CN113939342A - 连接三苯基膦鎓的水杨胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

新水杨胺衍生物直接靶向线粒体，以在炎症或氧化应激引起的病症的治疗中增加有效性并降低所需的剂量。

Description

连接三苯基膦鎓的水杨胺衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年1月25日提交的美国临时申请62/796,999的权益，其全部公开内容在此通过引用并入本文。
技术领域
本公开一般涉及能够靶向线粒体的水杨胺衍生物。
背景技术
氧化应激在许多神经退行性疾病和心血管疾病的发病机制中起着基础性作用。炎症过程与许多相同的疾病有关。众所周知，白细胞被募集到炎症部位。虽然已充分确定这些炎症细胞的活化上调了COX-2的表达，导致前列腺素形成的增强，但这也伴随着这些细胞通过NADPH氧化酶等产生活性氧(ROS)。因此，已经认识到氧化应激也是炎症的重要组成部分；反之亦然，氧化应激也与炎症的发生存在因果关系。因此，控制细胞活性氧是治疗由炎症和氧化应激引起的病症的重要组成部分。
发明内容
本公开的一些方面包括一类亲脂性的吡哆胺(PM)类似物，如水杨胺(SA，也称为2-羟基苄胺或2-HOBA)以及水杨胺的衍生物。
在本公开的一些方面，SA和/或SA的衍生物靶向(directed to)线粒体。
一些方面包括本文公开的与TPP盐结合的SA衍生物。为了进一步研究通过直接靶向线粒体提供的可能性，合成了不同的SA的TPP结合物，如下进一步所公开的。
一些方面包括SA-TPP结合物的治疗剂量，其范围为每24小时至少约5μg至约1000mg。在本公开的一些方面，在给定的24小时的时间内或其等效时间范围内施用于个体的SA-TPP结合物的剂量选自以下范围：至少约5μg至约10μg，至少约10μg至约20μg，至少约20μg至约40μg，至少约40μg至约60μg，至少约60μg至约80μg，至少约80μg至约100μg，至少约100μg至约120μg，至少约120μg至约140μg，至少约140μg至约160μg，至少约160μg至约180μg，至少约180μg至约200μg。在一些方面，在给定的24小时的时间内的剂量约为：至少约200μg至约300μg，或至少约300μg至约400μg，或至少约400μg至约500μg，或至少约500μg至约600μg，或至少约600μg至约700μg，或至少约700μg至约800μg，或至少约800μg至约900μg，或至少约600μg至约700μg，或至少约800μg至约900μg，或至少约900μg至约1000μg。在其他方面，所述剂量为每24小时多于1mg，在一些方面，每24小时的时间的剂量为至少约1mg至约10mg，或约10mg至约25mg，或约25mg至约50mg，或约50mg至约75mg，或约75mg至约100mg。
一些方面包括SA-TPP结合物的治疗剂量，其范围为每24小时200μg至约100mg。在本公开的一些方面，SA-TPP结合物的剂量为每24小时5.0mg。在一些方面，所述剂量为每24小时10.0mg。在其他方面，所述剂量为每24小时20.0mg。在进一步的其他方面，所述剂量为每24小时33.0mg。在其他方面，所述剂量为每24小时55.0mg。在另外其他方面，所述剂量为每24小时82.5mg。
本公开的第一实施方案包括式I的化合物：
Figure BDA0003233468300000021
