CN114010618B - 一种在水溶液中制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种在水溶液中制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭及其制备方法，属于生物医用材料技术领域。其是将水溶性三价铁盐与水溶性氨基酸在水溶液中反应，得到水相分散的、羟基氧化铁为核、铁/寡肽复合物为壳的梭形纳米材料。该方法使用生物安全的铁盐及氨基酸为原料，铁/寡肽复合物壳层厚度可调，寡肽的类型可以通过不同种类的氨基酸进行控制，实验重复性好，适合批量生产。这种表面寡肽修饰的梭形纳米材料能够被肿瘤细胞选择性摄取，而正常细胞的摄取量较少。该复合纳米梭能够在肿瘤微环境作用下解体，释放结构中的大量铁离子，通过铁死亡作用机制抑制肿瘤生长。此外，该复合纳米梭可以作为载体进一步负载药物，可以作为磁共振成像造影剂。

Description

一种在水溶液中制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳 米梭及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种在水溶液中制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭及其制备方法，其是通过水溶性三价铁盐与水溶性氨基酸反应，得到羟基氧化铁为核、铁/寡肽复合物为壳的梭形纳米材料，该材料在肿瘤治疗和成像中可以得到重要应用。
背景技术
铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式，在2012年被首次提出，与肿瘤的发生、发展和治疗过程密切相关，为新的肿瘤诊疗方法学的建立提供了创新的理论基础。从化学角度看，与铁死亡相关的主要物质是铁离子，提高肿瘤细胞内铁离子水平，就可能导致活性氧和脂质过氧化物的过量堆积，进而诱发铁死亡。尽管现有的纳米材料制备技术能够向细胞内提供大量的外源铁，起到诱发铁死亡、促进肿瘤治疗的作用，但纳米材料的生物安全性仍有待提高。研究者们通常采用模板法制备含铁离子的纳米材料。例如，将铁离子、四氧化三铁纳米粒子等分步负载于人工合成的聚乙二醇等聚合物载体中。这些办法虽然可以提高纳米材料的靶向性、减少肾清除、延长血液循环时间、增加肿瘤区域富集，但是，合成过程中引入的外源性小分子及大分子模板剂的生物毒性依然较高。因此，发展一种使用生物内源性原料制备高效且安全的供铁纳米材料的方法是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种在水溶液中制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭及其制备方法。
铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭使用铁盐与氨基酸为原料，是高生物安全性的供铁纳米材料。寡肽的类型可以通过调控氨基酸的种类进行控制，制备过程简单，产量高。该复合纳米梭能够被肿瘤细胞选择性摄取，而正常细胞的摄取量较少。该复合纳米梭在肿瘤微环境作用下的响应性解体能够释放其结构中的大量铁离子，通过铁死亡作用机制抑制肿瘤生长。此外，该复合纳米梭可以作为载体进一步负载药物，可以作为磁共振成像造影剂，发挥羟基氧化铁核和铁/寡肽复合物壳层各自的磁共振成像造影功能。
本发明所述的制备铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的方法，其特征在于：将水溶性三价铁盐与水溶性氨基酸混合后溶于水中、或将水溶性三价铁盐与预制的寡肽混合后溶于水中得到反应溶液，然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.05～2.25)，搅拌反应(速度范围200～600转/分钟，温度范围20～60℃，时间范围1～72小时)，然后离心(6000～10000转/分钟离心8～15分钟)，弃上清后用去离子水洗涤离心产物，得到产物浓缩液，即制备得到铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭。
其中，水溶性三价铁盐是三氯化铁；水溶性氨基酸可以是精氨酸、赖氨酸、组氨酸、脯氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、甘氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺、苯丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、胱氨酸中的一种或一种以上；氨基酸可以为D型氨基酸、也可以为L型氨基酸；壳层中的寡肽可以在制备过程中由氨基酸直接生成，也可以在制备过程中加入预制的寡肽(例如阿拉丁试剂公司生产的丙氨酸-谷氨酰胺二肽、甘氨酸-脯氨酸二肽等)；反应溶液中，三价铁盐与水溶性氨基酸的用量摩尔比为4～20：1，三价铁盐浓度为1～50mmol/L，氨基酸浓度为0.25～2.5mmol/L；通过调节三价铁盐与氨基酸或寡肽的比例、三价铁盐浓度、氨基酸浓度等，得到长37～392nm、宽9～85nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，能很好地分散在水溶液中。
附图说明
图1：实施例1制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-精氨酸，尺寸为长92nm，宽26nm。
图2：实施例2制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-赖氨酸，尺寸为长69nm，宽18nm。
图3：实施例3制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-组氨酸，尺寸为长51nm，宽12nm。
图4：实施例4制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-脯氨酸，尺寸为长85nm，宽23nm。
图5：实施例5制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-苏氨酸，尺寸为长91nm，宽22nm。
图6：实施例6制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-异亮氨酸，尺寸为长75nm，宽20nm。
图7：实施例7制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-丙氨酸，尺寸为长102nm，宽29nm。
图8：实施例8制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-亮氨酸，尺寸为长82nm，宽20nm。
图9：实施例9制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-缬氨酸，尺寸为长98nm，宽23nm。
图10：实施例10制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-甘氨酸，尺寸为长73nm，宽19nm。
图11：实施例11制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-色氨酸，尺寸为长114nm，宽33nm。
图12：实施例12制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-甲硫氨酸，尺寸为长86nm，宽22nm。
图13：实施例13制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-丝氨酸，尺寸为长80nm，宽18nm。
图14：实施例14制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-酪氨酸，尺寸为长93nm，宽20nm。
图15：实施例15制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-谷氨酰胺，尺寸为长37nm，宽9nm。
图16：实施例16制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-苯丙氨酸，尺寸为长134nm，宽31nm。
图17：实施例17制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-天冬酰胺，尺寸为长70nm，宽16nm。
图18：实施例18制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-半胱氨酸，尺寸为长392nm，宽85nm。
图19：实施例19制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-谷氨酸，尺寸为长220nm，宽26nm。
图20：实施例20制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-天冬氨酸，尺寸为长299nm，宽52nm。
图21：实施例21制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-苯丙氨酸和L-赖氨酸，尺寸为长68nm，宽19nm。
图22：实施例22制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-天冬氨酸、L-组氨酸和L-精氨酸，尺寸为长170nm，宽36nm。
图23：实施例23制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是D-胱氨酸，尺寸为长184nm，宽34nm。
