CN114010583A - 一种用于治疗糖尿病足的水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及生物医学工程技术领域，尤其涉及一种用于治疗糖尿病足的水凝胶及其制备方法。所述水凝胶以质量分数计包括：微球体：0.1％～20％；微胶囊：0.5％～40％；其中，所述微球体的为核壳结构，所述核壳结构的内核的成分包括生长因子，所述微胶囊的成分包括促进剂，所述促进剂包括蜂蜡和/或橄榄油；使生长因子的生物活性可以长时间保持，生长因子可以通过缓慢的扩散作用和微球载体的缓慢降解而实现较长时间的释放微胶囊与微球体结合作用，可以达到抗氧化、抗高温且易添加复配不析出的效果。

Description

一种用于治疗糖尿病足的水凝胶及其制备方法
技术领域
本申请涉及生物医学工程技术领域，尤其涉及一种用于治疗糖尿病足的水凝胶及其制备方法。
背景技术
糖尿病足是指糖尿病患者发生的与下肢远端神经异常和伴有不同程度的周围血管病变相关的足部感染、溃疡和(或)深层组织破坏。研究表明，在糖尿病患者中有15％～20％在其病程中会发生足溃疡。非创伤性截肢患者中，大约50％以上是在糖尿病患者中进行的，其中85％是由足溃疡所引起的。
糖尿病足部溃疡往往是一个慢性伤口，糖尿病足部溃疡存在着许多危险因素，这已经提示糖尿病足溃疡愈合与一般愈合过程有所不同。目前认为原因如下：炎症细胞功能异常和炎症免疫应答受损；外周神经病变；外周血管病变和组织缺氧等。首先，在细胞功能上，尤其是在成纤维细胞和中性粒细胞，高血糖对该类细胞有毒性作用，同时也使患者更容易感染。
现有治疗糖尿病足溃疡的方法有慢性创面敷料治疗、组织工程皮肤治疗、自体富血小板凝胶治疗、负压封闭引流技术、自体组织移植修复和自体干细胞移植治疗等方法。然而这些单一方法仅能延缓症状，而无法完全促使糖尿病足痊愈，难以取得令人满意的疗效，因此迫切需要寻求一种能促进糖尿病足伤口愈合的方法。
新生血管的形成是由血管内皮细胞(EC)迁移、增殖汇合形成管腔结构，血管周细胞和平滑肌细胞加入形成成熟的血管网。内皮细胞可以通过分泌多种细胞因子，包括血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、纤维细胞生长因子(FGF)、神经生长因子(NGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、转化生长因子 (TGF)等，在血压调节，凝血和纤溶，炎性细胞的黏附和迁移，以及血管形成等生理、病理过程中发挥重要作用。在这类生长因子中，应用最多的是血管内皮生长因子(VEGF) 和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。但是生长因子自身的体内稳定性较差，如果直接使用生长因子，很容易在生理环境下迅速失活而达不到预期的生理效应，因此如何在生理环境下保持生长因子的生物活性是生长因子真正在临床应用中发挥作用的关键。
发明内容
本申请提供了一种用于治疗糖尿病足的水凝胶及其制备方法，以解决如何保持生长因子的生物活性促进糖尿病足伤口愈合的技术问题。
第一方面，本申请提供了一种用于治疗糖尿病足的水凝胶，所述水凝胶以质量分数计包括：
微球体：0.1％～20％；
微胶囊：0.5％～40％；
其中，所述微球体的为核壳结构，所述核壳结构的内核的成分包括生长因子，所述微胶囊的成分包括促进剂，所述促进剂包括蜂蜡和/或橄榄油。
可选的，所述微球体的成分以质量分数计包括0.1％～10％生长因子和90％～99.9％生物聚合物。
可选的，所述生长因子包括管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和血小板源性生长因子中的至少一种。
可选的，所述核壳结构的壳层的成分包括生物聚合物，所述生物聚合物包括生物共聚体和/或生物均聚物；所述生物共聚体包括由聚已内酯、聚羟基脂族羧酸和聚羟基丁酸酯- 聚羟基戊酸酯构成的第一生物共聚体和/或聚乳酸-聚已内酯共聚体；所述生物均聚物包括：由聚乳酸-聚已内酯共聚体、聚酸酐、多糖、凝聚素、糖胺聚糖、脱乙酰壳多糖、纤维素、丙烯酸酯聚合物、乙醇酸和乳酸构成的第一生物均聚物和/或由聚乳酸-羟基乙酸共聚物衍生的第二生物均聚物。