其中R1是具有任选存在的抗衡离子的氢；R2选自氢或烷基，任选进一步被R4取代；R3可以是取代在任何环位置(例如官能团的邻位、间位或对位)，是氢、羟基、酰基或是烷氧基，任选被R4取代；R4是具有任选存在的抗衡离子的阳离子；且n是1或2。R3上的官能团可以具有或不具有中间烷基链。任选地，式1的取代方式如下：R1为具有任选存在的抗衡离子的氢；R2选自氢或烷基，任选被R4取代；R3选自氢，卤素，羟基，酰基，烷氧基，任选被烷基、烯基、羟基、酰基或烷氧基取代的C1-C6烷基，或任选被氢、羟基、酰基、烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烯基取代的羰基，任选被氢、羟基或C1-C6烷基取代的O、N或S；R4是具有任选存在的抗衡离子的阳离子；且n是1或2。
第二实施方案包括式I的化合物，其中R3是氢，且R2是任选被R4取代的烷基。
第三实施方案包括第一实施方案和第二实施方案中任何一个的化合物，其中R4是三苯基膦鎓阳离子。
第四实施方案包括第一实施方案至第三实施方案中任何一个的化合物，其中抗衡离子为溴离子(bromide)。
第五实施方案包括第一实施方案至第四实施方案中任何一个的化合物，其中R2是氢，且n是2。
第六实施方案包括第一实施方案至第五实施方案中任何一个的化合物，其中R1的抗衡离子选自氯离子(chloride)、甲磺酸根(mesylate)、碳酸氢根(bicarbonate)、氟离子(fluoride)、硝酸根(nitrate)、溴离子、硫酸根(sulfate)、柠檬酸根(citrate)、苯甲酸根(benzoate)、糖精阴离子和乙酸根(acetate)。
第七实施方案包括第一实施方案至第六实施方案中任何一个的化合物，其中R3是烷氧基。
第八实施方案包括第一实施方案至第七实施方案中任何一个的化合物，其中R4是三苯基膦鎓阳离子或醌衍生的铵阳离子，例如[10-(4,5-二甲基-3,6-二氧代环己烷-1,4-二烯-1-基)癸基](三丁基)溴化铵。
第九实施方案包括第一实施方案至第八实施方案中任何一个的化合物，其中R4的抗衡离子为四氟硼酸根(tetrafluoroborate)。
第十实施方案包括第一实施方案至第九实施方案中任何一个的化合物，其中所述化合物包括：
Figure BDA0003233468300000031
Figure BDA0003233468300000032
其中R是氢，羟基，C1-C6烷基，O，N或S，任选被氢、羟基或C1-C6烷基取代，和/或其中所述化合物包括：
Figure BDA0003233468300000041
第十一实施方案包括合成第一实施方案至第十实施方案中任何一个的化合物的方法。
第十二实施方案包括包含第一实施方案至第十一实施方案中任何一个的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
第十三实施方案包括向人或动物施用第十二实施方案的组合物以缓解由炎症和/或氧化应激引起的病症。
附图简要说明
图1.显示2-HOBA平均血浆浓度(ng/mL)随时间变化的图。
图2.显示在口服施用6个递增的单次口服剂量的2-羟基苄胺乙酸盐后水杨酸在健康个体中的平均血浆浓度变化的图(每个剂量水平n＝3)。也参见表4。
图3.合成连接(tethered)至水杨胺的胺基的TPP的示意图。
具体实施方式
为了促进对新技术原理的理解，现在将参考其优选实施方案，并将使用具体语言对其进行描述。然而，应当理解的是，不打算由此限制新技术的范围，对新技术原理的改变、修改和进一步应用被认为通常是该新技术的相关领域的技术人员容易想到的，在本公开和权利要求的范围内。
如本文中所使用的，除非另有明确说明或另有明确暗示，否则术语“约”是指数值范围加或减10％，例如，约1.0包括0.9至1.1的数值。
如本文中所使用的，除非另有明确说明或另有明确暗示，否则术语“治疗有效剂量”、“治疗性有效量”等是指对人或其他动物的健康和福利具有净正效果的一部分化合物。治疗效果可以包括寿命、生活质量等的改善，这些效果还可以包括降低形成疾病或恶化健康或福利的易感性。该效果可在单次剂量和/或治疗后立即实现，或者它们也可在一系列剂量和/或治疗后累积实现。
