CN114007587A - 用于治疗新生儿阿片样物质戒断综合征的方法 - Google Patents

用于治疗新生儿阿片样物质戒断综合征的方法 Download PDF

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Abstract

包含丁丙诺啡的制剂可用于治疗阿片样物质戒断综合征。

Description

用于治疗新生儿阿片样物质戒断综合征的方法
发明背景
技术领域
本发明涉及新生儿戒断综合征的治疗。具体地，本发明涉及用于治疗具有新生儿阿片样物质戒断综合征(opioid withdrawal syndrome)的婴儿的方法。
背景的讨论
新生儿戒断综合征(neonatal abstinence syndrome)(NAS)是在产后阶段与母体转移的阿片样物质(opioids)的突然戒断相关的一系列体征和症状。主要表现包括肌张力增加、自主不稳定性、应激性、吮吸反射不良和体重增加受损。
新生儿阿片样物质戒断综合征(NOWS)是新生儿戒断综合征(NAS)的一个子集，表示新生儿对阿片类药物的戒断，并可能在存在其它药物戒断综合征的情况下发生。NOWS是主要涉及中枢神经系统和自主神经系统以及胃肠道的全身性多系统障碍。在美国，子宫内阿片样物质暴露后的新生儿戒断通常是在妊娠期间长期母体使用和/或滥用非法或处方阿片样物质的结果。出生导致胎儿物质暴露的突然停止并可以引发急性戒断症状，后者可以导致具有延长的恢复和更长住院治疗的严重健康并发症。戒断可以是既严重又强烈的，估计60％到80％的暴露新生儿需要药物干预来控制症状(参见Kraft,Walter K.；Stover,Megan W.；Davis,Jonathan M.Neonatal abstinence syndrome:Pharmacologicstrategies for the mother and infant Seminars in Perinatology 40.3(2016年4月1日):203-212,和Tolia VN,Patrick SW,Bennett MM,等人.Increasing incidence of theneonatal abstinence syndrome in U.S.neonatal ICUs.N Engl J Med.2015；372(22):2118-2126,它们通过引用整体并入本文)。
虽然NOWS的体征和症状与发生急性阿片戒断的成人所经历的那些相似，但由于婴儿在健康状况的所有方面都依赖他人，因此它们给新生儿带来更高的风险。
呈现体征的NOWS包括中枢神经系统应激性过高(震颤、紧张、应激性、肌肉反射亢进和过度高音调哭声)、自主神经系统失调和不稳定性(呼吸急促、鼻鸣、食欲过盛、温度不稳定性、失眠、出汗、皮肤斑驳、打哈欠和打喷嚏)和胃肠道症状(腹泻、呕吐和喂养不良)(参见Hudak ML,Tan RC.The Committee on Drugs and the Committee on Fetus andNewborn.Neonatal Drug Withdrawal.Pediatrics.2012；129；e540,和KocheriakotaP.Neonatal Abstinence Syndrome.Pediatrics.2014；134(2):e547-561，它们通过引用整体并入本文)。癫痫发作通常很少见，尽管据报道，在严重阿片样物质戒断的早期，在2％至11％的新生儿病例中发生癫痫发作(参见Doberczak TM,Kandall SR,Wilets I.Neonatalopiate abstinence syndrome in term and preterm infants.J Pediatr 1991；118:933-7，其通过引用整体并入本文)，特别是在医学治疗已经被延迟的情况下。最近对美国46个州的医疗补助婴儿的大型观察性组群研究报告称，在1705例观察的NAS病例中，癫痫发作的发生率为2.7％(参见Desai,R.J.,Hernandez-Diaz,S.,Bateman,B.T.和Huybrechts,K.F.Increase in prescription opioid use during pregnancy among Medicaid-enrolled women.Obstet.Gynecol.123,997-1002(2014)，其通过引用整体并入本文)。具有NOWS的新生儿还可以经历体重减轻或发育停滞，这经常源自喂养不当、呕吐、恶心和腹泻的组合(参见Kocheriakota P.Neonatal Abstinence Syndrome.Pediatrics.2014；134(2):e547-561，其通过引用整体并入本文)。如果不治疗，某些NOWS病例甚至可能导致死亡(Sutter 2014)。阿片戒断的一些不太严重的体征和症状可能持续数月(参见Hudak ML,TanRC.The Committee on Drugs and the Committee on Fetus and Newborn.NeonatalDrug Withdrawal.Pediatrics.2012；129；e540，其通过引用整体并入本文)。
NOWS的发作、持续时间和严重程度取决于以下几个因素：阿片剂暴露的类型、母体-胎儿药物可转移性、多种药物暴露、阿片剂暴露的时间和持续时间、胎盘和胎儿药物浓度、排泄速率、阿片剂受体的空间表现和密度以及孕龄(参见Hudak ML,Tan RC.TheCommittee on Drugs and the Committee on Fetus and Newborn.Neonatal DrugWithdrawal.Pediatrics.2012；129；e540,和Kraft,Walter K.；Stover,Megan W.；Davis,Jonathan M.Neonatal abstinence syndrome:Pharmacologic strategies for themother and infant Seminars in Perinatology 40.3(2016年4月1日):203-212，它们通过引用整体并入本文)。
处于这种戒断综合征的风险中的新生儿的管理是基于以下几点：
鉴定有风险的新生儿，优选地通过鉴定在妊娠期间的母体物质暴露；
尽早开始非药理学护理(pharmacological care)(这种一线治疗为母婴提供合适的支持性环境，使向应激的暴露最小化，并在适当的情况下鼓励母乳喂养)；
监测戒断的症状和体征；和
药理学护理，其在戒断的症状和体征变得过于严重而无法通过非药理学护理进行管理时开始。参见Patrick SW,Schumacher RE,Horbar JD,等人.Improving Care forNeonatal Abstinence Syndrome.Pediatrics.2016；137(5):e20153835，其通过引用整体并入本文。
