CN114028615A - 一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨及其制备方法，该方法将羧甲基纤维素粘结剂、β‑磷酸三钙、硫酸软骨素制备出打印浆料，使得该打印浆料中具有消炎作用，且因为硫酸软骨素为天然物质，具有一定的抗炎作用，使得该浆料能够解决患者发炎及治愈时间长等问题，在人工骨表面还加入有患者本身的物质，抗炎物质和患者本身的物质可以预防患者发炎并且促进新骨的形成，该物质大大提高了手术成功率降低了患者的疼痛，而且还可以精确制备出具有生物界中已有的极小曲面结构人工骨。

Description

一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨及其制备方法
技术领域
本发明属于医疗技术领域，具体涉及一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨及其制备方法。
背景技术
人骨在人体中具有承重，力量传导以及缓冲等重要作用。然而，各种原因如炎症、损伤、肿瘤等都会引起人骨的损伤从而引起关节功能障碍。骨组织工程作为一种修复人骨的主要方法目前被广泛应用，传统骨修复材料的强韧性有限，故在植入人体后无法起到有效支撑作用，而且在治疗过程中容易引发炎症、患者恢复时间久，经济和身心均受到严重损害。除此之外，人工骨植入人体后需要满足相似的孔结构、孔隙率及孔径，如此有利于在人体中细胞的黏附及新骨的形成，包括营养物质的吸收及废料的排出等。真实的人骨具有不规则孔隙结构，它们分布在密度较小的松质骨和密度较大的密质骨中。而目前广泛用于人工骨结构的是规律性结构，包括正方体、长方体、圆柱状等，其中的孔隙结构也是规范排列，缺乏仿生特征，影响人工骨的生物学与力学相容性。
另外，对于术后发炎、手术失败率高、手术愈合时间久等缺点，还需要使用抗生素治疗炎症，比如庆大霉素、红霉素等。但是此类物质存在副作用，使用后可能会造成各种危害。儿童使用庆大霉素可能会产生过敏反应、成年人可能会对肾脏有危害。
另外传统的人工骨粘结剂主要包括聚乙内酯、聚乙烯醇等高分子聚合物，此类物质已被报告在生理环境中降解率缓慢和疏水性，将PCL在37℃的磷酸盐缓冲液(PBS)中浸泡40个月，质量几乎不改变，对于植入人体的降解人工骨而言，不利于细胞的黏附与增殖，而且其生物相容性及生物活性也不够好，长期植入人体影响人体功能恢复。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点，提供一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨及其制备方法，以解决现有技术中人工骨与人体相容性差，消炎药对人体有副作用的问题。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，配置羧甲基纤维素粘结剂；
步骤2，配制海藻酸钠溶液；
步骤3，将生物活性玻璃、β-磷酸三钙按照质量比(5～7):(3～5)混合，获得混合物A；在混合物A中加入羟基磷灰石晶须，获得混合物B，羟基磷灰石晶须在混合物B中的质量分数为4％～5％；再将硫酸钙、纤维蛋白原与硫酸软骨素按照质量分数比55％～65％、3％～5％、30％～42％混合，获得混合物C；将所述混合物C加入混合物B中，混合获得混合物D，其中混合物C在混合物B中的质量分数为5％～10％；将羧甲基纤维素粘结剂与海藻酸钠溶液以3:1～5:1的质量比混合后，获得混合物E；将混合物D与混合物E按照1.2:1～1.5:1的质量比混合后搅拌均匀，然后装入针筒中，脱泡获得打印浆料；
