CN114007673A - 吸入器系统 - Google Patents
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Abstract
提供了一种用于测定受试者的呼吸道疾病恶化概率(或可能性)的系统。系统包括用于向受试者递送药剂的吸入器布置。药剂可以是例如抢救药剂或维持药剂。吸入器布置具有使用检测系统，所述使用检测系统配置成测定受试者使用吸入器布置进行的吸入。传感器系统配置成测量与吸入期间的气流相关的参数。用户界面允许用户输入受试者正在经历的呼吸道疾病病况的指示。处理器配置成基于来自使用检测系统的记录的吸入、从传感器系统接收到的参数以及从用户界面接收到的指示来测定呼吸道疾病恶化概率。另外提供了一种用于测定受试者的呼吸道疾病恶化概率的方法。
Description
技术领域
本公开涉及一种吸入器系统，且具体涉及用于测定呼吸道疾病恶化概率的系统和方法。
背景技术
哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)之类的许多呼吸道疾病都是终身病状，其治疗包括长期施用药剂来控制患者的症状并降低不可逆变化的风险。目前还没有治愈哮喘和COPD等疾病的方法。治疗采用两种形式。首先，治疗的维持方面旨在减少呼吸道炎症，从而控制将来的症状。维持疗法通常由吸入性皮质类固醇单独地或与长效支气管扩张剂和/或毒蕈碱拮抗剂联合地提供。其次，还存在疗法的抢救(或缓解)方面，即患者服用速效支气管扩张剂，以缓解急性发作的喘息、咳嗽、胸闷和呼吸急促。患有哮喘或COPD之类的呼吸道疾病的患者也可能经历呼吸道疾病发作或恶化，症状快速加重。在最坏的情况下，恶化可能危及生命。
能够鉴别即将发生的呼吸道疾病恶化将改进行动计划，并在患者的病状需要例如向医生或来自医生的非计划问诊、住院和施用全身性类固醇之前抢占治疗先机。
因此，本领域需要改进的鉴别即将发生的呼吸道疾病恶化的风险的方法。
发明内容
因此，本公开提供一种用于测定受试者的呼吸道疾病恶化概率的系统，所述系统包括：
吸入器布置，其用于向所述受试者递送药剂，所述吸入器布置具有使用检测系统，所述使用检测系统配置成测定所述受试者使用所述吸入器布置进行的吸入；
传感器系统，其配置成测量与所述吸入期间的气流相关的参数；
用户界面，其用于输入所述受试者正在经历的所述呼吸道疾病的病况的指示；以及
处理器，所述处理器配置成：
记录每次所述吸入；
接收针对所述一次或多次吸入所测量的所述参数；
接收所述指示；以及
基于所述记录的一次或多次吸入、所述接收到的一个或多个参数和所述接收到的指示测定所述呼吸道疾病恶化的所述概率。
使用吸入次数、与吸入期间的气流相关的参数以及受试者所经历的呼吸道疾病病况的指示可以使得能够准确预测呼吸道疾病恶化。
附图说明
现将参考附图更详细地描述本发明，不希望附图具有限制性：
图1示出根据一个实施例的系统的框图；
图2示出根据另一实施例的系统；
图3A示出根据一个实施例的方法的流程图；
图3B示出与根据另一实施例的方法相关的流程图和时间线；
图4示出展示抢救药剂的吸入的时间线；
图5示出示出平均抢救吸入次数与哮喘恶化天数的关系的曲线图；
图6示出平均抢救吸入次数与哮喘恶化天数的关系的另一曲线图；
图7示出展示抢救吸入次数和与气流相关的各种参数相对于相应基线值的百分比变化与哮喘恶化天数的关系的四个曲线图；
图8示出用于测定哮喘恶化概率的模型的接收器操作特性(ROC)曲线分析；
图9示出平均抢救吸入次数与COPD恶化天数的关系的曲线图；
图10示出平均抢救吸入次数与COPD恶化天数的关系的另一曲线图；
图11示出均值峰值吸入流量(L/min)与COPD恶化天数的关系的曲线图；
图12示出均值峰值吸入流量(L/min)与COPD恶化天数的关系的另一曲线图；
图13示出均值吸入量(L)与COPD恶化天数的关系的曲线图；
图14示出均值吸入量(L)与COPD恶化天数的关系的另一曲线图；
图15示出均值吸入持续时间(s)与COPD恶化天数的关系的曲线图；
图16示出均值吸入持续时间(s)与COPD恶化天数的关系的另一曲线图；
图17示出用于测定即将发生的COPD恶化的概率的模型的接收器操作特性(ROC)曲线分析；
图18示出吸入器的前透视图；
图19示出图18所示的吸入器的横截面内部透视图；
图20提供了图18所示的示例吸入器的分解透视图；
图21提供了图18所示的吸入器的顶盖和电子模块的分解透视图；以及
图22示出通过图18所示的示例吸入器的气流速率与压力的关系的曲线图。
具体实施方式
应理解，详细描述和具体示例虽然指出了设备、系统和方法的示例性实施例，但意图仅用于说明的目的而非旨在限制本发明的范围。通过以下描述、所附权利要求书和附图，本发明的设备、系统和方法的这些和其它特征、方面和优点将得到更好的理解。应理解，附图仅为示意性的且未按比例绘制。还应理解，各图中使用相同的元件符号来指示相同或类似的部件。
哮喘和COPD是呼吸道的慢性炎症性疾病。它们都以气流阻塞和支气管痉挛的易变且复发症状为特征。所述症状包含喘息、咳嗽、胸闷和呼吸急促的事件。
通过避免诱因且通过使用药剂，特别是吸入性药剂来控制症状。药剂包含吸入性皮质类固醇(ICS)和支气管扩张剂。
吸入性皮质类固醇(ICS)是用于长期控制呼吸道疾病的类固醇激素。它们的作用是减轻呼吸道炎症。示例包含布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)(二丙酸盐)、氟替卡松(fluticasone)(丙酸盐)、莫米松(mometasone)(糠酸盐)、环索奈德(ciclesonide)和地塞米松(dexamethasone)(钠盐)。括号表示优选的盐或酯形式。
不同种类的支气管扩张剂针对呼吸道中不同的受体。两种常用的种类是β2-激动药和抗胆碱能药。
β2-肾上腺素能激动药(或“β2-激动药”)作用于β2-肾上腺素受体，诱导平滑肌松弛，从而使得支气管通道扩张。长效β2-激动药(LABA)的示例包含福莫特罗(formoterol)(富马酸盐)、沙美特罗(salmeterol)(昔美酸盐(xinafoate))、吲达卡特罗(indacaterol)(马来酸盐)、班布特罗(bambuterol)(盐酸盐)、克伦特罗(clenbuterol)(盐酸盐)、奥达特罗(olodaterol)(盐酸盐)、卡莫特罗(carmoterol)(盐酸盐)、妥洛特罗(tulobuterol)(盐酸盐)和维兰特罗(vilanterol)(三苯乙酸盐)。短效β2-激动药(SABA)的示例是阿布叔醇(硫酸盐)。
通常，短效支气管扩张剂可快速缓解急性支气管收缩(通常被称为“抢救”或“缓解”药品)，而长效支气管扩张剂有助于控制和预防长期症状。然而，一些快速起效的长效支气管扩张剂可以用作抢救药品，例如福莫特罗(富马酸盐)。因此，抢救药品可以缓解急性支气管收缩。根据需要/必要时(prn/pro re nata)服用抢救药品。抢救药品也可以是联合产品的形式，例如ICS-福莫特罗(富马酸盐)，通常是布地奈德-福莫特罗(富马酸盐)。因此，抢救药品优选是SABA或速效LABA，更优选阿布叔醇(硫酸盐)或福莫特罗(富马酸盐)，且最优选阿布叔醇(硫酸盐)。
通常作为硫酸盐施用的阿布叔醇(也称为沙丁胺醇(salbutamol))是本公开的优选抢救药品。
抗胆碱能药(或“抗毒蕈碱药”)通过选择性阻断神经细胞中的受体来阻断神经递质乙酰胆碱。局部施用时，抗胆碱能药主要作用于位于呼吸道的M3毒蕈碱受体，以使平滑肌松弛，从而产生支气管扩张作用。长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)的示例包含噻托铵(tiotropium)(溴化物)、氧托铵(oxitropium)(溴化物)、阿地溴铵(aclidinium)(溴化物)、异丙托铵(ipratropium)(溴化物)、格隆溴铵(glycopyrronium)(溴化物)、奥昔布宁(oxybutynin)(盐酸盐或氢溴酸盐)、托特罗定(tolterodine)(酒石酸盐)、曲司匹铵(trospium)(氯化物)、索非那新(solifenacin)(琥珀酸盐)、非索罗定(fesoterodine)(富马酸盐)和达非那新(darifenacin)(氢溴酸盐)。
在制备和配制这些通过吸入、例如经由干粉吸入器(DPI)、加压定剂量吸入器(pMDI)或雾化器递送的药剂时，已经采取了许多方法。
根据GINA(全球哮喘防治倡议，Global Initiative for Asthma)指南，采取逐步方法来治疗哮喘。在表示轻度哮喘的第1步，患者根据需要服用SABA，例如硫酸阿布叔醇。患者也可以根据需要服用低剂量ICS-福莫特罗，或每次服用SABA时服用低剂量ICS。在第2步，与SABA一起服用常规低剂量ICS，或根据需要服用低剂量ICS-福莫特罗。在第3步，添加LABA。在第4步，增加剂量，且在第5步，包含进一步的附加治疗，例如抗胆碱能药或低剂量口服皮质类固醇。因此，相应步骤可被视为治疗方案，每个方案根据呼吸道疾病的急性严重程度进行配置。
COPD是全球主要的死亡原因。其为异质性长期疾病，包括慢性支气管炎、肺气肿，并且还累及小呼吸道。患有COPD的患者发生的病理变化主要集中于呼吸道、肺实质和肺血管。从表型上看，这些变化降低了肺部吸收和排出气体的健康能力。
支气管炎的特征是支气管长期炎症。常见症状可能包含喘息、呼吸急促、咳嗽和咳痰，所有这些都是高度不适的且有损患者的生活质量。肺气肿也与长期支气管炎症相关，其中炎症性反应导致肺组织破裂和呼吸道进行性狭窄。随着时间的推移，肺组织失去其自然弹性且变得更大。因此，气体交换的效率降低，且呼吸的空气通常滞留在肺内。这会导致局部缺氧，并减少每次吸入时递送到患者血流中的氧气量。因此，患者经历呼吸急促和呼吸困难的情况。
患有COPD的患者每天都会经历各种(如果不是全部的话)这些症状。其严重程度将由一系列因素决定，但最常见的是与疾病的发展相关。这些症状不论其严重程度都表示稳定的COPD，并且这种疾病状态通过施用各种药物得到维持和控制。疗法多种多样，但通常包含吸入性支气管扩张剂、抗胆碱能药剂、长效和短效β2-激动药以及皮质类固醇。这些药剂通常作为单一疗法或作为联合疗法施用。
使用GOLD指南(包括慢性阻塞性肺病在内的全球倡议(Global Initiative forChronic Obstructive Lung Disease,Inc.))中定义的类别，根据患者COPD的严重程度对患者进行分类。这些类别标记为A至D，且建议的首选疗法因类别而异。建议A类患者必要时服用短效毒蕈碱拮抗剂(SAMA)或必要时服用短效β2-激动剂(SABA)。建议B类患者服用长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)或长效β2-激动剂(LABA)。建议C类患者服用吸入性皮质类固醇(ICS)+LABA或LAMA。建议D类患者服用ICS+LABA和/或LAMA。
患有哮喘或COPD等呼吸道疾病的患者遭受的周期性恶化超出了其病状的基线日常变化。恶化是指呼吸道症状的急剧加重，其需要额外疗法，即超出其维持疗法范围的疗法。
对于哮喘，中度恶化的额外疗法是SABA、口服皮质类固醇和/或流量可控的氧气(后者需要住院治疗)的重复给予。重度恶化时，添加抗胆碱能药(通常为溴化异丙托铵)、雾化SABA或IV硫酸镁。
对于COPD，中度恶化的额外疗法是SABA、口服皮质类固醇和/或抗生素的重复给予。重度恶化时，添加流量可控的氧气和/或呼吸支持(两者都需要住院治疗)。
在本公开的意义内，恶化包含中度和重度恶化两者。
本公开涉及一种治疗方法，其预测呼吸道疾病的恶化以允许对患者的治疗进行早期干预，从而改善患者的结果。
提供了一种用于测定受试者的呼吸道疾病恶化概率(或可能性)的系统。系统包括用于向受试者递送药剂的吸入器布置。药剂可以是例如抢救药剂或维持药剂。抢救药剂可适用于治疗呼吸道症状的加重，例如通过在药剂吸入后实现支气管和细支气管快速扩张来治疗。吸入器布置具有使用检测系统，所述使用检测系统配置成测定受试者使用吸入器布置进行的吸入。传感器系统配置成测量与吸入期间的气流相关的参数。用户界面允许用户输入受试者正在经历的呼吸道疾病病况的指示。处理器配置成基于来自使用检测系统的记录的吸入、从传感器系统接收到的参数以及从用户界面接收到的指示来测定呼吸道疾病恶化概率。关于系统讨论的任何优选实施例可应用于本公开的方法，且反之亦然。