可选的，所述促进剂包括蜂蜡和橄榄油，所述蜂蜡和所述橄榄油的质量比为1:5～10。
可选的，所述微胶囊还包括：微胶囊壁材，所述促进剂与所述微胶囊壁材的质量比为 1:1～2。
可选的，所述微胶囊壁材包括丝素蛋白、透明质酸盐、海藻酸盐、聚乳酸和乳酸-乙醇酸共聚物中的至少一种。
可选的，所述水凝胶以质量分数计还包括：肝素-泊洛沙姆聚合物溶液：1％～15％，保湿剂：2％～10％。
第二方面，本申请提供了第一方面所述的水凝胶的制备方法，所述方法包括以下步骤：
得到包裹有促进剂的微胶囊；
得到载有生长因子的微球体；
将所述微胶囊和所述微球体混合，得到水凝胶。
可选的，所述得到包裹有促进剂的微胶囊，包括：
将微胶囊壁材的组分置于水中，加热至65℃～75℃，得到壁材溶液；
将促进剂与所述壁材溶液混合搅拌并乳化，得到油包水型乳液；
通过所述油包水型乳液，得到包裹有促进剂的微胶囊。
本申请实施例提供的上述技术方案与现有技术相比具有如下优点：
本申请实施例提供的该方法，所述水凝胶以质量分数计包括：微球体：0.1％～20％；微胶囊：0.5％～40％；其中，所述微球体的为核壳结构，内核为生长因子，所述微胶囊包括蜂蜡和/或橄榄油；使生长因子的生物活性可以长时间保持，生长因子可以通过缓慢的扩散作用和微球载体的缓慢降解，而实现较长时间的释放微胶囊与微球体结合作用，可以达到抗氧化、抗高温且易添加复配不析出的效果，对治疗糖尿病足创面发挥高效的消炎、止痛和修复作用，提高创面新生毛细血管数和成纤维细胞数，加速组织修复过程，显著提高愈合作用和缩短愈合时间，降低患者使用成本。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本发明的实施例，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请实施例提供的一种用于治疗糖尿病足的水凝胶的制备方法的流程示意图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
第一方面，本申请提供了一种用于治疗糖尿病足的水凝胶，所述水凝胶以质量分数计包括：
微球体：0.1％～20％；
微胶囊：0.5％～40％；
其中，所述微球体的为核壳结构，所述核壳结构的内核的成分包括生长因子，所述微胶囊的成分包括促进剂，所述促进剂包括蜂蜡和/或橄榄油。
本申请实施例中的水凝胶，适用范围广，适用于保护及治疗各种体表创面包括糖尿病足、下肢静脉/动脉溃疡、压疮、术后切口、供皮区创面、烧伤创面等，具有缓解创面出血、消炎止痛，有效吸收渗液，维持湿润环境，促进创面快速再生愈合，预防和减少疤痕的作用。所用的原材料均具有良好的生物相容性，无毒副作用，避免在制备过程中以及终产品使用中对人体带来的安全隐患。
作为一种可选的实施方式，所述微球体的成分以质量分数计包括0.1％～10％生长因子和90％～99.9％生物聚合物。
本申请实施例中，所述微球体直径为1～100μm；控制0.1％～10％生长因子和90％～ 99.9％生物聚合物的原因是生长因子可以很好的被包裹和保护在微球体聚合物中，具有随着微球体聚合物的降解而实现缓慢长时间释放的有益效果。
作为一种可选的实施方式，所述生长因子包括管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血小板源性生长因子(PDGF)中的至少一种。
优选的，生长因子为碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。将碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)包含在聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)微球体中，生长因子可以通过缓慢的扩散作用和微球载体的缓慢降解而实现较长时间的释放，延长使用时间，提高愈合作用。