步骤4，构建三重周期极小曲面模型，导出为STL结构；
步骤5，利用3D打印机，将打印浆料按照三重周期极小曲面模型打印，获得第一过程人工骨；
步骤6，将第一过程人工骨冷冻干燥后，获得第二过程人工骨；
步骤7，将患者本身的红骨髓注入至第二过程人工骨中，获得极小曲面结构载药陶瓷人工骨。
本发明的进一步改进在于：
优选的，步骤1中，所述羧甲基纤维素粘结剂的浓度为6％～7％。
优选的，步骤2中，搅拌转速为2000r/min，搅拌次数为5次，每次搅拌时间为1min。
优选的，步骤4中，通过计算机建模软件构建三重周期极小曲面模型。
优选的，步骤6中，第一过程人工骨在-20℃下冷藏4h后，放入冷冻干燥机中冷冻干燥。
优选的，步骤7中，将患者本身的红骨髓注入至第二过程人工骨中，在37℃下放置10h，获得极小曲面结构载药陶瓷人工骨。
优选的，步骤7中，单位体积的第二过程人工骨中红骨髓的注射量为1ml～3ml，所述单位体积的第二过程人工骨尺寸为10mm*10mm*15mm。
优选的，步骤1中，配置羧甲基纤维素粘结剂的过程为：称取羧甲基纤维素溶入灭菌注射用水中，在85℃下加热并搅拌3h，至溶液澄清冷却备用，获得羧甲基纤维素粘结剂。
优选的，步骤5中，所述极小曲面为P单元、D单元、G单元或IWP单元。
一种通过上述的制备方法获得极小曲面结构载药陶瓷人工骨，所述人工骨为极小曲面形状，所述人工骨中有患者本身的红骨髓。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨的制备方法，该方法将生物活性玻璃(BG)、β-磷酸三钙、HA晶须、硫酸钙、纤维蛋白原(FG)、羧甲基纤维素(CMC)、海藻酸钠制备出打印浆料，使得该打印浆料中具有一定促进生长恢复作用，合适的降解性能、初始力学性能及术中止血性能等，且因为硫酸软骨素为天然物质，具有一定的抗炎作用，而且浆料具有调控载药物质的速率，使得该浆料能够解决患者人工骨降解速率、力学性能、术中出血，术后发炎及治愈时间长等问题，在人工骨表面还加入有患者本身的物质，抗炎物质和患者本身的物质可以预防患者发炎并且促进新骨的形成，该物质大大提高了手术成功率降低了患者的疼痛，而且还可以精确制备出具有生物界中已有的极小曲面结构人工骨。在此基础上，依据患者自身骨缺损尺寸及孔隙率等真实情况，利用3D打印孔隙率、结构、尺寸可控等优点，结合天然的、具有复杂三维拓扑、通过冷冻干燥时温度的定向分布来调控孔隙率的结构及层间距，可以精确、个性化的制备出与人骨结构更加接近、并且更利于细胞在周围环境中增殖，血管化和营养输入的人工骨。
本发明还公开了一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨，该人工骨材料在成分和形状上与人体的都有较好的相容性，将三重周期极小曲面模型和成分结合，使得该人工骨具有降解性、承重性、还可以在术中降低失血率、术后调控抗炎药物释放速率降低发炎率，而且具有与自然界相似的结构有利于细胞的黏附新骨的生长，并且植入人体后可以有效抑制伤口消炎、加速患者的愈合时间提高了手术成功率和治愈率。
附图说明
图1为一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨制备流程图；
图2为三重周期极小曲面模型；
其中，(a)图为P单元；(b)图为D单元；(c)图为G单元；(d)图为IWP单元。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