吸入器布置可以包括用于向受试者分配抢救药剂的第一吸入器。因此，使用检测系统可以配置成测定抢救药剂的吸入。
替代地或另外，吸入器布置可以包括用于向受试者分配维持药剂的第二吸入器。因此，使用检测系统可以配置成测定维持药剂的吸入。
传感器系统可以配置成测量抢救药剂和/或维持药剂吸入期间的参数。
抢救药剂如上文所定义，且通常为SABA或快速起效LABA，例如福莫特罗(富马酸盐)。抢救药品也可以是联合产品的形式，例如ICS-福莫特罗(富马酸盐)，通常是布地奈德-福莫特罗(富马酸盐)。这种方法被称为“MART”(维持和抢救疗法(maintenance and rescuetherapy))。然而，因为抢救药剂的存在在所用加权模型中具有决定作用，所以抢救药品的存在表示第一吸入器在本公开的意义内。因此，它既包括抢救药剂，也包括抢救药剂和维持药剂的组合。相比之下，第二吸入器(如果存在)仅用于疗法的维持方面，而不是用于抢救目的。关键区别在于，第一吸入器可根据需要使用，而第二吸入器则预定在定期、预定义时间使用。
系统进一步包括处理器，所述处理器配置成测定或记录例如第一时间段期间的吸入次数。因此，可以测定抢救吸入次数和/或维持吸入次数。抢救吸入次数可以表示预测恶化时的因素，因为随着恶化的临近，受试者可能会更多地使用第一吸入器。
维持吸入的次数可替代地或另外表示预测恶化的有用信息，因为较少的维持吸入(表示对维持药物方案的遵从性较差)可能导致恶化的风险增加。
在相对简单的示例中，使用第一吸入器的抢救吸入次数增加(相对于针对所讨论的受试者的基线时段)和/或使用第二吸入器的吸入次数减少(表示对治疗方案的依从性降低)可以和吸入参数一起指示肺功能恶化，导致呼吸道疾病恶化概率更高。
与吸入期间的气流相关的参数可提供即将发生的恶化的指示器，因为所述参数可作为受试者肺功能和/或肺健康的代用指示。
受试者所经历的呼吸道疾病病况可提供有用的诊断信息。例如，受试者同时经历的呼吸道疾病的病况可提供确认或以其它方式表达已充分测定由其它因素(例如，吸入次数和/或吸入参数)指示的恶化风险。以这种方式，相对于例如基于吸入次数和吸入参数但忽略受试者正在经历的呼吸道疾病病况的预测，呼吸道疾病病况的指示可以提高恶化预测的准确性。
通过监测各种受试者相关因素和环境因素，已尝试评估即将发生的呼吸道疾病恶化的风险，例如哮喘或COPD恶化的风险。在应考虑哪些因素和忽略哪些因素方面遇到了挑战。忽略对风险测定仅具有最小或可忽略影响的因素能够更有效地测定风险，例如使用更少的计算资源，例如处理资源、电池功率、内存需求等。更重要的是，需要提高可据以测定即将发生的呼吸道疾病恶化的准确性。更准确的风险测定可有助于系统更有效地预警，以便向受试者提供适当的临床干预。因此，更准确地评估恶化的风险有可能指导对急性风险受试者的干预。
例如，恶化概率较高时，治疗方案的逐步变化对于针对急性风险较高的受试者配置的方案来说可证明是合理的。替代地，在长期恶化概率较低的情况下，增强的概率测定准确性可作为指导用于证明现有治疗方案的降级或甚至取消是合理的。例如，这可能意味着受试者可能不再需要服用与其呼吸道疾病状态不相称的较高剂量药剂。
本发明的发明人通过进行广泛的临床研究发现，采用模型可以实现提高测定呼吸道疾病恶化概率的准确性，所述模型以受试者进行的药剂吸入次数以及与药剂吸入期间的气流相关的参数为基础进行恶化概率计算，下文将对此进行更详细的解释。
例如，可以记录第一时间段内的吸入次数。此第一时间段对应于统计吸入次数的采样时段。第一时间段可为例如1至15天。可选择此采样时段，以使所述时段允许发生指示次数的吸入(例如，抢救吸入)。太短的采样时段可能不允许收集足够的吸入数据以进行可靠的恶化预测，而过长的采样时段可能具有平均效应，致使具有诊断或预测意义的短期趋势难以区分。
使用吸入次数和参数这两者可以得到更准确的预测模型(与例如忽略这两种因素中的任一因素的模型相比)。取决于呼吸道疾病的类型，例如哮喘或COPD，吸入次数在恶化概率测定时的意义可大于或小于吸入参数，如下文将更详细地描述。
从临床研究中发现，抢救吸入次数，包含与抢救吸入器使用相关的趋势，在哮喘概率测定时的意义可大于与吸入期间的气流相关的参数。参数仍可以是测定哮喘恶化概率的一个重要因素，但对概率的总体影响可小于抢救吸入次数。因此，概率测定准确性的进一步提高源于对预测模型赋予权重，使得抢救吸入次数在概率测定时的意义大于参数。
哮喘模型可以具有例如与抢救吸入次数相关联的第一加权系数和与参数相关联的第二加权系数。当为了解决用于量化抢救吸入次数(或抢救药剂使用的相关趋势)和参数的不同单位而标准化时，第一加权系数可能大于第二加权系数，从而确保抢救吸入次数在哮喘概率测定时的意义大于参数。
概率测定部分基于抢救吸入次数。基于抢救吸入次数的测定可能意味着模型使用第一时间段期间的绝对抢救吸入次数和/或基于抢救吸入次数的一个或多个趋势。这些趋势不是抢救吸入次数本身，而是抢救吸入次数的变化。
例如，基于抢救吸入次数的趋势可以包含在一天中的特定时段期间进行的吸入次数。因此，例如，夜间吸入次数可以作为吸入次数的因素包含在内。处理器可以例如配备有合适的时钟功能以便记录此类抢救药剂使用的当日时间。
第一加权系数可对绝对抢救吸入次数和/或基于抢救吸入次数的一个或多个趋势赋予权重。
对于哮喘恶化预测，更一般地，抢救吸入次数(例如，包含任何相关趋势)在模型中(相对于其它因素)可以具有40％至95％、优选55％至95％、更优选60％至85％且最优选60％至80％(例如约60％或约80％)的意义/重要性(例如权重)。
哮喘恶化概率测定也可基于与抢救吸入和/或使用第二吸入器(若存在)进行常规吸入期间的气流相关的参数。所述参数可对应于与吸入期间的气流相关的单个因素，或可包含多个此类因素。例如，参数可以是峰值吸入流量、吸入量、吸入持续时间和吸入速度中的至少一个。例如，达到峰值吸入流量的时间可提供吸入速度的度量。
基于参数的哮喘恶化概率测定可能意味着模型使用与吸入期间的气流相关的一个或多个因素和/或与相应一个或多个因素相关联的一个或多个趋势。这些趋势对应于相应因素的变化。
第二加权系数可以对与吸入期间的气流相关的一个或多个因素和/或与相应一个或多个因素相关联的一个或多个趋势赋予权重。
更一般地，吸入参数(例如，包含任何相关趋势)在模型中可以具有2％至49％或2％至30％、优选2％至45％、更优选5％至40％且最优选10％至35％(例如约10％或约35％)的意义/重要性(例如权重)。
哮喘恶化概率可以是在第一时间段之后的恶化时段内即将发生哮喘恶化的概率。因此，模型能够测定在第一时段之后的被称为“恶化时段”的预定时段期间发生哮喘恶化的概率，在所述第一时段期间收集吸入数据，即抢救吸入次数和参数数据。恶化时段可以是例如1至10天，例如5天。可基于模型预测此时段内恶化的能力选择恶化时段，同时还确保预定时段足够长，以便在必要时采取适当的治疗步骤。
在一些实施例中，生物计量参数可包含于哮喘恶化概率模型中以进一步提高其准确性。在这些实施例中，处理器可以例如配置成接收生物计量参数。例如，数据输入单元可包含于系统中，以使受试者和/或医疗提供者能够输入生物计量参数。
例如，可以对哮喘恶化概率模型赋予权重，使得在概率测定时，生物计量参数的意义低于抢救吸入次数。换句话说，第三加权系数可与一个(或多个)生物计量参数相关联，所述第三加权系数可小于与所述抢救吸入次数相关联的第一加权系数。第三加权系数可以大于或小于与有关气流的参数相关联的第二加权系数。
优选地，在哮喘恶化概率模型的情况下，第三加权系数小于第二加权系数。按照预测能力的顺序，抢救吸入次数可因此具有最大影响，然后是吸入参数，然后是生物计量参数。
生物计量参数可以是例如选自以下中的一个或多个：体重、身高、身体质量指数、血压(包括收缩压和/或舒张压)、性别、种族、年龄、吸烟史、睡眠/活动模式、恶化史、给受试者施用的其它疗法或药剂等。在一个实施例中，生物计量参数包含年龄、身体质量指数和恶化史。在优选实施例中，生物计量参数恶化和病史、身体质量指数，以及血压，例如收缩压和/或舒张压。
更一般地，在哮喘恶化概率测定的情况下，生物计量参数在模型中可以具有1％至15％、优选1％至12％、更优选3％至10％且最优选4％至10％(例如，约5％或约8％)的意义/重要性(例如权重)。
在非限制性示例中，在哮喘恶化预测的情况下，抢救吸入次数(例如，包含任何相关趋势)在模型中(相对于其它因素)具有40％至95％、优选55％至90％、更优选60％至85％且最优选60％至80％(例如约60％或约80％)的意义/重要性(例如权重)；吸入参数(例如，包含任何相关趋势)在模型中具有2％至49％、优选2％至45％、更优选5％至40％且最优选10％至35％(例如约10％或约35％)的意义/重要性(例如权重)；并且生物计量参数在模型中具有1％至15％、优选1％至12％、更优选3％至10％且最优选4％至10％(例如约5％或约8％)的意义/重要性(例如权重)。
更一般地，还可以向哮喘恶化预测模型中添加其它数据源，例如与天气或污染水平相关的环境数据。可对这些额外数据赋予权重，使得其在概率测定时的意义小于抢救吸入次数，并且可选地小于吸入参数数据。
一般来说，在哮喘恶化概率测定的情况下，抢救吸入次数(例如，包含抢救吸入次数的任何相关趋势)可以是概率测定时最有意义的因素。
在具体示例中，维持药剂方案的依从性从80％下降至55％、抢救吸入器的使用增加了67.5％、峰值吸入流量下降34％、吸入量下降23％(与患者基线相比的所有变化)、前一年两次恶化以及BMI超过28可能产生未来5天哮喘恶化的概率，其中ROC-AUC(参见下面图8和图17的讨论)为0.87。
转向COPD恶化预测，使用抢救吸入次数和参数这两者可以(类似于哮喘恶化情况)使得预测模型比例如忽略这两种因素中的任一种因素的模型更准确。此外，从临床研究中发现，与吸入期间的气流相关的参数，包含与参数相关的趋势，在COPD恶化概率测定时的意义大于抢救吸入次数。抢救吸入次数仍可以是测定恶化概率的一个重要因素，但对概率的总体影响可小于参数。因此，概率测定准确性的进一步提高源于对模型赋予权重，使得参数在概率测定时的意义大于抢救吸入次数。
COPD恶化预测模型可以具有例如与参数相关联的第一加权系数和与吸入次数相关联的第二加权系数。当为了解决用于量化抢救吸入次数(或抢救药剂使用的相关趋势)和参数的不同单位而标准化时，第一加权系数可能大于第二加权系数，从而确保参数在COPD恶化概率测定时的意义大于抢救吸入次数。
COPD恶化概率测定可以基于与抢救吸入和/或使用第二吸入器(若存在)进行常规吸入期间的气流相关的参数。所述参数可对应于与吸入期间的气流相关的单个因素，或可包含多个此类因素。例如，参数可以是峰值吸入流量、吸入量、吸入持续时间和吸入速度中的至少一个。例如，达到峰值吸入流量的时间可提供吸入速度的度量。
基于参数的测定可能意味着模型使用与吸入期间的气流相关的一个或多个因素和/或与相应一个或多个因素相关联的一个或多个趋势。这些趋势对应于相应因素的变化。
第一加权系数可对与吸入期间的气流相关的一个或多个因素和/或与相应一个或多个因素相关联的一个或多个趋势赋予权重。
更一般地，对于COPD恶化概率测定，与抢救吸入期间和/或常规吸入期间的气流相关的参数(例如，包含任何相关趋势)在模型中(相对于其它因素)可以具有55％至95％、优选65％至90％且最优选75％至85％(例如，约80％)的意义/重要性(例如权重)。
COPD恶化概率测定还可部分基于抢救吸入次数。基于抢救吸入次数的测定可能意味着模型使用第一时间段期间的绝对抢救吸入次数和/或基于抢救吸入次数的一个或多个趋势。这些趋势不是抢救吸入次数本身，而是抢救吸入次数的变化。
第二加权系数可对绝对抢救吸入次数和/或基于抢救吸入次数的一个或多个趋势赋予权重。
例如，基于抢救吸入次数的趋势可以包含在一天中的特定时段期间进行的吸入次数。因此，例如，夜间吸入次数可以作为吸入次数的因素包含在内。
更一般地，对于COPD恶化概率测定，抢救吸入次数(例如，包含任何相关趋势)在模型中可以具有2％至30％、优选5％至25％且最优选10％至20％(例如约15％)的意义/重要性(例如权重)。
COPD恶化概率可以是在第一时间段之后的恶化时段内即将发生COPD恶化的概率。因此，模型能够测定在第一时段之后的被称为“恶化时段”的预定时段期间发生COPD恶化的概率，在所述第一时段期间收集吸入数据，即抢救吸入次数和参数数据。恶化时段可以是例如1至10天，例如5天。可基于模型预测此时段内恶化的能力选择恶化时段，同时还确保预定时段足够长，以便在必要时采取适当的治疗步骤。
