或0.05mm至1.2mm、或0.2mm至0.8mm、或0.3mm至0.7mm、或0.4mm至0.6mm、或任何其他合适的范围，诸如0.025mm至0.05mm或0.05mm至0.7mm。然而，当在眼睑上使用时，多个突起538对皮肤250表面的压下足以引起角膜反射、威胁反射和流泪反射的激活。多个突起538在眼睑之上的垂直移动引起眼睑中的伤害感受器的激活，这可经由角膜和/或巩膜中的伤害感受器的间接激活来触发角膜反射、威胁反射和流泪反射中的任一者。在另一实施方案中，突起338可足够尖锐在通过真皮调理装置500治疗时穿透皮肤250，并且因此在眼睑中引起微小机械损伤。在一个实施方案中，突起338的阵列中的每个突起的直径可在0.05mm、0.1mm、0.15mm且高达1.0mm的范围内。如从滚轮532的外周边测量的突起338的高度可在0.05mm、0.1mm、0.15mm且高达1.0mm的范围内。尽管突起338在图5A至图5B中被示出为销，但是它们可具有用于向皮肤施加应力的任何合适的形状，诸如上文关于图3A至图3C所述的棱锥形状，或作为多个蒸发针。

参考图5B，热发射器528被配置为在突起538之间直接嵌在表面滚轮532上的多个光学通道。因此，在治疗期间，在热发射器528与角质层的表面之间存在一小段距离(经由参考图号544指示)，其对应于突起538的高度。图5A至图5B所示的实施方案意图用于说明性目的。因此，诸如真皮调理装置500的手柄和外壳的特征部仅作为概念图示出。鉴于形成图5A的真皮调理装置500的热发射器528的光学通道嵌入在多个突起538内，形成图5B的真皮调理装置500的热发射器528的光学通道在多个突起538之间设置在滚轮532的表面上。因此，直接受图5A的热发射器528影响的皮肤的区域对应于直接受多个突起538影响的皮肤的那些区域。此外，图5A的真皮调理装置500的热发射器528与皮肤直接接触。相比之下，直接受图5B的真皮调理装置500的热发射器528影响的皮肤的区域在直接受多个突起538影响的皮肤的那些区域之间。此外，热发射器528可不与皮肤直接接触，与皮肤的距离对应于多个突起538的高度。

现在参考图5C，它示出真皮调理装置500的另一实施方案，所述真皮调理装置根据所公开技术的实施方案进行构造和操作。在真皮调理装置500的此实施方式中，对应于应力施加器232(图2B)的应力施加器552被形成为跨越滚轮532的宽度的多个细长脊。热发射器528由直接嵌在滚轮532上的多个光学通道形成，并且被布置成跨越滚轮532的宽度的行554。热发射器528的行554与应力施加器552的脊交错。滚轮532的宽度可在0.5cm至4cm的范围内。形成热发射器528的通道的行554定位在细长脊552之间。从滚轮532的表面开始的脊552的高度可在0.5mm至2mm的范围内。在一个实施方案中，图5C的脊552的高度可以是大约1.25mm，类似于图3B的突起538的尺寸。类似地，与突起338(图3B)一样，图5C的脊552可由合适的导热且生物相容的材料制成。

致动器530使滚轮532进行的旋转确定皮肤250的区域对由热发生器526发射的光的曝光时间。因此，皮肤的表皮脱水水平是滚轮532的旋转频率以及由热发生器526发射的光学信号的功率和波长的函数。根据所公开技术，控制器(未示出)控制滚轮532绕轴534的旋转速度，以及由热发生器526发射的光的脉冲持续时间和强度，以在避免消融的同时使皮肤脱水。在热发生器526体现为IPL或固态激光器的情况下，控制器可使加热器526发射的光脉冲与致动器538的旋转速度同步，以确保仅在热发生器528的光学通道在与皮肤250的区域的视线内时从所述光学通道发射光。控制器508控制滚轮532在皮肤之上的速度。例如，所述速度可在1mm/s至5mm/s的范围内。关于图5A至图5B，滚轮532上的热发射器528的光学通道之间的间隔与如由控制器控制的滚轮532的旋转频率的组合被校准，使得在任何给定时间，皮肤250与突起538中的任一个的接触区域的温度基本上受到突起538中的单个突起的影响，使得在皮肤与突起538进行接触的区域之间存在保持在37℃的正常人体温度的区域。类似地，关于图5C，滚轮532上的热发射器528的光学通道之间的间隔与如由控制器控制的滚轮532的旋转频率的组合被校准，使得在任何给定时间，皮肤250与脊552中的任一个的接触区域的温度基本上受到脊552中的单个脊的影响，使得在皮肤与脊552进行接触的区域之间存在保持在37℃的正常人体温度的区域。