作为一种可选的实施方式，所述核壳结构的壳层的成分包括生物聚合物，所述生物聚合物包括生物共聚体和/或生物均聚物；所述生物共聚体包括由聚已内酯、聚羟基脂族羧酸和聚羟基丁酸酯-聚羟基戊酸酯构成的第一生物共聚体和/或聚乳酸-聚已内酯共聚体；所述生物均聚物包括：由聚乳酸-聚已内酯共聚体、聚酸酐、多糖、凝聚素、糖胺聚糖、脱乙酰壳多糖、纤维素、丙烯酸酯聚合物、乙醇酸和乳酸构成的第一生物均聚物和/或由聚乳酸- 羟基乙酸共聚物衍生的第二生物均聚物。
作为一种可选的实施方式，所述促进剂包括蜂蜡和橄榄油，所述蜂蜡和所述橄榄油的质量比为1:5～10。
作为一种可选的实施方式，所述微胶囊还包括：微胶囊壁材，所述促进剂与所述微胶囊壁材的质量比为1:1～2。
具体地，所述蜂蜡和橄榄油作为微胶囊芯，被包裹在微胶囊壁中，微胶囊壁厚度为1～150μm。
本申请实施例中，控制蜂蜡和橄榄油的质量比为1:5～10的原因是蜂蜡可以很好的和橄榄油混合并分散在橄榄油中，如果质量比大于1:2，具有蜂蜡不能良好分散的不利效果，如果质量比小于1：10，蜂蜡含量偏少，具有影响临床使用效果的不利效果。
本申请实施例中，控制所述蜂蜡和所述橄榄油的混合物与所述微胶囊壁材的质量比为1:1～2的原因是蜂蜡和橄榄油可以很好的被包裹在微胶囊壁材中，如果质量比大于1：1，具有蜂蜡和橄榄油会从微胶囊壁材析出的不利效果，如果质量比小于1：2，具有微胶囊壁材利用效率不高并影响蜂蜡和橄榄油释放的不利效果。
本申请实施例中，蜂蜡和橄榄油包裹在微胶囊壁材中，能够使蜂蜡和橄榄油互相协同，从而达到抗氧化、抗高温且易添加复配不析出的效果，对治疗糖尿病足创面发挥高效的消炎、止痛和修复作用，提高创面新生毛细血管数和成纤维细胞数，加速组织修复过程；同时，微胶囊与微球体协同作用，共同促进糖尿病足伤口的愈合和修复。
作为一种可选的实施方式，所述微胶囊壁材包括丝素蛋白、透明质酸盐、海藻酸盐、聚乳酸和乳酸-乙醇酸共聚物中的至少一种。
作为一种可选的实施方式，所述水凝胶以质量分数计还包括：肝素-泊洛沙姆聚合物溶液：1％～15％，保湿剂：2％～10％。
本申请实施例中，保湿剂可以是甘油。
第二方面，本申请提供了第一方面所述的水凝胶的制备方法，如图1所示，所述方法包括以下步骤：
S1.得到包裹有促进剂的微胶囊；
S2.得到载有生长因子的微球体；
S3.将所述微胶囊和所述微球体混合，得到水凝胶。
作为一种可选的实施方式，所述得到包裹有促进剂的微胶囊，包括：
将微胶囊壁材的组分置于水中，加热至65℃～75℃，得到壁材溶液；
将促进剂与所述壁材溶液混合搅拌并乳化，得到油包水型乳液；
通过所述油包水型乳液，得到包裹有促进剂的微胶囊。
优选的，丝素蛋白和海藻酸盐作为微胶囊壁的壁材。
本申请实施例中，将肝素-泊洛沙姆聚合物在0～4℃下用水溶解，得到肝素-泊洛沙姆聚合物溶液。
本申请实施例中，将微胶囊壁材浸泡于水中并加热至65℃～75℃恒温搅拌得壁材溶液；将蜂蜡、橄榄油、液体石蜡及山梨糖醇单油酸酯(Span-80)加至壁材溶液中，高速搅拌均匀混合乳化成W/O型乳液；将CaCl2溶液滴入所述乳液中，搅拌后调节pH并迅速降温至3～7℃，保持一定时间后缓缓加入戊二醛交联，室温下搅拌，随后静置22～26h，产物经离心分离、过滤、异丙醇洗涤、真空干燥得到包裹有促进剂的微胶囊；得到微胶囊为浅黄色粉状。
微胶囊原理：在丝素蛋白和海藻酸钠作囊膜，在液体石蜡及山梨糖醇单油酸酯的W/O 型乳液体系中，蜂蜡和橄榄油被具有一定黏度的海藻酸钠溶液包裹并乳化分散在油相中，海藻酸钠为聚阴离子，带有负电荷，当丝素-CaCl2溶液缓慢滴入时，海藻酸钠与丝素溶液中的Ca2+生成部分海藻酸钙凝胶，同时丝素与海藻酸盐以氢键、范德华力结合从而形成一层高分子复合膜，当调节pH至3.5时，因为pH小于丝素蛋白的电位点，主要呈正离子；海藻酸盐部分电离呈负离子，丝素和海藻酸盐还可以通过静电作用形成聚电解质复合膜，形成囊效果更好。最后，迅速降温至3～7℃，使丝素冷却凝聚，再用戊二醛作为交联剂，与丝素蛋白分子中的氨基和羟基反应，使丝素蛋白分子间交联形成坚固的微胶囊外膜。
本申请实施例中，得到载有生长因子的微球体，包括：将生物聚合物溶于有机溶剂，得到聚合物溶液；将所述聚合物溶液与所述生长因子混合，进行超声处理并去除有机溶剂，得到载有生长因子的微球体。