在一些实施例中，生物计量参数可包含于COPD恶化预测模型中以进一步提高其准确性。在这些实施例中，处理器可以例如配置成接收生物计量参数。例如，数据输入单元可包含于系统中，以使受试者和/或医疗提供者能够输入生物计量参数。
例如，可以对于COPD恶化预测模型赋予权重，使得在概率测定时，生物计量参数的意义低于与吸入期间的气流相关的参数。换句话说，第三加权系数可与一个(或多个)生物计量参数相关联，所述第三加权系数可小于与所述参数相关联的第一加权系数。第三加权系数可以大于或小于与抢救吸入次数相关联的第二加权系数。
优选地，对于COPD恶化预测，第三加权系数小于第二加权系数。按照预测能力的顺序，与吸入期间的气流相关的参数可因此具有最大影响，然后是抢救吸入次数，然后是生物计量参数。
如先前关于预测哮喘恶化所描述的，生物计量参数可以是例如选自以下中的一个或多个：体重、身高、身体质量指数、血压(包括收缩压和/或舒张压)、性别、种族、年龄、吸烟史、睡眠/活动模式、恶化史、给受试者施用的其它疗法或药剂等。在优选实施例中，生物计量参数包含年龄、身体质量指数和恶化史。
更一般地，在COPD恶化预测的情况下，生物计量参数在模型中可以具有1％至12％、优选3％至10％且最优选4％至6％(例如，约5％)的意义/重要性(例如权重)。
还可以向COPD恶化预测模型中添加其它数据源，例如与天气或污染水平相关的环境数据。可对这些额外数据赋予权重，使得其在概率测定时的意义小于吸入参数数据，并且可选地小于抢救吸入次数数据。
无论呼吸道疾病如何，模型可以是线性模型，也可以是非线性模型。例如，模型可以是机器学习模型。例如，可以使用监督模型，例如监督机器学习模型。无论所采用的模型的具体类型如何，取决于如前所述的呼吸道疾病，模型被构造成对吸入次数或吸入参数更灵敏(即响应性)。正是这种灵敏度可能与加权模型的“权重”相对应。
在非限制性示例中，使用决策树技术构造模型。本领域技术人员还可以考虑例如构建神经网络或深度学习模型等其它合适的技术。
无论预测的呼吸道疾病恶化程度如何，系统处理器可基于吸入次数、吸入参数和受试者经历的呼吸道疾病的病况指示来测定恶化概率。在预测中包含指示可提高预测的准确性。这是因为用户输入的指示可有助于相对于例如从考虑无此类用户输入指示的情况下吸入次数和吸入参数得出的预测值验证或提高概率评估的预测值。
在实施例中，处理器基于记录的一次或多次吸入和接收到的一个或多个吸入参数而不是指示来测定呼吸道疾病恶化的初始概率。例如，可以使用如上关于哮喘和COPD恶化预测所述的加权模型来计算初始概率。然后，可基于吸入、参数和接收到的受试者经历的呼吸道疾病的病况指示来测定概率，即总体概率。例如，可以基于初始概率和接收到的指示来测定总体概率。
例如，初始概率可测定随后10天内恶化的风险。例如，采用受试者正在经历的呼吸道疾病的病况指示的总体概率可测定随后5天内恶化的风险。因此，包含指示可以在概率测定时实现更准确的短期预测。
通过在概率测定时包含用户输入的指示，可提高以下各者中的一或多者：正预测值和负预测值；预测的灵敏度，即系统/方法正确地识别处于风险的那些人(真实正速率)的能力；和预测的特异性，即系统/方法正确地识别不处于风险的那些人(真实负速率)的能力。
吸入和吸入参数数据可以指示例如早在恶化前10天受试者的基线就出现偏差。通过在随后的预测中包含用户输入的指示，可以改进正预测值和负预测值以及预测系统/方法的灵敏度和特异性。
例如，处理器可以配置成控制用户界面向用户发出提示，以便用户输入指示。可基于根据吸入和吸入参数测定的初始概率发出提示，而不是基于指示发出提示。例如，可以基于初始概率达到或超过预定阈值发出提示。以这种方式，系统可基于初始概率用信号表示潜在即将发生的恶化而提示用户输入指示。通过用户随后输入指示，也考虑指示的(总体)概率可有助于确认或验证初始概率。
例如，这可被视为指示的“分析数据驱动的”使用：当吸入和吸入参数数据指示受试者呼吸道疾病可能加重时，请求用户输入。
例如，用户界面可提示用户或受试者经由弹出通知链接完成简短问卷以提供指示。例如，测定何时提供此弹出通知的逻辑可以由关键变量的变化驱动，例如抢救和/或控制器吸入的次数和/或时间的变化，以及吸入参数的变化。
替代地或另外，系统可配置成当用户选择经由用户界面输入指示时接收指示。例如，当医疗提供者决定指示可以有效地提高初始概率测定时。例如，这可能被视为指示的“应请求”使用：例如在医疗专业人员评估之前或期间由患者或其医生提出的请求。
以这种方式，仅当系统和/或医疗提供者认为有必要时，才会提示用户输入指示。这可有利地减轻受试者的负担，并使受试者更有可能在被要求或提示时输入指示，即当关于监测受试者的呼吸道疾病将需要此类输入时。因此，在这些实施例中，输入指示可比例行提示受试者输入指示的场景更有可能。
在实施例中，用户界面配置成提供多个用户可选择的呼吸道疾病病况选项。在这种情况下，通过用户选择至少一个病况选项来定义指示。
例如，用户界面可显示包括其答案对应于指示的问题的问卷。用户(例如受试者或其医疗提供者)可以使用用户界面输入问题的答案。
问卷可能相对较短，即问题相对较少，以尽量减少对受试者的负担。尽管如此，问题的数量和性质可以为确保相对于没有输入指示的场景，指示能够提高恶化概率测定。
更一般地，问卷的目的是测定同期或相对最近(例如，在过去24小时内)的指示，以便通过几个相对快速回答的及时问题“即时”了解受试者的健康状况(关于他们的呼吸道疾病)。问卷可以翻译成受试者的当地语言。
传统的对照问卷，尤其是最为成熟的哮喘ACQ/T(哮喘控制问卷/测试)，或COPD的CAT(COPD评估测试)，倾向于关注患者对过去症状的回忆。回忆偏差以及对过去而不是现在的关注可能不利地影响其值用于预测分析的目的。
以下为此类问卷的非限制性示例。受试者可以针对每个问题选择以下病况选项：所有时间(5)；大部分时间(4)；部分时间(3)；极少(2)；无(1)。
1.“您多久经历一次”或“评估您的”呼吸急促？
2.“您多久经历一次”或“评估您的”咳嗽？
3.“您多久经历一次”或“评估您的”喘息？
4.“您多久经历一次”或“评估您的”胸闷？
5.“您多久经历一次”或“评估您的”夜间症状/影响睡眠？
6.“您多久经历一次”或“评估您的”在工作、学校或家的限制？
还提供了备选问卷示例：
1.您是否比平时有更多的呼吸道症状(是/否)？如果是：
2.更多胸闷或呼吸急促(是/否)？
3.更多咳嗽(是/否)？
4.更多喘息(是/否)？
5.是否影响您的睡眠(是/否)？
6.是否限制了您在家/工作/学校的活动(是/否)？
例如，问题的答案可用于计算分数，所述分数包含于受试者经历的呼吸道疾病病况的指示中或对应于所述指示。
在实施例中，用户界面配置成以例如表情类型图标、复选框、滑块和/或标度盘等可选图标的形式提供病况选项。以此方式，用户界面可以提供简单直观的方式来输入受试者正在经历的呼吸道疾病的病况的指示。当受试者本人输入指示时，这种直观输入可能特别有利，因为受试者呼吸道疾病加重时相对简单的用户输入最便捷。
可以使用任何合适的用户界面，以允许用户输入受试者正在经历的呼吸道疾病病况的指示。例如，用户界面可以包括或由用户装置的(第一)用户界面组成。用户装置可以是例如个人计算机、平板计算机和/或智能电话。当用户装置是智能电话时，(第一)用户界面例如可对应于智能电话的触摸屏。
在实施例中，系统的处理器可以至少部分地包含在用户装置中包含的(第一)处理器中。替代地或另外，吸入器布置，例如，第一和/或第二吸入器，可以例如包含(第二)处理器，并且系统的处理器可以至少部分地包含在吸入器布置中包含的(第二)处理器中。
提供一种用于测定受试者的呼吸道疾病恶化概率的方法，所述方法包括：记录受试者对药剂进行的一次或多次吸入；接收与所述一次或多次吸入期间感测到的气流相关的参数；接收对受试者正在经历的呼吸道疾病的病况的指示的输入；以及基于记录的一次或多次吸入、一个或多个参数和接收到的指示测定呼吸道疾病恶化的概率。
还提供一种包括计算机程序代码的计算机程序，当所述计算机程序在计算机上运行时，适合于实施上述方法。在优选实施例中，计算机程序采用应用程序的形式，例如用于例如平板计算机或智能电话等移动装置的应用程序。
进一步提供一种用于治疗受试者的呼吸道疾病恶化的方法，所述方法包括：执行如上文所定义的方法；测定概率是否达到或超过预定上限阈值；或者测定概率是否达到或低于预定下限阈值；以及基于概率达到或超过预定上限阈值；或者基于概率达到或低于预定下限阈值来治疗呼吸道疾病恶化。
例如，治疗可以包括在概率达到或超过预定上限阈值时使用吸入器向受试者递送抢救药剂。
治疗可以包括修改现有治疗。现有治疗可包括第一治疗方案，并且修改哮喘的现有治疗可包括基于概率达到或超过预定上限阈值而从第一治疗方案改变为第二治疗方案，其中与第一治疗方案相比，第二治疗方案配置成用于更高风险的呼吸道疾病恶化。
使用加权模型进行更准确的风险测定可能有助于更有效的预警系统，以便向受试者提供适当的临床干预。因此，更准确地评估恶化的风险有可能指导对急性风险受试者的干预。具体地，干预可包含实施第二治疗方案。例如，这可能涉及使受试者进展到GINA或GOLD指南中规定的更高步骤。这种先发制人的干预可能意味着受试者无需继续遭受恶化，也无需承受相关风险，以证明进展到第二治疗方案是合理的。
在实施例中，第二治疗方案包括向受试者施用生物制剂药物。生物制剂的成本相对较高，这意味着使受试者的治疗进展到包含施用生物制剂药物往往需要谨慎的考虑和调整。根据本公开的系统和方法可就受试者经历恶化的风险提供可靠的度量，以证明施用生物制剂药物的合理性。例如，如果测定的概率达到或超出指示在预定最少次数的情况下恶化的高风险的上限阈值，则可定量地证明施用生物制剂药物是合理的，并且可相应地施用生物制剂药物。
更一般地，生物制剂药物可包括奥马珠单抗、美泊利单抗、瑞利珠单抗、贝那利珠单抗和杜匹鲁单抗中的一种或多种。
修改呼吸道疾病的现有治疗可以包括基于概率达到或低于预定下限阈值而从第一治疗方案改变为第三治疗方案，其中与第一治疗方案相比，第三治疗方案配置成用于更低风险的呼吸道疾病恶化。
在例如相对长期恶化概率较低的情况下，概率测定的准确性提高可作为指导，以证明现有治疗方案的降级甚至取消是合理的。具体地，受试者可以从第一治疗方案转移到第三治疗方案，与第一治疗方案相比，所述第三治疗方案配置成用于更低风险的呼吸道疾病恶化。例如，这可能涉及将受试者进展到GINA或GOLD指南中规定的更低步骤。
提供一种用于诊断呼吸道疾病恶化的方法，所述方法包括：执行如上文所定义的用于测定受试者的哮喘恶化概率的方法；测定概率是否达到或超过指示呼吸道疾病恶化的预定上限阈值；以及基于概率达到或超过预定上限阈值而诊断呼吸道疾病恶化。
还提供一种用于诊断受试者的呼吸道疾病急性严重程度的方法，所述方法包括：执行如上文所定义的用于测定受试者的呼吸道疾病恶化概率的方法；测定概率是否达到或超过指示呼吸道疾病更严重的预定上限阈值；或测定概率是否达到或低于指示哮喘不那么严重的预定下限阈值；以及基于概率达到或超过预定上限阈值而诊断较高严重程度；或者基于概率达到或低于预定下限阈值而诊断较低严重程度。
进一步提供一种用于划分受试者亚群的方法，所述方法包括：对受试者群体中的每个受试者执行上文所定义的方法，从而测定群体中的每个受试者的呼吸道疾病恶化概率；提供阈值概率或概率范围，其区分针对亚群测定的概率与针对群体的其余部分测定的概率；以及使用阈值概率或概率范围将亚群与群体的其余部分划分开来。
图1示出根据一个实施例的系统10的框图。系统10包括吸入器布置100和处理器14。例如，吸入器布置100可包含第一吸入器，用于向受试者递送抢救药剂，例如SABA。例如，SABA可以包含阿布叔醇。替代地或另外，吸入器布置100可以包含第二吸入器，用于向受试者递送维持药剂，如上所述。
例如，系统10可替代地称为“吸入器组件”。
例如，第一吸入器可替代地称为“抢救吸入器”。
例如，第二吸入器可替代地称为“维持吸入器”或“控制器吸入器”。
抢救吸入次数由包含于吸入器布置100中的使用检测系统12B测定。
传感器系统12A可配置成测量参数。例如，传感器系统12A可以包括一个或多个传感器，例如一个或多个压力传感器、温度传感器、湿度传感器、定向传感器、声学传感器和/或光学传感器。压力传感器可以包含气压传感器(例如大气压力传感器)、差压传感器、绝对压力传感器等。传感器可采用微机电系统(MEMS)和/或纳米机电系统(NEMS)技术。