在皮肤脱水之后，诸如可通过定时器、传感器等确定，控制器控制滚轮532的旋转以致使突起538(图5A至图5B)或替代地脊552(图5C)中的任一个在脱水皮肤上施加非侵入压缩负荷或应力，从而在皮肤上产生造成多个裂隙形成的应变。控制器校准并控制滚轮532的旋转速度以及由突起538(图5A至图5B)或替代地脊552(图5C)施加在皮肤上的后续压力，以便不刺穿或穿透皮肤。因此，通过真皮调理装置500对皮肤250的调理是非侵入的。应注意，通过真皮调理装置500进行的皮肤的脱水以及皮肤上的应力施加可在控制器的控制下同时或顺序地执行。通过经由致动器530驱动滚轮532的旋转以及控制加热器526的操作，控制器控制热量和应力到皮肤上的组合施加，从而在皮肤上产生后续应变并且引起角质层裂开。如上所提及，所公开技术可仅包括通过真皮调理装置500在皮肤上施加应力。

现在参考图5D至图5E，它们是使用干流来产生热量的所公开技术的真皮调理装置(整体上标记为550)的示意图，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作。真皮调理装置550被理解为至少包括真皮调理装置200(图2A至图2E)的硬件部件，并且可操作以执行上文关于皮肤250描述的任何程序和功能。真皮调理装置550基本上类似于图5A至图5C的真皮调理装置500，具有如上所述操作的滚轮532和致动器530。真皮调理装置550包括经由歧管560联接的热发生器556和热发射器558。歧管560与热发生器556和热发射器558一起可操作以致使将来自热发生器556的干燥空气或气体流(在本文中称为“干流”)从真皮调理装置550的远端朝向皮肤250排出。干流具有双重目的，其既使角质层和较深皮层脱水，另外又施加应力作为稳定流体压力，从而在皮肤上产生导致角质层裂开的应变。脱水与滚轮532、热发生器556和热发射器558的应力施加的组合可导致角质层剥离，进一步促进较深皮层的脱水，从而调理驻留在其中的活细胞以随后吸收亲水性、亲脂性或疏水性溶液中的任一种。

热发射器558由滚轮532的表面上的多个穿孔形成，所述穿孔将由热发生器556产生的干流经由歧管560引导到滚轮532的外表面。热发生器556例如通过使用将空气加热到20℃至600℃范围内的温度的空气干燥器来产生干流。例示为多个管子的歧管560将干流从热发生器556引导至滚轮532，在所述滚轮532处，干流被排出热发射器558(其被示出为滚轮532的表面上的穿孔(未标记))。在一些实施方案中，歧管560的大小可在0.5mm和0.6mm直至3mm的范围内。滚轮532的外表面上的热发射器558的穿孔的直径可在0.1mm至0.5mm且高达1mm的范围内。热发射器558的穿孔在滚轮532的表面上对齐为多个平行行或平行环。一个行内的穿孔之间的距离可在0.1mm至3mm之间的范围内。行之间的距离可在0.5mm至3mm之间的范围内。

除了由干流在皮肤上施予的压力之外，滚轮532还可操作以在皮肤的表面上施加压力。因此，施加在皮肤上的应力是干流和来自滚轮532的压力两者的组合。控制器控制干流的定时、温度和压力以及滚轮532绕轴534的旋转速度，由此控制递送到皮肤的热量和应力水平以及在皮肤上产生的所得应变。如以上方程6-13中给出的热量计算中所述，对热量水平进行校准以使皮肤充分脱水从而产生裂隙，而不诱导创伤。

参考图5E，示出了真皮调理装置550的另一实施方案，所述真皮调理装置根据所公开技术的实施方案进行构造和操作。在真皮调理装置550的此实施方案中，滚轮532另外地设置有横跨滚轮532的宽度的一个或多个脊562，诸如上文关于图5C所述。形成热发射器558的通道的行定位在细长脊562之间。在一些实施方案中，滚轮532在皮肤之上的速度可在1mm/s至5mm/s的范围内。从真皮调理装置500发射的干流的温度可在10℃至50℃的范围内。从真皮调理装置550发射的干流的湿度可在0％至10％的湿度范围内。