具体地，机溶剂可以是二氯甲烷还可以是乙酸乙酯、乙腈、丙酮、氯仿等；具体步骤包括：取一定量制备微球体的生物聚合物溶于二氯甲烷(DCM)制成聚合物溶液。取1mL 聚合物溶液加入玻璃容器中，再加入一定量的生长因子。用超声探头将上述混合物超声30 秒。将第一乳液加入一定体积的1％聚乙烯醇中，再对相进行14000rpm的强烈搅拌得到第二乳液。将双重乳液加入一定体积的0.1％聚乙烯醇30000-70000(Sigma)，并且用匀浆机按300rpm搅拌1小时，以蒸发二氯甲烷。最终，经过滤收集微球体，用蒸馏水清洗数次后在冷冻干燥机中冷冻干燥。干燥的微球体保存在4℃直至使用。
下面将结合实施例、对比例及实验数据对本发明的方法进行详细说明。
实施例1
本发明实施例提供了一种用于治疗糖尿病足的水凝胶的组分包括：以质量百分含量计，10％肝素-泊洛沙姆聚合物凝胶，5％甘油，20％微球体，30％微胶囊，余量为水；其中，生长因子被包裹在所述微球体中并占所述微球体质量的0.5％，微球体还包括生物聚合物；蜂蜡和橄榄油被包裹在微胶囊壁中，蜂蜡占微胶囊质量的5％，橄榄油占微胶囊质量的15％。
所述微球体直径为1～100μm。所述生长因子包括管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血小板源性生长因子(PDGF)。所述生物聚合物包括共聚体和/均聚物；所述共聚体包括聚已内酯、聚羟基脂族羧酸和聚羟基丁酸酯-聚羟基戊酸酯构成的共聚体，和/或聚乳酸-聚已内酯共聚体；所述均聚物包括：聚乳酸-聚已内酯共聚体、聚酸酐、多糖、凝聚素、糖胺聚糖、脱乙酰壳多糖、纤维素、丙烯酸酯聚合物、乙醇酸和或乳酸的均聚物，和/或聚乳酸-羟基乙酸共聚物衍生的共聚物。所述微胶囊壁材包括丝素蛋白、透明质酸盐、海藻酸盐、聚乳酸(PLA)和乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。
本实施例还提供了上述一种用于治疗糖尿病足的水凝胶的制备方法，步骤如下：
S1、得到包裹有促进剂的微胶囊；所述微胶囊的制备方法采用复凝聚法制备，具体方法包括：将微胶囊壁材浸泡于水中并加热至70℃恒温搅拌30min得壁材溶液，所述壁材溶液中壁材的质量占比为20％；将蜂蜡、橄榄油、液体石蜡及山梨糖醇单油酸酯加至壁材溶液中，山梨糖醇单油酸酯(Span-80)的添加量为蜂蜡、橄榄油和壁材溶液总质量的1％，1800r/min高速搅拌均匀混合乳化成W/O型乳液；将CaCl2溶液滴入所述乳液中，搅拌后调节pH至3.5并迅速降温至5℃，保持一定时间后缓缓加入戊二醛交联，室温下搅拌，随后静置24h，产物经离心分离、过滤、异丙醇洗涤、真空干燥得到浅黄色粉状微胶囊。
S2、得到载有生长因子的微球体；所述微球体的制备方法采用双重乳化/溶剂蒸发法制得，具体方法包括：取一定量制备微球体的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA50：50，平均分子量50000，Sigma)溶于二氯甲烷(DCM)制成聚合物溶液。取1mL聚合物溶液加入玻璃容器中，再加入一定量的生长因子。用超声探头将上述混合物超声30秒。将第一乳液加入40mL的1％聚乙烯醇中，再对相进行14000rpm的强烈搅拌得到第二乳液。将双重乳液加入140mL的0.1％聚乙烯醇30000-70000(Sigma)，并且用匀浆机按300rpm搅拌1 小时，以蒸发二氯甲烷。最终，经过滤收集微球体，用蒸馏水清洗数次后在冷冻干燥机中冷冻干燥。干燥的微球体保存在4℃直至使用。
S3、将肝素-泊洛沙姆聚合物在4℃下用水溶解，形成肝素-泊洛沙姆聚合物溶液；
S4、将步骤S1制备的微胶囊，步骤S2制备的载有生长因子的微球体、甘油和水(加去离子水至100％)加入步骤S3所得的肝素-泊洛沙姆聚合物溶液中搅拌混合制得水凝胶。
实施例2
本发明实施例提供了一种用于治疗糖尿病足的水凝胶的组分包括：以质量百分含量计，8％肝素-泊洛沙姆聚合物凝胶，5％甘油，6％微球体，20％微胶囊，余量为水；其中，生长因子被包裹在所述微球体中并占所述微球体质量的0.5％，微球体还包括生物聚合物；蜂蜡和橄榄油被包裹在微胶囊壁中，蜂蜡占微胶囊质量的5％，橄榄油占微胶囊质量的 15％。