不存在FDA批准的用于治疗具有或没有其它伴随药物戒断综合征的NOWS的药物；但是，新生儿学界一致认为，阿片样物质替代应该是一线药物疗法治疗(参见Hudak ML,TanRC.The Committee on Drugs and the Committee on Fetus and Newborn.NeonatalDrug Withdrawal.Pediatrics.2012；129；e540,Kocheriakota P.Neonatal AbstinenceSyndrome.Pediatrics.2014；134(2):e547-561,和Jansson LM,Velez M,Harrow C.Theopioid-exposed newborn:assessment and pharmacologic management.J Opioid Manag2009；5(1):47-55，它们通过引用整体并入本文)。吗啡是最常用于治疗子宫内阿片样物质暴露后的新生儿戒断的阿片样物质，其次是美沙酮，一些医院使用丁丙诺啡。虽然吗啡用在超过80％的需要药理学治疗的NAS病例中(参见Patrick SW,Schumacher RE,Horbar JD,等人.Improving Care for Neonatal Abstinence Syndrome.Pediatrics.2016；137(5):e20153835，其通过引用整体并入本文)，但是没有达成一致的护理或治疗方案的标准(参见Kraft,Walter K.；Stover,Megan W.；Davis,Jonathan M.Neonatal abstinencesyndrome:Pharmacologic strategies for the mother and infant Seminars inPerinatology 40.3(2016年4月1日):203-212，其通过引用整体并入本文)，并且最佳药理学治疗方案尚未在大型的良好控制的研究中建立。
由于几个原因，商购可得的吗啡和美沙酮的液体制剂不适合用于新生儿群体。它们含有不适当高浓度的阿片样物质，需要在医院药房中或由新生儿护理人员在施用前即时配制或稀释的当场混合，从而增加了用药错误的风险。商购可得的液体制剂通常含有酒精和其它防腐剂和赋形剂，它们在新生儿群体中是禁忌的或不希望的。虽然可得到不含酒精的吗啡溶液，但市售的美沙酮溶液含有酒精。因此，目前可得到的NOWS的药物治疗使新生儿处于以下风险中：用药错误，与即时制剂的当场混合相关的其它危害，以及向新生儿群体禁忌或不希望的酒精、其它防腐剂和赋形剂的暴露。
丁丙诺啡具有几个使其成为治疗NOWS的有吸引力的药物的特征。丁丙诺啡是长效μ-阿片受体部分激动剂和κ-阿片受体拮抗剂。较长的半衰期和作用持续时间会防止受体占有的快速变化，其可以促进戒断并允许开发简化的施用方案。舌下丁丙诺啡显示出与美沙酮相关的心血管易患性的缺乏。与心血管易患性的缺乏相关，舌下丁丙诺啡在成人中具有非常确定的安全性谱。此外，丁丙诺啡具有在阿片样物质中最低的呼吸抑制发生率，这是剂量依赖性的并且具有与丁丙诺啡的长半衰期有关的高限效应(参见Elkader A,SprouleB.Buprenorphine:clinical pharmacokinetics in the treatment of opioiddependence.Clin Pharmacokinet.2005；44(7):661-80,Walsh SL,Preston KL,StitzerML,等人.Clinical Pharmacology of buprenorphine:ceiling effects at highdoses.Clin Pharmacol Ther.1994；55:569-80,Ohtani M.Basic pharmacology ofbuprenorphine.Eur J Pain Suppl.2007；1:69-73,Heel RC,Brodgern RN,Speight TM,Avery GS.Buprenorphine:a review of its pharmacological properties andtherapeutic efficacy.Drugs.1979；17(2):81-110.dependent rat pups.BS Stoller等人.；Pediatric Anesthesia；2004 14:642-649，它们通过引用整体并入本文)。但是，丁丙诺啡可作为含乙醇的溶液得到。
此外，除了避免乙醇之外，有利的是，提供用于施用丁丙诺啡的新治疗方案以简化它，同时有利于新生儿群体的顺应性。
鉴于上述考虑，仍然需要开发更安全的且有效的治疗新生儿戒断综合征、尤其是NOWS的方法。
发明内容
因此，本发明的一个目的是，提供用于治疗阿片样物质戒断综合征的新方法。
本发明的另一个目的是，提供用于治疗新生儿阿片样物质戒断综合征(NOWS)的新方法。
因而，在第一方面，本发明涉及用于治疗阿片样物质戒断综合征的呈水溶液形式的不含推进剂的制剂，其包含丁丙诺啡或其药学上可接受的盐，其基本上不含乙醇，其中舌下地和/或含服地施用所述制剂1至90天、更优选3至70天的阶段。
有利地，阿片样物质戒断综合征是新生儿阿片样物质戒断综合征，优选新生儿阿片样物质戒断综合征(NOWS)。
在本发明的一个优选实施方案中，涉及用于治疗新生儿阿片样物质戒断综合征的呈水溶液形式的不含推进剂的制剂，其包含丁丙诺啡或其药学上可接受的盐，其基本上不含乙醇，其中所述丁丙诺啡是以8-12微克/kg新生儿出生体重的初始剂量施用，每天3次，总每日剂量为24-36微克/kg出生体重。
在一个特定实施方案中，如果所述新生儿的Finnegan评估得分是18-24，则维持初始剂量。
否则,所述新生儿的Finnegan评估得分高于24，则以4-6微克/kg出生体重的增量增加所述丁丙诺啡的剂量，直到26-34微克/kg出生体重的最大剂量，每天施用3次，总每日剂量为78-102微克/kg出生体重。
可替换地，如果所述新生儿的Finnegan评估得分低于18，则开始脱离(weaning)。
在第二方面，本发明涉及呈水溶液形式的不含推进剂的制剂在药物制备中的用途，所述制剂包含丁丙诺啡或其药学上可接受的盐，其基本上不含乙醇，所述药物用于治疗阿片样物质戒断综合征，其中舌下地和/或含服地施用所述制剂1至90天、更优选3至70天的阶段。
本发明也涉及对应的治疗方法，其中将有效量的包含丁丙诺啡或其药学上可接受的盐的制剂施用给有此需要的患者。
定义
参考丁丙诺啡，术语“药物”、“活性成分”和“活性物质”互换使用。
术语“新生儿”、“新生婴儿”和“婴儿”互换使用。
术语“阿片样物质戒断综合征”和“阿片样物质戒断综合征”互换使用。
术语“安全的”是指药物制剂适于舌下施用，被新生儿较好地耐受，并且不含可能对所述患者群体有害的、抗原性的或有毒的赋形剂。
术语“含服和/或舌下施用”包括粘膜区域，即这样的药理学施用途径：通过该途径，物质通过口腔粘膜(衬在口腔中的组织)通过舌下组织扩散到血液中，这是全身性药物递送最常用的。含服/舌下途径绕过了胃肠道，因此以这种方式吸收的药物会绕过肝脏和首过代谢并直接进入体循环。
术语“pH微环境”表示紧邻制剂周围的患者口腔区域的pH。
对于随时可用的制剂，表述“物理上稳定的”是指这样的制剂：其在长期条件(25℃±2℃、60％±2％相对湿度)下在至少一个月的贮存期间基本上没有表现出活性成分和/或赋形剂的沉淀。
由于与低浓度活性成分的确定有关的分析困难，表述“化学上稳定的”是指这样的制剂：其在贮存后，丁丙诺啡含量的变化不超过±15％，且在贮存至少1个月后没有高于5％的量的药物相关的降解产物。
术语“生物等效的”是指获得不同产品中给定活性成分的Cmax和AUC值的80％至125％。
术语“治疗有效量”是指，当递送给新生儿时，提供期望的生物学效应的活性成分的量。