图5A至图5E所示的真皮调理装置中的每一个可用在眼睑上以引起眼睑的表皮和/或真皮中的损伤，由此诱导身体的角膜反射、威胁反射和流泪反射并且另外地诱导身体的炎症愈合过程。图5A至图5E所示的任一真皮调理装置中的热发生器和热发射器(它们都是任选元件)连同所示的滚轮可构成表皮和/或真皮损伤发生器。对表皮造成的损伤或轻微烧灼足以引起轻度凝结，从而激活EGF的产生。如前所述，此实施方案中的眼睑的角质层的任何穿孔或穿透不超出20-1000μm，并且最大宽度为大约700μm。穿孔的深度由传感器、垫片或其他机构(如上文在图3A中所述)控制并调节，以确保进入表皮的真皮调理装置的任何尖端、针或蒸发元件的深度不超出20-1000μm。另外，在使用热量的实施方案中，施加到眼睑的表皮以引起表皮损伤或轻微烧灼的热量的量需要为至少37℃。所公开技术的真皮调理装置对眼睑的应用是非侵入式的，而又造成极小创伤以诱导身体的角膜反射、威胁反射和流泪反射以及身体的自然炎症愈合过程。以上提及的反射引起眼轮匝肌的收缩和松弛，由此致使眨眼并且在眼睑中的泪腺和睑板腺上施予物理压力，这可治疗DES和MGD。身体的自然炎症愈合过程包括EGF的产生，其可通过增加到眼睛的泪膜的睑脂和皮脂供应的产生，由此打开眼睑中从睑板腺到眼睛的表面的任何阻塞的腺泡和管，来治疗DES和MGD。在此实施方案中所公开技术的真皮调理装置将仅用在眼睑上并且不应与眼睛的表面(即，巩膜)接触。

应注意，关于所公开技术对眼睑造成的机械损伤，皮肤的愈合过程可能需要长达约三个月的时间完全恢复。因此可得出结论，所公开技术的诱导炎症愈合过程的治疗效果可持续至少数周。

现在参考图6A至图6B，它们是使用RF发射器产生热量的所公开技术的真皮调理装置(分别整体上标记为600A和600B)的示意图，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作。图6A例示使用单极电极的实施方案，而图6B例示使用一组双极电极的实施方案。在下面的描述中，真皮调理装置600应理解为至少包括图2A至图2E的装置200的硬件部件，并且可操作以执行以上关于皮肤250描述的任何程序和功能。特别地，真皮调理装置600A和66B各自包括外壳620、控制器608、电源610、线性马达630、RF发生器626和单个电极628A(图6A)或一对电极628B(图6B)以及通信总线616。控制器608对应于控制器208(图2B)，电源610对应于电源210(图2A)，线性马达630对应于致动器230(图2B)，RF发生器626对应于热发生器(图2B)，图6A的单个电极628对应于热发射器228(图2B)，并且一对电极628B(图6B)对应于热发射器228(图2B)。控制器608、电源610、马达630和RF发生器626集成在相应的真皮调理装置600A和600B的外壳620内。图6A的电极628A是单极电极，而图6B的电极628B是一组双极电极。控制器608、电源610、马达630和RF发生器626经由通信总线616电联接。

参考图6A，电极628A电联接到真皮调理装置600A的马达630和RF发生器626。电极628A设置在真皮调理装置600A的远端处。马达630是线性马达，其可操作以将电极628A轻轻推向皮肤250，由此向脱水的皮肤250施加应力以产生应变，从而在皮肤250的表面上形成裂隙。RF发生器626产生高频交流电，其搅动角质层252和较深皮层254、256和258内的离子，从而导致经由摩擦热加热存储在其中的水，如虚线区域623A所指示。根据实验结果，其表明从组织温度为70℃开始，水开始从组织中蒸发，并且当组织温度达到104℃时，大约一半的组织水分丢失，控制器608控制经由RF发生器626对角质层252以及较深皮层254、256和258的加热以将皮肤250加热到高达100℃的温度。控制器608将由RF发生器604A发射的RF信号的脉冲持续时间控制在30-50秒之间。以此速率，皮肤250的预期温度升高非常低。在460KHz的频率范围下，递送到皮肤250的最大功率为25W/m2·°K。当使用单个电极时，热量穿透狭窄的较深区域，即，到达棘层256。精确控制的加热和应力施加的组合导致在角质层252中形成裂隙，但基本上不损害或改变皮肤250先前存在的免疫和完整状态。