压力传感器可能特别适合于测量参数，因为可通过测量相关联压力变化来监测受试者吸入期间的气流。如将参考图18-22更详细地解释的，例如，压力传感器可位于流动路径中或放置成与流动路径流体连通，在吸入过程中，受试者通过所述流动路径抽吸空气和药剂。例如经由合适的流量传感器测量参数的替代方法对于本领域技术人员而言也是显而易见的。
替代地或另外，传感器系统12A可以包括差压传感器。差压传感器可以例如包括双端口型传感器，用于测量受试者通过其进行吸入的空气通道的区段的压差。可以替代地使用单端口仪表型传感器。后者通过测量吸入期间和无气流时空气通道中的压力差进行操作。读数的差对应于与吸入相关联的压降。
传感器系统12A可进一步配置成在常规/维持药剂吸入期间测量参数。例如，传感器系统12A可以包含另一个压力传感器，例如另一个微机电系统压力传感器或另一个纳米机电系统压力传感器，以便在维持药剂吸入期间测量参数。
以这种方式，可使用吸入抢救药剂和维持药剂中的一种或两种来收集与受试者的肺功能和/或肺健康相关的信息。当使用第一吸入器和第二吸入器两者时，通过监测常规吸入和抢救药剂吸入提供的额外吸入数据，可以提高预测即将恶化的准确性。
每次吸入可与气流通道中的压力相对于未发生吸入时的压力降低相关联。压力最低的点可对应于峰值吸入流量。压力传感器12A可检测到吸入中的此点。峰值吸入流量可能因吸入而异，并且可取决于受试者的临床病状。例如，当受试者接近恶化时，可记录较低的峰值吸入流量。如本文所使用的术语“最小峰值吸入流量”可指在(第二)时间段期间使用吸入器布置进行的吸入所记录的最低峰值吸入流量。
与每次吸入相关联的压力变化可替代地或另外用于测定吸入量。这可以通过例如使用由压力传感器12A测量的吸入期间的压力变化来实现，以首先测定吸入时间内的流速，由此得出总吸入量。例如，当受试者接近恶化时，可记录较低吸入量，因为受试者的吸入能力可能会降低。如本文所使用的术语“最小吸入量”可指在(第三)时间段期间使用吸入器布置进行的吸入所记录的最小吸入量。
与每次吸入相关联的压力变化可替代地或另外用于测定吸入持续时间。例如，可以记录从压力传感器12A测量的压力首次下降(与吸入开始一致)到压力恢复到与未发生吸入相对应的压力的时间。例如，当受试者接近恶化时，可记录较低吸入持续时间，因为受试者持续更长时间吸入的能力可能会降低。如本文所使用的术语“最小吸入持续时间”可指在(第四)时间段期间使用吸入器布置进行的吸入所记录的最短吸入持续时间。
在实施例中，参数包含达到峰值吸入流量的时间，例如作为峰值吸入流量的替代或补充，吸入量和/或吸入持续时间。可以记录例如从压力传感器12A测量的首次压力下降(与吸入开始一致)到压力达到对应于峰值流量的最小值的此达到峰值吸入流量的时间参数。有更大恶化风险的受试者可能需要更长的时间才能实现峰值吸入流量。
在非限制性示例中，吸入器布置可以配置成使得，对于正常吸入，在吸入开始后大约0.5s内分配相应药剂。受试者仅在0.5s后(例如，大约1.5s后)达到吸入流量峰值，这可能部分指示即将发生恶化。
使用检测系统12B配置成登记受试者的吸入(例如，当吸入器是抢救吸入器时受试者进行的每次抢救吸入，或者当吸入器是维持吸入器时受试者进行的每次维持吸入)。在非限制性示例中，第一吸入器100可包括药剂贮存器(图1中未示出)，以及配置用于计量来自贮存器的抢救药剂的剂量的剂量计量组件(图1中未示出)。使用检测系统12B可配置成登记剂量计量组件对剂量的计量，每个计量由此指示受试者使用第一吸入器100进行的抢救吸入。因此，吸入器100可配置成监测药剂的抢救吸入次数，因为在被受试者吸入之前必须通过剂量计量组件计量剂量。将参考图18-22更详细地解释计量布置的一个非限制性示例。
替代地或另外，使用检测系统12B可以按不同的方式和/或基于本领域技术人员显而易见的额外或替代反馈来登记每次吸入。例如，使用检测系统12B可配置成当来自传感器系统12A的反馈指示已经发生用户的吸入时(例如，当压力测量值或流速超过与成功吸入相关联的预定义阈值时)，登记受试者进行的吸入。此外，在一些示例中，使用检测系统12B可配置成当吸入器的开关或外部装置(例如智能手机的触摸屏)的用户输入在吸入之前、期间或之后由受试者手动启动时登记吸入。
例如，传感器(例如压力传感器)可包含于使用检测系统12B中，以便登记每次吸入。在此类示例中，使用检测系统12B和传感器系统12A可采用各自的传感器(例如压力传感器)或配置成实现使用检测和吸入参数感测两种功能的公共传感器(例如公共压力传感器)。
当压力传感器包含于使用检测系统12B中时，例如，所述压力传感器可用于确认或评估经由剂量计量组件计量的剂量被用户吸入的程度，如将参考图18-22更详细地描述的。
在实施例中，传感器系统12A和/或使用检测系统12B包含声学传感器。此实施例中的声学传感器配置成感测受试者通过相应吸入器布置吸入时产生的噪声。声学传感器可包含例如麦克风。
在非限制性示例中，相应吸入器布置可包括布置成当受试者通过所述装置吸入时旋转的胶囊；胶囊的旋转产生噪音，由声学传感器检测。因此，胶囊的旋转可提供适当的可解释噪声，例如嘎嘎声，用于推导使用和/或吸入参数数据。
例如，可以使用算法来解释声学数据，以便测定使用数据(当声学传感器包含于使用检测布置12B中时)和/或与吸入期间的气流相关的参数(当声学传感器包含于传感器系统12A中时)。
例如，可使用Colthorpe等人在“为Breezhaler添加电子设备：满足患者需求”(2018年呼吸道药物递送研讨会；第71-79页)中描述的算法。一旦检测到生成的声音，所述算法可处理原始声学数据以生成使用和/或吸入参数数据。
系统10进一步包括用户界面13，其使用户能够输入受试者正在经历的呼吸道疾病的病况的指示。为此目的，可以使用任何合适的用户界面13，例如智能电话的触摸屏。
包含于系统10中的处理器14测定吸入次数，并接收针对每次吸入测量的参数。如图1中传感器系统12A与处理器14之间以及使用检测系统12B与处理器14之间的箭头示意性所示，处理器14可以分别从使用检测系统12B和传感器系统12A接收吸入和参数数据。用户界面13与处理器14之间的箭头表示处理器14从用户界面13接收到的受试者正在经历的呼吸道疾病的病况的指示。处理器14配置成基于吸入、吸入参数和指示来测定呼吸道疾病恶化概率，如前所述。
在非限制性示例中，处理器14可与吸入器布置100分开提供，在这种情况下，处理器14接收从传感器系统12A和使用检测系统12B向其传输的抢救吸入次数和参数数据。通过在此类外部处理单元中，例如在外部装置的处理单元中处理数据，可以有利地保持吸入器的电池寿命。
吸入器布置可以例如包含合适的用户界面，用于向受试者传达概率测定结果。在一些示例中，可以使用向受试者传达风险的更直观的方法，例如根据测定的概率使用不同颜色的灯，而不是将概率作为数字进行传达。因此例如，吸入器布置可提示受试者采取先发制人的步骤，例如一次或多次吸入抢救药剂，以减轻或消除恶化的风险，并使用用户界面输入指示。
还可以设想，处理器14的一些功能由包含于吸入器布置中的内部处理单元执行，并且处理器的其它功能，例如概率测定本身，可以由外部用户装置的外部处理单元(例如，第一处理器)执行。
更一般地，系统10可以包含例如通信模块(图1中未示出)，所述通信模块配置成将测定的概率传达给受试者和/或医疗提供者，例如临床医生。然后，受试者和/或临床医生可根据测定的呼吸道疾病恶化概率采取适当步骤。例如，当智能电话处理单元包含于处理器中时，智能电话的通信功能，例如SMS、电子邮件、
等，可用于将测定的概率传达给医疗提供者。
图2示出用于测定受试者的呼吸道疾病恶化概率的系统10的非限制性示例。可以使用可替代地称为呼吸道疾病恶化风险预测模型的加权模型来测定概率，然后可将结果提供给受试者、护理者和/或医疗提供者。
示例系统10包含吸入器布置100、外部装置15(例如移动装置)、公用和/或私用网络16(例如互联网、云网络)和个人数据存储装置17。例如，外部装置15可以包含智能电话、个人计算机、笔记本电脑、支持无线的媒体装置、媒体流装置、平板装置、可穿戴装置、支持Wi-Fi或无线通信的电视或任何其它合适的启用互联网协议的装置。例如，外部装置15可配置成经由Wi-Fi通信链路、Wi-MAX通信链路、
或
智能通信链路、近场通信(NFC)链路、蜂窝通信链路、电视空白(TVWS)通信链路或其任何组合传输和/或接收RF信号。外部装置15可以通过公用和/或私用网络16将数据传送到个人数据存储装置17。
吸入器布置100可以包含用于将数据传送到外部装置15的通信电路，例如
无线电。数据可以包含上述吸入和参数数据。
吸入器布置100还可以例如从外部装置15接收数据，例如，程序指令、操作系统更改、剂量信息、警报或通知、确认等。
外部装置15可以包含处理器14的至少一部分，从而处理和分析吸入和参数数据。例如，如框18A所示，外部装置15可以处理数据以测定呼吸道疾病恶化概率，并将此类信息提供给个人数据存储装置17以在其上进行远程存储。
在一些非限制性示例中，如框18B所示，外部装置15还可以处理数据以识别无吸入事件、低吸入事件、良好吸入事件、过度吸入事件和/或呼出事件。如框18C所示，外部装置15还可以处理数据以识别使用不足事件、过度使用事件和最佳使用事件。例如，外部装置15可处理数据以估计所递送和/或剩余剂量的数量并识别错误条件，例如与指示受试者未能吸入已由剂量计量组件计量的药剂剂量的时间戳错误标志相关联的错误条件。外部装置15可以包含显示器和用于通过显示器上的GUI直观地呈现使用参数的软件。使用参数可存储为个性化数据，所述个性化数据可存储用于基于实时数据预测未来恶化风险。
尽管被示为存储在个人数据存储装置17上，但在一些示例中，如框18A所示的呼吸道疾病恶化的全部或部分概率，如框18B所示的无吸入事件、低吸入事件、良好吸入事件、过度吸入事件和/或呼出事件，和/或如框18C所示的使用不足事件、过度使用事件和最佳使用事件可存储在外部装置15上。
图3A示出根据一个实施例的方法20的流程图。方法20可以由系统来执行，例如图1和/或2所示的系统10。例如，第一和/或第二吸入器、外部装置15和/或个人数据存储装置17中的一个或多个可配置成执行方法20的全部或部分。也就是说，可以通过第一吸入器、第二吸入器、外部装置15和/或个人数据存储装置17的任何组合来执行步骤22、24和26的任何组合。此外，应了解，步骤22和24可以按任何时间顺序执行。
方法20包括22记录受试者对药剂进行的一次或多次吸入；接收23对受试者正在经历的呼吸道疾病的病况指示的输入；接收24与在一次或多次吸入期间感测到的气流相关的参数；以及基于记录的一次或多次吸入、一个或多个参数以及接收到的指示测定26呼吸道疾病恶化概率。
尽管在方法20中未示出，但系统10可配置成在恶化概率超过或低于阈值时通知用户。例如，系统10可配置成测定概率是否达到或超过预定上限阈值和/或达到或低于预定下限阈值。作为响应，系统10可配置成例如通过启动将患者治疗方案切换(例如，通过向患者的医疗提供者发送消息)到配置成比原始治疗方案更高(或更低)恶化风险的治疗方案来治疗患者。
系统10可通过一种或多种技术通知用户其恶化概率。例如，系统10可配置成在外部装置15的显示器上显示消息、向与用户相关联的医疗提供者或第三方发送消息、使吸入器100的指示器(例如灯或扬声器)通知用户等。
方法20可以进一步包括提供吸入器布置，其用于向受试者递送药剂，所述吸入器布置具有使用检测系统，所述使用检测系统配置成测定受试者使用吸入器布置进行的吸入。
例如抢救和/或常规吸入的吸入次数可由包含在吸入器布置中的使用检测系统测定。如前所述，传感器系统可测量与吸入期间的气流相关的参数，例如抢救和/或常规吸入。
方法20可进一步包括基于记录的一次或多次吸入和接收到的一个或多个参数(但不基于指示)测定呼吸道疾病恶化的初始概率。例如，初始概率可测定随后10天内的恶化风险。然后，可基于初始概率和接收到的指示，或基于吸入、参数和指示，测定26呼吸道疾病恶化的(总体)概率。例如，使用受试者正在经历的呼吸道疾病病况的指示，总体概率可测定随后5天内恶化的风险。