术语“治疗”表示用于姑息、治愈、缓解症状、减轻症状、引起疾病消退的疗法的治疗用途。
术语“基本上由……组成”用于指示仅包含增稠剂和缓冲剂作为基本赋形剂的制剂。例如，它可以包含甜味剂和/或矫味剂，但不包含赋形剂诸如渗透增强剂。
术语“脱离”表示在医院场合实施的规程，其包括每天逐渐减少阿片样物质以避免显著的戒断不适。
术语“Finnegan评估得分”是指由Loretta Finnegan开发的Finnegan新生儿戒断评分工具(Finnegan Neonatal Abstinence Scoring Tool，FNAST)，其用于辅助保健提供者评估阿片剂暴露婴儿的戒断。该工具包含21个戒断体征的列表，对所述体征在婴儿戒断期间进行评估和评分(Finnegan LP,Connaughton JF Jr,Kron RE,和Emich JP AddictDis 1975,2(1-2),141-148)。
发明详述
由于其对阿片受体的活性，丁丙诺啡可以成功地用于治疗阿片样物质戒断综合征，尤其是新生儿阿片样物质戒断综合征。
因此，本发明的目的是提供一种安全的药物制剂，其通过舌下和/或含服施用给受阿片样物质戒断综合征(OWS)影响的患者，优选受新生儿OWS(在下文中称为NOWS)影响的新生儿，实现有效治疗。
所述安全制剂应包含溶解在不含推进剂的水性媒介物中的丁丙诺啡。
本发明的治疗方法允许获得更快的症状稳定(如通过修正的Finnegan评分所测量的)，与现有技术的经验衍生的方案相比，辅助药物的使用减少和治疗的总时间更短。
此外，除了避免使用乙醇外，本发明的治疗方法比现有技术的方案更简单，从而有利于新生儿群体的顺应性。
本发明的制剂可以施用于新生儿以及儿童或青少年。
本发明的制剂可以呈在使用前即刻溶解的干粉形式或随时可用的制剂的形式。
如果它以待重新溶解的干粉形式分配，它可以根据已知方法制备，并且它可以作为试剂盒提供，所述试剂盒包含：a)粉末状药物制剂；b)药学上可接受的水性媒介物；c)注射器；d)用于容纳药物制剂、水性媒介物和注射器的容器装置。
优选使用随时可用的制剂。
丁丙诺啡应作为碱使用，或以与无机或有机酸形成的药学上可接受的盐的形式使用，所述酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。
优选地，丁丙诺啡作为盐酸盐存在。
有利地，基于制剂的体积，活性成分的浓度应为0.005-0.02％w/v，优选0.006-0.01％w/v，以游离碱表示。
在本发明的一个特定实施方案中，基于制剂的体积，盐酸丁丙诺啡的浓度为0.0075％w/v，以游离碱表示。
基于制剂的体积，增稠剂的浓度应介于0.6％和10％w/v之间，优选介于0.8％和8.0％w/v之间。应适当地选择增稠剂的类型和量以实现适当的粘度，以尽可能地将制剂保持在患者的舌头下，使得通过胃肠道的吸收最小化。
同时，粘度不应太高以致于阻碍活性成分从基质中的释放并从而阻碍其局部吸收。
更优选地，基于制剂的体积，增稠剂的浓度可以在1.0％和6.0％w/v之间。
在特定实施方案中，基于制剂的体积，所述浓度是1.0％w/v，或1.5％w/v，或2.0％w/v，或6.0％w/v。
有利地，增稠剂可以选自水溶性的多糖诸如海藻酸盐、角叉菜胶、果胶、纤维素的水溶性衍生物：烷基纤维素、羟基烷基纤维素和羟基烷基烷基纤维素，诸如甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基丁基甲基纤维素、纤维素酯和羟基烷基纤维素酯诸如邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羧基烷基纤维素、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯诸如羧甲纤维素和它们的碱金属盐；水溶性的合成聚合物诸如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚巴豆酸；也合适的是邻苯二甲酸酯化的明胶、琥珀酸明胶、交联明胶、紫胶、淀粉的水溶性化学衍生物、阳离子改性的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯(其具有例如叔氨基或季氨基，诸如二乙基氨基乙基，如果需要的话，它们可以季铵化)。
优选地，增稠剂是水溶性纤维素衍生物，其选自羟乙基纤维素(HEC)或羧甲纤维素(CMC)的碱金属盐诸如钠盐。
实际上，属于所述类别的增稠剂可以提供合适的粘度，而对于树胶类别的其它试剂，诸如黄原胶，制剂的粘度变得太高。
有利地，制剂的粘度在25±2℃应为500至2300mPas(1mPas对应于1厘泊)，优选700至2100mPas。通过任何已知方法，例如使用流变仪，可以测定粘度。
有利地，本发明的制剂的pH应为5.0至7.0，更有利地为5.2至6.8，优选地为5.5至6.5。
确实已经发现，在高于7.0的pH，本发明的制剂可能表现出较低的化学和物理稳定性。
与在EP 2 461 795(其通过引用整体并入本文)中报道的内容相反，已经发现，所述pH区间(避免活性成分沉淀到唾液中)有利于其吸收。
不受理论的限制，这可能是因为没有发生关于pH微环境(唾液/粘膜界面)的迁移。
粘膜粘附试验的结果也证实，本发明的制剂在粘度方面具有最佳特性以允许其保留在患者舌下，而不会阻碍活性成分从基质的释放，特别是当水溶性纤维素衍生物用作增稠剂时。
此外，根据体外渗透实验，当使用水溶性纤维素衍生物时，根据本发明的优选制剂应具有5.5至6.5的pH和基于制剂的体积为1.0％至2.0％w/v、甚至更优选为1.5％w/v的增稠剂的量。这类优选的增稠剂应为诸如羟乙基纤维素。所述赋形剂可作为Natrosol 250HXTM商购得到。
体外渗透试验模拟药物穿过口腔粘膜并允许确定其释放速度。
可以使用能够提供上述pH的任何缓冲剂，例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂，如钠盐或钾盐。本领域技术人员应确定适当的量。
在本发明的一个优选实施方案中，使用无水柠檬酸和无水柠檬酸钠作为缓冲剂。
本发明的制剂也可以含有其它赋形剂诸如矫味剂和/或甜味剂。
矫味剂可以选自天然的和合成的矫味液体。此类试剂的一个示例性列表包括挥发油，合成的香料油(flavor oils)，调味芳族化合物，油，液体，含油树脂或从植物、叶、花、果实、茎及其组合衍生出的提取物。例子的代表性列表包括薄荷油、可可粉(cocoa)和柑橘油，诸如柠檬、橙子、葡萄、来檬(lime)和葡萄柚，以及水果香精，包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏或其它水果香料。
其它有用的调味剂(flavorings)包括醛和酯诸如苯甲醛(樱桃、杏仁)、柠檬醛即α-柠檬醛(柠檬、来檬)、橙花醛即β-柠檬醛(柠檬、来檬)、癸醛(橙子、柠檬)、醛C-8(柑橘类水果)、醛C-9(柑橘类水果)、醛C-12(柑橘类水果)、甲苯基醛(樱桃、杏仁)、2,6-二甲基辛醇(绿色水果(green fruit))和2-十二烯醛(柑橘、柑桔(mandarin))，其组合等。