参考图6B，电极628B电联接到真皮调理装置600B的马达630和RF发生器626。电极628B设置在真皮调理装置600B的远端处。马达630是线性马达，其可操作以将电极628B轻轻推向皮肤250，从而向脱水的皮肤250施加应力以产生应变，从而在皮肤250的表面上形成裂隙。精确控制的加热和应力施加的组合导致在角质层252中形成裂隙，但基本上不损害或改变皮肤250先前存在的免疫和完整状态。RF发生器626产生高频交流电，其搅动角质层252和较深皮层254、256和258内的离子，从而导致经由摩擦热加热存储在其中的水，如虚线区域623B所指示。控制器608控制经由RF发生器626对角质层252和较深皮层254、256和258的加热以将皮肤250加热到高达100℃的温度。控制器608将由RF发生器604A发射的RF信号的脉冲持续时间控制在30-50秒之间。以此速率，皮肤250的预期温度升高非常低。在460KHz的频率范围下，递送到皮肤250的最大功率为25W/m2·°K。当使用两个电极时，如图6B所示，热量穿透较宽的浅区域，即，热量不穿透超出颗粒层254。精确控制的加热和应力施加的组合导致在角质层252中形成裂隙，但基本上不损害或改变皮肤250先前存在的免疫和完整状态。

现在参考图6C，它是在经过使用图6A至图6B的真皮调理装置(整体上标记为640)进行的机械损伤治疗之后皮肤的区域的图像，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行构造和操作。类似于上面图4A所示的皮肤的区域，图6C所示的是损伤642，所述损伤642的宽度为100.02μm并且深度为168.25μm，因此延伸到棘层的上部区域中并且足够深以引起炎症反应。图6C像图4A一样仅作为实例给出并且示出RF能量在猪皮肤上产生的损伤。

应注意，所公开技术的部分依赖于身体经由伤害感受器的伤害感受的过程，所述伤害感受器是专门的外周感觉神经元，其通过检测温度和压力的极端情况以及与受伤相关的化学物质来警告人类对皮肤的潜在破坏性刺激。伤害感受器将这些刺激转化成长距离电信号，长距离电信号被中继到更高的脑中枢。功能不同的皮肤伤害感受器群体的激活及其传达的信息的处理提供丰富多样的疼痛特性。在所公开技术中，角膜反射、威胁反射和流泪反射的激活由角膜和巩膜伤害感受器触发，所述角膜和巩膜伤害感受器由眼睑中的皮肤伤害感受器触发。另外，免疫系统的炎症反应的激活由眼睑皮肤伤害感受器触发。然而，从接受此治疗的患者的角度来看，由于可防止组织凝结(即，眼睑的表皮的消融)的所使用的极短脉冲持续时间(2-60ms)和所使用的低能量，产生的疼痛很小。

现在参考图7，它是用于操作真皮调理装置的方法的示意图，所述真皮调理装置根据所公开技术的另一实施方案进行操作。在程序700中，对至少一个眼睑表皮的外表面施加压力。可用钝的尖端或表面施加压力，由此不在眼睑表皮上形成机械损伤，或者可用足够锋利以在眼睑表皮上形成机械损伤的至少一个尖端、突起和/或针施加压力，如上文在图3B中所述。可产生机械损伤，使得其影响眼睑的表皮或者表皮和真皮。压力可使用以上在图5A至图5E和图6A至图6B中所述的任何装置施加。机械损伤可通过直接接触产生，如以上在图5A至图5E和图6A至图6B中所述。根据所公开技术的机械损伤应具有1000μm的最大深度和700μm的最大宽度，从而覆盖眼睑的外表面的10-100％之间。如上所提及，机械损伤发生器(诸如伴有致动器尖端、针和/或突起的加热或应力器)位于距睫毛线至少3mm处。因此，所公开技术的装置与睑板腺和/或泪腺中的任一者之间没有直接接触。所公开技术的装置可应用于下眼睑、上眼睑或两者。