药学上可接受的盐包括在哺乳动物中使用安全有效的且具有所需治疗活性的本公开化合物的盐。药学上可接受的盐包括存在于本公开化合物中的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))。本公开的一些化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。关于可以用于实施本公开的一些药学上可接受的盐的更多信息，请参考例如Berge等人,66J.PHARM.SCI.1-19(1977),Haynes等人,J.Pharma.Sci.,Vol.94,No.10,Oct.2005,pgs.2111-2120等。
除其他物质外，炎症和氧化应激二者均产生双环内过氧化物(分别为前列腺素H2和H2-异前列腺素)，其可以非酶促地重排以形成高活性γ-酮醛(γKA)。这些γKA(被称为左旋糖苷和异缩酮)反应，通过例如结合(addition)至赖氨酸残基共价修饰细胞蛋白，以及通过结合游离胺共价修饰磷脂酰乙醇胺。在许多与炎症和氧化应激相关的病症中，γKA蛋白加合物的水平似乎增加，所述病症包括阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、心肌梗死、终末期肾病、败血症、房颤、慢性肾病、放射引起的组织损伤和高氧症。在体内阻断γKA蛋白加合物的内源性形成的选择性抑制剂的开发会为与氧化应激和炎症相关的各种病症的治疗选择提供显著的益处。
吡哆胺(PM)的亲脂性类似物，如水杨胺(SA)以及SA的衍生物，非常适合该任务。作为解释而非限制，这些分子可以通过作为γKA清除剂来抑制蛋白修饰，并且与由过氧化产生的其他脂质羰基(如4-羟基壬烯醛)相比，优先与γKA反应。在体外，PM及其类似物与γKA的反应速率比赖氨酰残基的反应速率快一千多倍。然而，由于脂质过氧化形成原位酯化为磷脂的γKA，亲脂性类似物比高亲水性PM更有效。与这一观点一致，与PM相比，亲脂性PM类似物SA是细胞中γKA蛋白加合物的明显更好的抑制剂。此外，SA保护HepG2细胞免受过氧化氢诱导的细胞毒性，而PM则无效。同样，SA防止γKA和受γKA或氧化剂抑制的氧化剂诱导的钠通道功能。在培养细胞中SA作为γKA诱导的蛋白修饰的抑制剂的保护效应为其体内生物学重要性提供了明确的证据。这些结果进一步表明，使用SA和SA衍生物抑制γKA是治疗疾病的有用的治疗策略。
在真核细胞中，线粒体是氧化磷酸化的部位，在这一能力中，它们面临遭受氧化损伤以及产生氧化损伤的风险。SA和SA衍生物(显示对线粒体具有抗氧化特性)的靶向递送允许以较低剂量施用这些分子，从而避免为了达到治疗效果而使用较高剂量的潜在副作用，同时仍产生理想的治疗结果。
SA在血液中的半衰期非常短，估计约120分钟。部分由于其在血流中的短半衰期，为了维持血流中SA的治疗水平，可能需要以至少三个分开的剂量施用SA。此外，在血液中，水杨胺似乎被处理为水杨酸。在血液中，水杨酸的半衰期长于水杨胺。因此，随时间重复给药SA可以导致蓄积很高水平的水杨酸。此外，高水平的水杨酸可以改变SA的代谢，从而降低SA的治疗效力。
作为解释而非限制，如果水杨胺作用于线粒体，将更高百分比的施用于患者的SA靶向线粒体可以产生更好的治疗结果。通过本文公开的TPP-SA结合物直接靶向线粒体缩短了SA暴露于血液的时长，在线粒体处产生更高有效浓度的SA，并使递送较低剂量的SA活性剂成为可能。
也有可能的是，血液中水杨酸的蓄积可能导致毒性或在其他方面有副作用的非常高的水平。血液中水杨酸的半衰期为2至12小时的任意值，这取决于使用的剂量或产生的量。血液中所有水杨酸盐的近80-90％与蛋白质结合，而其余为游离形式，并且游离形式是正常测定可检测到的形式。循环水杨酸盐消除大部分是通过尿液。认为血液水平等于或超过35mg/dL是毒性的，因此体内水杨酸的任何进一步蓄积均可能变高，足以导致死亡。毒性通常在使用的几天内出现。导致昏迷和死亡的最严重病例发生在银屑病患者中，这些患者曾以极高剂量将水杨酸局部应用于皮肤。如果将组合物直接靶向线粒体，则不会发生水杨酸蓄积，这允许低得多的剂量。