图24：实施例24制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-胱氨酸，尺寸为长338nm，宽63nm。
图25：实施例25制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是丙谷二肽，尺寸为长68nm，宽18nm。
图26：实施例26与纳米梭共培养后的正常细胞的透射电镜照片，进入细胞内的纳米梭的量较少，并且纳米梭保持了原有的尺寸和梭形形貌。
图27：实施例27与纳米梭共培养后的肿瘤细胞的透射电镜照片，进入细胞内的纳米梭的量较多，并且纳米梭在细胞内发生了结构解体，梭形结构被破坏。
图28：实施例28制备的负载了盐酸阿霉素的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的透射电镜照片，使用的是L-酪氨酸，尺寸为长94nm，宽21nm。
图29：实施例29制备的浓度梯度的纳米梭水溶液的T1加权磁共振成像影像，随着纳米梭浓度的增加，T1加权的磁共振信号逐渐增强。
图30：实施例30制备的浓度梯度的纳米梭水溶液的T2加权磁共振成像影像，随着纳米梭浓度的增加，T2加权的磁共振信号逐渐增强。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，而不是要以此对本发明进行限制。
实施例1
将L-精氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-精氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-精氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)反应32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约92nm、宽约26nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量18mg。
实施例2
将L-赖氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-赖氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-赖氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约69nm、宽约18nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量17mg。
实施例3
将L-组氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-组氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-组氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约51nm、宽约12nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量15mg。
实施例4
将L-脯氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-脯氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-脯氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约85nm、宽约23nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量17mg。
实施例5
将L-苏氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-苏氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-苏氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约91nm、宽约22nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量18mg。
实施例6
将L-异亮氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-异亮氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-异亮氨酸水溶液和10mL、100mM三氯化铁的水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约75nm、宽约20nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量16mg。
实施例7
将L-丙氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-丙氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-丙氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约102nm、宽约29nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量20mg。
实施例8
将L-亮氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-亮氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-亮氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约82nm、宽约20nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量19mg。
实施例9
将L-缬氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-缬氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-缬氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约98nm、宽约23nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量18mg。
实施例10
将L-甘氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-甘氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-甘氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约73nm、宽约19nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量16mg。
实施例11
将L-色氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-色氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-色氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约114nm、宽约33nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量21mg。
实施例12
将L-甲硫氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-甲硫氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-甲硫氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约86nm、宽约22nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量19mg。
实施例13
将L-丝氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-丝氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-丝氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约80nm、宽约18nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量18mg。
实施例14
将L-酪氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-酪氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-酪氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约93nm、宽约20nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量20mg。
实施例15
将L-谷氨酰胺溶解在水中，配制浓度为1mM的L-谷氨酰胺水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-谷氨酰胺水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约37nm、宽约9nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量15mg。