参考图2A，控制器208控制加热器204和应力器206对至少一个信号的产生。控制器208控制所述至少一个信号的定时、强度、温度、频率、持续时间和相位中的任一者。在一个实施方案中，加热器204和应力器206是分开的部件。在一个实施方案中，加热器204不包括在真皮调理装置200中。参考图3A，控制器308控制加热器304对热量的产生，并且控制器308还控制应力器306对应力的产生。加热器304可维持真皮调理装置300的远端处于600摄氏度。应力器306可产生持续时间在8毫秒(ms)与14ms之间、或6ms与16ms之间、或5ms与20ms之间、或8ms与20ms之间或2ms至60ms之间的范围内的脉冲。在另一实施方案中，加热器204和应力器206被实施为单个部件。参考图5D至图5E，控制器508控制热发生器556对干流的产生。

在程序702中，连续施加压力，直到发生流泪反射(即，流泪反射)、挥手眨眼反射(即，威胁反射)和眨眼反射(即，角膜反射)。所有眼泪产生显然是由一些外部或内部刺激引起的。在眼睑表面上连续施加压力充当用于诱导眼轮匝肌收缩和松弛的外部刺激。这导致流泪反射以及刺激睑板腺和泪腺两者的眨眼反射。

如上所提及，反射流泪是由对泪腺的强烈的物理和情绪刺激产生的。由此产生的眼泪含有用于角膜和结膜上皮的增殖和分化的基本组分，诸如维生素A和EGF。如上所提及，根据所公开技术，EGF的产生对睑板腺产生以下影响。基于来自体外细胞培养的证据，EGF可调节睑板腺形态发生。将EGF添加到培养的永生化人睑板腺上皮细胞中通过上调细胞周期、DNA复制、核糖体、翻译的基因以及显著减少与细胞分化、组织发育、脂质代谢过程和过氧化物酶体增殖物激活的受体信令传导相关的那些基因而导致显著的时间依赖性的细胞增殖。

还应注意，治疗对眼睑的效果不会通过任何机械或化学手段(即，不通过温度或振动)影响睑板腺皮脂的粘度或眼泪产生。通过激活眼睛的流泪反射、威胁反射和角膜反射以保护角膜和泪膜结构，睑板腺和泪腺产生增加的上部眼泪层脂质和蛋白质。如上所提及，眼睛的反射的激活足以重新发起睑板腺和泪腺的功能，由此缓解和治疗DES和MGD。

在程序702中施加的压力也可引起微小机械损伤，从而进一步激活眼睛的流泪反射、威胁反射和角膜反射。微小机械损伤的产生还可导致眼睑的炎症愈合过程被激活。

在作为任选程序的程序704中，激活免疫系统(即，炎症愈合过程)以进一步重新发起睑板腺和泪腺的功能。通过在眼睑上产生机械损伤来激活免疫系统除了引起流泪反射和眨眼反射外还激活睑板腺和泪腺。免疫系统也可通过施加热量以在眼睑上产生机械损伤来激活。这些一起进一步重新发起睑板腺和泪腺的功能，持续至少两周甚至更长的时段。

如上所提及，可通过产生应力信号施加压力并且产生机械损伤，其中产生应力信号包括执行以下中的任一者：产生干流、产生射频(在本文中缩写为RF)信号、产生一系列机械脉冲以及产生机械旋转。非侵入地施加应力以压下角质层的外表面。在一些实施方案中，角质层的外表面被压下的深度在0.1毫米与1毫米之间、或0.05mm至1.2mm、或0.2mm至0.8mm、或0.3mm至0.7mm、或0.4mm至0.6mm、或0.025mm至0.05mm或0.05mm至0.7mm的范围内。机械损伤可通过施加热量(例如，20℃-600℃之间)来进一步增强。参考图5D至图5E，热发生器556产生干流，所述干流在角质层252上施加应力。参考图6A至图6B，RF发生器626产生高频交流电，其在角质层252上施加应力。参考图3A至图3C，致动器330根据如由控制器308控制的每次治疗的预定脉冲持续时间和预定脉冲数来以谐波脉动运动推进和缩回致动器尖端332。多个突起338与脉动运动同步地以非侵入方式压下皮肤250的表面。压下深度在0.1毫米(mm)至1mm、或0.05mm至1.2mm、或0.2mm至0.8mm、或0.3mm至0.7mm、或0.4mm至0.6mm、或0.025mm至0.05mm或0.05mm至0.7mm的范围内。参考图5D至图5E，致动器530经由轴534机械联接到滚轮532。致动器530是可旋转马达，其使滚轮532绕轴534旋转。多个突起538与滚轮绕轴534的旋转同步地以非侵入方式压下皮肤250的表面。

