CN114028564B - 硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂及制备方法和应用 - Google Patents

硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂及制备方法和应用，其中制备方法是通过以PVP、果糖和Na2TeO3为原料，溶于水中，用以制备所述碲纳米棒；取所述碲纳米棒，加入Tween 80、Na2SeO3和维生素C，定容体积，搅拌过夜，透析即得到所述硒碲哑铃型异质结构。本发明的提供的制备方法简单、合成条件温和、原料廉价易得，本发明合成的硒碲纳米哑铃型异质结构的放疗增敏剂相对于硒碲纳米核壳异质结构放疗增敏剂联合X射线对肿瘤细胞具有更强的杀伤效果。

Description

硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂及制备方法和应用
技术领域
本发明属于纳米材料化学和生物医药领域，尤其涉及硒碲纳米哑铃异质结构放疗增敏剂及其制备方法。
背景技术
放射治疗已经历了一个多世纪的发展历史,目前放射治疗仍是恶性肿瘤重要的局部治疗方法。大约70％的癌症病人在治疗癌症的过程中需要用放射治疗，约有40％的癌症可以用放疗根治。放疗的主要机制在于放射线使细胞中的水裂解，产生氧自由基，破坏细胞DNA的化学键导致细胞凋亡。虽然放射治疗在肿瘤治疗中的作用和地位日益突出，但却依然存在一定的局限性。例如，单独的放疗只对辐射敏感的部分肿瘤有比较好的疗效，但是大部分肿瘤对辐射不敏感。而且在临床放射治疗过程中，放射线对人体正常组织必然会产生一定的影响，从而产生放射反应与损伤。在放疗中，利用各种辅助手段或者联合其他治疗方法降低肿瘤的辐射抗性，提高恶性肿瘤的辐射敏感性，同时尽可能减轻或避免正常组织的辐射损伤，是放射工作者孜孜不倦、永不懈怠追求的梦想。
放疗增敏剂是用来提高肿瘤中乏氧细胞对放疗的敏感性，提高放射线对肿瘤细胞的杀伤率、增强放疗效果的药物。其机制主要包括改变肿瘤微环境、细胞周期同步化、抑制DNA损伤修复、促进细胞凋亡和生物还原作用等。目前临床上常用的放疗增敏剂为希美钠等硝基咪唑类化合物，这类药物往往具有较大的毒副作用，其临床应用受到了极大限制。近年来，放疗增敏剂的研究领域进一步扩大，开始引入交叉学科的新方法用于新药物及新作用机制的研究。随着纳米科技的发展，纳米技术逐渐涉入到医学界，这是由于物质进入纳米尺度后，其量子效应、物质局限性以及巨大的比表面积效应，其物理、化学性质会发生变化，表现出许多特殊的功能。目前很多含有高原子序数元素的纳米材料被用作放疗增敏剂来增强自由基的产生进而提高放射治疗的效率。此类代表如金、银等贵金属纳米粒子，这归因于高核电荷数的金属原子在X射线作用下产生显著的光电效应、康普顿效应以及微弱的俄歇电子效应，进而增强了X射线对肿瘤组织的损伤。然而，其中大部分放疗增敏剂的参与自由基产生的过程是氧依赖的，其增敏效果有限，且存在一定的不良反应及在生物体内富集等风险。而对于含有高Z元素的半导体纳米材料，它们独特的能带结构使得其在乏氧条件下依然能够产生自由基。目前已有文献报道一些半导体纳米材料在光照下可催化水或者双氧水转化为羟基自由基，且这些过程可无氧气参与。这意味着半导体纳米材料可用作放疗增敏剂，通过X射线引导的催化反应来提高非氧依赖的自由基的产生。然而很多半导体的带隙较窄，其光生电子-空穴对容易复合，降低了自由基的产生效率。而同单一半导体材料相比，半导体纳米异质结材料能够促进光生电子-空穴对的分离减少光生电子和空穴对的复合。因此构建异质结构的半导体纳米放疗增敏剂是十分必要的。
目前已有文献报道将纳米硒和纳米碲这两种半导体纳米材料整合成异质结构，但是大都为核壳结构，且合成条件为高温高压，导致该类材料合成困难。再者，在高温高压的合成条件下，纳米硒可能会由于晶化而相变，降低纳米硒的生物活性。最后，在核壳结构中，核心物质碲以及硒碲两种物质的交界面均被外壳所包裹，阻碍了碲对X射线的吸收。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂的制备方法。解决能够提高肿瘤治疗效果的纳米药物制备合成困难的问题。
