CN114034760A - 一种用于3-氨甲基-5-甲基己酸分子手性结构分析的试剂和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于3‑氨甲基‑5‑甲基己酸分子手性结构分析的试剂和方法，所述试剂包括混合有溶剂的3‑氨甲基‑5‑甲基己酸分子、伽马环糊精和含有二价镁离子的化合物。本发明所给出的3‑氨甲基‑5‑甲基己酸分子的手性结构分析方法简单，无需对3‑氨甲基‑5‑甲基己酸手性分子进行预先的手性拆分，也无需做任何衍生化，其所用的化学样品很容易获得，价格便宜，无毒无害。
Description
技术领域
本发明涉及分析测试技术领域，具体涉及一种用于3-氨甲基-5-甲基己 酸分子手性结构分析的试剂和方法。
背景技术
“3-氨甲基-5-甲基己酸分子”分子式为：C8H17NO2，分子量为159.226， 具有R-型和S-型二种手性结构。其S-型分子，即(S)3-氨甲基-5-甲基己 酸分子，是一种常用的手性药物，中文称之为普瑞巴林，英文名为 Pregabalin。
研究表明，手性药物分子一般通过与体内生物大分子之间手性相互作 用实现其药物作用。因此，不同的手性分子往往会发生不同的相互作用而 表现出不同的功能，它们在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著 的差异。一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有 害的。由于不同的手性分子具有不同的药物效果，有时甚至是完全相反的 生理作用，对手性药物分子的手性结构分析具有非常重要的科学意义和实 际应用价值。是目前药物研究开发和生产过程中必须要解决的重要问题之 一。
普瑞巴林是目前临床上常用的一种手性药物，临床上主要用于治疗带 状疱疹后神经痛，同时它还可用于以下治疗：(1)糖尿病周围神经病变的 神经痛和疱疹后遗神经痛；(2)癫痫部分发作的辅助治疗；(3)焦虑症、 社交恐怖症、关节炎等。
普瑞巴林分子的化学名称为(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，即右旋的3- 氨甲基-5-甲基己酸，它的手性对映体为左旋的3-氨甲基-5-甲基己酸，二 种手性异构体，R-型，和S-型的分子结构式分别为见图1和图2。
不同的3-氨甲基-5-甲基己酸手性分子的药效差别不同。因此，在制药 过程中，分析和了解生产过程中所获得的普瑞巴林药物中的手性特性，以 及所含有的每种手性分子的纯度或相对含量是非常必要的。
目前有关手性药物分子分析的常用方法为，首先对含有二种或多种手 性结构的分子进行分离，即手性药物拆分，然后再对被拆分的单一手性结 构的分子体系进行结构分析。另外一种进行手性分子结构分析的方法即所 谓的衍生化，即首先使手性分子与其它分子发生反应，产生对应于不同手 性分子的不同的产物，通过对不同的反应产物进行分析，获得原来手性分 子的结构和含量信息。总之，现有的手性分子结构分析方法都必须先对手性分子进行分离或衍生化，然后才能进行分析。
无论是手性结构的分子进行分离还是手性分子与其它分子发生反应产 生衍生物，都存在着方法复杂，分析速度慢等缺点，因此需要研究新的分 析试剂和方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种用于3-氨甲基-5-甲基 己酸分子手性结构分析的试剂和方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种用于3-氨甲基-5-甲基己酸分子手 性结构分析的试剂，所述试剂包括混合有溶剂的3-氨甲基-5-甲基己酸分 子、伽马环糊精和含有二价镁离子的化合物。
上述技术方案所述试剂中，所述3-氨甲基-5-甲基己酸分子的浓度为 10-10～1摩尔/升，所述伽马环糊精的浓度为10-10～1摩尔/升，所述含有二 价镁离子的化合物的浓度为10-10～1摩尔/升。
上述技术方案所述3-氨甲基-5-甲基己酸分子具有R-型，和S-型。
上述技术方案所述含有二价镁离子的化合物为含镁离子的盐、含镁离 子的碱和含镁离子的络合物中的一种。
上述技术方案所述溶剂为水、甲醇、乙醇、乙醚、乙腈、丙酮中的一 种或多种。
上述技术方案所述伽马环糊精包括伽马环糊精的衍生物。
一种用于3-氨甲基-5-甲基己酸分子手性结构分析的方法，具有以下步 骤：S1,将需要进行手性结构分析的3-氨甲基-5-甲基己酸、伽马环糊精和 含有二价镁离子化合物添加溶剂后配制成3-氨甲基-5-甲基己酸-伽马环糊 精-含镁离子的混合溶液；