甜味剂可以选自以下非限制性列表：葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖和它们的组合；糖精及其各种盐，诸如钠盐；二肽甜味剂，诸如阿司帕坦；二氢查耳酮化合物，甘草甜素；甜叶菊(斯替维苷)；蔗糖的氯代衍生物，诸如三氯蔗糖；糖醇，诸如山梨醇、甘露醇、木糖醇等。也涵盖了氢化淀粉水解物和合成的甜味剂3,6-二氢-6-甲基-1-1-1,2,3-噻嗪-4-酮-2,2-二氧化物，特别是钾盐(乙酰舒泛-K)，及其钠盐和钙盐。也可以使用其它甜味剂。
通常，本领域技术人员应在认为对于新生儿施用安全的那些中选择甜味剂和/或矫味剂。
尽管不是优选的，但是根据本发明的制剂还可以含有渗透增强剂诸如丙二醇和聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油(作为Kolliphor RH 40TM商购可得)。
在本发明的优选实施方案中，所述制剂具有以下组成：0.05-0.01％w/v以碱表示的盐酸丁丙诺啡(基于制剂的体积)，1.5％w/v羟乙基纤维素(基于制剂的体积)，0.12％w/v无水柠檬酸(基于制剂的体积)，1.13％w/v无水柠檬酸钠(基于制剂的体积)，和注射用水。其pH应当为6.0±0.3。
在本发明的一个替代性优选实施方案中，所述制剂可以具有以下组成：0.05-0.01％w/v以碱表示的盐酸丁丙诺啡(基于制剂的体积)，6.0％w/v羧甲纤维素钠(基于制剂的体积)，0.12％w/v无水柠檬酸(基于制剂的体积)，1.13％w/v无水柠檬酸钠(基于制剂的体积)，和注射用水。其pH应当为6.0±0.3。
已经在舌下和/或含服施用的动物模型中发现，具有上述组成的水性制剂被证明与Kraft等人,Pediatrics 2008,122(3),e601-607中公开的醇制剂是生物等效的。不受理论的限制，这似乎相当令人惊讶，因为乙醇通常有利于吸收。
因此，根据本发明的一个优选实施方案，该制剂应当仅由丁丙诺啡的药学上可接受的盐(作为唯一活性成分)、增稠剂、缓冲剂(适当量，以提供5-7.0的pH)和任选的矫味剂和/或甜味剂组成。
具体地，在本发明方法中使用的制剂基本上不含乙醇。基本上不含乙醇是指，制剂含有小于1重量％的乙醇，优选地小于0.5重量％的乙醇，更优选地小于0.1重量％的乙醇，甚至更优选地小于0.01重量％的乙醇，甚至更优选地不含乙醇。
根据已知方法可以制备根据本发明的制剂。
在一个特定实施方案中，根据下述步骤制备本发明的制剂：
(i)在适当容器中将合适量的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐、优选它的盐酸盐溶解在水中以得到澄清浓溶液；
(ii)任选地将在步骤(i)中得到的溶液通过过滤进行灭菌；
(iii)平行地，在合适的容量容器中将适当量的缓冲剂溶解在水中直到得到澄清溶液；
(iv)任选地将在步骤(iii)中得到的溶液通过加热进行灭菌；
(v)在连续搅拌下混合的同时，将适当体积的丁丙诺啡浓溶液加入所述缓冲剂溶液以得到丁丙诺啡的最终期望浓度，优选0.05-0.01mg/mL(作为游离碱)；和
(vi)在连续搅拌下将适当量的增稠剂缓慢地加入步骤(v)的溶液，直到所述增稠剂完全溶解并得到澄清均匀溶液。
优选地，水是注射用水(WFI)。
在步骤(i)中，所述浓度应当介于0.1至0.5mg/ml之间，优选地在0.2至0.4mg/ml之间，更优选0.324mg/mL。
有利地，在步骤(i)和(iii)中的容器可以由任何合适的材料(诸如塑料或玻璃)制成。
根据本领域已知的方法，应当进行步骤(ii)和(iv)的灭菌操作。
具体地，本领域技术人员应当适当地调节步骤(ii)中的过滤器的孔隙率和步骤(iv)中的加热温度。
最终的制剂应当在无菌条件下分配在合适的容器中。
有利地，根据本发明的制剂可以用于治疗任何严重程度的阿片样物质戒断综合征。
优选地，本发明的制剂可用于治疗受阿片样物质戒断综合征(OWS)影响的患者，无论其是否暴露于其它药物，更优选用于治疗受NOWS影响的新生儿。
在后一种情况下，通常丁丙诺啡剂量可以是在每天10-110微克/kg出生体重之间，优选在每天30-90微克/kg出生体重之间，并且可以分为两剂或更多剂施用，优选三剂，施用时间为1到90天，优选3到70天。
无论如何，治疗的剂量和持续时间应由医生调整，取决于新生儿的体重和新生儿戒断综合征的严重程度。
任选地，如果用于治疗NOWS，则将制剂通过注射器倒在舌下，然后将橡皮奶嘴插入新生儿的嘴中以减少吞咽。
可以使用市场上可获得的任何注射器，其容积在0.1-2.5ml之间，更有利地在0.5-2.0ml之间。
可以优选地使用0.5ml或1.0ml的注射器。
注射器可以由塑料、玻璃或任何合适的材料制成，优选地由塑料制成，更优选地由环烯烃聚合物(COP)制成。
例如，来自Becton Dickinson(New Jersey,USA)的注射器可能是合适的。
在本发明的一个优选实施方案中，可以将随时可用的制剂预装在注射器中，优选在COP中，并且没有路厄锁。
例如，合适的可预填充的注射器可商购得自Gerresheimer AG(Dusseldorf,德国)。
当它们与新生儿一起使用时，所述可预填充的注射器应没有针头，并带有适当的盖子，所述盖子优选地足够大以免在意外摄入的情况下造成新生儿窒息。
在一个替代实施方案中，可以提供包装，其包含本发明的药物制剂(呈随时可用的水溶液或要在合适水性媒介物中重构的粉末的形式)以及合适的注射器。
通常，应治疗孕龄(GA)≥36周的新生儿，优选地具有≥24的连续3次Finnegan评估得分的总和。在Kraft KW等人,New Engl J Med,2017,376(24)-2341-2348中也报道了Finnegan评分的定义。Finnegan评估得分的确立可以手工地执行或通过移动应用程序(也被称作app)执行，即通过设计为在移动装置(诸如手机、平板电脑或其它电子工具)上运行的计算机程序或软件应用程序。
如Chervoneva I等人J Perinatology https://doi.org/10.1038/s41372-020-0606-4(于2020年2月20日在线发表)中所报告的，也可以建立新生儿戒断综合征的症状评分。
根据本发明的治疗方法，新生儿应当每8小时以10微克/kg的起始剂量接受舌下剂量的丁丙诺啡制剂。
其它参数，诸如治疗的持续时间，应当由医师基于症状的严重程度、出生体重、性别等进行调整。
根据优选的剂量方案，初始剂量比现有技术更高(8-12微克/kg，优选10微克/kg，相对于5-6微克/kg)，并且具有更快的向上滴定(up-titration)。剂量增量是基于固定的恒定量(4-6微克/kg，优选5微克/kg)，而不是先前剂量的百分比(25％)。脱离优选地更快(15％相对于10％)。最后，一旦剂量恢复到与起始剂量相同的值，施用频率将从每8小时一次变为每12小时一次，然后每24小时一次。在特别优选的剂量方案中，初始剂量为8-12微克/kg，优选10微克/kg，每天3次，总每日剂量为24-36微克/kg，优选30微克/kg。如果Finnegan评估得分是18-24，则维持初始剂量。如果Finnegan评估得分高于24，则将剂量增加4-6微克/kg、优选5微克/kg的增量，直至26-34微克/kg、优选30微克/kg的剂量，每天3次，总每日剂量为78-102微克/kg，优选90微克/kg。如果Finnegan评估得分低于18，则开始脱离。在上述量中，微克/kg代表微克/千克出生体重。
本发明的其它特征将在示例性实施方案的下述描述过程中变得显而易见，给出所述示例性实施方案来例证本发明且无意对其限制。
实施例
实施例1.制剂1.