方法20可包括基于初始概率提示用户输入指示。例如，可以基于初始概率达到或超过预定阈值而发出提示。方法20的此实施例对应于上述指示的“分析数据驱动的”使用：当吸入和吸入参数数据指示受试者呼吸道疾病可能加重时，请求用户输入。替代地或另外，可以基于初始概率在没有提示的情况下输入指示。
图3B示出与示例性方法相关的组合流程图和时间线。时间线显示预测恶化的当天(“第0天”)、恶化前第五天(“第[-5]天”)和恶化前第十天(“第[-10]天”)。
在图3B中，框222表示吸入器使用通知，所述通知可被视为关于抢救药剂和/或维持药剂的使用的通知。框224表示流量通知，其对应于与吸入期间的气流相关的参数。框225表示“使用”和“流量”通知，所述通知可被视为基于吸入器使用和吸入参数的组合通知。
框226表示预测通知。此预测通知可以基于上文描述的初始概率测定。图3B在框223中示出在第[-10]天发起问卷。此发起可以包含发出提示，让用户经由问卷输入指示。框227表示问卷的结果，指示在用户输入后恶化风险仍然存在。这意味着在框230，继续问卷，或者要求用户再次输入指示，或者要求用户进一步输入与其呼吸道疾病病况相关的信息。框231表示例如在上文描述的总体概率测定之后恶化风险仍然存在的场景，并且框233中，恶化预测通知继续。
框228表示在框223中发起问卷之后基于用户输入的通知，测定的恶化风险返回基线的场景。风险通知在框229中相应地终止。
类似地，框232表示在框230中继续/进一步完成问卷后，恶化风险返回基线的场景。虽然在图3B中未示出(为了表示的简单性)，但在框232中，在恶化风险返回基线之后，可以终止风险通知。
为了评估影响哮喘恶化概率的因素，进行了临床研究。以下应视为解释性和非限制性示例。
在此12周开放标签研究中使用阿布叔醇，阿布叔醇使用梯瓦制药工业公司(TevaPharmaceutical Industries)销售的ProAir Digihaler施用，但是研究结果更普遍地适用于使用其它装置类型递送的其它抢救药剂。
研究招募患有易恶化哮喘的患者(≥18岁)。患者根据需要使用ProAir Digihaler(90mcg硫酸阿布叔醇，载剂为乳糖，每4小时吸入1至2次)。
Digihaler的电子模块记录了每次使用，即每次吸入，以及与每次吸入期间的气流相关的参数：峰值吸入流量、吸入量、达到峰值流量的时间和吸入持续时间。从吸入器下载数据并使所述数据与临床数据一起投入机器学习算法，以开发预测即将发生的恶化的模型。
本例中对临床哮喘恶化(CAE)的诊断是基于美国胸科学会/欧洲呼吸学会声明(H.K.Reddel等人，《美国呼吸和重症监护医学杂志(Am J Respir Crit Care Med.)》，2009年，180(1)，59-99)。其包含“重度CAE”或“中度CAE”。
重度CAE定义为涉及哮喘加重的CAE，其需要口服类固醇(强的松或等效物)至少三天并住院治疗。中度CAE需要口服类固醇(强的松或等效物)至少三天或住院治疗。
通过接收器操作特性(ROC)曲线分析对生成的模型进行评估，如将参考图8更详细地解释。
这项研究的目的和主要终点是探究Digihaler单独地或结合其它研究数据(例如与CAE发生前吸入期间的气流、身体活动、睡眠等相关的参数)获取的阿布叔醇使用模式和量。这项研究尝试开发CAE预测模型首获成功，所述模型是使用配备有集成传感器且能够测量吸入参数的抢救药物吸入器装置得到的。
图4示出三条时间线，展示三名不同患者各自的Digihaler记录的不同吸入模式。最上面的时间线展示所讨论的患者一次进行一次吸入。最下面的时间线展示所讨论的患者在一个疗程中进行连续两次或更多次吸入。术语“疗程”在此上下文中定义为连续吸入之间不超过60秒的一系列吸入。中间的时间线展示所讨论的患者以不同模式吸入。因此，除了记录抢救吸入次数外，Digihaler还配置成记录使用模式。
已发现，360名患者通过Digihaler进行了≥1次有效吸入。分析中包含了这360名患者。其中，64名患者共经历了78次CAE。图5示出平均抢救吸入次数与哮喘恶化天数的关系的曲线图30。图5示出恶化发生当天前后14天的风险时段期间的数据。线32对应于风险时段期间平均每日抢救吸入次数。线32在y轴上高于由线34表示的风险时段之外的基线平均每日抢救吸入次数。这表明，随着恶化风险提高，平均每日抢救吸入次数也在增加。作为参考，图5进一步提供了未经历恶化的患者的基线每日抢救吸入次数，由线36表示。
图6示出平均抢救吸入次数与哮喘恶化天数的关系的另一曲线图30。图6示出恶化发生当天前后50天的时段期间的数据。图6示出与由线34表示的风险时段之外的基线平均每日抢救吸入次数相比，当接近恶化发生当天时抢救吸入器使用明显增加。
图7示出展示抢救吸入次数和与气流相关的各种参数相对于相应基线值的百分比变化与哮喘恶化天数的关系的四个曲线图。
曲线图40描绘了抢救吸入次数相对于基线(风险时段之外)的百分比变化与哮喘恶化天数的关系。已发现，抢救吸入次数相对于恶化发作前的基线增加了90％。
曲线图42描绘了每日最小峰值吸入流量相对于基线的百分比变化与哮喘恶化天数的关系。曲线图42展示每日最小峰值吸入流量通常在恶化之前的几天内减少。已发现，每日最小峰值吸入流量相对于恶化发作前的基线减少了12％。
曲线图44描绘了每日最小吸入量相对于基线的百分比变化与哮喘恶化天数的关系。曲线图44展示每日最小吸入量通常在恶化之前的几天内减少。已发现，每日最小吸入量相对于恶化发作前的基线减少了20％。
曲线图46描绘了每日最小吸入持续时间相对于基线的百分比变化与哮喘恶化天数的关系。曲线图46展示每日最小吸入持续时间通常在恶化之前的几天内减少。已发现，每日最小吸入持续时间相对于恶化发作前的基线减少了15％至20％。
在构造第一加权预测模型时，发现哮喘恶化的最强预测因子(尤其是在CAE之前5天的时段期间)是每天平均抢救吸入次数。也发现与气流相关的参数，即峰值吸入流量、吸入量和/或吸入持续时间的预测值很有意义。
在第一加权预测模型中，发现测定哮喘恶化概率的最有意义的特征为：抢救吸入次数61％；吸入趋势16％；峰值吸入流量13％；吸入量8％；以及夜间阿布叔醇使用2％。Digihaler收集了这些吸入特征，其记录了峰值吸入流量、达到峰值吸入流量的时间、吸入量、吸入持续时间、夜间使用情况以及这些参数随时间的变化趋势。
吸入趋势是人为创建或“设计”的参数，例如当天与过去三天相比吸入量的百分比变化。另一示例是，当天与过去三天相比抢救吸入次数的变化。在这些示例中，相应趋势不是吸入量或抢救吸入次数本身，而是吸入量或抢救吸入次数的相应变化。
在上述结果的基础上，开发了第一加权预测模型以测定哮喘恶化概率。使用有监督机器学习技术，即梯度提升树来解决分类问题(在即将来临的x天(恶化时段)是/否恶化)。
梯度提升树技术在本领域中是众所周知的。见：J.H.Friedman，《计算统计与数据分析(Computational Statistics&Data Analysis)》2002，38(4)，367-378；和J.H.Friedman等人，《统计年鉴(The Annals of Statistics)》2000，28(2)，337-407。其产生的预测模型采取基本预测模型的集合(多重学习算法)形式，这些基本预测模型是决策树(决策及其可能后果的树状模型)。它通过使用优化算法以迭代方式构建单个强学习者模型，从而最小化某些合适的损失函数(数据实例的估计值与真实值之间的差值函数)。优化算法使用响应变量的已知值(在即将来临的x天是/否恶化)及其对应预测值(特征和工程特征列表)的训练集，以最小化损失函数的预期值。学习过程连续拟合新模型，以提供更准确的响应变量估计。
表A提供了包含于第一加权预测模型中的示例性因素列表，以及它们之间的相对权重。
表A.因素列表
*术语“归一化”意指相对于相应基线
虽然预测模型中用于测定即将发生的哮喘恶化概率的关键因素是抢救吸入次数，包含与抢救吸入次数相关的趋势，但通过用与吸入期间的气流相关的参数进行补充能加强预测模型。图8示出模型的接收器操作特性(ROC)曲线分析，其通过绘制真阳性率与假阳性率来评估模型的质量。此第一加权预测模型使用上文描述的相关特征预测了随后5天内即将发生的恶化，AUC值为0.75。仅使用基于抢救吸入次数的特征时，AUC值为0.69。
因此，与吸入期间的气流相关的参数，以及除抢救吸入次数以外的其它因素，可能是提高测定哮喘恶化概率的准确性的很有意义的因素，尽管对概率的总体影响小于抢救吸入次数。
使用相同的数据开发第二加权预测模型，旨在改进第一加权预测模型。建模时包含生物计量参数。具体地，将例如病史、身体质量指数(BMI)和血压之类的病例报告表(CRF)数据与Digihaler数据相结合，并投入机器学习算法，以完善预测模型。
根据从Digihaler收集的患者特定吸入信息以及年龄、BMI、血压和过去12个月内的恶化和住院次数对算法进行训练。基线特征和预测之前的特征、二者之间的比较以及这些特征的变化趋势均经过有监督机器学习算法。使用4倍交叉验证技术来比较性能度量，并选择梯度提升树作为最合适的算法。如前所述，通过接收器操作特性曲线下面积(ROC AUC)分析评估生成的模型。
表B提供了包含于第二加权预测模型中的示例性因素列表，以及它们之间的相对权重。
表B.因素列表
此第二加权预测模型预测了随后5天内即将发生恶化，AUC值为0.83。第二加权预测模型的灵敏度为68.8％，且特异性为89.1％。因此，与上文描述的AUC为0.75的第一加权预测模型相比，此第二加权预测模型表示改进的哮喘恶化预测模型。第二加权预测模型的额外细化可至少部分归因于包括生物计量参数。
更一般地，测定抢救吸入次数的第一时间段可以是1至15天，例如3至8天。监测此类第一时间段内的抢救吸入次数可在测定哮喘恶化概率时特别有效。
当参数包含峰值吸入流量时，方法20可进一步包括测定峰值吸入流量，例如根据针对在第二时间段期间进行的吸入所测量的峰值吸入流量测定最小或平均峰值吸入流量。与第二时间段相关的术语“第二”是用于区分峰值吸入流量采样时段与对抢救吸入次数进行采样的第一时间段。第二时间段可以至少部分地与第一时间段重叠，或者第一和第二时间段可以是同时的。
因此，测定哮喘恶化概率的步骤26可部分基于最小或平均峰值吸入流量。第二时间段可以例如是1至5天，例如1天。第二时间段可根据收集具有合适指示值的峰值吸入流量数据所需的时间来选择，其方式类似于上文关于第一时间段解释的考虑因素。
例如，根据图7的曲线图42，测定哮喘恶化概率可部分基于最小或平均峰值吸入流量相对于基线峰值吸入流量的变化。
为了提高预测恶化的准确性，最小或平均峰值吸入流量相对于基线的变化可以是例如10％或更多，例如50％或更多或90％或更多。例如，可使用在未发生恶化的时段内(例如1至20天)测量的每日最小峰值吸入流量来测定基线。替代地或另外，可相对于绝对值评估最小或平均峰值吸入流量。
方法20可进一步包括测定吸入量，例如根据针对在第三时间段期间进行的吸入所测量的吸入量测定最小或平均吸入量。与第三时间段相关的术语“第三”是用于区分吸入量采样时段与对抢救吸入次数进行采样的第一时间段和对峰值吸入流量数据进行采样的第二时间段。第三时段可以至少部分地与第一时间段和/或第二时间段重叠，或者第三时间段可以与第一时间段和第二时间段中的至少一个是同时的。
因此，测定哮喘恶化概率的步骤26可部分基于最小或平均吸入量。第三时间段可以例如是1至5天，例如1天。第三时间段可根据收集具有合适指示值的最小吸入量数据所需的时间来选择，其方式类似于上文关于第一时间段解释的考虑因素。
例如，根据图7的曲线图44，测定哮喘恶化概率可部分基于最小或平均吸入量相对于基线吸入量的变化。
为了提高预测恶化的准确性，最小或平均吸入量相对于基线的变化可以是例如10％或更多，例如50％或更多，或90％或更多。例如，可使用在未发生恶化的时段内(例如1至10天)测量的每日最小吸入量来测定基线。替代地或另外，可相对于绝对值评估最小或平均吸入量。
方法20可进一步包括测定吸入持续时间，例如根据针对第四时间段内的吸入所测量的吸入持续时间测定最小或平均吸入持续时间。与第四时间段相关的术语“第四”是用于区分吸入持续时间采样时段与对抢救吸入次数进行采样的第一时间段、对峰值吸入流量数据进行采样的第二时间段和对吸入量数据进行采样的第三时间段。第四时段可以至少部分地与第一时间段、第二时间段和/或第三时间段重叠，或者第四时间段可以与第一时间段、第二时间段和第三时间段中的至少一个是同时的。