本发明的另一目的在于提供由上述方法制得的硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂，其生物毒性小，放疗效果好。
本发明的另一目的在于提供硒碲哑铃型异质结构放疗增敏剂在放射治疗上的应用。
本发明人进一步探究了碲纳米棒(Te NRs)表面的物化性质。PVP(聚乙烯吡咯烷酮)在修饰碲纳米材料时可以作为表面稳定剂、生长调节剂和纳米颗粒分散剂。PVP分子中的内酰胺是亲水性的强极性基团，故PVP在溶液中带正电荷且其吡咯烷酮环上的O原子、N原子是典型的配位原子，能够与Te配位。而Te NRs的侧表面在生长过程中被(100)和(110)两个晶面包围，PVP优先结合这两个晶面。此外，Te NRs两端部分的曲率大于侧面的曲率，而在可比曲率半径内，表面活性剂分子链在球面上的空间密度比圆柱面上的小。这两种因素导致PVP分子在末端比侧面稀疏。当加入Tween 80时，因Te NRs侧面被PVP占据，通过非键相互作用主要是静电相互作用，以及疏水-疏水相互作用，Tween80吸附在Te NRs的两端。而氢键作用使被还原出的超小的Se NPs原子簇优先附着在裸漏的Te NRs尖端，进而在SeTe界面形成Se-Te键逐渐生长，随着Se NPs不断的被还原出来，从而形成哑铃型异质结构。
本发明方案是突破现有制备方法只能合成硒碲核壳异质结构的难题。机械转移法、化学气相沉积法、热蒸发沉积法、分子束外延法、模板法、液相外延法、电化学沉积法、气-液-固沉积法等是制备异质结纳米材料常用的方法，但是以上方法均难以合成硒碲哑铃异质结构。所述方明方案巧妙利用模板剂选择性吸附差异法通过温和的水热法简单快捷制备了硒碲哑铃异质结构。
本发明方案发现了表面活性剂在PVP介导的碲棒表面存在吸附差异的现象。所用的表面活性剂Tween 80、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十二烷基硫酸钠(SDS)均存在进行位点差异吸附，但只有使用Tween 80才能形成硒碲哑铃异质结构。
本发明方案是提供硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂的制备方法，包括步骤
(1)合成碲纳米棒(Te NRs)，以PVP、果糖和Na2TeO3为原料，一起混合溶于水中，烘干透析后得到所述碲纳米棒；
(2)合成硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂(TeSe NDs)，取所述碲纳米棒，加入Tween 80、Na2SeO3和维生素C，混合搅拌，透析除掉未反应的物质，得到所述硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂。
进一步，所述步骤(2)中混合所述碲纳米棒和Tween 80，在搅拌条件下加入Na2SeO3，再缓慢滴加入维生素C溶液，混合搅拌2-24小时。
所述步骤(2)中所述的碲纳米棒浓度为3-6mM，所述的Na2SeO3浓度为90-120mM，所述的维生素C的浓度为350-450mM。
所述步骤(1)具体如下：将PVP和果糖溶于水，接着往该溶液中补加Na2TeO3并混合后放入烘箱中加热反应2-6小时，其加热温度55-65℃，冷却至室温，透析除掉未反应的物质即得到所述碲纳米棒。
本发明方案还提供根据上述制备方法制得的硒碲哑铃型异质结构放疗增敏剂。该硒碲哑铃型异质结构包括硒纳米粒子和碲纳米棒，所述硒纳米粒子位于所述碲纳米棒的尖端。该硒碲哑铃型异质结构中，硒、碲之间的交界面均暴露在外，能够与x射线相互作用。
本发明方案还提供根据上述制备方法制得的硒碲哑铃型异质结构放疗增敏剂在放射治疗上的应用。所述硒碲哑铃型异质结构放疗增敏剂在X射线的辐照下可以产生大量的羟基自由基·OH。
所述硒碲哑铃型异质结构体通过产生自建电场，产生电位差，从而在X射线的照射下促进光生电子-空穴对的分离，提高羟基自由基产率，达到放疗增敏效果，并通过消耗谷胱甘肽(GSH)增强放疗效果。
本专利的改进带来如下优点：