本发明提供了一种具有极小曲面结构载药陶瓷人工骨的配方及制备方法，该人工骨制备方法包括：提供原料，所述原材料包括生物活性玻璃(BG)、β-磷酸三钙、HA晶须、硫酸钙、纤维蛋白原(FG)、羧甲基纤维素(CMC)、海藻酸钠、硫酸软骨素、自体红骨髓。制备方法是将复合材料与三重周期极小曲面相结合。
参见图1，人工骨的制备方法如下：
(1)粘结剂的配制：称取羧甲基纤维素(CMC)溶入灭菌注射用水中，置于85℃的温控磁力搅拌器中搅拌3h，5％～6％的CMC粘结剂。
(2)海藻酸钠溶液的配制：称取海藻酸钠溶于灭菌注射用水中，置于55℃的水浴锅里缓慢搅拌2h，完全溶解成2％～3％均匀溶液。
(3)打印浆料制备：将生物活性玻璃(BG)、生物陶瓷β-磷酸三钙按照质量比(5～7):(3～5)混合，获得混合物A；然后在混合物A中加入羟基磷灰石晶须(HA晶须)，获得混合物B，HA晶须在混合物B中的质量分数为4％～5％；再将硫酸钙、纤维蛋白原(FG)与硫酸软骨素按照质量分数比55％～65％、3％～5％、30％～42％混合，获得混合物C；再将上述所得C混合物加入B混合物，混合获得混合物D，其中C混合物在混合物B中的质量分数为5％～10％；将CMC粘结剂与海藻酸钠溶液以3:1～5:1的质量比混合后，获得混合物E；最后将混合物D与混合物E按照1.2:1～1.5:1的质量比混合后置于搅拌机中以2000r/min搅拌5次，每次1min，搅拌均匀后装入针筒中，通过脱泡获得打印浆料。
(4)模型的构建：利用计算机建模软件构建出具有三重周期极小曲面结构的模型并导出STL结构；更为具体的，首先对患者缺损处进行测量获得其尺寸，通过Micro-CT扫描获得患者骨骼的孔隙率、孔径等。其次再根据软件进行设计，图2是四种极小曲面模型，分别为P单元、D单元、G单元和IWP单元，首先通过扫描出的孔隙率、孔径结果在CAD软件中构建出相同孔隙率、孔径的，初始的4种极小曲面中的任意一种，作为极小曲面单元并导出OBJ格式，将OBJ格式导入到模型处理软件中，通过对极小曲面单元进行网格划分及修复获得最终的模型单元，打印出的骨缺损模型是以模型单元为基础，将模型单元通过阵列获得与测量尺寸相同的模型并导出STL格式。
(5)挤出式3D打印：利用3D打印机将(2)中制备的膏体打印出(3)中构建的模型人工骨，获得过程人工骨；
(6)冷冻干燥：将(4)中打印的支架放入低温保存箱在-20℃下冷藏4h，其中侧面及上表面用保温材料包裹与外界隔热，底面与低温保存箱接触，然后再放入冷冻干燥机中冷冻干燥获得中间人工骨；
(7)加入红骨髓：抽取患者本身的红骨髓，用注射器注射到人工骨中，将人工骨放到37℃下10h，获得成品；以10mm*10mm*15mm作为单位体积，单位体积内的红骨髓注射量为1ml～3ml之间，更为优选的，为2ml。
本制备方法均在无菌洁净环境中操作。
生物活性玻璃(BG)、β-磷酸三钙、HA均与人骨与人体主要成分相似，具有生物相容性，广泛用于骨缺损。
生物生物活性玻璃(BG)是一种生物活性材料，其不仅具有骨引导性、而且具有生物活性。研究表明，生物活性玻璃是目前唯一能促进生长因子的生成、促进细胞繁衍、活化细胞基因表达的人工合成无机材料。是迄今为止唯一既能够与骨组织成键结合，同时又能与软组织相连接的人工生物材料。但是生物活性玻璃(BG)降解性能差，并且强度不足以在初始植入人体中支撑。
β-磷酸三钙具有降解性能，在降解过程中可以产生Ca、P离子促进新骨的生成，HA晶须具有优异的力学性能。因此加入β-磷酸三钙获得降解速率可控的人工骨支架、加入HA晶须获得具有一定初始力学性能的人工骨支架。