S2,将3-氨甲基-5-甲基己酸-伽马环糊精-含镁离子的混合物溶液使用 离子源产生3-氨甲基-5-甲基己酸-伽马环糊精-镁离子的一价正离子，即 (C8H17NO2-γCD-Mg2+-H+)+，质荷比为M/e＝1480Th；
S3,测量3-氨甲基-5-甲基己酸-伽马环糊精-镁离子的离子碰撞截面， 使用离子迁移谱的实验装置测量3-氨甲基-5-甲基己酸-伽马环糊精-镁离 子的离子迁移谱，即可获得3-氨甲基-5-甲基己酸分子的手性结构信息。
上述技术方案S1中，所述离子源为电喷雾电离离子源、激光辅助脱附 电离离子源和解吸电喷雾电离离子源中的一种。
上述技术方案S1中，所述3-氨甲基-5-甲基己酸-伽马环糊精-含镁离 子的混合物为液态。
上述技术方案S1中，所述3-氨甲基-5-甲基己酸-伽马环糊精-含镁离 子的混合溶液为根据实验分析需要从液态制备为固态。
采用上述技术方案后，本发明具有以下积极的效果：
本发明提供了一种用于3-氨甲基-5-甲基己酸分子手性结构分析的试 剂和方法，通过简单地将3-氨甲基-5-甲基己酸分子样品、γ-环糊精和含 有二价镁离子的化合物，如MgCl2等，配制成混合溶液，然后利用电喷雾电 离产生C8H17NO2-γ环糊精-Mg2+的非共价复合物一价离子，即(C8H17NO2-γ CD-Mg2+-H+)+,然后再利用离子迁移谱技术测量它的离子迁移谱，即可获得 3-氨甲基-5-甲基己酸分子的手性结构信息。更进一步，若样品中同时含有左旋和右旋的3-氨甲基-5-甲基己酸分子，本发明给出的方法还可获得它们 相对含量的信息。
很显然，本发明所给出的3-氨甲基-5-甲基己酸分子的手性结构分析方 法简单，无需对3-氨甲基-5-甲基己酸手性分子进行预先的手性拆分，也无 需做任何衍生化，其所用的化学样品很容易获得，价格便宜，无毒无害。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下面根据具体实施例并结 合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中
图1为3-氨甲基-5-甲基己酸分子二种手性分子结构示意图；
图2为γ-环糊精分子结构示意图；
图3为3-氨甲基-5-甲基己酸(普瑞巴林)分子与γ-环糊精分子和镁 离子所生成的复合物离子的离子迁移谱测试结果,上图为R型和S型3-氨甲 基-5-甲基己酸分子混合物与γ-环糊精分子和镁离子所生成的复合物离子 的离子迁移谱，下图为S型3-氨甲基-5-甲基己酸与γ-环糊精分子和镁离 子所生成的复合物离子的离子迁移谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本 发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描 述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。 通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配 置来布置和设计。
见图1到图3，离子迁移谱技术测量利用了一台商用的离子迁移谱-质 谱联用仪器，由Bruke公司生产的TIMS-TOFMS仪器分析了3-氨甲基-5-甲 基己酸分子的手性结构。本发明含有二价镁离子的化合物可以是MgCl2、 Mg(NO3)2、MgSO4 MgBr2、MgI2,硝酸镁、氯酸镁、高氯酸镁、碳酸氢镁、磷酸 二氢镁，萄糖酸镁、乳酸镁等，也可以是含镁离子的碱，如Mg(OH)2,也可 以是含镁离子的络合物等在含水溶液中可以给出Mg2+的化合物。
(实施例1)
首先，分别称取适量的氯化镁(MgCl2)，γ环糊精和3-氨甲基-5-甲基 己酸分子(C8H17NO2)样品，利用甲醇：水混合溶液(CH3OH:H2O＝1：1)溶液 分别配制成浓度为1毫摩尔/每升(1mmol/L)的氯化镁(MgCl2)，γ环糊精 和C8H17NO2的母液，然后各取氯化镁(MgCl2)，γ环糊精和C8H17NO2的母液100 μm溶液到样品管中，最后，加入甲醇：水(1：1)溶液并稀释到10-4mol/L。 然后利用Bruke生产的TIMS-TOFMS仪器分别进行测试C8H17NO2的手性结构， 其具体实验过程为，利用TIMS-TOFMS仪器的电喷雾电离(ESI)离子源产 生样品离子，并质谱分析ESI所产生的各种离子产物(图3为一次实验中 所获得的质谱结果示意图)。然后进一步利用此仪器分析(C8H17NO2-γ CD-Mg2+-H+)+离子的离子迁移谱(如图3所示)，由于(R-C8H17NO2-γ CD-Mg2+-H+)+和(S-C8H17NO2-γCD-Mg2+-H+)+离子具有不同的碰撞截面，因此具有不同的离子迁移率，通过对比分析，我们获得被分析3-氨甲基-5-甲基己 酸分子的手性结购，即它是R-型还是S-型。同时由于所获得的质谱信号强 度和离子迁移谱信号强度都与溶液中样品的浓度有关，因此，根据对应于 某种手性3-氨甲基-5-甲基己酸分子的离子迁移谱强度，即可推算出溶液中 所含此种手性3-氨甲基-5-甲基己酸分子的含量，即实现定量分析。
