CN113975470B - 一种可降解金属钼基合金血管内支架制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可降解金属钼基合金血管内支架制备方法。按质量百分含量，包括0%‑18.0%Cu和0.01%‑22%Zn和余量的Mo组成。制备时Cu、Zn和Mo粉末置于行星式高能球磨机中，将球磨罐抽真空后通入氩气进行球磨，取球磨后的粉末压制为圆柱状试样然后置于真空管式炉进行烧结，将烧结后的试样进行拉拔、热处理、激光切割、电化学抛光后得到钼合金支架。该钼合金植入材料的力学性能得到显著改善，该植入材料易于加工且成型强度、塑性等性能符合血管内支架的基本要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种可降解金属钼基合金血管内支架制备方法，涉及医疗器械技术领域，该血管支架用于留置在生物体血管管腔所产生狭窄或阻塞的部位。
背景技术
随着社会的进步，人民经济卫生条件不断提高，冠心病、外周血管疾病等血管疾病已严重影响国人生命健康。作为上述疾病的治疗，近年来，使用导管的微创手术(经皮冠状动脉成形术)正在广泛地普及，其中，与以往的球囊成形术相比，血管内支架留置术由于狭窄的复发(再狭窄)率小，因此被认为是最有效的治疗方法。
然而，虽然血管支架已广泛普及，也一直存在术后远期发生并发症的病例。因为以钴铬合金或不锈钢为基材的支架留置在患部后以扩张血管内壁的状态残留，因此妨碍了本来的血管舒缩，持续对血管内壁施加机械和化学刺激。因此，作为解决该技术问题的新的医疗器械，越来越期待对血管狭窄或堵塞疾病治疗的同时具有有效性及安全性、且可恢复术后远期的血管舒缩的可降解支架。
可降解支架由于具有在患部的治愈过程中逐渐分解的创新功能，因此认为其最适于早期消除这些刺激，使患部恢复正常的血管舒缩。该功能还进一步有利于缩短防止并发症的抗血小板药物的服用期、扩大术后再治疗的选项。
可降解支架大致可分为聚合物材质与金属材质。聚合物材质的可降解支架以聚乳酸为主要成分，以2010年在欧洲获得CE标志为开端，已在世界100个以上的国家销售。然而，聚合物制支架存在下列技术问题：与金属制支架相比强度小，不具有充分的径向支撑力；即使通过增加支架支柱的厚度获得了与金属支架同等的径向支撑力，但再狭窄率也会增加，且会失去向患部的输送性，因此不实用。在支架支柱大的情况下，难以将其应用于直径3mm以下的血管，欠缺泛用性，且同时有人指出由于过度扩张而导致在血管壁发生损害从而成为再狭窄或支架内血栓的原因。
金属材质的可降解支架能够克服上述缺陷，该方向的研究主要集中在作为人体必需金属元素且力学性能相对较好的镁和铁上，铁支架、镁合金支架的出现就是对可降解材料力学性能差进行的弥补性尝试。实际开发过程表明，铁基支架力学性能优异但存在周围血管钙化弊病，且植入后降解速度过慢(2-3年)。镁基合金支架力学性能在植入初期能够满足临床需求，但降解速度过快(2-3周，支架结构就降解至不完整或支撑强度下降到较低水平)，无法满足临床对支撑力保持时间的要求；且镁基合金降解产物对周围环境pH的影响不利于组织正常功能的恢复。一些降低镁降解速度的尝试(WE43合金、JDBM合金、表面微弧氧化、涂层处理)等，也未能取得理想的改进效果。
钼(Mo)是大多数生物体内必不可少的元素，也是人体必需的微量元素之一，人体每千克含0.07毫克钼，它在肝和肾中含量较高，钼对尿结石的形成具有强烈的抑制作用，人体缺钼易患肾结石，而在脊椎骨中含量较低，牙釉质中也含有钼，可能有助于防腐。至少有50种生物酶中含钼，包括醛氧化酶，亚硫酸盐氧化酶和黄嘌呤氧化酶。含钼的生物酶在调节碳、硫和氮的过程中催化氧化反应和小分子分解。在人体和一些动物体内，含钼的黄嘌呤氧化酶促进嘌呤分解代谢，将黄嘌呤氧化为尿素。黄嘌呤氧化酶的活性与体内钼含量密切相关，两者呈正比关系，但是当体内钼含量极高时会逆转这个趋势，反而阻碍嘌呤分解代谢。体内钼浓度还会影响蛋白质合成、新陈代谢和生长发育。严重缺钼的人，由于亚硫酸盐氧化酶不能正常发挥功能，容易因食物中的亚硫酸盐中毒。在北半球土壤含钼量很低的地理区域内生活的人们，饮食普遍缺钼，导致罹患食道癌的概率增加。