硫酸钙是一种无毒物质，在降解时可以产生Ca2+和SO4 2-为骨骼的主要成分，具有良好的组织相容性。其与生物活性玻璃(BG)结合可以作为药物缓释载体，速率更加稳定的释放药物载体。
纤维蛋白原(FG)是由肝细胞合成和分泌的一种糖蛋白，是参与凝血和止血过程中的重要蛋白纤维蛋白。是一种二元生物粘结剂，具有无毒、无抗原性、可降解，在人体内一般14～18天被降解，在人工骨表面可以形成一层稳固的结缔组织包膜，因此不仅在临床中可应用于外科手术止血，而且可以解决HA植入后的变形及移位等缺点。
羧甲基纤维素(CMC)是天然纤维素经化学改性得到的一种具有醚结构的衍生物，属于水溶性阴离子型表面活性剂，其水溶液具有增稠、成膜、黏接、水分保持、胶体保护、乳化及悬浮等作用，植入人体后不仅可以作为粘结剂而且会促进
海藻酸钠是一种天然高分子材料，具有良好的生物相容性、可打印性，特别是有利于高生物活性无机粉体结合3D打印成型。
硫酸软骨素是一种硫酸软骨素是提取自猪的喉骨、鼻中骨、气管等软骨组织所提取的深性的粘多糖，具有一定的抗炎作用，能够加速伤口的愈合，同时在抗肿瘤方面也有一定的作用。
红骨髓来源于患者本身含有自然成分物质，其中含有0.001％～0.1％的骨髓间充质干细胞，经诱导可以分化为功能活跃的成骨细胞。另外骨髓的其他成分还可以产生某些成骨诱导因子，促进植入骨的吸收及新骨的形成明显提高骨缺损修复效果，
三重周期极小曲面是一种复杂的3D拓扑结构，存在于自然界中曾被发现于甲壳虫等生物体内，局部最小化表面给定边界的区域，由于孔径大小、孔的形状、孔隙率可控以及孔与孔之间相互连通等优点，而且出现在许多自然动物体内，为设计者提供了较大的自由度，故用TPMS设计支架引起学者的广泛关注。具体的孔径大小、形貌及连通性都以人骨为基础从四种极小曲面中选择最适合的一种结构单元。
3D打印具有微观结构调控能力，能从微观结构上调控支架内部孔隙的尺寸、形状、内部连接性及孔隙率等特性。通过查阅文献发现，3D打印技术构建骨支架可以满足结构可控、个性化定制等优点来满足临床治疗骨缺损修复。
对于人工骨而言，不仅应具备良好的生物相容性，而且应满足在人体中所需的强韧性，植入人体后随着时间的推移应具备细胞黏附能力保证新骨生成。
实施案例1：
(1)配制粘结剂：分别称取3g的CMC与47g的灭菌注射用水倒入蓝盖瓶中配制成6％的CMC溶液，置于85℃的温控磁力搅拌器中搅拌3h，制成6％的CMC溶液。
(2)称取海藻酸钠溶于灭菌注射用水中，置于55℃的水浴锅里缓慢搅拌2h，完全溶解成2％均匀溶液。
(3)配制打印浆料：将BG、生物陶瓷β-磷酸三钙按照质量比5:5混合，获得混合物A；然后在混合物A中加入HA晶须，获得混合物B，HA晶须在混合物B中的质量分数为5％；再将硫酸钙、纤维蛋白凝与硫酸软骨素按照质量分数比55％、5％、40％混合，获得混合物C；再将上述所得混合物C加入混合物B，混合获得混合物D，其中混合物C在混合物B中的质量分数为8％；将CMC粘结剂与海藻酸钠溶液以3:1的质量比混合后，获得混合物E；最后将混合物D与混合物E按照1.3:1的质量比混合后，置于搅拌机中以2000r/min搅拌5次，每次1min。取出装入料筒中放入脱泡机中脱泡1min获得打印浆料。
(4)人工骨极小曲面模型：通过CAD 2020设计出较小曲面模型导出，然后利用模型处理软件进行修复导入STL格式。该模型中的极小曲面模型为P单元。
(5)3D打印：利用3D生物陶瓷打印机进行人工骨的打印。首先将上述(2)中的打印浆料装入打印料仓，其次将上述(3)设计好的人工骨三维模型STL文件载入PC Printer软件，打印过程参数设定为：打印速度为10mm/min，打印层厚0.2mm，打印浆料通过螺旋推进器匀速均匀挤出，工作台沿着x-y轴做合成运动，打印头则沿着z轴运动，逐层依次打印，最终完成生物陶瓷人工骨的打印。