实施例16
将L-苯丙氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-苯丙氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-苯丙氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约134nm、宽约31nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量21mg。
实施例17
将L-天冬酰胺溶解在水中，配制浓度为1mM的L-天冬酰胺水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-天冬酰胺水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约70nm、宽约16nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量16mg。
实施例18
将L-半胱氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-半胱氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-半胱氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约392nm、宽约85nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量22mg。
实施例19
将L-谷氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-谷氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-谷氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约220nm、宽约26nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量20mg。
实施例20
将L-天冬氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-天冬氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-天冬氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约299nm、宽约52nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量21mg。
实施例21
将L-苯丙氨酸和L-赖氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的氨基酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的氨基酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约68nm、宽约19nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量16mg。
实施例22
将L-天冬氨酸、L-组氨酸和L-精氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的氨基酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的氨基酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约170nm、宽约36nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量19mg。
实施例23
将D-胱氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的D-胱氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的D-胱氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约184nm、宽约34nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量20mg。
实施例24
将L-胱氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-胱氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-胱氨酸水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约338nm、宽约63nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量21mg。
实施例25
将丙氨酸-谷氨酰胺二肽(购自阿拉丁试剂公司)溶解在水中，配制浓度为1mM的丙氨酸-谷氨酰胺二肽水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的丙氨酸-谷氨酰胺二肽水溶液和10mL、100mM的三氯化铁水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约68nm、宽约18nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量18mg。
实施例26
以L-酪氨酸水溶液和六水合三氯化铁水溶液为原料制备羟基氧化铁纳米梭(实施例14)；将浓度为200μg/mL的纳米梭(将制备得到的纳米梭溶于DMEM高糖培养基)与正常细胞(人肠系膜下腔动脉血管内皮细胞，购自吉林省科瑞迪生物科技有限公司)共培养(10mL纳米梭的DMEM高糖培养基溶液，500万个细胞)；24小时后进行细胞切片，通过透射电子显微镜观察。进入细胞内的纳米梭的量较少，并且纳米梭保持了原有的尺寸和梭形形貌。
实施例27
以L-酪氨酸水溶液和六水合三氯化铁水溶液为原料制备羟基氧化铁纳米梭(实施例14)；将浓度为200μg/mL的纳米梭(将制备得到的纳米梭溶于DMEM高糖培养基)与肿瘤细胞(人膀胱癌细胞，购自吉林省科瑞迪生物科技有限公司)共培养(10mL纳米梭的DMEM高糖培养基溶液，500万个细胞)；24小时后进行细胞切片，通过透射电子显微镜观察。进入细胞内的纳米梭的量较多，并且纳米梭在细胞内发生了结构解体，梭形结构被破坏，铁离子被释放。
实施例28
将L-酪氨酸溶解在水中，配制浓度为1mM的L-酪氨酸水溶液；将六水合三氯化铁溶解在水中，配制浓度为100mM的三氯化铁水溶液；将盐酸阿霉素溶解在水中，配制浓度为1mM的盐酸阿霉素水溶液；室温搅拌下将100mL、1mM的L-酪氨酸水溶液，10mL、100mM的三氯化铁水溶液，和1mL、1mM的盐酸阿霉素水溶液共混；然后调节反应溶液至弱酸性(pH＝2.15，用稀盐酸溶液调节)，室温搅拌(400转/分钟)32小时后，以7000转/分钟的转速离心10分钟，弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次，得到长约94nm、宽约21nm的负载了盐酸阿霉素的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，产物质量18mg。
实施例29
以L-酪氨酸水溶液和六水合三氯化铁水溶液为原料制备羟基氧化铁纳米梭(实施例14)；配制浓度分别为0、0.25、0.5、0.75、1.0、1.25和1.5mg/mL的纳米梭水溶液；在T1加权的磁共振成像下采集磁共振影像。随着纳米梭浓度的增加，T1加权的磁共振信号逐渐增强。
实施例30
以L-酪氨酸水溶液和六水合三氯化铁水溶液为原料制备羟基氧化铁纳米梭(实施例14)；配制浓度分别为0、0.25、0.5、0.75、1.0、1.25和1.5mg/mL的纳米梭水溶液；在T2加权的磁共振成像下采集磁共振影像。随着纳米梭浓度的增加，T2加权的磁共振信号逐渐增强。

Claims (2)

1.一种在水溶液中制备铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭的方法，其特征在于：将水溶性三价铁盐与水溶性氨基酸混合后溶于水中、或将水溶性三价铁盐与预制的寡肽混合后溶于水中得到反应溶液，然后调节反应溶液至弱酸性，搅拌反应，然后离心，弃上清后用去离子水洗涤离心产物，得到产物浓缩液，即制备得到铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭；氨基酸为D型氨基酸，或为L型氨基酸；搅拌反应的速度范围为200～600转/分钟，温度范围为20～60℃，时间范围为1～72小时；反应溶液的pH＝2.05～2.25；
所述水溶性三价铁盐是六水合三氯化铁；
所述水溶性氨基酸是酪氨酸；
所述寡肽为丙氨酸-谷氨酰胺二肽或甘氨酸-脯氨酸二肽；
所述寡肽也可以在制备过程中由氨基酸直接生成；
其中，三价铁盐与水溶性氨基酸的用量摩尔比为4～20：1，三价铁盐浓度为1～50mmol/L，氨基酸浓度为0.25～2.5mmol/L；
所述方法得到长37～392nm、宽9～85nm的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭。
2.一种在水溶液中制备的铁/寡肽复合物包覆的羟基氧化铁纳米梭，其特征在于：是由权利要求1所述的方法制备得到。
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