现有技术中常见的可降解支架的常用材料多为铁支架、镁合金支架，但是实际开发过程中发现，铁基支架力学性能优异但存在周围血管钙化弊病，且植入后降解速度过慢(2-3年)；镁基合金支架力学性能在植入初期能够满足临床需求，但2-3周即可降解完，降解速度过快，无法满足临床对支撑力保持时间的要求；且镁基合金降解产物对周围环境pH的影响不利于组织正常功能的恢复，一些降低镁降解速度的尝试(WE43合金、JDBM合金、表面微弧氧化、涂层处理)等，也未能取得理想的改进效果。
对于血管支架而言，病患部位之植入支架后的再内皮化进程的顺利与否是决定血管支架植入有效性、安全性的重要指标，兼具内皮化促进功能于良好力学性能的可降解金属支架为本领域的研究重点。
发明内容
为解决现有技术中存在的技术缺陷，本发明提供一种可降解金属钼基合金血管内支架制备方法，所述钼合金植入材料按质量百分含量包括0%-18%的Cu，0.01%-22%的Zn和余量的Mo；优选的，所述血管支架可作为冠状动脉血管支架和/或外周血管支架。
所述钼合金植入材料按质量百分含量，包括1%-14%Zn和余量的Mo。
所述钼合金植入材料按质量百分含量，包括1.5-13%Cu、18%Zn和余量Mo。
所述钼合金植入材料按质量百分含量，包括1.5%-10%的Cu，0.01%-18%的Zn（优选2%-18%）和余量的Mo；优选的，包括6%Cu、13%Zn和余量Mo。
所述钼合金植入材料中Mo、Cu和Zn的纯度要大于99.99％，杂质总含量≤0.01％。
所述钼合金植入材料表面涂覆有生物可降解聚合物药物涂层。
所述生物可降解聚合物为聚乳酸、聚内酯、聚碳酸酯、聚氨基酸、壳聚糖、磺化壳聚糖中一种或几种。
所述药物为血管内膜增厚抑制剂，防止血管增生。
所述血管内膜增厚抑制剂为雷帕霉素及其衍生物：西罗莫司、依维莫司、百奥莫司、佐他莫司；或紫杉醇及其衍生物。
所述钼合金植入材料的制备方法为：按质量百分含量，按质量百分含量，将Cu、Zn和Mo粉末置于行星式高能球磨机中，将球磨罐抽真空后通入氩气进行球磨，取球磨后的粉末压制为圆柱状试样然后置于真空管式炉进行烧结，将烧结后的试样进行拉拔、热处理，得到钼合金支架管材。
所述血管内支架的制备方法为：按质量百分含量，将Cu、Zn和Mo粉末置于行星式高能球磨机中，将球磨罐抽真空后通入氩气进行球磨，取球磨后的粉末压制为圆柱状试样然后置于真空管式炉进行烧结，将烧结后的试样进行拉拔、热处理，得到钼合金支架管材；再经激光切割、电化学抛光、喷涂药物涂层、支架压握，得到所述血管支架。
与现有技术相比，本发明的有益效果是。
采用钼基合金为主要成分，钼的降解速度可满足临床要求，降解产物具有良好的生物相容性。
锌的引入可以明显改善钼合金材料的力学性能，使得钼合金材料可以满足生产加工工艺要求，满足血管支架的基本性能要求。
铜的降解产物Cu2+具有一定的抗菌作用，可以防止支架周围的感染；另外，Cu2+可以促进内皮型一氧化氮合酶的分泌、刺激血管内皮生长因子的分泌，促进植入部位快速的内皮化。
具体实施方式
本发明提出的可用作血管支架的钼合金植入材料为可降解材料，按质量百分含量，包括 60％-99.99％的Mo，0.01％-22％的Zn，和0％-18％的Cu。钼合金植入材料中优选0.01％-12％的Cu，0.01％-18％的Zn，余量为Mo；更优选，6％的Cu，13％的Zn，余量为Mo，杂质总量＜0.01％。其中，钼、铜和锌的纯度要大于99.99％，杂质的总含量要≤0.01％。
本发明所述的可降解钼合金植入材料的制备，包括以下过程。
按质量百分含量，将Cu、Zn和Mo粉末置于行星式高能球磨机中，将球磨罐抽真空后通入氩气进行球磨，取球磨后的粉末压制为圆柱状试样然后置于真空管式炉进行烧结，将烧结后的试样进行拉拔、热处理，得到钼合金植入材料。