因此，测定哮喘恶化概率的步骤26可部分基于最小或平均吸入持续时间。第四时间段可以例如是1至5天，例如1天。第四时间段可根据收集具有合适指示值的最小吸入持续时间数据所需的时间来选择，其方式类似于上文关于第一时间段解释的考虑因素。
例如，根据图7的曲线图46，测定哮喘恶化概率可部分基于最小或平均吸入持续时间相对于基线吸入持续时间的变化。
为了提高预测恶化的准确性，最小或平均吸入持续时间相对于基线的变化可以是例如10％或更多，例如50％或更多，或90％或更多。例如，可使用在未发生恶化的时段内(例如1至20天)测量的每日最小吸入持续时间来测定基线。替代地或另外，可相对于绝对值评估最小或平均吸入持续时间。
为了更好地了解影响COPD恶化预测的因素，进行了进一步的临床研究。以下应视为解释性和非限制性示例。
在此12周多中心开放标签研究中使用阿布叔醇，阿布叔醇使用梯瓦制药工业公司(Teva Pharmaceutical Industries)销售的ProAir Digihaler施用，但是研究结果更普遍地适用于使用其它装置类型递送的其它抢救药剂。
Digihaler能够记录：吸入总次数、最大吸入流量、达到最大吸入流量的时间、吸入量和吸入持续时间。研究结束时，从Digihaler的电子模块下载数据。
急性COPD恶化(AECOPD)是这项研究的主要结果度量。在这项研究中，AECOPD是“重度AECOPD”或“中度AECOPD”的发生。这项研究中未使用“轻度AECOPD”作为AECOPD的度量。
重度AECOPD定义为至少连续两天出现呼吸道症状加重，需要使用全身性皮质类固醇(SCS，等效于以上基线的至少10mg强的松)和/或全身性抗生素进行治疗并且需要住院治疗的AECOPD事件。
中度AECOPD定义为至少连续两天出现呼吸道症状加重，需要使用SCS(等效于以上基线的至少10mg强的松)和/或全身性抗生素进行治疗，且有计划外的遭遇(例如打电话、办公室就诊、紧急护理就诊或急救护理就诊)但不需要住院治疗的AECOPD事件。
研究招募患有COPD的患者(≥40岁)。患者根据需要使用ProAir Digihaler(90mcg硫酸阿布叔醇，载剂为乳糖，每4小时吸入1至2次)。
纳入标准要求患者服用SABA加上以下至少一项：LABA、ICS/LABA、LAMA或LABA/LAMA；在筛查前的过去12个月内至少患过一次中度或重度AECOPD；能够证明适当使用来自Digihaler中的阿布叔醇；并愿意在试验期间停止所有其它抢救或维持SABA或短效抗毒蕈碱药剂，并用研究提供的Digihaler替代。
以下情况的患者将不参与研究：如果研究者认为患者患有会干扰参与研究的任何临床上有意义的医学病状(治疗或未治疗的)；除COPD以外的任何其它混杂的潜在肺部病症；使用研究药物后在停药后5个半衰期内或第2次就诊后1个月内，以较长者为准；有充血性心力衰竭；在研究期间怀孕或正在哺乳或计划怀孕。
要求两个亚组的约100名患者在脚踝上佩戴加速度计以测量身体活动(每日总步数，TDS)，或在手腕上佩戴加速度计以测量睡眠障碍(睡眠障碍指数，SDI)。
与抢救药剂使用相关的一般关注因素有：
(1)AECOPD高峰前几天的总吸入次数
(2)增加阿布叔醇使用时AECOPD高峰前的天数，以及
(3)AECOPD前24小时内阿布叔醇使用次数。
大约400名患者参与研究。这提供了366名完成研究的可评估患者。记录了336次有效的Digihaler吸入。表1提供关于这方面的更多详情。
表1
完成研究的98名患者出现了AECOPD事件且使用了Digihaler。共记录了121例中度/重度AECOPD事件。表2提供更多详情。
表2
完成研究的366名患者中：30名(8％)患者根本没有使用吸入器；268名(73％)患者平均每日吸入5次；11名(3％)患者平均每日吸入多于10次。
图9示出每个受试者的平均抢救吸入次数与COPD恶化天数的关系的曲线图30b。图9示出恶化发生当天前后14天的风险时段期间的数据。线32b对应于风险时段期间平均每日抢救吸入次数。线32b在y轴上高于由线34b表示的风险时段之外的基线平均每日抢救吸入次数。这表明，随着恶化风险提高，平均每日抢救吸入次数也在增加。作为参考，图9进一步提供了未经历恶化的患者的基线每日抢救吸入次数，由线36b表示。
图10示出每个受试者的平均抢救吸入次数与COPD恶化天数的关系的另一曲线图30b。图10示出恶化发生当天前后30天的时段期间的数据。图10示出与由线34b表示的风险时段之外的基线平均每日抢救吸入次数相比，当接近恶化发生当天时抢救吸入器使用明显增加。
数据显示在恶化前约两周抢救药剂吸入次数有所增加。在恶化前约一周，有进一步较小的增加。表3提供了有关增加抢救药剂使用与AECOPD之间的关联的更多详情。
表3
[1]对于经历过AECOPD事件的患者，阿布叔醇的使用先于事件的症状高峰。对于经历过多个事件的患者，分析中仅包含第一个事件。基线阿布叔醇使用定义为研究前7天的平均吸入。如果在前7天内没有吸入，则使用第7天之后的第一次可用吸入。如果在整个研究过程中未发生吸入，则基线为0(零)。
[2]所有关于拟合优度的推断统计、比值比、p值和C统计都通过逻辑回归模型进行估计，所述模型以增加的阿布叔醇使用状态和基线阿布叔醇使用作为解释变量。比值比大于1表明，其每日阿布叔醇使用曾经比基线多超过20％的患者比其阿布叔醇使用从未比基线多超过20％的患者更可能发生AECOPD事件。分析中不包括研究第1天至第7天期间出现AECOPD的患者。
图11示出每个受试者的平均(均值)峰值吸入流量与COPD恶化天数的关系的曲线图40b。图11示出恶化发生当天前后14天的风险时段期间的数据。线42b对应于风险时段期间的平均峰值吸入流量。线42b在y轴上略高于由线44b表示的风险时段之外的基线平均峰值吸入流量，但是认为此差异没有意义。图11进一步提供了未经历恶化的患者的基线平均峰值吸入流量，由线46b表示。
图12示出每个受试者的平均(均值)峰值吸入流量与COPD恶化天数的关系的另一曲线图60b。图12示出恶化发生当天前后30天的时段期间的数据。图12示出恶化前相对稳定且较低的平均峰值吸入流量。
图13示出每个受试者的平均吸入量与COPD恶化天数的关系的曲线图60b。图13示出恶化发生当天前后14天的风险时段期间的数据。线62b对应于风险时段期间的平均吸入量。线62b在y轴上低于由线64b表示的风险时段之外的基线平均吸入量。图13进一步提供了未经历恶化的患者的基线平均吸入量，由线66b表示。
图14示出每个受试者的平均吸入量与COPD恶化天数的关系的另一曲线图60b。图14示出恶化发生当天前后30天的时段期间的数据。
图15示出每个受试者的平均吸入持续时间与COPD恶化天数的关系的曲线图70b。图15示出恶化发生当天前后14天的风险时段期间的数据。线72b对应于风险时段期间的平均吸入持续时间。线72b在y轴上低于由线74b表示的风险时段之外的基线平均吸入持续时间。图15进一步提供了未经历恶化的患者的基线平均吸入持续时间，由线76b表示。
图16示出每个受试者的平均吸入持续时间与COPD恶化天数的关系的另一曲线图70b。图16示出恶化发生当天前后30天的时段期间的数据。
图13-16展示AECOPD之前吸入量和持续时间相对长期(约30天内明显的)线性减少。
表4比较了针对在±14天AECOPD窗口期间和之外的患者以及针对未经历AECOPD的患者记录的吸入参数和抢救药剂使用。
表4
与非恶化患者相比，恶化患者的基线均值每日阿布叔醇吸入较高且均值吸入量和持续时间略低。在±14天AECOPD窗口期间，患者的每日阿布叔醇吸入高于其基线(在±14天AECOPD窗口之外)并且高于未患AECOPD的患者。
与上文描述的哮喘恶化预测模型相比，发现COPD恶化的最强预测因子是与气流相关的参数，例如峰值吸入流量、吸入量和/或吸入持续时间。也发现抢救吸入次数的预测值很有意义。
在上述结果的基础上，开发了加权预测模型以测定COPD恶化概率。使用有监督机器学习技术，即梯度提升树来解决分类问题(在未来x天(恶化时段)是/否有COPD恶化)。所使用的梯度提升树技术与上文关于哮喘恶化预测模型描述的梯度提升树技术相同。
表5提供了可能包含于加权模型中的示例性因素列表，以及它们彼此间的相对权重。
表5
通过接收器操作特性(ROC)曲线分析评估生成的模型。虽然预测模型中测定即将发生COPD恶化的概率的最显著因素是吸入参数，但通过补充与抢救吸入次数相关的数据，加强了预测模型。图12示出模型的接收器操作特性(ROC)曲线分析，其通过将真阳性率相对于假阳性率作图来评估模型的质量。此模型根据0.77的ROC曲线下面积(AUC)值预测随后的5天内即将发生恶化。
在COPD恶化预测的情况下，抢救吸入次数可表示提高可测定恶化概率的准确性的很有意义的因素，尽管对概率的总体影响小于吸入参数。
当参数包含峰值吸入流量时，方法20可进一步包括测定峰值吸入流量，例如根据针对在第二时间段期间进行的吸入所测量的峰值吸入流量测定最小或平均峰值吸入流量。与第二时间段相关的术语“第二”是用于区分峰值吸入流量采样时段与对抢救吸入次数进行采样的第一时间段。第二时间段可以至少部分地与第一时间段重叠，或者第一和第二时间段可以是同时的。
因此，测定COPD恶化概率的步骤26可部分基于最小或平均峰值吸入流量。第二时间段可根据收集具有合适指示值的峰值吸入流量数据所需的时间来选择，其方式类似于上文关于第一时间段解释的考虑因素。
例如，测定COPD恶化概率可部分基于最小或平均峰值吸入流量相对于基线峰值吸入流量的变化，如图11和12所示。
为了提高预测恶化的准确性，最小或平均峰值吸入流量相对于基线的变化可以是例如10％或更多，例如50％或更多或90％或更多。例如，可使用在未发生恶化的时段内(例如1至20天，例如10天)测量的每日最小峰值吸入流量来测定基线。替代地或另外，可相对于绝对值评估最小或平均峰值吸入流量。
方法20可包括测定吸入量，例如根据针对在第三时间段期间进行的吸入所测量的吸入量测定最小或平均吸入量。与第三时间段相关的术语“第三”是用于区分吸入量采样时段与对抢救吸入次数进行采样的第一时间段和对峰值吸入流量数据进行采样的第二时间段。第三时段可以至少部分地与第一时间段和/或第二时间段重叠，或者第三时间段可以与第一时间段和第二时间段中的至少一个是同时的。
因此，测定COPD恶化概率的步骤26可部分基于最小或平均吸入量。第三时间段可根据收集具有合适指示值的最小吸入量数据所需的时间来选择，其方式类似于上文关于第一时间段解释的考虑因素。
例如，测定COPD恶化概率可部分基于最小或平均吸入量相对于基线吸入量的变化，如图13和14所示。
为了提高预测恶化的准确性，最小或平均吸入量相对于基线的变化可以是例如10％或更多，例如50％或更多，或90％或更多。例如，可使用在未发生恶化的时段内(例如1至20天，例如10天)测量的每日最小吸入量来测定基线。替代地或另外，可相对于绝对值评估最小或平均吸入量。
方法20可包括测定吸入持续时间，例如根据针对第四时间段内的吸入所测量的吸入持续时间测定最小或平均吸入持续时间。与第四时间段相关的术语“第四”是用于区分吸入持续时间采样时段与对抢救吸入次数进行采样的第一时间段、对峰值吸入流量数据进行采样的第二时间段和对吸入量数据进行采样的第三时间段。第四时段可以至少部分地与第一时间段、第二时间段和/或第三时间段重叠，或者第四时间段可以与第一时间段、第二时间段和第三时间段中的至少一个是同时的。
因此，测定COPD恶化概率的步骤26可部分基于最小或平均吸入持续时间。第四时间段可根据收集具有合适指示值的最小吸入持续时间数据所需的时间来选择，其方式类似于上文关于第一时间段解释的考虑因素。
例如，测定COPD恶化概率可部分基于最小或平均吸入持续时间相对于基线吸入持续时间的变化，如图15和16所示。
为了提高预测恶化的准确性，最小或平均吸入持续时间相对于基线的变化可以是例如10％或更多，例如50％或更多，或90％或更多。例如，可使用在未发生恶化的时段内(例如1至20天，例如10天)测量的平均吸入持续时间来测定基线。替代地或另外，可相对于绝对值评估最小或平均吸入持续时间。
图18-22提供可包含于系统10中的吸入器布置100的非限制性示例。
图18提供根据非限制性示例的吸入器布置100(从此处开始称为“吸入器”)的前透视图。例如，吸入器100可以是呼吸致动吸入器。吸入器100可以包含顶盖102、主壳体104、吸口106、吸口盖108、电子模块120和排气口126。吸口盖108可铰接至主壳体104，以便其可打开和关闭以露出吸口106。尽管图示为铰接连接，但吸口盖106可以通过其它类型的连接而连接到吸入器100。此外，虽然电子模块120图示为容纳在主壳体104顶部的顶盖102内，但电子模块120可以集成和/或容纳在吸入器100的主体104内。