(6)冷冻干燥：将打印好的人工骨放入低温保存箱在-20℃下冷藏4h，其中侧面及上表面用保温材料包裹与外界隔热，底面与低温保存箱接触，然后再放入冷冻干燥机中冷冻干燥。
(7)红骨髓获取：用注射器抽取患者体内的红骨髓，注射到上述(5)中获得的人工骨表面。单位体积的注射量为2ml。
(8)灭菌：将上述(6)中获得的人工骨放在37℃下10h，进行包装，灭菌获得成品。
实施案例2：
(1)配制粘结剂：分别称取3.5g的CMC与46.5g的灭菌注射用水倒入蓝盖瓶中配制成7％的CMC溶液，置于85℃的温控磁力搅拌器中搅拌3h，制成6％的CMC溶液。
(2)称取海藻酸钠溶于灭菌注射用水中，置于55℃的水浴锅里缓慢搅拌2h，完全溶解成3％均匀溶液。
(3)配制打印浆料：将BG、生物陶瓷β-磷酸三钙按照质量比7:5混合，获得混合物A；然后在混合物A中加入HA晶须，获得混合物B，HA晶须在混合物B中的质量分数为4％；再将硫酸钙、纤维蛋白原与硫酸软骨素按照质量分数比60％、3％、37％混合，获得混合物C；再将上述所得混合物C加入混合物B，混合获得混合物D，其中混合物C在混合物B中的质量分数为5％；将CMC粘结剂与海藻酸钠溶液以4:1的质量比混合后，获得混合物E；最后将混合物D与混合物E按照1.2:1的质量比混合后，置于搅拌机中以2000r/min搅拌5次，每次1min。取出装入料筒中放入脱泡机中脱泡1min获得打印浆料。
(4)人工骨极小曲面模型：通过CAD 2020设计出较小曲面模型导出，然后利用模型处理软件进行修复导入STL格式。该模型中的极小曲面模型为D单元。
(5)3D打印：利用3D生物陶瓷打印机进行人工骨的打印。首先将上述(2)中的打印浆料装入打印料仓，其次将上述(3)设计好的人工骨三维模型STL文件载入PC Printer软件，打印过程参数设定为：打印速度为10mm/min，打印层厚0.2mm，打印浆料通过螺旋推进器匀速均匀挤出，工作台沿着x-y轴做合成运动，打印头则沿着z轴运动，逐层依次打印，最终完成生物陶瓷人工骨的打印。
(6)冷冻干燥：将打印好的人工骨放入放入低温保存箱在-20℃下冷藏4h，其中侧面及上表面用保温材料包裹与外界隔热，底面与低温保存箱接触，然后再放入冷冻干燥机中冷冻干燥。
(7)红骨髓获取：用注射器抽取患者体内的红骨髓，注射到上述(5)中获得的人工骨表面。单位体积的注射量为2ml。
(8)灭菌：将上述(6)中获得的人工骨放在37℃下10h，进行包装，灭菌获得成品。
实施案例3
(1)配制粘结剂：分别称取3.2g的CMC与46.8g的灭菌注射用水倒入蓝盖瓶中配制成6.4％的CMC溶液，置于85℃的温控磁力搅拌器中搅拌3h，制成6％的CMC溶液。
(2)称取海藻酸钠溶于灭菌注射用水中，置于55℃的水浴锅里缓慢搅拌2h，完全溶解成2.5％均匀溶液。
(3)配制打印浆料：将BG、生物陶瓷β-磷酸三钙按照质量比5:3混合，获得混合物A；然后在混合物A中加入HA晶须，获得混合物B，HA晶须在混合物B中的质量分数为4.5％；再将硫酸钙、纤维蛋白原与硫酸软骨素按照质量分数比65％、4％、31％混合，获得混合物C；再将上述所得混合物C加入混合物B，混合获得混合物D，其中C混合物在混合物B中的质量分数为6％；将CMC粘结剂与海藻酸钠溶液以5:1的质量比混合后，获得混合物E；最后将混合物D与混合物E按照1.4:1的质量比混合后，置于搅拌机中以2000r/min搅拌5次，每次1min。取出装入料筒中放入脱泡机中脱泡1min获得打印浆料。