所述微球体直径为1～100μm。所述生长因子包括管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血小板源性生长因子(PDGF)。所述生物聚合物包括共聚体和/均聚物；所述共聚体包括聚已内酯、聚羟基脂族羧酸和聚羟基丁酸酯-聚羟基戊酸酯构成的共聚体，和/或聚乳酸-聚已内酯共聚体；所述均聚物包括：聚乳酸-聚已内酯共聚体、聚酸酐、多糖、凝聚素、糖胺聚糖、脱乙酰壳多糖、纤维素、丙烯酸酯聚合物、乙醇酸和或乳酸的均聚物，和/或聚乳酸-羟基乙酸共聚物衍生的共聚物。所述微胶囊壁材包括丝素蛋白、透明质酸盐、海藻酸盐、聚乳酸(PLA)和乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。
本实施例还提供了上述一种用于治疗糖尿病足的水凝胶的制备方法，步骤如下：
S1、制备包裹有蜂蜡和橄榄油的微胶囊；所述微胶囊的制备方法采用复凝聚法制备，具体方法包括：将微胶囊壁材浸泡于水中并加热至68℃恒温搅拌30min得壁材溶液，所述壁材溶液中壁材的质量占比为15％；将蜂蜡、橄榄油、液体石蜡及山梨糖醇单油酸酯加至壁材溶液中，山梨糖醇单油酸酯(Span-80)的添加量为蜂蜡、橄榄油和壁材溶液总质量的0.5％，2000r/min高速搅拌均匀混合乳化成W/O型乳液；将CaCl2溶液滴入所述乳液中，搅拌后调节pH至3.5并迅速降温至5℃，保持一定时间后缓缓加入戊二醛交联，室温下搅拌，随后静置24h，产物经离心分离、过滤、异丙醇洗涤、真空干燥得到浅黄色粉状微胶囊。
S2、制备载有生长因子的微球体；所述微球体的制备方法采用双重乳化/溶剂蒸发法制得，具体方法包括：取一定量制备微球体的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA50：50，平均分子量50000，Sigma)溶于二氯甲烷(DCM)制成聚合物溶液。取1mL聚合物溶液加入玻璃容器中，再加入一定量的生长因子。用超声探头将上述混合物超声30秒。将第一乳液加入40mL的1％聚乙烯醇中，再对相进行14000rpm的强烈搅拌得到第二乳液。将双重乳液加入140mL的0.1％聚乙烯醇30000-70000(Sigma)，并且用匀浆机按300rpm搅拌1 小时，以蒸发二氯甲烷。最终，经过滤收集微球体，用蒸馏水清洗数次后在冷冻干燥机中冷冻干燥。干燥的微球体保存在4℃直至使用。
S3、肝素-泊洛沙姆聚合物在4℃下用水溶解，形成肝素-泊洛沙姆聚合物溶液；
S4、将步骤S1制备的微胶囊，步骤S2制备的载有生长因子的微球体、甘油和水(加去离子水至100％)加入步骤S3所得的肝素-泊洛沙姆聚合物溶液中搅拌混合制得水凝胶。
实施例3
本发明实施例提供了一种用于治疗糖尿病足的水凝胶的组分包括：以质量百分含量计，12％肝素-泊洛沙姆聚合物凝胶，5％甘油，15％微球体，25％微胶囊，余量为水；其中，生长因子被包裹在所述微球体中并占所述微球体质量的0.6％，微球体还包括生物聚合物；蜂蜡和橄榄油被包裹在微胶囊壁中，蜂蜡占微胶囊质量的5％，橄榄油占微胶囊质量的10％。
所述微球体直径为1～100μm。所述生长因子包括管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血小板源性生长因子(PDGF)。所述生物聚合物包括共聚体和/均聚物；所述共聚体包括聚已内酯、聚羟基脂族羧酸和聚羟基丁酸酯-聚羟基戊酸酯构成的共聚体，和/或聚乳酸-聚已内酯共聚体；所述均聚物包括：聚乳酸-聚已内酯共聚体、聚酸酐、多糖、凝聚素、糖胺聚糖、脱乙酰壳多糖、纤维素、丙烯酸酯聚合物、乙醇酸和或乳酸的均聚物，和/或聚乳酸-羟基乙酸共聚物衍生的共聚物。所述微胶囊壁材包括丝素蛋白、透明质酸盐、海藻酸盐、聚乳酸(PLA)和乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。
本实施例还提供了上述一种用于治疗糖尿病足的水凝胶的制备方法，步骤如下：