图19提供示例性吸入器100的横截面内部透视图。在主壳体104内，吸入器100可以包含药物贮存器110(例如料斗)、波纹管112、波纹管弹簧114、轭(不可见)、剂量杯116、剂量室117、去凝聚器121和流动路径119。药物贮存器110可以包含用于递送给受试者的药物，例如干粉药物。当吸口盖108从关闭位置移动到打开位置时，波纹管112可压缩以将一定剂量的药物从药物贮存器110递送至剂量杯116。此后，受试者可通过吸口106进行吸入从而接受所述剂量的药物。
因受试者吸入而产生的气流可使去凝聚器121通过分解剂量杯116中的药剂凝聚物而雾化所述剂量的药物。去凝聚器121可配置成当通过流动路径119的气流达到或超过特定速率或在特定范围内时雾化药物。当雾化时，所述剂量的药物可从剂量杯116进入剂量室117、通过流动路径119，并从吸口106流出并送至受试者。如果通过流动路径119的气流未达到或超过特定速率或不在特定范围内，则药物可保留在剂量杯116中。在剂量杯116中的药物未被去凝聚器121雾化的情况下，当随后打开吸口盖108时，可不从药物贮存器110递送另一剂量的药物。因此，单剂量的药物可以保留在剂量杯中，直到所述剂量已被去凝聚器121雾化。当递送一定剂量的药物，剂量确认可以作为剂量确认信息存储在吸入器100的存储器中。
当受试者通过吸口106进行吸入时，空气可进入排气口以提供气流将药物递送至受试者。流动路径119可以从剂量室117延伸到吸口106的端部，并且包含剂量室117和吸口106的内部部分。剂量杯116可位于剂量室117内或附近。此外，吸入器100可以包含剂量计数器111，所述剂量计数器配置成初始设置为药物贮存器110内的药物总剂量的数量，并在每次将吸口盖108从关闭位置移动到打开位置时减少一。
顶盖102可附接到主壳体104。例如，顶盖102可以通过使用与主壳体104上的凹槽接合的一个或多个夹子附接到主壳体104。当连接时，顶盖102可以与主壳体104的一部分重叠，例如，使得顶盖102与主壳体104之间存在基本气动密封。
图20是移除顶盖102以露出电子模块120的示例吸入器100的分解透视图。如图20所示，主壳体104的顶表面可以包含一个或多个(例如，两个)孔146。孔146中的一个可配置成接受滑块140。例如，当顶盖102附接到主壳体104时，滑块140可以经由孔146之一突出穿过主壳体104的顶表面。
图21是示例吸入器100的顶盖102和电子模块120的分解透视图。如图21所示，滑块140可限定臂142、挡块144和远端145。远端145可以是滑块140的底部部分。滑块140的远端145可配置成邻接位于主壳体104内的轭(例如，当吸口盖108处于关闭或部分打开位置时)。当轭处于任何径向定向时，远端145可配置成邻接轭的顶表面。例如，轭的顶表面可以包含多个孔(未示出)，并且滑块140的远端145可配置成邻接轭的顶表面，例如，无论孔之一是否与滑块140对齐。
顶盖102可以包含滑块引导件148，其配置成接收滑块弹簧146和滑块140。滑块弹簧146可位于滑块引导件148内。滑块弹簧146可接合顶盖102的内表面，并且滑块弹簧146可接合(例如邻接)滑块140的上部部分(例如近端)。当滑块140安装在滑块引导件148内时，滑块弹簧146可在滑块140的顶部与顶盖102的内表面之间部分压缩。例如，滑块弹簧146可以配置成当吸口盖108关闭时，滑块140的远端145保持与轭接触。当吸口盖108打开或关闭时，滑块145的远端145也可保持与轭接触。滑块140的挡块144可接合滑块引导件148的挡块，例如，使得滑块140通过吸口盖108的打开和关闭保持在滑块引导件148内，反之亦然。挡块144和滑块引导件148可配置成限制滑块140的竖直(例如轴向)行程。此限制可小于轭的竖直行程。因此，当吸口盖108移动至完全打开位置时，轭可以继续朝着吸口106在竖直方向上移动，但是挡块144可以停止滑块140的竖直行程，使得滑块140的远端145不再与轭接触。
更一般地，轭可机械地连接到吸口盖108，且配置成在吸口盖108从关闭位置打开时移动以压缩波纹管弹簧114，然后在吸口盖到达完全打开位置时释放所述压缩的波纹管弹簧114，从而使波纹管112将剂量从药物贮存器110递送至剂量杯116。当吸口盖108处于关闭位置时，轭可与滑块140接触。滑块140可布置成在吸口盖108从关闭位置打开时由轭移动，并在吸口盖108到达所述完全打开位置时与轭分离。此布置可被视为前述剂量计量组件的非限制性示例，因为打开吸口盖108会使得对药剂剂量进行计量。
滑块140在剂量计量期间的移动可使得滑块140接合并致动开关130。开关130可触发电子模块120登记剂量计量。因此，滑块140和开关130以及电子模块120可以对应于上文描述的使用检测系统12B的非限制性示例。在此示例中，滑块140可被视为使用检测系统12B配置成登记剂量计量组件对剂量的计量的方式，因此每个计量指示受试者使用吸入器100进行的吸入。
例如，通过滑块140致动开关130还可使得电子模块120从第一电源状态转换到第二电源状态，并感测受试者从吸口106进行的吸入。
电子模块120可以包含印刷电路板(PCB)组件122、开关130、电源(例如电池126)和/或电池座124。PCB组件122可以包含表面安装部件，例如传感器系统128、无线通信电路129、开关130和/或一个或多个指示器(未示出)，例如一个或多个发光二极管(LED)。电子模块120可以包含控制器(例如处理器)和/或存储器。控制器和/或存储器可以是PCB 122的物理上不同的部件。替代地，控制器和存储器可以是安装在PCB 122上的另一芯片组的一部分，例如，无线通信电路129可以包含用于电子模块120的控制器和/或存储器。电子模块120的控制器可以包含微控制器、可编程逻辑装置(PLD)、微处理器、专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)或任何合适的处理装置或控制电路。
控制器可以从存储器存取信息以及将数据存储在所述存储器中。存储器可以包含任何类型的合适存储器，例如不可移动存储器和/或可移动存储器。不可移动存储器可以包含随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、硬盘或任何其它类型的存储器存储装置。可移动存储器可以包含用户身份模块(SIM)卡、记忆棒、安全数字(SD)存储卡等。存储器可位于控制器内部。控制器还可以从物理上不位于电子模块120内的存储器(例如在服务器或智能电话上)存取数据以及将数据存储在所述存储器中。
传感器系统128可以包含一个或多个传感器。传感器系统128可以是传感器系统12A的示例。传感器系统128可以包含例如不同类型的一个或多个传感器，例如但不限于一个或多个压力传感器、温度传感器、湿度传感器、定向传感器、声学传感器和/或光学传感器。一个或多个压力传感器可以包含气压传感器(例如大气压力传感器)、差压传感器、绝对压力传感器等。传感器可采用微机电系统(MEMS)和/或纳米机电系统(NEMS)技术。传感器系统128可配置成随时间推移向电子模块120的控制器提供瞬时读数(例如压力读数)和/或汇总读数(例如压力读数)。如图19和20所示，传感器系统128可以位于吸入器100的流动路径119之外，但是可以气动耦合到流动路径119。
电子模块120的控制器可以从传感器系统128接收与测量相对应的信号。控制器可以使用从传感器系统128接收的信号来计算或测定一个或多个气流度量。气流度量可以指示通过吸入器100的流动路径119的气流分布。例如，如果传感器系统128记录0.3千帕(kPa)的压力变化，则电子模块120可测定所述变化对应于通过流动路径119的大约45升/分钟(Lpm)的气流速率。
图22示出气流速率与压力的关系图。图22所示的气流速率和分布仅为示例，并且测定的速率可取决于吸入装置100及其部件的大小、形状和设计。
电子模块120的控制器可通过将从传感器系统128接收的信号和/或测定的气流度量与一个或多个阈值或范围进行比较来实时生成个性化数据，例如作为评估吸入器100的使用方式和/或使用是否可能使得递送全剂量药物的部分。例如，在测定的气流度量对应于气流速率低于特定阈值的吸入的情况下，电子模块120可以测定没有从吸入器100的吸口106吸入或吸入不足。如果测定的气流度量对应于气流速率高于特定阈值的吸入，则电子模块120可测定存在来自吸口106的过度吸入。如果测定的气流度量对应于气流速率在特定范围内的吸入，则电子模块120可测定吸入“良好”或可能使得递送全剂量药物。
压力测量读数和/或计算的气流度量可指示从吸入器100吸入的质量或强度。例如，当与特定阈值或值范围进行比较时，读数和/或度量可用于将吸入分类为特定类型的事件，例如良好吸入事件、低吸入事件、无吸入事件或过度吸入事件。吸入的分类可以是作为受试者的个性化数据存储的使用参数。
无吸入事件可与低于特定阈值的压力测量读数和/或气流度量(例如，气流速率小于30Lpm)相关联。当受试者在打开吸口盖108后和测量循环期间没有从吸口106进行吸入时，可能发生无吸入事件。当受试者的吸入力不足以确保经由流动路径119正确递送药物时，例如当吸入力产生的气流不足以激活去凝聚器121并因此雾化剂量杯116中的药物时，也可能发生无吸入事件。
低吸入事件可与特定范围内的压力测量读数和/或气流度量(例如，气流速率处于30Lpm与45Lpm之间)相关联。当受试者在打开吸口盖108后从吸口106进行吸入，并且受试者的吸入力使得至少部分剂量的药物经由流动路径119递送时，可发生低吸入事件。也就是说，吸入可足以激活去凝聚器121，使得至少一部分药物从剂量杯116雾化。
良好吸入事件可与高于低吸入事件的压力测量读数和/或气流度量(例如，气流速率处于45Lpm与200Lpm之间)相关联。当受试者在打开吸口盖108后从吸口106进行吸入且受试者的吸入力足以确保经由流动路径119正确递送药物时，例如当吸入力产生的气流足以激活去凝聚器121且雾化剂量杯116中的全剂量药物时，可发生良好吸入事件。
过度吸入事件可与高于良好吸入事件的压力测量读数和/或气流度量(例如，气流速率高于200Lpm)相关联。当受试者的吸入力超过吸入器100的正常操作参数时，可发生过度吸入事件。如果装置100在使用期间未正测定位或保持，则即使受试者的吸入力在正常范围内，也可能发生过度吸入事件。例如，如果在受试者从吸口106进行吸入时排气口(例如被手指或拇指)堵塞或阻塞，则计算的气流速率可能超过200Lpm。
可使用任何合适的阈值或范围对特定事件进行分类。可使用事件中的一些或全部。例如，无吸入事件可与低于45Lpm的气流速率相关联，且良好吸入事件可与45Lpm与200Lpm之间的气流速率相关联。因此，在一些情况下，可能根本不使用低吸入事件。
压力测量读数和/或计算的气流度量也可指示通过吸入器100的流动路径119的流动方向。例如，如果压力测量读数反映压力的负变化，则所述读数可指示空气经由流动路径119从吸口106流出。如果压力测量读数反映压力的正变化，则所述读数可指示空气经由流动路径119流入吸口106。因此，压力测量读数和/或气流度量可用于测定受试者是否正在呼气到吸口106中，这可能表示受试者未正确使用装置100。
吸入器100可以包含肺活量计或类似的操作装置，以便能够测量肺功能度量。例如，吸入器100可执行测量以获得与受试者肺活量相关的度量。肺活量计或类似的操作装置可测量受试者吸入和/或呼出的空气量。肺活量计或类似的操作装置可使用压力传感器、超声波或水位计来检测吸入和/或呼出空气量的变化。
从吸入器100的使用收集或基于吸入器100的使用计算的个性化数据(例如压力度量、气流度量、肺功能度量、剂量确认信息等)也可以(例如部分或全部)经由外部装置计算和/或评估。更具体地，电子模块120中的无线通信电路129可以包含传输器和/或接收器(例如收发器)以及额外电路。例如，无线通信电路129可以包含蓝牙芯片组(例如，蓝牙低功耗芯片组)、ZigBee芯片组、线程芯片组等。因此，电子模块120可将个性化数据(例如，压力测量、气流度量、肺功能度量、剂量确认度量和/或与吸入器100的使用相关的其它条件)无线提供到外部装置，包含智能电话。可将个性化数据实时提供给外部装置，以基于来自吸入器100的指示使用时间、吸入器100的使用方式以及关于吸入器用户的个性化数据(例如，与受试者肺功能和/或医疗相关的实时数据)的实时数据来实现恶化风险预测。外部装置可以包含用于处理接收到的信息以及用于经由图形用户界面(GUI)向吸入器100的用户提供遵从性和依从性反馈的软件。