(4)人工骨极小曲面模型：通过CAD 2020设计出较小曲面模型导出，然后利用模型处理软件进行修复导入STL格式。该模型中的极小曲面模型为G单元。
(5)3D打印：利用3D生物陶瓷打印机进行人工骨的打印。首先将上述(2)中的打印浆料装入打印料仓，其次将上述(3)设计好的人工骨三维模型STL文件载入PC Printer软件，打印过程参数设定为：打印速度为10mm/min，打印层厚0.2mm，打印浆料通过螺旋推进器匀速均匀挤出，工作台沿着x-y轴做合成运动，打印头则沿着z轴运动，逐层依次打印，最终完成生物陶瓷人工骨的打印。
(6)冷冻干燥：将打印好的人工骨放入-20℃下冷藏4h，在放入冷冻干燥机中冷冻干燥。
(7)红骨髓获取：用注射器抽取患者体内的红骨髓，注射到上述(5)中获得的人工骨表面。单位体积的注射量为1mL。
(8)灭菌：将上述(6)中获得的人工骨放在37℃下10h，进行包装，灭菌获得成品。
实施案例4
(1)配制粘结剂：分别称取3.1g的CMC与46.9g的灭菌注射用水倒入蓝盖瓶中配制成6.2％的CMC溶液，置于85℃的温控磁力搅拌器中搅拌3h，制成6％的CMC溶液。
(2)称取海藻酸钠溶于灭菌注射用水中，置于55℃的水浴锅里缓慢搅拌2h，完全溶解成2.3％均匀溶液。
(3)配制打印浆料：将BG、生物陶瓷β-磷酸三钙按照质量比6:5混合，获得混合物A；然后在混合物A中加入HA晶须，获得混合物B，HA晶须在混合物B中的质量分数为4.6％；再将硫酸钙、纤维蛋白原与硫酸软骨素按照质量分数比62％、3％、35％混合，获得混合物C；再将上述所得混合物C加入混合物B，混合获得混合物D，其中混合物C在混合物B中的质量分数为9％；将CMC粘结剂与海藻酸钠溶液以4:1的质量比混合后，获得混合物E；最后将混合物D与混合物E按照1.5:1的质量比混合后，置于搅拌机中以2000r/min搅拌5次，每次1min。取出装入料筒中放入脱泡机中脱泡1min获得打印浆料。
(4)人工骨极小曲面模型：通过CAD 2020设计出较小曲面模型导出，然后利用模型处理软件进行修复导入STL格式。该模型中的极小曲面模型为IWP单元。
(5)3D打印：利用3D生物陶瓷打印机进行人工骨的打印。首先将上述(2)中的打印浆料装入打印料仓，其次将上述(3)设计好的人工骨三维模型STL文件载入PC Printer软件，打印过程参数设定为：打印速度为10mm/min，打印层厚0.2mm，打印浆料通过螺旋推进器匀速均匀挤出，工作台沿着x-y轴做合成运动，打印头则沿着z轴运动，逐层依次打印，最终完成生物陶瓷人工骨的打印。
(6)冷冻干燥：将打印好的人工骨放入低温保存箱在-20℃下冷藏4h，其中侧面及上表面用保温材料包裹与外界隔热，底面与低温保存箱接触，然后再放入冷冻干燥机中冷冻干燥。
(7)红骨髓获取：用注射器抽取患者体内的红骨髓，注射到上述(5)中获得的人工骨表面。单位体积的注射量为3ml。
(8)灭菌：将上述(6)中获得的人工骨放在37℃下10h，进行包装，灭菌获得成品。
实施案例5
(1)配制粘结剂：分别称取3.3g的CMC与46.7g的灭菌注射用水倒入蓝盖瓶中配制成6.6％的CMC溶液，置于85℃的温控磁力搅拌器中搅拌3h，制成6％的CMC溶液。
(2)称取海藻酸钠溶于灭菌注射用水中，置于55℃的水浴锅里缓慢搅拌2h，完全溶解成2.8％均匀溶液。