简而言之，目前本领域教导的SA的安全剂量产生SA增加的血浆水平。当SA以高水平存在于血流中时，一部分血液负荷的SA可以进入细胞；最终，施用于患者的一部分SA可以进入线粒体。
优选或选择性地将分子递送到线粒体的一些策略利用了跨线粒体内膜维持的大量负电化学电位。离域亲脂性阳离子在穿过疏水膜时特别有效，并因此优先在线粒体基质内蓄积。一些利用这一途径的分子包括连接至被递送到线粒体中的分子的三苯基膦鎓(TPP)盐头端。TPP具有逆浓度梯度转运到线粒体的能力。换句话说，将化合物连接至TPP会导致线粒体中的浓度远高于细胞质或血液中的浓度。在本文所述的本公开的一些方面，所需的TPP结合的SA的剂量会远低于单独的SA，从而减轻任何潜在的毒性或其他不良副作用。
在本文公开的本公开的一些方面，水杨胺衍生物直接靶向线粒体。通过作为加合的替代胺而不是依靠抗氧化作用抑制γKA的形成，这类分子阻止γKA蛋白加合物的形成。这组新型化合物既为进一步探索生物学途径提供有价值的工具，也为由炎症和氧化应激引起的病症提供潜在的强大治疗。
在一些实施方案中，TPP连接至水杨胺衍生物，以将水杨胺递送靶向至细胞的线粒体。TPP部分可以连接至水杨胺环上的不同位置，并可以通过不同的原子进行连接。在本公开的一实施方案中，(5-((2-羟基苄基)氨基)戊基)三苯基溴化膦的合成如下文路线1所示。
路线1：(5-((2-羟基苄基)氨基)戊基)三苯基溴化膦的合成
Figure BDA0003233468300000071
现在参考图3。从5-氨基-1-戊醇开始，分三步合成所需的三苯基膦盐。用浓氢溴酸处理乙醇，以定量收率得到所需的卤素。伯卤化物与三苯基膦(PPh3)在乙腈(MeCN)中反应，以定量收率得到三苯基膦盐。在甲醇(MeOH)中该三苯基膦盐和水杨醛发生还原胺化后，形成所需的三苯基膦盐。
在本发明的进一步的实施方案中，阳离子可以在环上的不同位置和通过不同的原子连接。例如，如路线2所示合成双阳离子物质，其中三苯基膦鎓阳离子连接至在羟基对位的氧原子。
路线2：(5-(烯丙氧基)-2-羟基苯基)甲胺乙酸盐的合成
Figure BDA0003233468300000081
使用溴丙烯和碳酸钠选择性烯丙基化5位的羟基。用盐酸羟胺和氢氧化钠在水中处理，得到相应的肟，然后用锌在乙酸中将其还原为胺。
路线3：(3-(3-(铵基甲基)-4-羟基苯氧基)丙基)三苯基膦四氟硼酸盐的合成
Figure BDA0003233468300000082
将该盐在三苯基膦、1,1′-偶氮(环己腈)(ACN)和乙酸的存在下，用三苯基膦四氟硼酸盐处理，得到所需的双阳离子物质。
路线4：氘代盐的合成
Figure BDA0003233468300000091
从对苯二酚开始，在氧化氘和氘代甲醇中使用氘代盐酸(deuterochloric acid)可以完成四氘代。然后，可以用三乙胺(Et3N)、氯化镁和多聚甲醛在乙腈中进行甲酰化。对于氘代2,5-二羟基苯甲醛XIII，可以使用上述合成方法合成所需的氘代盐。
在动物模型中向小鼠施用在饮用水中的水杨胺，剂量为每升水1至10g，产生10-500μm的组织浓度，该浓度在已知的抑制细胞中γKA的范围内，但也曾使用过高达每毫升水1g的剂量。
水杨胺的其他给药方式显示为有效。腹腔注射200mg/kg水杨胺的小鼠在注射角叉菜胶的爪中显示水肿减轻。水杨胺的衍生物，如5-甲基水杨胺，在炎症管理中也有效。
路线5：2-氨基甲基苯酚的C-6衍生物的合成
Figure BDA0003233468300000092
R是氢，羟基，C1-C6烷基，O，N或S，任选被氢、羟基或C1-C6烷基取代的。
通过使用苯酚醇化物的羟醛化学的邻酰基化(orthoaclylation)，可以制备这些2-氨基甲基苯酚的衍生物。或者，可以使用Claisen重排在6位插入烯丙基制备该苯酚的烯丙基醚。这些新化合物包括允许制备结合物同时保留氨基酚部分的官能度。又一种方法是通过醇盐进行邻羧基化，二氧化碳是另一种方法。这些新化合物包括允许制备结合物同时保留氨基酚部分的官能度。路线5中描述的化合物可以与三芳基膦(膦盐)结合，这促进药剂定位在线粒体中。例如，使用酸催化剂，可以将6-羟甲基类似物与羟烷基膦盐连接。