S1、制备包裹有蜂蜡和橄榄油的微胶囊；所述微胶囊的制备方法采用复凝聚法制备，具体方法包括：将微胶囊壁材浸泡于水中并加热至73℃恒温搅拌30min得壁材溶液，所述壁材溶液中壁材的质量占比为25％；将蜂蜡、橄榄油、液体石蜡及山梨糖醇单油酸酯加至壁材溶液中，山梨糖醇单油酸酯(Span-80)的添加量为蜂蜡、橄榄油和壁材溶液总质量的1.5％，1800r/min高速搅拌均匀混合乳化成W/O型乳液；将CaCl2溶液滴入所述乳液中，搅拌后调节pH至3.5并迅速降温至5℃，保持一定时间后缓缓加入戊二醛交联，室温下搅拌，随后静置24h，产物经离心分离、过滤、异丙醇洗涤、真空干燥得到浅黄色粉状微胶囊。
S2、制备载有生长因子的微球体；所述微球体的制备方法采用双重乳化/溶剂蒸发法制得，具体方法包括：取一定量制备微球体的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA50：50，平均分子量50000，Sigma)溶于二氯甲烷(DCM)制成聚合物溶液。取1mL聚合物溶液加入玻璃容器中，再加入一定量的生长因子。用超声探头将上述混合物超声30秒。将第一乳液加入40mL的1％聚乙烯醇中，再对相进行14000rpm的强烈搅拌得到第二乳液。将双重乳液加入140mL的0.1％聚乙烯醇30000-70000(Sigma)，并且用匀浆机按300rpm搅拌1 小时，以蒸发二氯甲烷。最终，经过滤收集微球体，用蒸馏水清洗数次后在冷冻干燥机中冷冻干燥。干燥的微球体保存在4℃直至使用。
S3、肝素-泊洛沙姆聚合物在4℃下用水溶解，形成肝素-泊洛沙姆聚合物溶液；
S4、将步骤S1制备的微胶囊，步骤S2制备的载有生长因子的微球体、甘油和水(加去离子水至100％)加入步骤S3所得的肝素-泊洛沙姆聚合物溶液中搅拌混合制得水凝胶。
实施例4
本发明实施例提供了一种用于治疗糖尿病足的水凝胶的组分包括：以质量百分含量计，10％肝素-泊洛沙姆聚合物凝胶，5％甘油，20％微球体，15％微胶囊，余量为水；其中，生长因子被包裹在所述微球体中并占所述微球体质量的1％，微球体还包括生物聚合物；蜂蜡和橄榄油被包裹在微胶囊壁中，蜂蜡占微胶囊质量的1％，橄榄油占微胶囊质量的8％。
所述微球体直径为1～100μm。所述生长因子包括管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血小板源性生长因子(PDGF)。所述生物聚合物包括共聚体和/均聚物；所述共聚体包括聚已内酯、聚羟基脂族羧酸和聚羟基丁酸酯-聚羟基戊酸酯构成的共聚体，和/或聚乳酸-聚已内酯共聚体；所述均聚物包括：聚乳酸-聚已内酯共聚体、聚酸酐、多糖、凝聚素、糖胺聚糖、脱乙酰壳多糖、纤维素、丙烯酸酯聚合物、乙醇酸和或乳酸的均聚物，和/或聚乳酸-羟基乙酸共聚物衍生的共聚物。所述微胶囊壁材包括丝素蛋白、透明质酸盐、海藻酸盐、聚乳酸(PLA)和乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。
本实施例还提供了上述一种用于治疗糖尿病足的水凝胶的制备方法，步骤如下：
S1、制备包裹有蜂蜡和橄榄油的微胶囊；所述微胶囊的制备方法采用复凝聚法制备，具体方法包括：将微胶囊壁材浸泡于水中并加热至73℃恒温搅拌30min得壁材溶液，所述壁材溶液中壁材的质量占比为10％；将蜂蜡、橄榄油、液体石蜡及山梨糖醇单油酸酯加至壁材溶液中，山梨糖醇单油酸酯(Span-80)的添加量为蜂蜡、橄榄油和壁材溶液总质量的0.8％，1800r/min高速搅拌均匀混合乳化成W/O型乳液；将CaCl2溶液滴入所述乳液中，搅拌后调节pH至3.5并迅速降温至5℃，保持一定时间后缓缓加入戊二醛交联，室温下搅拌，随后静置24h，产物经离心分离、过滤、异丙醇洗涤、真空干燥得到浅黄色粉状微胶囊。
S2、制备载有生长因子的微球体；所述微球体的制备方法采用双重乳化/溶剂蒸发法制得，具体方法包括：取一定量制备微球体的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA50：50，平均分子量50000，Sigma)溶于二氯甲烷(DCM)制成聚合物溶液。取1mL聚合物溶液加入玻璃容器中，再加入一定量的生长因子。用超声探头将上述混合物超声30秒。将第一乳液加入40mL的1％聚乙烯醇中，再对相进行14000rpm的强烈搅拌得到第二乳液。将双重乳液加入140mL的0.1％聚乙烯醇30000-70000(Sigma)，并且用匀浆机按300rpm搅拌1 小时，以蒸发二氯甲烷。最终，经过滤收集微球体，用蒸馏水清洗数次后在冷冻干燥机中冷冻干燥。干燥的微球体保存在4℃直至使用。