(3)配制打印浆料：将BG、生物陶瓷β-磷酸三钙按照质量比6:5混合，获得混合物A；然后在混合物A中加入HA晶须，获得混合物B，HA晶须在混合物B中的质量分数为4.6％；再将硫酸钙、纤维蛋白原与硫酸软骨素按照质量分数比62％、3％、35％混合，获得混合物C；再将上述所得混合物C加入混合物B，混合获得混合物D，其中混合物C在混合物B中的质量分数为9％；将CMC粘结剂与海藻酸钠溶液以4:1的质量比混合后，获得混合物E；最后将混合物D与混合物E按照1.3:1的质量比混合后，置于搅拌机中以2000r/min搅拌5次，每次1min。取出装入料筒中放入脱泡机中脱泡1min获得打印浆料。
(4)人工骨极小曲面模型：通过CAD 2020设计出较小曲面模型导出，然后利用模型处理软件进行修复导入STL格式。该模型中的极小曲面模型为G单元。
(5)3D打印：利用3D生物陶瓷打印机进行人工骨的打印。首先将上述(2)中的打印浆料装入打印料仓，其次将上述(3)设计好的人工骨三维模型STL文件载入PC Printer软件，打印过程参数设定为：打印速度为10mm/min，打印层厚0.2mm，打印浆料通过螺旋推进器匀速均匀挤出，工作台沿着x-y轴做合成运动，打印头则沿着z轴运动，逐层依次打印，最终完成生物陶瓷人工骨的打印。
(6)冷冻干燥：将打印好的人工骨放入低温保存箱在-20℃下冷藏4h，其中侧面及上表面用保温材料包裹与外界隔热，底面与低温保存箱接触，然后再在放入冷冻干燥机中冷冻干燥。
(7)红骨髓获取：用注射器抽取患者体内的红骨髓，注射到上述(5)中获得的人工骨表面。单位体积的注射量为2ml。
(8)灭菌：将上述(6)中获得的人工骨放在37℃下10h，进行包装，灭菌获得成品。
实施案例6
(1)配制粘结剂：分别称取3.4g的CMC与46.6g的灭菌注射用水倒入蓝盖瓶中配制成6.8％的CMC溶液，置于85℃的温控磁力搅拌器中搅拌3h，制成6％的CMC溶液。
(2)称取海藻酸钠溶于灭菌注射用水中，置于55℃的水浴锅里缓慢搅拌2h，完全溶解成2.5％均匀溶液。
(3)配制打印浆料：将BG、生物陶瓷β-磷酸三钙按照质量比6:4混合，获得混合物A；然后在混合物A中加入HA晶须，获得混合物B，HA晶须在混合物B中的质量分数为4.8％；再将硫酸钙、纤维蛋白原与硫酸软骨素按照质量分数比55％、3％、42％混合，获得混合物C；再将上述所得混合物C加入混合物B，混合获得混合物D，其中混合物C在混合物B中的质量分数为10％；将CMC粘结剂与海藻酸钠溶液以5:1的质量比混合后，获得混合物E；最后将混合物D与混合物E按照1.2:1的质量比混合后，置于搅拌机中以2000r/min搅拌5次，每次1min。取出装入料筒中放入脱泡机中脱泡1min获得打印浆料。
(4)人工骨极小曲面模型：通过CAD 2020设计出较小曲面模型导出，然后利用模型处理软件进行修复导入STL格式。该模型中的极小曲面模型为D单元。
(5)3D打印：利用3D生物陶瓷打印机进行人工骨的打印。首先将上述(2)中的打印浆料装入打印头，其次将上述(3)设计好的人工骨三维模型STL文件载入PC Printer软件，打印过程参数设定为：打印速度为10mm/min，打印层厚0.2mm，打印浆料通过螺旋推进器匀速均匀挤出，工作台沿着x-y轴做合成运动，打印头则沿着z轴运动，逐层依次打印，最终完成生物陶瓷人工骨的打印。
(6)冷冻干燥：将打印好的人工骨放入放入低温保存箱在-20℃下冷藏4h，其中侧面及上表面用保温材料包裹与外界隔热，底面与低温保存箱接触，然后再放入冷冻干燥机中冷冻干燥。
(7)红骨髓获取：用注射器抽取患者体内的红骨髓，注射到上述(5)中获得的人工骨表面。单位体积的注射量为3ml。
(8)灭菌：将上述(6)中获得的人工骨放在37℃下10h，进行包装，灭菌获得成品。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，配置羧甲基纤维素粘结剂；