术语“烷基”包括直链或支链的饱和脂肪烃链，例如，如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等。术语“烷氧基”包括与氧原子结合的直链、支链或环状烃，例如，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
本公开的化合物可以作为唯一的活性药剂施用，或者可以与一种或多种其他药剂联合使用，所述其他药剂可用于治疗或预防各种并发症，例如，如阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病、高血压、脂肪肝、酒精相关肝病、慢性阻塞性肺病、肺动脉高压、放射引起的组织损伤和胃食管反流病。作为唯一的活性药剂或与一种或多种其他药剂联合的本公开的化合物也可以用于例如预防缺血再灌注损伤和预防心律失常。当联合施用时，治疗药剂可以配制成同时或不同时间施用的单独的组合物，或者治疗药剂可以作为单一的组合物提供。
本公开的化合物可以制成固体形式(包括颗粒、粉末或栓剂)或液体形式(例如溶液、混悬剂或乳剂)。它们可以应用于各种溶液中，并可以进行常规制药操作，如灭菌，和/或可以含有常规的辅剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。
对于施用，本公开的化合物通常与一种或多种辅剂组合。例如，它们可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯胶、明胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷和/或聚乙烯醇混合，压片或囊封用于常规施用。
或者，可以将其溶于生理盐水、水、聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纤维素胶体溶液、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其他辅剂和施用方式在制药领域是熟知的。载体或稀释剂可以包括时间延迟材料，如单独或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯，或本领域已知的其他材料。
在治疗应用中，本公开的化合物可以足以减少或抑制所需的适应症的量施用于哺乳动物患者。对这一用途有效的量取决于包括但不限于以下的因素：施用途径、适应症的阶段和严重程度、哺乳动物的一般健康状况以及处方医生的判断。本公开的化合物在广泛的剂量范围内是安全有效的。然而，应理解的是，实际施用的吡哆胺的量将由医生根据上述相关情况确定。
本文所述的化合物可以剂量单位制剂形式通过任何适当途径施用，包括口服、肠内、胃肠外、吸入或直肠给药，所述剂量单位制剂含有常规的药学上可接受的载体、辅剂和媒介物，包括脂质体。本文使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、动脉内、肌内、胸骨内、肌腱内、脊柱内、颅内、胸腔内、输注技术、腔内、肠内或腹膜内。
实施例
实施例1：(5-((2-羟基苄基)氨基)戊基)三苯基溴化膦(V)的合成
Figure BDA0003233468300000111
5-氨基-1-戊醇I与浓氢溴酸反应，以定量收率得到所需的卤素II。然后将溴化物II与三苯基膦在乙腈中反应，以定量收率得到三苯基膦盐III。在硼氢化钠的存在下，在甲醇中进行三苯基膦盐III和水杨醛IV的还原胺化，得到三苯基膦盐V，以回收的原料计，收率为45％。
现在参考图3。有关连接至水杨胺的胺基的TPP的合成的更多详细信息。