S3、肝素-泊洛沙姆聚合物在4℃下用水溶解，形成肝素-泊洛沙姆聚合物溶液；
S4、将步骤S1制备的微胶囊，步骤S2制备的载有生长因子的微球体、甘油和水(加去离子水至100％)加入步骤S3所得的肝素-泊洛沙姆聚合物溶液中搅拌混合制得水凝胶。
对比例1
本对比例提供了一种用于治疗糖尿病足的水凝胶的组分包括：以质量百分含量计，10％肝素-泊洛沙姆聚合物凝胶，5％甘油，20％微球体，余量为水；其中，生长因子被包裹在所述微球体中并占所述微球体质量的0.5％，微球体还包括生物聚合物。
该对比例中不加入组分微胶囊，其余均同实施例1。
对比例2
本发明实施例提供了一种用于治疗糖尿病足的水凝胶的组分包括：以质量百分含量计，10％肝素-泊洛沙姆聚合物凝胶，5％甘油，30％微胶囊，余量为水；其中，蜂蜡和橄榄油被包裹在微胶囊壁中，蜂蜡占微胶囊质量的5％，橄榄油占微胶囊质量的15％。
该对比例中不加入微球体组分，其余均同实施例1。
对比例3
本发明实施例提供了一种用于治疗糖尿病足的水凝胶的组分包括：以质量百分含量计，10％肝素-泊洛沙姆聚合物凝胶，5％甘油余量为水。
该对比例中不加入微胶囊和微球体组分，其余均同实施例1。
临床试验
随机选取140例各种原因导致的糖尿病足患者，男70例，女70例，年龄30～75岁，平均年龄64.3岁，病程30天至36个月，平均6个月。
将患者随机分为7组，每组20例。
将实施例1-实施例4、对比例1-3中制备的水凝胶施用于患者糖尿病足创面，每周更换2-3次，持续使用4周，记录糖尿病足患者创面愈合情况，临床试验结果如下表1所示。
评估标准：
痊愈：4周内新生肉芽组织全部长全，创面完全愈合；
显效：4周内创面缩小75％，新生肉芽组织大部分长出，无炎性渗出液；
好转：4周内创面缩小，新生肉芽组织部分长出，炎性渗出液较少；
无效：4周内无创面缩小，无新生肉芽组织长出，炎性渗出液较多。
表1
Figure RE-GDA0003455226510000111
Figure RE-GDA0003455226510000121
由实施例1-实施例4中临床数据结果可知，本实施例中用于治疗糖尿病足的水凝胶对于糖尿病足患者的有效率较高，均达到85％及以上，且创面愈合均无明显疤痕。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)含量越高，治愈率和有效率越高。
通过对比例1-对比例3的临床数据，本发明的含有包含生长因子的微球体和包裹蜂蜡和橄榄油的微胶囊的水凝胶能够显著提高糖尿病足的治愈率，减少创面疤痕，缩短治愈时间。
本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少还具有如下技术效果或优点：
(1)本发明提供的一种用于治疗糖尿病足的水凝胶能够有效保持伤口湿性愈合环境，能够有效防止组织失水，细胞坏死，有利于血管的生成，促进肉芽和上皮组织有序生长，加速伤口愈合，减少疤痕形成。水凝胶表面柔软舒适，对伤口无毒无刺激性。
(2)本发明将蜂蜡和橄榄油作为有效组分引入水凝胶中，蜂蜡对高温和高度潮湿有较好的抵抗能力，可以显著地促进慢性伤口的愈合。蜂蜡的主要药理活性成分为其中的长链脂肪醇族及长链脂肪酸族，药理活性包括抗溃疡、抗皮肤炎症、降血脂、抗氧化、抗血栓、生肌止痛等作用；橄榄油富含丰富的单不饱和脂肪酸，两种协同，具有抗菌消炎、生肌止痛及促进伤口肉芽组织生长，加速伤口愈合的作用。
(3)本发明中将蜂蜡和橄榄油包裹在微胶囊壁材中，能够使蜂蜡和橄榄油互相协同，从而达到抗氧化、抗高温且易添加复配不析出的效果，对治疗糖尿病足创面发挥高效的消炎、止痛和修复作用，提高创面新生毛细血管数和成纤维细胞数，加速组织修复过程，显著提高愈合作用和缩短愈合时间，降低患者使用成本。