(1)与现有技术相比，本申请公开的硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂的制备方法所需的反应条件温和，不需要高温高压即可合成，解决了能够改善肿瘤微环境、提高肿瘤治疗效果的纳米药物合成困难的问题。而且反应步骤简单明了，易于实验和大规模生产。
(2)在本申请实施例合成硒碲哑铃型异质结构的过程中，由于Te NRs的侧表面在生长过程中被(100)和(110)两个晶面包围，PVP优先结合这两个晶面。此外，Te NRs两端部分的曲率大于侧面的曲率，而在可比曲率半径内，表面活性剂分子链在球面上的空间密度比圆柱面上的小。这两种因素导致PVP分子在末端比侧面稀疏。当加入Tween 80时，因TeNRs侧面被PVP占据，通过非键相互作用主要是静电相互作用，以及疏水-疏水相互作用，Tween 80吸附在TeNRs的两端。而氢键作用使被还原出的超小的Se NPs原子簇优先附着在裸漏的Te NRs尖端。从而解决了Te NRs(碲纳米棒)易被氧化，生物毒性较大，放疗效果差，难以应用于临床的问题，实现真正的高效低毒的医疗上的应用。
(3)在哑铃型异质结构当中，硒纳米粒子位于碲纳米棒的尖端，硒、碲的功能以及它们之间活泼的交界面均可以暴露在X射线的辐照下。因此相对于现有技术的核壳型异质结构，本申请实施例的哑铃型异质结构在X射线照射下更容易促进光生电子-空穴的分离。
(4)纳米硒和纳米碲均为半导体纳米材料，故将硒碲纳米材料组合到一起会可以产生自建电场，形成电位差，从而在X射线照射下促进光生电子-空穴对的分离，降低二者复合，提高自由基产率，又可以通过消耗GSH(谷胱甘肽)进一步提高放疗效果，而硒也可以通过化疗增敏放疗，从而得到出高效低毒的放疗增敏剂。
(5)通过表面活性剂选取可以调控表面活性剂PVP介导的棒状材料形成哑铃型异质结构。相对于单独的纳米材料和核壳型异质结构，哑铃型异质结构在X射线照射下可以产生最多的羟基自由基·OH。细胞实验表明，本申请合成的硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂联合X射线对肿瘤细胞有很强的杀伤效果。
(6)与现有存在的纳米硒，纳米碲以及硒碲核壳结构相比，本申请公开的硒碲纳米哑铃型异质结构的放疗增敏剂联合X-ray与单独纳米硒联合X-ray相比放疗增敏效果提高10-12倍，与纳米碲棒联合X-ray相比，放疗增敏效果相比效果提高4-6倍，同时显著了纳米碲的生物安全性；与纳米碲三角星联合X-ray相比，放疗增敏效果相比效果提高2倍；与硒碲核壳型放疗增敏剂相比，放疗增敏效果相比提高1-2倍。
附图说明
图1为本发明实施例硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂的TEM图；
图2为现有技术中硒碲核壳异质结构的TEM图；
图3为不同纳米材料在有无光照条件下光电流的大小；
图4为TeSe NDs在有无光照条件下阻抗的变化；
图5为Te@Se NRs在有无光照条件下阻抗的变化；
图6为电子顺磁共振(EPR)检测不同纳米材料联合X-ray羟基自由基的产生；
图7为在X射线照射下，TeSe NDs引发MB降解随时间变化的紫外吸收光谱图；
图8为在X射线照射下，Te@Se NRs引发MB降解随时间变化的紫外吸收光谱图；
图9为不同药物处理组联合X射线对4T1克隆形成的抑制率；
图10为流式凋亡试剂盒检测不同纳米药物联合X射线诱导的细胞凋亡；
图11为本发明实施例硒碲哑铃型异质结构的分子材料结构与羟基自由基·OH的产生机制示意图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
本发明人通过实验发现，硒碲哑铃型异质结构相对于核壳型异质结构在X射线照射下更容易促进光生电子-空穴的分离。而且纳米硒和纳米碲均为半导体纳米材料，故将硒碲纳米材料组合到一起会可以产生自建电场，形成电位差，从而在X射线照射下促进光生电子-空穴对的分离，降低二者复合，提高自由基产率，又可以通过消耗GSH进一步提高放疗效果，而硒也可以通过化疗增敏敏放疗，从而得到出高效低毒的放疗增敏剂。
实施例1，一种硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂的制备方法，包括如下步骤，