实施例2：(5-(烯丙氧基)-2-羟基苯酚)甲胺乙酸盐(IX)的合成：
Figure BDA0003233468300000121
向25mL圆底烧瓶中加入2,5-二羟基苯甲醛VI(1.48g，10.7mmol)、乙腈(MeCN，11mL)、碳酸钠(2.27g，21.4mmol)和溴丙烯(0.93mL，10.7mmol)。将反应加热至80℃，并回流过夜。将所得溶液冷却至室温，倒入20mL的1M NaOH中，并用20mL的乙酸乙酯(EtOAc)萃取以除去2,5-双(烯丙氧基)苯甲醛副产物。用浓HCl酸化水层至pH 1，并用3x 20mL的EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层并过滤。减压除去溶剂。通过柱层析(1:4的乙酸乙酯:己烷)纯化产物，得到5-(烯丙氧基)-2-羟基苯甲醛VII(0.35g，1.99mmol)，收率为19％。
向25mL圆底烧瓶中加入5-(烯丙氧基)-2-羟基苯甲醛VII(0.16g，0.9mmol)。将盐酸羟胺(0.10g，1.37mmol)和氢氧化钠(0.06g，1.37mmol)溶于1.5mL的去离子水中。加入该水溶液，并将反应加热至80℃保持1小时。使该混合物冷却至室温，并倒入20mL的HCl溶液(pH 1)中。用3x20mL的EtOAc萃取该溶液，用MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂，以定量收率得到5-(烯丙氧基)-2-羟基苯甲醛肟VIII(0.17g，0.9mmol)。
向10mL圆底烧瓶中加入5-(烯丙氧基)-2-羟基苯甲醛肟VIII(0.17g，0.9mmol)，然后加入乙酸(AcOH，2mL)和锌粉(0.20g，3mmol)。使该反应在室温下搅拌过夜。用甲醇(5mL)稀释该溶液，过滤出锌粉，减压除去溶剂。需要用甲苯洗涤数次，然后减压除去溶剂，以除去痕量的乙酸。以定量收率回收(5-(烯丙氧基)-2-羟基苯酚)甲胺乙酸盐IX(0.21g，0.9mmol)。
实施例3：三苯基膦四氟硼酸盐的合成：
向125mL锥形瓶中加入三苯基膦(PPh3，2.91g，11mmol)并溶于乙醚(Et2O，15mL)中。加入四氟硼酸乙醚复合物(1.36mL，10mmol)，形成白色沉淀。通过过滤收集沉淀物，并在氯仿中重结晶，得到三苯基膦四氟硼酸盐(0.97g，2.7mmol)，收率为27％。
实施例4：(3-(3-(铵基甲基)-4-羟基苯氧基)丙基)三苯基膦乙酸盐四氟硼酸盐(X)的合成：
Figure BDA0003233468300000131
向50mL圆底烧瓶中加入(5-(烯丙氧基)-2-羟基苯酚)甲胺乙酸盐IX(0.14g，0.6mmol)、氯苯(PhCl)(25mL)和乙酸(2mL)。该化合物完全溶解后，加入1,1′-偶氮双(环己腈)(0.03g，0.12mmol)、三苯基膦四氟硼酸盐(0.51g，2.64mmol)和三苯基膦(0.03g，0.12mmol)。用隔膜密封反应容器，用氩气喷射5分钟。在气球压力下将反应加热至110℃，并过夜反应。将混合物冷却至室温，减压除去溶剂。需要用甲苯洗涤数次，然后减压除去溶剂，以除去痕量的乙酸和氯苯。所得粗固体用氯仿研磨数次，得到(3-(3-(铵基甲基)-4-羟基苯氧基)丙基)三苯基膦乙酸盐四氟硼酸盐X(0.14g，0.29mmol)，收率为48％。
实施例5：连接至水杨酰胺的胺基的三苯基膦鎓(TPP)的合成
Figure BDA0003233468300000132