(4)本发明中采用肝素-泊洛沙姆聚合物作为水凝胶骨架，甘油作为凝胶保湿剂，得到肝素-泊洛沙姆温敏型水凝胶，具有良好温敏性，可以随着温度的改变，实现溶液-凝胶态转变，即低温(4～10℃)时为液体，当温度升至室温或体温时形成水凝胶，温度降低时又转变为可流动液体。肝素-泊洛沙姆温敏型水凝胶温敏型特性，可以完美加载和递送碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。水凝胶骨架允许碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和其他成分在4℃下与肝素-泊洛沙姆溶液充分混合，在温度升高至体温时凝胶化，可以作用于伤口并实现碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的缓慢释放。此外，肝素-泊洛沙姆聚合物独特的疏水内核-亲水外壳结构使其可通过疏水相互作用可用于包裹疏水性药物。
需要说明的是，在本文中，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者任何其他变体意在涵盖非排他性地包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其他实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种用于治疗糖尿病足的水凝胶，其特征在于，所述水凝胶以质量分数计包括：
微球体：0.1％～20％；
微胶囊：0.5％～40％；
其中，所述微球体的为核壳结构，所述核壳结构的内核的成分包括生长因子，所述微胶囊的成分包括促进剂，所述促进剂包括蜂蜡和/或橄榄油。
2.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述微球体的成分以质量分数计包括0.1％～10％生长因子和90％～99.9％生物聚合物。
3.根据权利要求2所述的水凝胶，其特征在于，所述生长因子包括管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和血小板源性生长因子中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的水凝胶，其特征在于，所述核壳结构的壳层的成分包括生物聚合物，所述生物聚合物包括生物共聚体和/或生物均聚物；所述生物共聚体包括由聚已内酯、聚羟基脂族羧酸和聚羟基丁酸酯-聚羟基戊酸酯构成的第一生物共聚体和/或聚乳酸-聚已内酯共聚体；所述生物均聚物包括：由聚乳酸-聚已内酯共聚体、聚酸酐、多糖、凝聚素、糖胺聚糖、脱乙酰壳多糖、纤维素、丙烯酸酯聚合物、乙醇酸和乳酸构成的第一生物均聚物和/或由聚乳酸-羟基乙酸共聚物衍生的第二生物均聚物。
5.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述促进剂包括蜂蜡和橄榄油，所述蜂蜡和所述橄榄油的质量比为1:5～10。
6.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述微胶囊还包括：微胶囊壁材，所述促进剂与所述微胶囊壁材的质量比为1:1～2。
7.根据权利要求6所述的水凝胶，其特征在于，所述微胶囊壁材包括丝素蛋白、透明质酸盐、海藻酸盐、聚乳酸和乳酸-乙醇酸共聚物中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述水凝胶以质量分数计还包括：肝素-泊洛沙姆聚合物溶液：1％～15％，保湿剂：2％～10％。
9.一种如权利要求1-8任意一项所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
得到包裹有促进剂的微胶囊；
得到载有生长因子的微球体；
将所述微胶囊和所述微球体混合，得到水凝胶。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述得到包裹有促进剂的微胶囊，包括：
将微胶囊壁材的组分置于水中，加热至65℃～75℃，得到壁材溶液；
将促进剂与所述壁材溶液混合搅拌并乳化，得到油包水型乳液；
通过所述油包水型乳液，得到包裹有促进剂的微胶囊。
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