(1)合成碲纳米棒：取200mgPVP和3.6g果糖溶于25mL水，接着111mg的Na2TeO3补加到上述溶液后于烘箱60℃反应4h后，冷却至室温，透析除掉未反应的物质即得到碲纳米棒(TeNRs)；
(2)合成硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂：取3mL的4mM的碲纳米棒，加入400uL吐温Tween80(1滴Tween80溶于1mL水)，然后在搅拌条件下加入240uL的100mM的Na2SeO3，最后向该体系中缓慢滴加入240uL的400mM的维生素C，定容体积到5mL，搅拌过夜，透析除掉未反应的物质，即得到硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂(TeSe NDs)。
实施例2，一种硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂的制备方法，包括如下步骤，
(1)合成碲纳米棒：取250mgPVP和4.6g果糖溶于32mL水，接着140mgNa2TeO3补加到上述溶液后于烘箱65℃反应3h后，冷却至室温，使用透析袋透析除掉未反应的物质即得到碲纳米棒(Te NRs)；
(2)合成硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂：取4.5mL的6mM的碲纳米棒，加入500uL吐温Tween80(1滴Tween80溶于1mL水)，然后在搅拌条件下加入310uL的120mM的Na2SeO3，最后向该体系中缓慢滴加入350uL的420mM的维生素C，定容体积到6.5mL，搅拌过夜，使用透析袋透析除掉未反应的物质，即得到合成硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂(TeSe NDs)。
本发明方案还提供根据上述制备方法制得的硒碲哑铃型异质结构放疗增敏剂。下面通过实验数据说明其性能和优点。
下面说明由实施例1-2制得的硒碲哑铃型异质结构放疗增敏剂用于放疗增敏时的作用机制。
参见图1和图11，图11为本发明实施例硒碲哑铃型异质结构的分子材料结构与羟基自由基·OH的产生机制示意图。可以看出在本发明的硒碲哑铃型异质结构当中，硒纳米粒子位于碲纳米棒相对的两个尖端，硒、碲的功能区以及它们之间活泼的交界面均可以充分暴漏在X射线的辐照下。且硒碲哑铃型异质结构由于纳米硒和纳米碲两种半导体纳米材料组合到一起产生自建电场，形成电位差，从而在X射线的照射下促进光生电子-空穴对的分离，降低二者复合，提高了自由基的产率，并通过消耗GSH进一步提高放疗效果。
如图2所示，在现有产品的硒碲核壳异质结构中，核心物质碲以及硒碲两种物质的交界面均被外壳所包裹，阻碍了碲对X射线的吸收，降低了自由基的产率。
如图3-10所示，下面通过以下检测和实验对上述作用机制进行验证。
(1)检测不同纳米材料(Se NPs、Te NRs、Te@Se NRs、Se NPs+Te NRs、TeSeNDs)在有无光照条件下光电流的大小。如图3所示，在光照射下，SeNPs和Te@SeNRs(硒碲核壳异质结构)在氙光照射下仅有很小的光电流产生，那是由于外层Se阻碍了光对内层TeNRs的激发。而Te NRs有明显的电流响应，Se NPs(纳米硒)+TeNRs和TeSe NDs(硒碲哑铃型异质结构)在光照射下有最大的光电流产生。Se NPs+Te NRs产生较强的光电流是由于物理混合导致二者充分接触产生内电场。TeSe NDs诱导的光电流增强表明通过将Se NPs与Te NRs结合构建哑铃型异质结构可以有效地促进X射线触发的电子和空穴的分离(见图3)。
(2)进一步检测了Se NPs、Te NRs、Se NPs+Te NRs、Te@Se NRs、TeSe NDs在有无光照条件下阻抗的变化。通过图4和图5可以发现TeSe NDs在氙灯照射下，阻抗显著降低，暗示光生载流子未与空穴复合，这也与TeSe NDs在光照下光电流增大的结果吻合。