本发明提供的钼合金植入材料可用作血管内支架，尤其是用作冠状动脉血管支架和/或外周血管支架；上述血管支架的制备方法为：将钼合金植入材料通过挤压、拉拔设备加工成管材，再使用激光切割机将管材切割出支架形状，使用电化学抛光液对支架表面进行抛光，最后使用喷涂机在支架外表面喷涂可降解聚合物药物涂层。
以下结合具体实施例，更具体地说明本发明的内容，并对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明进行限制。
下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法，所述百分比如无特别说明均为质量百分比含量。
实施例1：钼-锌-铜合金。
本实施例中可降解钼合金植入材料为钼-锌-铜合金，其制备过程包括以下步骤。
按质量百分含量，将6％的Cu，13％的Zn，余量的Mo（杂质含量＜0.001%）加入到高能球磨机中，将球磨罐内抽真空后通入氩气，进行顺、逆向交替间隔运行，间隔时间为5-10min，运行时间为30-45min，转速为450-600r/min，球磨时间10-12h。将球磨好的金属粉末压制为圆柱状试样，然后将试样放入氩气氛围的真空管式炉中，进行1600℃、3-4h的烧结。
将热处理后的钼合金挤压为直径12mm，长度为400mm的棒材。
将所得棒材在经过多次800℃的热处理，试样随炉自然冷却，钼合金棒材拉拔为外径1.80±0.010mm，壁厚为0.15±0.010mm的管材，经激光切割机切割出2.5×20规格的支架，用抛光液对支架表面进行电化学抛光，得到用于冠状动脉血管用支架。
选用雷帕霉素及其衍生物或紫杉醇及其衍生物为血管内膜增厚抑制剂，于聚乳酸充分混合后，得到可降解聚合物药物涂层；采用喷涂的方法将可降解聚合物药物涂层涂覆于上述所得支架表面，采用压握的方式将支架压握到冠状动脉球囊扩张导管的球囊上，得到一支完整的可降解钼合金冠状动脉药物涂层支架系统；将上述支架系统进行包装后采用环氧乙烷或辐照灭菌。
效果验证。
上述制备方法所得钼合金植入材料，其屈服强度约为653MPa，抗拉强度约为712MPa，延伸率可达26%，能够满足支架压握的加工工艺和支架撑开的使用性能，可以作为一种制作冠状动脉血管支架较为理想的材料。
对上述制备的血管支架使用标称压力撑开，然后将再将其压缩至标称压力直径的90%，测试支架的径向支撑力为2.3N，符合临床使用要求；按照ASTM_G31-72方法测得的降解速率为0.28mm/a；依据GB16886系列方法检测血液相容性，溶血率为1％，低于标准规定值5％；细胞毒性反应为Ⅰ级、无皮内刺激，致敏率0％。
按照QB/T2591-2003 《抗菌塑料抗菌性能实验方法和抗菌效果》附录A进行抗细菌性能测试，对金黄色葡萄球菌和大肠埃希氏菌的抗细菌率分别为92％和94％，按标准中5.1表1判定为“有抗细菌作用”。
实施例2：钼-锌-铜合金。
本实施例的可降解钼合金植入材料为钼-锌-铜合金，其中含有铜2%，锌16%，余量为钼，杂质总含量小于0.01%，制备过程同实施例1。
实施例3：钼-锌-铜合金。
本实施例的可降解钼合金植入材料为钼-锌-铜合金，其中含有铜8%，锌2%，余量为钼，杂质总含量小于0.01%，制备过程同实施例1。
实施例4：钼-锌-铜合金。
本实施例的可降解钼合金植入材料为钼-锌-铜合金，其中含有铜10%，锌18%，余量为钼，杂质总含量小于0.01%，制备过程同实施例1。
实施例5：钼-锌-铜合金。
本实施例的可降解钼合金植入材料为钼-锌-铜合金，其中含有铜11%，锌19%，余量为钼，杂质总含量小于0.01%，制备过程同实施例1。
实施例6：钼-锌-铜合金。
本实施例的可降解钼合金植入材料为钼-锌-铜合金，其中含有铜13%，锌21%，余量为钼，杂质总含量小于0.01%，制备过程同实施例1。
实施例7：钼-锌合金。
本实施例的可降解钼合金植入材料为钼-锌-铜合金，其中含有锌22%，余量为钼，杂质总含量小于0.01%，制备过程同实施例1。
实施例8：钼-锌合金。
本实施例的可降解钼合金植入材料为钼-锌-铜合金，其中含有锌18%，余量为钼，杂质总含量小于0.01%，制备过程同实施例1。