制备下述制剂:
制剂1pH＝6.0 每mL的量(mg) 功能
盐酸丁丙诺啡 0.075* 活性成分
无水柠檬酸 1.22 缓冲剂
无水柠檬酸钠 11.3 缓冲剂
羟乙基纤维素 15.0 增稠剂
注射用水 100ml 溶剂
*以碱表示。
实施例2.NOWS的治疗.
在一项随机化的、多中心的、双盲的、双模拟的、平行组、对照研究中，将99名患有新生儿阿片样物质戒断综合征(NOWS)、具有或没有其它伴随药物戒断综合征的婴儿随机化以接受实施例1的制剂或吗啡治疗+对应的匹配安慰剂。
对于显示NOWS的体征且对非药理学护理没有应答的婴儿，药理学治疗在分娩后7天内开始。使用预定义的改进的Finnegan新生儿戒断评估工具评估戒断体征。每4小时(±1小时)记录一次评估。
根据随机列表，将婴儿分配到两个组之一：
·试验组(arm):婴儿每8小时以10μg/kg的起始剂量接受一次舌下剂量的实施例1的制剂(根据出生体重调整)。
·参考组:婴儿每4小时以0.07mg/kg的起始剂量接受一次口服剂量的吗啡(根据出生体重调整)。
药理学治疗由以下阶段组成；起始、递增(escalation)、稳定、脱离和停止。对治疗和剂量调整的需求的评估是基于使用Finnegan新生儿戒断评分工具(FNAST)评价的戒断临床体征，并持续直到最后一剂阿片样物质治疗后至少48小时。药物剂量的审查将在递增阶段每天或更频繁地进行，以确保剂量的及时调整。
随访的持续时间为最后一次阿片样物质治疗剂量后6周和48小时。对于留在医院内的所有婴儿，监测显著戒断的复发的证据。对于经过要求的患者观察期后出院的婴儿(最后一次阿片样物质治疗剂量后48小时)，在前7天继续与主要护理人员(父母/法定监护人或养母)进行每日电话联系，并记录婴儿的健康状况并鉴定戒断体征的任何升级(escalation)。
此后，在随访期间继续每周电话联系。戒断体征的显著升级需要对严重到需要药理学治疗和再入院的复发进行临床审查和评估。
试验结束被定义为在试验中最后一名受试者在6周接触中的最后一次随访。
参与中心进行了为期18个月(±1个月)的随访，以评估神经发育和一般健康状况并确认试验治疗的安全性。该评估将与研究的主要部分分开进行评价。
受试者选择标准
受试者募集
将99名患有新生儿阿片样物质戒断综合征(NOWS)、具有或没有其它伴随药物戒断综合征的婴儿随机化。
入选标准
新生儿必须满足所有下述包括标准才有资格参加研究：
1.父母/法定代表人(根据当地法规)在出生前或出生后获得的书面知情同意书
2.根据CDC生长图表，出生体重≥孕龄(GA)的第3个百分位数
3.孕龄≥36周
4.在胎儿生命的最后一个月暴露于阿片样物质
5.需要治疗的新生儿阿片样物质戒断综合征的体征，并且连续3次Finnegan评估得分的总和≥24或单次得分≥12
排除标准
以下任何一项的存在都将受试者排除在研究登记之外：
1.延长的QTc综合征的家族史
2.严重的先天性畸形或先天性感染的证据
3.胎儿酒精谱群障碍的体征
4.母体酒精滥用，定义为在过去30天内每周平均饮酒3次或更多
5.在随机化时的医学疾病，包括、但不限于：
a)需要静脉内葡萄糖治疗的新生儿低血糖
b)需要非侵袭性的或侵袭性的呼吸支持的新生儿呼吸系统疾病
c)缺氧的缺血性脑病和癫痫发作
d)严重高胆红素血症-胆红素达到或高于AAP定义的交换输血阈值
e)血清氨基转移酶的严重升高
f)经证实的或怀疑的早发性新生儿感染，其需要使用抗生素治疗超过48小时
6.不能耐受口服或舌下药物
7.需要在本研究方案中禁用的药物
8.研究人员认为会使新生儿处于不当风险的任何情况
9.参与根据方案规定对相同治疗靶标进行的任何安慰剂、实验性医疗装置或生物物质的另一项临床试验。在与申办者达成协议后，可以允许参与涉及诊断装置或治疗除NOWS和NAS以外的其它病症的研究。允许非干预性观察研究
受试者撤回
由于以下原因中的任一种，婴儿从研究中止：
·发生的不良事件在研究人员看来使受试者继续进行研究是不安全的。在这种情况下，将采取适当的措施。
·当用与苯巴比妥联合的最大剂量的研究药物无法控制戒断体征(如通过FNAST所评估的)时，需要额外的药理学治疗。
·对阿片样物质治疗的长期需求定义为>10周(>70天)，即无法戒断阿片样物质治疗。在这种情况下，婴儿的戒断可能会因子宫内多物质暴露而加剧。
·婴儿失访。
·父母或法定监护人撤回同意。
·婴儿的安全受到入选或排除标准的违反或不允许的伴随药物的使用的影响。
·婴儿转移到另一个地点
·申办者或监管机构或伦理委员会出于任何原因终止整个研究，或终止针对该试验地点或该特定受试者的研究。
治疗
药物包括：
实施例1的制剂：
液体制剂0.075mg/mL(试验治疗),舌下施用
活性成分:丁丙诺啡
赋形剂:柠檬酸缓冲液pH 6,羟乙基纤维素
呈现：透明的溶液
安慰剂,不含丁丙诺啡的实施例1的制剂：
舌下施用
赋形剂:柠檬酸缓冲液pH 6,羟乙基纤维素
呈现：透明的溶液
硫酸吗啡注射液0.5mg/ml瓶(参考治疗)
活性成分:硫酸吗啡
赋形剂:水(美国药典)
呈现：澄清溶液
用作吗啡匹配安慰剂的无菌注射用水是无菌的、无热原的注射用水制剂，其不含抑菌剂、抗微生物剂或添加的缓冲剂，并且仅在单次剂量容器中提供。注射用水(美国药典)在化学上命名为H2O。
剂量和施用
起始剂量
实施例1的制剂的起始剂量是10μg丁丙诺啡/kg体重(30μg/kg/天)。
施用频率
实施例1的制剂每8小时施用一次，与吗啡的口服安慰剂一起施用。吗啡的口服安慰剂也每4小时施用一次，以匹配吗啡施用时间表。
在每个标称时间点附近存在±1小时区间以补偿睡眠和喂养时间表。
如果施用发生的时间与指定的标称时间不同，则下一个剂量计划发生在实际剂量施用后8小时。
丢失剂量：如果婴儿在施用后不久吐出或呕吐，则不重复施用以避免潜在的过度用药。
剂量递增
在向上滴定阶段中，如果连续3次Finnegan评估得分的总和≥24或单次得分≥12或施用救援剂量，则发生剂量递增。
除非需要救援剂量，否则每天可以进行不超过一次剂量递增。