在所公开技术的一些实施方案中，产生至少一个信号还包括控制所述至少一个信号的定时、强度、温度、频率、持续时间和相位中的任一者。参考图2A，控制器208控制加热器204和应力器206中的任一者产生的信号的定时、强度、温度、频率、持续时间和相位中的任一者。

如上所述，所公开技术可用在眼睑上以治疗DES和MGD。另外，在一些实施方案中，所公开技术还允许打开角质层以用于施加溶液，同时保持皮肤的屏障功能完整。如上所述使用所公开技术在眼睑上施加应变(并且任选地施加热量并且任选地产生微小机械损伤)诱导身体的角膜反射、威胁反射和流泪反射，同时不对眼睑造成创伤或永久性损伤。任选的热量施加以及微小机械损伤的产生也可诱导身体的炎症愈合过程，同时也不对眼睑造成创伤或永久性损伤。引起眼轮匝肌的收缩和松弛并且还诱导身体的炎症愈合过程导致EGF的产生增加，从而可增加睑脂和皮脂的流动、疏通睑板腺和泪腺中的腺泡和管并且由此治疗DES和MGD。

本领域技术人员将了解，上文公开的各个实施方案意图作为示例。所公开技术不限于上述要素的具体组合和排列。特别地，如本领域已知的加热器、热发生器、热发射器、应力器、致动器和应力施加器的另外的实施方案可以任何合适的方式组合以实现所公开技术。

本领域技术人员将了解，本公开技术并不限于上文特别示出和描述的内容。相反，本公开技术的范围仅由以下权利要求限定。

Claims (29)

1.一种用于在眼睛的眼睑的至少外表面上产生至少一个压力点而无组织凝结的真皮调理装置，其包括：

至少一个皮肤组织损伤发生器；

至少一个控制器，所述至少一个控制器联接到所述至少一个皮肤组织损伤发生器；

电源，所述电源联接到所述至少一个皮肤组织损伤发生器和所述至少一个控制器；以及

外壳，所述外壳包住所述至少一个皮肤组织损伤发生器和所述至少一个控制器，

其中所述至少一个控制器控制所述至少一个皮肤组织损伤发生器来：

i)产生至少一个信号；并且

ii)施加所述至少一个信号以对所述眼睑的外层的外表面施加应力，所述应力导致在所述眼睑上形成所述至少一个压力点而无组织凝结，由此通过激活所述眼睛上的至少一个伤害感受器来激活所述眼睑的角膜反射、威胁反射和流泪反射中的至少一者。

2.根据权利要求1所述的真皮调理装置，其中所述至少一个皮肤组织损伤发生器包括至少一个突起，所述至少一个突起用于在所述眼睑的所述外表面上产生至少一处机械损伤。

3.根据权利要求1所述的真皮调理装置，其中所述至少一个控制器控制所述至少一个皮肤组织损伤发生器来另外地施加所述至少一个信号以加热所述眼睑的所述外表面。

4.根据权利要求3所述的真皮调理装置，其中所述产生所述至少一个信号包括将所述真皮调理装置的远端维持在至少37摄氏度。

5.根据权利要求1所述的真皮调理装置，其中所述产生所述至少一个信号包括产生持续时间在2毫秒与60毫秒之间的范围内的脉冲。

6.根据权利要求1所述的真皮调理装置，其中所述至少一个控制器通过控制所述至少一个信号的第一参数来控制所述至少一个信号，所述第一参数选自由以下组成的组：所述至少一个信号的定时、强度、温度、频率、持续时间和相位。

7.根据权利要求3所述的真皮调理装置，其中所述至少一个控制器通过控制所述至少一个信号的第二参数来控制所述至少一个信号，所述第二参数包括温度。

8.根据权利要求3所述的真皮调理装置，其中所述至少一个皮肤组织损伤发生器包括热发生器，所述热发生器选自由以下组成的组：

i.干流发生器；

ii.射频发生器；

iii.光发射器；以及

iv.热加热器。

9.根据权利要求1所述的真皮调理装置，其中所述至少一个皮肤组织损伤发生器包括应力施加发生器，所述应力施加发生器选自由以下组成的组：

i.干流发生器；以及

ii.射频发生器。

10.根据权利要求1所述的真皮调理装置，其中所述至少一个皮肤组织损伤发生器包括机械联接到所述真皮调理装置的远端的致动器，所述致动器被配置来施加所述至少一个信号以对所述眼睑的所述外表面施加应力。