实施例9：钼-锌合金。
本实施例的可降解钼合金植入材料为钼-锌-铜合金，其中含有锌13%，余量为钼，杂质总含量小于0.01%，制备过程同实施例1。
实施例10：钼-锌合金。
本实施例的可降解钼合金植入材料为钼-锌-铜合金，其中含有锌6%，余量为钼，杂质总含量小于0.01%，制备过程同实施例1。
实施例11：钼-锌合金。
本实施例的可降解钼合金植入材料为钼-锌-铜合金，其中含有锌3%，余量为钼，杂质总含量小于0.001%，制备过程同实施例1。
实施例12：钼-锌合金。
本实施例的可降解钼合金植入材料为钼-锌-铜合金，其中含有锌1.5%，余量为钼，杂质总含量小于0.01%，制备过程同实施例1。
比较例1（铜高于18%的钼-锌-铜合金）：按本发明的制备方法得到的钼合金植入材料，其中含有铜20%，锌13%，余量为钼。
比较例2（锌高于22%的钼-锌-铜合金）：按本发明的制备方法得到的钼合金植入材料，其中含有铜6%，锌25%，余量为钼。
比较例3（无锌的钼-铜合金）：按本发明的制备方法得到的钼合金植入材料，其中含有铜6%，余量为钼。
实施例1-12的钼合金植入材料用于血管支架的制备，其力学性能和腐蚀性能((ASTM-G31-72)，Hank’s模拟体液，37℃)见表1，比较例1-3的力学性能和腐蚀性能见表1。
表1：实施例1-12和比较例1-3的力学性能和腐蚀性能。
由表1的测试数据可知，本发明的可降解金属钼及合金血管内支架的力学强度和延伸性能均可满足血管内支架径向支撑力及加工工艺的要求；另外，本发明可降解钼合金材料的腐蚀速度在0.17-0.35mm/a，可以作为可降解的体内植入材料进行使用。按照ISO10993方法测试材料的细胞毒性，实施例1-12的材料毒性均为2级，无明显的细胞毒性，无皮内刺激，无致敏，无遗传毒性。
与本发明的钼合金血管支架材料相比较，比较例1-3的材料的延伸率和腐蚀速度均较低，不能满足临床对降解材料的要求。
以上指出的具体实施方式，对本发明做出了详细的说明，让该领域的人员更加全面的了解本创新发明，在本发明的基础上，做出一些调整或是改进，对本领域的技术人员来说是不言而喻的，在不脱离本创新发明的权利要求定义的精神实质和范围的调整或改进，其均在本创新发明专利的保护范围中。
Claims (7)
1.一种可降解金属钼基合金血管内支架制备方法，其特征在于：所述钼合金植入材料按质量百分含量，由0.1％-12.0％的Cu，0.1％-18.0％的Zn和余量的Mo组成；所述血管内支架的制备方法为：按质量百分含量，将Cu、Zn和Mo粉末置于行星式高能球磨机中，将球磨罐抽真空后通入氩气进行球磨，取球磨后的粉末压制为圆柱状试样然后置于真空管式炉进行烧结，将烧结后的试样进行拉拔、热处理，得到钼合金支架管材；再经激光切割、电化学抛光、喷涂药物涂层、压握，得到所述血管支架。
2.如权利要求1所述可降解金属钼基合金血管内支架制备方法，其特征在于，所述血管内支架可作为外周血管支架和/或冠脉血管支架。
3.如权利要求1所述可降解金属钼基合金血管内支架制备方法，其特征在于，所述钼合金植入材料中Mo、Cu和Zn的纯度要大于99.99％，杂质总含量≤0.01％。
4.如权利要求1所述可降解金属钼基合金血管内支架制备方法，其特征在于，所述钼合金植入材料表面涂覆有生物可降解聚合物药物涂层。
5.如权利要求4所述可降解金属钼基合金血管内支架制备方法，其特征在于，所述生物可降解聚合物药物涂层由生物可降解聚合物和药物混合组成。
6.如权利要求5所述可降解金属钼基合金血管内支架制备方法，其特征在于，所述生物可降解聚合物为聚乳酸、聚碳酸酯、聚氨基酸、壳聚糖、磺化壳聚糖中的一种或几种。
7.如权利要求5所述可降解金属钼基合金血管内支架制备方法，其特征在于，所述药物为血管内膜增厚抑制剂，防止血管增生；所述血管内膜增厚抑制剂为雷帕霉素及其衍生物：依维莫司、百奥莫司、佐他莫司；或紫杉醇及其衍生物。
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