在向上滴定阶段中，将剂量增加5ug丁丙诺啡/kg体重阶梯，即在最初的10ug/kg剂量后，如果戒断的体征持续，可以连续增加剂量至15、20、25和30ug/kg。因此，如果需要的话，在4个向上滴定阶梯后达到最大剂量(90ug/kg/天)。
脱离
在稳定后开始脱离，即当NOWS的体征得到控制时(如没有进一步药物治疗递增的48小时阶段所定义)。如果前3个得分的总和<18且没有单次得分>8，则每天一次将剂量减少15％。
如果前3个得分的总和≥28并且由治疗医师决定，则支持剂量恢复到前一剂量或使症状得到控制的剂量间隔。
剂量停止
停止剂量是在初始剂量附近(即10ug/kg初始剂量的90-110％之间)。一旦达到这一点，施用频率从在24小时中q8小时下降到q12小时，然后在停止前施用频率从q12小时进一步下降到q24小时。
停止施用后，使婴儿在住院环境中观察至少48小时，在此期间，NOWS症状的评分将继续。
参考治疗剂量
起始剂量
吗啡的起始剂量是0.07mg吗啡/kg体重(0.42mg/kg/天)。
施用频率
每4小时施用一次吗啡。
每8小时施用一次实施例1的制剂的舌下安慰剂，以匹配实施例1的制剂的施用时间表。在每个标称时间点附近存在±1小时区间以补偿睡眠和喂养时间表。如果施用发生的时间与指定的标称时间不同，则下一个剂量计划发生在实际剂量施用后4小时。
丢失剂量：如果婴儿在施用后不久吐出或呕吐，则不重复施用以避免潜在的过度用药。
剂量递增
在向上滴定阶段中，如果连续3次Finnegan评估得分的总和≥24或单次得分≥12或施用救援剂量，则会发生剂量递增。
除非需要救援剂量，否则每天可以进行不超过一次剂量递增。
在向上滴定阶段中，如果戒断的体征持续，在初始0.07mg吗啡/kg体重剂量以后，可以连续增加剂量至0.09、0.12、0.16和0.21mg/kg。
因此，如果需要的话，在4个向上滴定阶梯后达到最大剂量(1.25mg/kg/天)。
脱离
在稳定后开始脱离，即当NOWS的体征得到控制时(如没有进一步药物治疗增加的48小时阶段所定义)。如果前3个得分的总和<18且没有单次得分>8，则每天一次将剂量减少15％。
如果前3个得分的总和≥28并且由治疗医师决定，则支持剂量恢复到使症状得到控制的前一剂量。
剂量停止
停止剂量是在0.025mg/kg q4小时。
停止施用后，使婴儿在住院环境中观察至少48小时，在此期间，NOWS症状的评分将继续。
救援剂量
如果在计划的剂量之间，婴儿具有≥12的单次得分，则根据治疗医师的判断施用救援剂量的实施例1的制剂或吗啡。
救援剂量将与前一剂量相同。
在前一剂量之后至少1小时和下一个计划剂量之前1小时施用救援剂量。
一旦已经达到最大剂量，就不再施用救援剂量。
在向上滴定阶段中救援剂量的施用触发在下一个计划剂量的剂量递增。
在脱离阶段中救援剂量的施用不会触发剂量递增。
如果在停止治疗后施用救援剂量，则观察婴儿24小时。
为了维持盲性(blinding)，将同时施用活性药物以及安慰剂。
随机治疗阶段：
试验治疗：实施例1的制剂组
实施例1的制剂,0.075mg丁丙诺啡/mL，每8小时施用一次
吗啡匹配安慰剂
实施例1的制剂的最大剂量是90μg丁丙诺啡/千克体重/天
参考治疗:吗啡组
每4小时施用一次0.5mg/ml的吗啡溶液
实施例1的制剂匹配安慰剂
最大吗啡剂量是1.25mg/千克体重/天。
施用
试验治疗的施用频率为8小时，且参考治疗的施用频率为4小时，因此在实施例1的制剂组中每4小时施用一次吗啡的吗啡安慰剂，且在对照组中每8小时施用一次安慰剂。
为了允许改变睡眠和喂养时间表，将每剂药物在该剂量的标称时间点前后±1小时内施用。
口服吗啡/吗啡安慰剂的施用将根据护理标准进行。
研究时间表
通过门诊治疗诊所鉴定潜在的母亲。已经获得同意的所有婴儿都将根据FNAST进行NOWS分级。尽管实施了适当的非药理学护理但仍存在NOWS症状的婴儿在分娩后7天内开始药理学治疗。GA≥36周且连续3次Finnegan评估得分的总和≥24或单次得分≥12的婴儿有资格进行随机化。
对每个婴儿如下进行研究：
·对母亲进行预筛选访问，以确认在妊娠的最后一个月使用阿片样物质，并验证新生儿是否有资格入选研究。这次访问将在妊娠的最后一个月或分娩后进行。
·对显示NOWS体征的婴儿进行筛选访问。该访问将在分娩后7天内进行。
·随机就诊以将婴儿分配到治疗并提供首次治疗施用。
·治疗阶段：从随机化直到最后一剂后48小时。从第一个治疗剂量开始，治疗阶段可持续长达10周(70天)。
·在出院之前和之后将继续进行定期随访，以鉴定出现明显戒断复发的那些婴儿。随访的持续时间为最后一个阿片样物质治疗剂量后6周和48小时。对留在医院内的所有婴儿监测显著戒断的复发的证据。对于经过规定的住院观察期(最后一个阿片样物质治疗剂量后48小时)后出院的婴儿，在前7天将继续与主要护理人员(父母/法定监护人或养母)进行每天电话联系，并记录婴儿的健康状况并鉴定戒断体征的任何升级。此后，将在随访阶段持续期间继续每周电话联系。
18个月(±1个月)随访以进一步长期评估和确认试验治疗的安全性。
预筛选访问
进行预筛选访问，以鉴定在妊娠的最后一个月具有阿片样物质使用史的母亲。
筛选访问
分娩后，对具有NOWS体征的婴儿进行长达7天的筛选访问，以鉴定符合研究条件的婴儿。
将收集以下信息：
■NOWS评分：每4小时(±1小时)使用预定义的改进的Finnegan新生儿戒断评估工具(FNAST)评估戒断体征
■胎龄、性别
■种族/民族
■出生体重、头围
■婴儿尿液毒理学数据(任选的)
■生命体征：心率(HR)、呼吸频率(RR)、外周血氧饱和度(SpO2)、体温(BT)。如果根据现场临床实践收集，将记录血压(DBP；MBP；SBP)
■血液学和血液化学数据：将记录随机化前进行的研究的结果；全血细胞计数(FBC)、尿素、肌酸酐和电解质(钠、钾、镁钙、磷)、葡萄糖、C-反应蛋白(如果根据临床实践在随机化前收集)
■预期喂养选项：母乳喂养或配方奶喂养