步骤2，配制海藻酸钠溶液；
步骤3，将生物活性玻璃、β-磷酸三钙按照质量比(5～7):(3～5)混合，获得混合物A；在混合物A中加入羟基磷灰石晶须，获得混合物B，羟基磷灰石晶须在混合物B中的质量分数为4％～5％；再将硫酸钙、纤维蛋白原与硫酸软骨素按照质量分数比55％～65％、3％～5％、30％～42％混合，获得混合物C；将所述混合物C加入混合物B中，混合获得混合物D，其中混合物C在混合物B中的质量分数为5％～10％；将羧甲基纤维素粘结剂与海藻酸钠溶液以3:1～5:1的质量比混合后，获得混合物E；将混合物D与混合物E按照1.2:1～1.5:1的质量比混合后搅拌均匀，然后装入针筒中，脱泡获得打印浆料；
步骤4，构建三重周期极小曲面模型，导出为STL结构；
步骤5，利用3D打印机，将打印浆料按照三重周期极小曲面模型打印，获得第一过程人工骨；
步骤6，将第一过程人工骨冷冻干燥后，获得第二过程人工骨；
步骤7，将患者本身的红骨髓注入至第二过程人工骨中，获得极小曲面结构载药陶瓷人工骨。
2.根据权利要求1所述的一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述羧甲基纤维素粘结剂的浓度为6％～7％。
3.根据权利要求1所述的一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨的制备方法，其特征在于，步骤2中，搅拌转速为2000r/min，搅拌次数为5次，每次搅拌时间为1min。
4.根据权利要求1所述的一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨的制备方法，其特征在于，步骤4中，通过计算机建模软件构建三重周期极小曲面模型。
5.根据权利要求1所述的一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨的制备方法，其特征在于，步骤6中，第一过程人工骨在-20℃下冷藏4h后，放入冷冻干燥机中冷冻干燥。
6.根据权利要求1所述的一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨的制备方法，其特征在于，步骤7中，将患者本身的红骨髓注入至第二过程人工骨中，在37℃下放置10h，获得极小曲面结构载药陶瓷人工骨。
7.根据权利要求1所述的一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨的制备方法，其特征在于，步骤7中，单位体积的第二过程人工骨中红骨髓的注射量为1ml～3ml，所述单位体积的第二过程人工骨尺寸为10mm*10mm*15mm。
8.根据权利要求1所述的一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨的制备方法，其特征在于，步骤1中，配置羧甲基纤维素粘结剂的过程为：称取羧甲基纤维素溶入灭菌注射用水中，在85℃下加热并搅拌3h，至溶液澄清冷却备用，获得羧甲基纤维素粘结剂。
9.根据权利要求1所述的一种极小曲面结构载药陶瓷人工骨的制备方法，其特征在于，步骤5中，所述极小曲面为P单元、D单元、G单元或IWP单元。
10.一种通过权利要求1-9任意一项所述的制备方法获得极小曲面结构载药陶瓷人工骨，其特征在于，所述人工骨为极小曲面形状，所述人工骨中有患者本身的红骨髓。
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