11.根据权利要求10所述的真皮调理装置，其中所述致动器被配置来执行以下中的一者：a)反复地将所述真皮调理装置的所述远端向远侧推动以及将所述远端向近侧缩回，以及b)旋转位于所述真皮调理装置的所述远端处的滚轮。

12.根据权利要求10所述的真皮调理装置，其中所述真皮调理装置的所述远端设置有至少一个突起，所述至少一个突起被配置来施加所述至少一个信号以对所述眼睑的所述外表面施加应力。

13.根据权利要求12所述的真皮调理装置，其中所述至少一个突起在其中嵌入有光学通道，所述光学通道被配置来施加所述至少一个信号以对所述眼睑的所述外表面施加应力。

14.根据权利要求1所述的真皮调理装置，其中所述至少一个皮肤组织损伤发生器包括多个受热尖端。

15.根据权利要求10所述的真皮调理装置，其中所述致动器选自由以下组成的列表：

i.电动马达；

ii.压电元件；

iii.RF发射器；

iv.液压活塞；

v.气动活塞；

vi.磁性活塞；

vii.压电活塞；

viii.电磁致动器；以及

ix.音圈致动器。

16.根据权利要求12所述的真皮调理装置，其中所述至少一个控制器将所述至少一个突起对所述外表面施加应力的深度控制到范围在0.05毫米与0.7毫米之间的深度。

17.根据权利要求12所述的真皮调理装置，其还包括位置传感器，所述位置传感器与所述至少一个皮肤组织损伤发生器联接，用于确定所述至少一个突起进入所述眼睑的所述外表面的深度。

18.根据权利要求17所述的真皮调理装置，其中所述位置传感器选自由以下组成的列表：

i.编码器；

ii.磁性编码器；

iii.光学编码器；以及

iv.霍尔效应传感器。

19.一种用于在眼睛的眼睑的至少外表面上产生至少一个压力点而无组织凝结的方法，其包括以下程序：

在至少一个眼睑表皮的所述外表面上产生至少一个压力点；以及

连续产生所述至少一个压力点，直到通过激活所述眼睛上的至少一个伤害感受器而在所述眼睑中出现流泪反射、手眨眼反射和眨眼反射中的至少一者，由此重新发起睑板腺和泪腺中的至少一者的功能。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述至少一个压力点产生至少一处损伤，所述至少一处损伤的深度范围在所述至少一个眼睑表皮的厚度的5％至90％深度之间。

21.根据权利要求19所述的方法，其还包括以下程序：激活所述眼睑的免疫系统反应，由此进一步重新发起所述睑板腺和所述泪腺中的所述至少一者的所述功能。

22.根据权利要求19所述的方法，其中通过执行选自由以下组成的组的动作来产生所述至少一个压力点：产生干流、产生射频信号、产生光学信号以及产生热加热信号，其中所述动作被施加到所述眼睑的所述外表面而不引起组织凝结。

23.根据权利要求19所述的方法，其中产生所述至少一个压力点包括将产生所述至少一个压力点的真皮调理装置的远端维持在至少37摄氏度。

24.根据权利要求19所述的方法，其中所述至少一个压力点通过至少一个应力信号产生，所述方法包括执行选自由以下组成的组的动作：产生干流、产生射频信号、产生一系列机械脉冲以及产生机械旋转，其中所述动作不引起组织凝结。

25.根据权利要求24所述的方法，其中产生所述至少一个应力信号包括产生持续时间范围在2毫秒与60毫秒之间的脉冲。

26.根据权利要求24所述的方法，其中产生所述至少一个应力信号包括向所述外表面施加所述至少一个应力信号到范围在0.05毫米与0.7毫米之间深度。

27.根据权利要求24所述的方法，其中产生所述至少一个应力信号包括控制所述至少一个应力信号的第一参数，所述第一参数选自由以下组成的组：所述至少一个应力信号的定时、强度、频率、持续时间和相位。

28.根据权利要求20所述的方法，其中所述至少一处损伤进一步由至少一个热信号产生。

29.根据权利要求28所述的方法，其中产生所述至少一个热信号包括控制所述至少一个热信号的第一参数，所述第一参数包括温度。

Images