■医学疾病
■入选/排除标准
■要检查和记录的AE和伴随用药。将不会因筛选失败而收集非严重AE。
从随机化到稳定化
一旦确认婴儿有资格参加研究，研究人员将使用IRT系统将婴儿随机分配到指定的治疗。对于出现NOWS体征且对非药理学治疗没有应答的婴儿，在分娩后7天内开始药理学治疗。
将发生以下信息：
NOWS评分：预定义的改进的Finnegan新生儿戒断评分工具(FNAST)将用于评估戒断体征以检查和确认合格性。每4小时(±1小时)评估和记录一次戒断的体征
随机化：GA≥36周且连续3次Finnegan评估得分的总和≥24或单次得分≥12的婴儿将以2:1的比例分配给实施例1的制剂或吗啡。将根据出生体重(时间0)计算治疗剂量。
生命体征：除了每天收集至少一次的BT以外，在NOWS评分的同时收集心率(HR)、呼吸频率(RR)、外周血氧饱和度(SpO2)和体温(BT)。如果根据现场临床实践收集，将记录血压(DBP；MBP；SBP)。
治疗施用：根据出生体重和每4小时评估并记录一次的NOWS评分，计算治疗剂量。
喂养状态：母乳喂养、配方奶喂养、混合喂养，以及在这段时间(即随机化到稳定)内母亲母乳摄入的比例。
肝功能试验(AST、ALT)：治疗稳定后，第一脱离剂量之前
用于实施例1的制剂药代动力学的血液取样。
进一步的伴随药物和不良事件以及已经报告的那些的变化。
从脱离到治疗结束
收集以下信息：
NOWS评分：使用FNAST每4小时(±1小时)评估和记录一次戒断体征
生命体征：在NOWS评分的同时收集心率(HR)、呼吸频率(RR)、外周血氧饱和度(SpO2)、体温(BT)，但每天仅一次。如果根据现场临床实践收集，则记录血压(DBP；MBP；SBP)。
治疗施用：根据出生体重和每4小时评估并记录一次的NOWS评分，计算治疗剂量。
肝功能试验(AST、ALT)：最后的治疗剂量以后48小时
喂养状态：母乳喂养、配方奶喂养、混合喂养、以及在这段时间(即脱离至治疗结束)内母亲母乳摄入的比例。
用于实施例1的制剂药代动力学的血液取样。
进一步的伴随药物和不良事件以及已经报告的那些的变化。
治疗阶段就诊的结束
发生下述规程：
NOWS评分
生命体征:如果根据现场临床实践收集，将记录心率(HR)、呼吸频率(RR)、外周血氧饱和度(SpO2)、体温(BT)、血压(DBP；MBP；SBP)
神经学和行为评估
头围、和体重和长度
喂养状态：母乳喂养、配方奶喂养、混合喂养、以及在这段时间(即治疗结束至出院)内母亲母乳摄入的比例。
进一步的伴随药物和不良事件以及已经报告的那些的变化。
随访
在出院之前和之后将继续进行定期随访，以鉴定出现明显戒断复发的那些婴儿。
在最后一剂量48小时后的前7天内：
a)如果婴儿已经出院，每天与主要护理人员(父母/法定监护人或养母)电话联系。记录以下信息：
一般健康
戒断体征的升级
喂养状态：母乳喂养、配方奶喂养或混合喂养
进一步的伴随药物和不良事件以及已经报告的那些的变化。
b)如果婴儿留在医院，记录以下信息：
一般健康
戒断体征的升级
喂养状态：母乳喂养、配方奶喂养、混合喂养、以及在这段时间(即前7天)内母亲母乳摄入的比例。
进一步的伴随药物和不良事件以及已经报告的那些的变化。
一旦婴儿出院，每周电话联系持续直到最后剂量后6周+48小时。记录以下信息：
一般健康
戒断体征的升级
喂养状态：母乳喂养、配方奶喂养或混合喂养
进一步的伴随药物和不良事件以及已经报告的那些的变化。
随访:18个月(±1个月)。
由参与研究中心的多学科团队的医生进行在18个月(±1个月)的进一步临床评估，以评估一般健康、生长和长期神经发育评估和生长参数。该18个月的临床评估与研究的初始部分分开进行分析和评价，并作为初始核心临床研究报告的附录的目标。
在最初的6周和48小时时段继续定期接触，以保持与婴儿和家人的接触，直到在进一步的临床评估中对神经发育和一般健康状况进行计划的正式评估。
对一般健康、生长和发育的18个月评估使用了一系列测量、试验和问卷调查，包括Bayley婴儿发育量表(BSDI)III。
研究
NOWS评分
Finnegan新生儿戒断评分系统工具(FNAST)用于评估NOWS的严重程度。
喂养状态
每天从电子患者记录中收集喂养状态。(配方奶/母乳或混合喂养和母亲母乳摄入的比例)。
毒理学尿液收集
根据现场规程，在常见临床实践的那些医院进行。
生命体征
在筛选时和从随机化直到治疗结束，将收集心率(HR)、呼吸频率(RR)、外周血氧饱和度(SpO2)、体温(BT)。如果根据现场临床实践收集，则记录血压(DBP；MBP；SBP)。
从随机化直到稳定，除了每天收集至少一次的BT以外，在NOWS评分的同时收集它们。
从脱离直到治疗结束，每天在NOWS评分时收集它们一次。
血液学/血液化学和肝功能
记录在随机化前根据现场临床实践进行的研究的结果；全血细胞计数(FBC)、尿素、肌酸酐和电解质(钠、钾、镁钙、磷)、葡萄糖、C-反应蛋白
将根据临床实践在随机化前收集血液学和化学基线。
在3种情况下进行肝功能试验分析(天冬氨酸氨基转移酶[AST]、丙氨酸氨基转移酶[ALT])：第一剂量后，稳定时，和最后的治疗剂量后48小时。
药代动力学
用于PK的血液取样发生在随机化当天，然后每5±1天一次，直到治疗结束。第一次血液取样是在第一剂量后进行。后续取样应在早晨剂量后进行，并安排好时间以适应以下取样窗口：应在施用后0-2小时时间窗内收集一份血液样品，在施用后2-4小时时间窗内收集一份，和在施用后4-8小时时间窗内收集一份。
如果可能的话，为了尽量减少婴儿的不适，与常规血液样品收集同时收集PK样品。
使用经验证的HPLC-MS/MS方法确定血液浓度。
按照OECD的良好实验室规范(GLP)规定进行实验室分析。将在单独的分析研究计划中描述分析规程。
神经学和行为评估
在治疗阶段结束时进行神经学和行为评估。
效力评估
主要效力终点：
治疗的持续时间定义为从治疗开始到最后一剂研究药物的小时数。
次要效力终点：
至首次脱离的时间，定义为从治疗开始直到首次剂量减少的小时数