气流度量可以包含实时从吸入器100收集的个性化数据，例如吸入/呼出的平均流量、吸入/呼出的峰值流量(例如，接收到的最大吸入)、吸入/呼出的量、达到吸入/呼出峰值的时间和/或吸入/呼出的持续时间中的一个或多个。气流度量还可指示通过流动路径119的流动方向。也就是说，压力的负变化可对应于从吸口106吸入，而压力的正变化可对应于呼出到吸口106中。当计算气流度量时，电子模块120可配置成消除或最小化由环境条件引起的任何失真。例如，电子模块120可以重新调零，以考虑在计算气流度量之前或之后大气压力的变化。一个或多个压力测量值和/或气流度量可被加时戳且存储在电子模块120的存储器中。
除了气流度量之外，吸入器100或另一计算装置可以使用气流度量来生成额外的个性化数据。例如，吸入器100的电子模块120的控制器可将气流度量转换为指示受试者肺功能和/或医生理解的肺健康的其它度量，例如峰值吸入流量度量、峰值呼出流量度量，和/或1秒用力呼出量(FEV1)。吸入器的电子模块120可以使用例如回归模型之类的数学模型来测定受试者的肺功能和/或肺健康的度量。所述数学模型可识别吸入总量与FEV1之间的相关性。所述数学模型可识别峰值吸入流量与FEV1之间的相关性。所述数学模型可识别吸入总量与峰值呼出流量之间的相关性。所述数学模型可识别峰值吸入流量与峰值呼出流量之间的相关性。
电池126可以向PCB 122的部件供电。电池126可以是为电子模块120供电的任何合适的电源，例如纽扣电池。电池126可以是可充电的或不可充电的。电池126可由电池座124容纳。电池座124可以固定到PCB 122，使得电池126保持与PCB 122的连续接触和/或与PCB122的部件电连接。电池126可具有可能影响电池126的使用寿命的特定电池容量。如下文将进一步讨论的，可以管理从电池126到PCB 122的一个或多个部件的功率分配，以确保电池126可以在吸入器100的使用寿命期间和/或其中包含的药物的有效期内为电子模块120供电。
在连接状态下，通信电路和存储器可以通电，并且电子模块120可以与例如智能电话的外部装置“配对”。控制器可以从存储器中检索数据，并将数据无线传输到外部装置。控制器可以检索和传输当前存储在存储器中的数据。控制器还可以检索和传输当前存储在存储器中的数据的一部分。例如，控制器可以测定哪些部分已经传输到外部装置，然后传输之前尚未传输的部分。替代地，外部装置可以从控制器请求特定数据，例如在特定时间之后或在最后一次传输到外部装置之后由电子模块120收集的任何数据。控制器可以从存储器中检索特定数据(如果有)，并将特定数据传输到外部装置。
存储在电子模块120的存储器中的数据(例如，由开关130生成的信号、由传感系统128获取的压力测量读数和/或由PCB 122的控制器计算的气流度量)可以传输到外部装置，所述外部装置可处理和分析数据以测定与吸入器100相关联的使用参数。此外，驻留在移动装置上的移动应用程序可以基于从电子模块120接收的数据为用户生成反馈。例如，移动应用程序可以生成每日、每周或每月报告，提供错误事件或通知的确认，向受试者提供指导性反馈等。
在实践所要求保护的发明时，本领域的技术人员可以通过研究附图、公开内容以及所附权利要求书来理解和实现所公开实施例的其它变型。在权利要求书中，词语“包括(comprising)”不排除其它元素或步骤且不定冠词“一(a)”或“一个(an)”不排除多个。在相互不同的从属权利要求中叙述某些措施的事实并不表示不能利用这些措施的组合来获得优势。权利要求中的任何元件符号不应被解释为限制范围。
Claims (25)
1.一种用于测定受试者的呼吸道疾病恶化概率的系统，所述系统包括：
吸入器布置，其用于向所述受试者递送药剂，所述吸入器布置具有使用检测系统，所述使用检测系统配置成测定所述受试者使用所述吸入器布置进行的吸入；
传感器系统，其配置成测量与所述吸入期间的气流相关的参数；
用户界面，其用于输入所述受试者正在经历的所述呼吸道疾病的病况的指示；以及
处理器，所述处理器配置成：
记录每次所述吸入；
接收针对所述一次或多次吸入所测量的所述参数；
接收所述指示；以及
基于所述记录的一次或多次吸入、所述接收到的一个或多个参数和所述接收到的指示测定所述呼吸道疾病恶化的所述概率。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述处理器配置成：
基于所述记录的一次或多次吸入和所述接收到的一个或多个参数但是不基于所述指示测定所述呼吸道疾病恶化的初始概率，其中随后基于所述记录的一次或多次吸入、所述接收到的一个或多个参数和所述接收到的指示测定所述呼吸道疾病恶化的所述概率。
3.根据权利要求2所述的系统，其中所述处理器配置成控制所述用户界面基于所述初始概率发出输入所述指示的提示；可选地，其中基于所述初始概率达到或超过预定阈值而发出所述提示。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述用户界面配置成提供多个用户可选呼吸道疾病病况选项，其中所述指示由用户选择所述病况选项中的至少一个来定义。
5.根据权利要求4所述的系统，其中所述用户界面配置成以可选图标、复选框、滑块和/或标度盘的形式提供所述病况选项。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的系统，其中所述用户界面至少部分由与所述吸入器布置通信的用户装置的第一用户界面定义；可选地，其中所述用户装置是选自个人计算机、平板计算机和智能电话中的至少一个。
7.根据权利要求6所述的系统，其中所述处理器至少部分包含于所述用户装置中包含的第一处理器中。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的系统，其中所述用户界面至少部分由包含于所述吸入器布置中的第二用户界面定义；和/或其中所述处理器至少部分包含于所述吸入器布置中包含的第二处理器中。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的系统，其中所述吸入器布置包括用于向所述受试者分配抢救药剂的第一吸入器，并且其中所述使用检测系统配置成测定所述抢救药剂的吸入，其中所述呼吸道疾病恶化的所述概率是基于所述抢救药剂的所述记录的一次或多次吸入、所述接收到的一个或多个参数和所述接收到的指示；可选地，其中所述传感器系统配置成测量所述抢救药剂的所述吸入期间的所述一个或多个参数。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的系统，其中所述吸入器布置包括用于向所述受试者分配维持药剂的第二吸入器，并且其中所述使用检测系统配置成测定所述维持药剂的常规吸入，其中所述呼吸道疾病恶化的所述概率是基于所述维持药剂的所述记录的一次或多次吸入、所述接收到的一个或多个参数和所述接收到的指示；可选地，其中所述传感器系统配置成测量所述维持药剂的所述吸入期间的所述一个或多个参数。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的系统，其中所述参数是峰值吸入流量、吸入量和吸入持续时间中的至少一个。
12.根据权利要求11所述的系统，其中所述处理器进一步配置成根据针对多个所述吸入所测量的峰值吸入流量测定最小峰值吸入流量，并且其中所述呼吸道疾病恶化的所述概率部分基于所述最小峰值吸入流量；可选地，其中所述处理器配置成部分基于所述最小峰值吸入流量相对于基线峰值吸入流量的变化来测定所述呼吸道疾病恶化的所述概率。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的系统，其中所述处理器进一步配置成根据针对多个所述吸入所测量的吸入量测定最小吸入量，并且其中所述呼吸道疾病恶化的所述概率部分基于所述最小吸入量；可选地，其中所述处理器配置成部分基于所述最小吸入量相对于基线吸入量的变化来测定所述呼吸道疾病恶化的所述概率。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的系统，其中所述处理器进一步配置成根据针对多个所述吸入所测量的吸入持续时间测定最小吸入持续时间，并且其中所述呼吸道疾病恶化的所述概率部分基于所述最小吸入持续时间；可选地，其中所述处理器配置成部分基于所述最小吸入持续时间相对于基线吸入持续时间的变化来测定所述呼吸道疾病恶化的所述概率。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的系统，其中所述传感器系统包括压力传感器；可选地，其中所述使用检测系统包括另一个压力传感器，所述压力传感器和所述另一个压力传感器彼此相同或不同。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的系统，其中所述吸入器布置包括：
药剂贮存器；以及
剂量计量组件，其配置成计量来自所述贮存器的所述药剂的剂量，其中所述使用检测系统配置成登记所述剂量计量组件对所述剂量的所述计量，每个计量由此指示所述受试者使用所述吸入器布置进行的所述吸入。
17.一种用于测定受试者的呼吸道疾病恶化概率的方法，所述方法包括：
记录所述受试者对药剂进行的一次或多次吸入；
接收与所述一次或多次吸入期间感测到的气流相关的参数；
接收对所述受试者正在经历的所述呼吸道疾病的病况的指示的输入；以及
基于所述记录的一次或多次吸入、所述一个或多个参数和所述接收到的指示测定所述呼吸道疾病恶化的所述概率。
18.根据权利要求17所述的方法，其进一步包括：
基于所述记录的一次或多次吸入和所述接收到的一个或多个参数但是不基于所述指示测定所述呼吸道疾病恶化的初始概率，其中随后基于所述记录的一次或多次吸入、所述接收到的一个或多个参数和所述接收到的指示测定所述呼吸道疾病恶化的所述概率。
19.根据权利要求17所述的方法，其进一步包括：
基于所述初始概率提示用户输入所述指示；可选地，其中所述提示是基于所述初始概率达到或超过预定阈值而发出的。
20.一种包括计算机程序代码的计算机程序，当所述计算机程序在计算机上运行时，适合于实施根据权利要求17至19中任一项所述的方法。
21.一种用于治疗受试者的呼吸道疾病恶化的方法，所述方法包括：
执行根据权利要求17至19中任一项所述的方法；
测定所述概率是否达到或超过预定上限阈值；或者测定所述概率是否达到或低于预定下限阈值；以及
基于所述概率达到或超过所述预定上限阈值；或者基于所述概率达到或低于所述预定下限阈值来治疗所述呼吸道疾病。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述治疗包括基于所述概率达到或超过所述预定上限阈值而将所述受试者从第一治疗方案切换到第二治疗方案，其中与所述第一治疗方案相比，所述第二治疗方案配置成用于更高风险的呼吸道疾病恶化。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述第二治疗方案包括施用生物制剂药物，可选地，其中所述生物制剂药物包括奥马珠单抗、美泊利单抗、瑞利珠单抗、贝那利珠单抗和杜匹鲁单抗中的一种或多种。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述治疗包括基于所述概率达到或低于所述预定下限阈值而将所述受试者从第一治疗方案切换到第三治疗方案，其中与所述第一治疗方案相比，所述第三治疗方案配置成用于更低风险的呼吸道疾病恶化。
25.一种用于诊断呼吸道疾病恶化的方法，所述方法包括：
执行根据权利要求17至19中任一项所述的方法；
测定所述概率是否达到或超过指示所述呼吸道疾病恶化的预定上限阈值；以及
基于所述概率达到或超过所述预定上限阈值而诊断所述呼吸道疾病恶化。
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