(3)使用电子顺磁共振(EPR)检测不同纳米材料联合X射线(X-ray)羟基自由基的产生。如图6所示，为了验证异质结在X射线照射下产生羟基自由基(·OH)的能力，本申请使用亚甲基蓝(MB)氧化实验验证·OH的产生。通过图7可以发现，当MB与TeSe NDs一起孵育经过X射线辐照，MB的吸光度相对于Te@Se NRs，Se NPs+Te NRs，TeNRs，SeNPs明显降低，说明哑铃型结构相对与核壳结构以及单一纳米材料来说在光引发的自由基产生方面具有显著的结构优势。此外，单独X射线由于能够解离水产生·OH，所以也会轻微氧化MB。
(4)为了进一步验证TeSeNDs联合X射线能产生最大量的·OH，本申请使用自旋电子捕获试剂5，5-二甲基-1-吡咯啉N-氧化物(5,5-dimethyl-1-pyrrolineN-oxide，DMPO)捕获·OH，通过电子顺磁共振波谱仪(EPR)的检测自由基信号。从图7和图8可以看出，相对于其他比较组，TeSe NDs+X射线显著增强·OH的产生，提示我们TeSe NDs可以作为放疗增敏剂增强化学动力治疗效果。
(5)通过克隆实验和凋亡双染实验验证TeSe NDs和Te@Se NRs分别联合X射线对肿瘤细胞的杀伤效果。如图9和图10所示，通过克隆实验和凋亡双染实验表明，TeSe NDs相对于Te@SeNRs来说，联合X射线进一步的提高对肿瘤细胞的杀伤效果，印证了哑铃型结构相对于核壳结构在放疗增敏方面的结构优势，这与前述实验结果一致。
(6)与现有存在的纳米硒、纳米碲以及硒碲核壳结构联合X-ray的放疗增敏效果相比，本申请公开的硒碲纳米哑铃型异质结构相对于纳米硒来说，放疗增敏效果提高10-12倍；相对于纳米碲棒来说，放疗增敏效果效果提高4-6倍，同时显著了纳米碲的生物安全性；相对于纳米碲三角星来说，放疗增敏效果效果提高2倍；相对于硒碲核壳型放疗增敏剂来说，放疗增敏效果相比提高1-2倍。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.硒碲哑铃型异质结构放疗增敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）合成碲纳米棒，以PVP、果糖和Na2TeO3为原料，一起混合溶于水中，烘干透析后得到所述碲纳米棒；
（2）合成硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂，取所述碲纳米棒，加入Tween 80、Na2SeO3和维生素C，混合搅拌，透析除掉未反应的物质，得到所述硒碲哑铃型异质结构的放疗增敏剂。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中混合所述碲纳米棒和Tween80，在搅拌条件下加入Na2SeO3，再缓慢滴加入维生素C溶液，混合搅拌2-24小时。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中所述的碲纳米棒浓度为3-6mM，所述的Na2SeO3浓度为90-120mM，所述的维生素C的浓度为350-450mM。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）具体如下：将PVP和果糖溶于水，接着往该溶液中补加Na2TeO3并混合后放入烘箱中加热反应，冷却至室温，透析除掉未反应的物质即得到所述碲纳米棒。
5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的放入烘箱中加热反应2-6小时，其加热温度55-65- ℃ 。
6.根据权利要求1-5任一项所述制备方法制得的硒碲哑铃型异质结构放疗增敏剂。
7.根据权利要求6所述硒碲哑铃型异质结构放疗增敏剂，其特征在于，该硒碲哑铃型异质结构包括硒纳米粒子和碲纳米棒，所述硒纳米粒子位于所述碲纳米棒的尖端。
8.根据权利要求6所述硒碲哑铃型异质结构放疗增敏剂，其特征在于，该硒碲哑铃型异质结构中，硒、碲之间的交界面均暴露在外，能够与x射线相互作用。
9.根据权利要求1-5任一项所述制备方法制得的硒碲哑铃型异质结构放疗增敏剂在制备放射治疗试剂上的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述硒碲哑铃型异质结构放疗增敏剂在X射线的辐照下可以产生大量的羟基自由基•OH。
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