在实验过程中，可以根据需要配制适合浓度的溶液，即溶液中氯化镁 (MgCl2)，γ环糊精(γCD)和3-氨甲基-5-甲基己酸分子的浓度可以根据实 验需要而决定。此外，每种化合物在混合溶液中的浓度可以相同，也可以 不同。
在实验过程中，可以根据需要配制溶液所用的溶剂种类和相对含量， 即可以是水和甲醇的混合，也可以是水与乙醇的混合，也可以是水，甲醇， 乙醇，乙腈，丙酮等常用试剂中任何二种或多种试剂的混合，且各种试剂 在混合溶液中的比例不受限制，根据实验需要决定。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行 了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而 已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修 改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于3-氨甲基-5-甲基己酸分子手性结构分析的试剂，其特征在于：所述试剂包括混合有溶剂的3-氨甲基-5-甲基己酸分子、伽马环糊精和含有二价镁离子的化合物。
2.根据权利要求1所述的一种用于3-氨甲基-5-甲基己酸分子手性结构分析的试剂，其特征在于：所述试剂中，所述3-氨甲基-5-甲基己酸分子的浓度为10-10～1摩尔/升，所述伽马环糊精的浓度为10-10～1摩尔/升，所述含有二价镁离子的化合物的浓度为10-10～1摩尔/升。
3.根据权利要求1所述的一种用于3-氨甲基-5-甲基己酸分子手性结构分析的试剂，其特征在于：所述3-氨甲基-5-甲基己酸分子具有R-型和S-型。
4.根据权利要求1所述的一种用于3-氨甲基-5-甲基己酸分子手性结构分析的试剂，其特征在于：所述含有二价镁离子的化合物为含镁离子的盐、含镁离子的碱和含镁离子的络合物中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种用于3-氨甲基-5-甲基己酸分子手性结构分析的试剂，其特征在于：所述溶剂为水、甲醇、乙醇、乙醚、乙腈、丙酮中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种用于3-氨甲基-5-甲基己酸分子手性结构分析的试剂，其特征在于：所述伽马环糊精包括伽马环糊精的衍生物。
7.一种用于3-氨甲基-5-甲基己酸分子手性结构分析的方法，其特征在于，具有以下步骤：
S1,将需要进行手性结构分析的3-氨甲基-5-甲基己酸、伽马环糊精和含有二价镁离子化合物添加溶剂后配制成3-氨甲基-5-甲基己酸-伽马环糊精-含镁离子的混合溶液；
S2,将3-氨甲基-5-甲基己酸-伽马环糊精-含镁离子的混合物溶液使用离子源产生3-氨甲基-5-甲基己酸-伽马环糊精-镁离子的一价正离子，即(C8H17NO2-γCD-Mg2+-H+)+，质荷比为M/e＝1480Th；
S3,测量3-氨甲基-5-甲基己酸-伽马环糊精-镁离子的离子碰撞截面，使用离子迁移谱的实验装置测量3-氨甲基-5-甲基己酸-伽马环糊精-镁离子的离子迁移谱，即可获得3-氨甲基-5-甲基己酸分子的手性结构信息。
8.根据权利要求7所述的一种用于3-氨甲基-5-甲基己酸分子手性结构分析的方法，其特征在于：S1中，所述离子源为电喷雾电离离子源ESI、激光辅助脱附电离离子源MALDI和解吸电喷雾电离离子源DESI中的一种。
9.根据权利要求7所述的一种用于3-氨甲基-5-甲基己酸分子手性结构分析的方法，其特征在于：S1中，所述3-氨甲基-5-甲基己酸-伽马环糊精-含镁离子的混合物为液态。
10.根据权利要求7所述的一种用于3-氨甲基-5-甲基己酸分子手性结构分析的方法，其特征在于：S1中，所述3-氨甲基-5-甲基己酸-伽马环糊精-含镁离子的混合物为根据实验分析需要从液态制备为固态。
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