使用辅助药理学治疗(苯巴比妥)治疗NOWS症状
用辅助治疗的治疗的总小时数
救援剂量(实施例1的制剂或吗啡)的使用
施用的救援剂量的数目
来自救援剂量的总剂量的百分比
阿片样物质相关的住院期的长度，定义为从出生之日直到NOWS的药物治疗的最后一剂后48小时的天数
NOWS的复发，定义为出现明显戒断体征的复发
再入院率，定义为因NOWS复发而再入院
安全性评估
在施用实施例1的舌下制剂或口服吗啡期间：
出现围绕施用的不良事件(AE)(即，口腔刺激或炎症、呼吸暂停、饱和度下降、缓慢/心动过速、咳嗽、立即吞咽舌下药物、反流、施用后发生的呕吐)的婴儿的数量和百分比
在研究期间
从随机化直到治疗结束，使用汇总统计收集和呈现以下信息：
不良事件和不良药物反应(ADR)。
将在3种情况下进行肝酶分析-功能测试(AST、ALT)：第一剂以后，稳定时，和最后的治疗剂量以后。
生命体征：将监测心率(HR)、呼吸频率(RR)、外周血氧饱和度(SpO2)、体温(BT)，并在增加和稳定阶段中收集数据。
体重、头围
血液学和血液化学：全血细胞计数(FBC)、尿素、肌酸酐和电解质(钠、钾、镁钙、磷)、葡萄糖、C-反应蛋白(如果根据现场临床实践在随机化前收集)
根据各个现场临床实践监测血压(SBP、MBP、DBP)
治疗阶段结束
在最后一剂48小时后，使用汇总统计记录并呈现以下内容：
生命体征:心率(HR)、呼吸频率(RR)、外周血氧饱和度(SpO2)、体温(BT)。血压(SBP.MBP.DBP)(如果根据现场临床实践收集)
神经学和行为评估
体重、长度和头围
所有不良事件、不良药物反应、伴随用药以及已经报告的那些的变化。
出于伦理、实践和组织原因，临床研究将在双盲条件下进行，直到施用最后一剂丁丙诺啡制剂，然后将发生功能性揭盲。
在本文阐述数字界限或范围的情况下，包括端点。并且，在数字界限或范围内的所有值和子范围被具体地包括，如同明确地写出。
本文中使用的词语“一个”和“一种”等具有“一个/种或多个/种”的含义。
显而易见，考虑到以上教导，本发明的众多修改和变化是可能的。因此，应当理解，在所附权利要求书的范围内，可以以本文具体地描述的方式以外的方式实践本发明。
上面提及的所有专利和其它参考文献通过该引用整个并入本文中，与如同详尽阐述一样。

Claims (15)

1.用于治疗阿片样物质戒断综合征的呈不含推进剂的水溶液形式的药物制剂，其包含丁丙诺啡或其药学上可接受的盐，其中所述制剂基本上不含乙醇并舌下地和/或含服地施用被包含在1-90天之间的阶段。
2.用于根据权利要求1所述的用途的药物制剂，其中所述阶段被包含在3-70天之间。
3.用于根据权利要求1或2所述的用途的药物制剂，其中所述阿片样物质戒断综合征是新生儿阿片样物质戒断综合征(NOWS)。
4.用于根据权利要求3所述的用途的药物制剂，其中所述丁丙诺啡以8-12微克/kg出生体重的初始剂量施用给新生儿，每天3次，总每日剂量为24-36微克/kg出生体重，并且如果所述新生儿的Finnegan评估得分是18-24，则维持初始剂量，如果所述新生儿的Finnegan评估得分高于24，则以4-6微克/kg出生体重的增量增加所述丁丙诺啡的剂量，直到26-34微克/kg出生体重的最大剂量，每天施用3次，总每日剂量为78-102微克/kg出生体重，并且如果所述新生儿的Finnegan评估得分低于18，则开始脱离。
5.用于根据权利要求4所述的用途的药物制剂，其中所述丁丙诺啡以约10微克/kg出生体重的初始剂量施用，每天3次，总每日剂量为约30微克/kg出生体重，并且如果所述新生儿的Finnegan评估得分为18-24，则维持初始剂量，如果所述新生儿的Finnegan评估得分高于24，则以约5微克/kg出生体重的增量增加所述丁丙诺啡的剂量，直到约30微克/kg出生体重的最大剂量，每天施用3次，总每日剂量为约90微克/kg出生体重，并且如果所述新生儿的Finnegan评估得分低于18，则开始脱离。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的药物制剂，其中所述制剂包含：
(i)基于制剂的体积，0.005-0.02％w/v的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐作为唯一活性成分；
(ii)基于制剂的体积，0.6-10％w/v的增稠剂；和
(iii)足以提供5.0-7.0的pH的量的缓冲剂。
7.用于根据前述权利要求中的任一项所述的用途的药物制剂，其中所述丁丙诺啡为其盐酸盐的形式。
8.用于根据权利要求6或7所述的用途的药物制剂，其中所述制剂具有5.2至6.8的pH。
9.用于根据权利要求8所述的用途的药物制剂，其中所述制剂具有5.5至6.5的pH。
10.用于根据权利要求6-9中的任一项所述的用途的药物制剂，其中所述制剂在25±2℃具有500-2300mPas的粘度。
11.用于根据权利要求10所述的用途的药物制剂，其中所述制剂在25±2℃具有700-2100mPas的粘度。
12.用于根据权利要求6-11中的任一项所述的用途的药物制剂，其中所述增稠剂是纤维素衍生物。
13.用于根据权利要求12所述的用途的药物制剂，其中所述增稠剂是羟乙基纤维素或羧甲纤维素钠。
14.用于根据权利要求6-13中的任一项所述的用途的药物制剂，其中所述缓冲剂由柠檬酸和柠檬酸钠制成。
15.用于根据前述权利要求中的任一项所述的用途的药物制剂，其中所述制剂基本上由以下组成：
基于制剂的体积，0.05-0.01％w/v的以碱表示的盐酸丁丙诺啡；
基于制剂的体积，1.5％w/v的羟乙基纤维素，或基于制剂的体积，6.0％w/v的羧甲纤维素钠；
基于制剂的体积，0.12％w/v的无水柠檬酸；
基于制剂的体积，1.13％w/v的无水柠檬酸钠；和
注射用水。
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