向25mL圆底烧瓶中加入1.11g的5-氨基-1-戊醇(10mmol)。加入10mL的48％的HBr水溶液。将该反应容器回流3小时。减压除去溶剂，得到棕色粘性固体。该化合物用于下一步，无需进一步纯化。将2.47g的5-溴戊烷-1-胺氢溴酸盐(10mmol)置于100mL圆底烧瓶中。向该烧瓶中加入50mL乙腈。向该烧瓶中加入5.27g三苯基膦(20mmol)。该烧瓶在回流条件下加热60小时。减压除去溶剂，得到棕色粗制油。将该油溶于30mL水中，并用3x 30mL乙醚洗涤。水相用碳酸钠碱化，然后用3x 30mL二氯甲烷萃取。减压除去溶剂。将0.30g(5-氨基戊基)三苯基溴化膦(0.7mmol)置于10mL圆底烧瓶中。加入5mL甲醇。加入0.07mL水杨醛(0.7mmol)。将烧瓶搅拌过夜。向该烧瓶中加入0.04g硼氢化钠(1.05mmol，1.5当量)。允许反应进行，直至气体形成停止。将溶液倒入20mL水中，并用3×20mL二氯甲烷萃取。减压除去溶剂。将粗固体溶于少量二氯甲烷中，并用乙醚浸没。收集白色晶体，形成比例为4:5的产物混合物。
实施例6：给药指导研究
个体
超过18岁的健康男性和非妊娠女性志愿者有资格参加。在研究前2周或研究期间不允许个体使用任何药物。排除标准包括已知的心、肾或肝病；存在可能显示出可能混淆研究结果的解释的发病或症状/体征的疾病；需要停用任何作为标准护理治疗施用的药物；以及不愿意或不能够使用已批准的避孕方法。
化合物
2-羟基苄胺(作为乙酸盐，CAS 1206675-01-5)购自TSI(中国)有限公司(中国上海)。使用了商业的生产批次(批次16120312)。通过HPLC和NMR波谱法，我们实验室验证了该商业批次的纯度为>99％。由TSI(中国)有限公司制备的硬胶胶囊(中国江苏的Capsugel)，其包含50、110和412.5mg的2-羟基苄胺乙酸盐(相当于34、75和281mg的2-羟基苄胺)。平均装量、重量差异、崩解、2-羟基苄胺含量、乙酸盐含量的测定以及微生物和分析试验均在所有质量标准限度内。
研究设计
本研究是一项开放标签、单次递增剂量研究，被设计用来评估单次剂量的2-羟基苄胺乙酸盐的药代动力学、安全性和耐受性。采用改良的Fibonacci序列给药方案的3+3临床试验设计14，其起始剂量为50mg；此后，剂量增加至100、200、330、550和825mg。这些剂量的2-羟基苄胺乙酸盐相当于34、68、136、224、373和560mg的2-羟基苄胺。仅在审查来自接受既往剂量的所有个体的安全性数据后，才开始各剂量增加。
个体入住范德比尔特大学临床研究中心(Vanderbilt University ClinicalResearch Center)，并在向参与者口服施用2-羟基苄胺乙酸盐胶囊后留在病房24小时。尽管本研究不包括安慰剂对照，但护士和参与者不知晓胶囊剂量含量。在施用2-羟基苄胺后，在实验方案规定的时间间隔对个体进行监测，持续24小时。安全性评估包括生命体征(心率、呼吸率、血压和SpO2)、临床实验室参数(血生化、血液学和尿液分析)、12导联ECG和潜在不良事件评估。记录所有不良事件，无论它们是否被认为是研究相关的。
药代动力学采样和分析
对于所有剂量水平，在基线、施用2-羟基苄胺乙酸盐后0.25、0.5、1、2、6、4、8和24小时采集用于药代动力学分析的血样。对于≤200mg的剂量，仅采集0.25小时的样品，对于≥330mg剂量，仅采集6小时的样品。测定每个时间点的2-羟基苄胺以及2-羟基苄胺的主要代谢物水杨酸的血浆浓度。
[2H4]-2-羟基苄胺，如前所述由Venkataraman Amarnath博士制备11，用作内标。在乙腈中制备[2H4]-2-羟基苄胺的内标溶液(100ng/mL)，并添加至所有标准样品、质控样品和患者样品。在水中制备1mg/mL的2-羟基苄胺的标准样品和质控样品。用空白人血浆(Bioreclamation,Westbury,NY)制备8份标准曲线样品(5、10、20、100、200、1000、2000和5000ng/mL)。此外，在空白人血浆中制备3份质控样品(15、300和3000ng/mL)。将血浆样品在室温下解冻，然后涡旋。在蛋白沉淀过滤96孔板(Phenomenex,Torrance,CA)中，加入内标溶液(400μL)和100μL的血浆、质控样品或标准样品并混合。使用正压歧管将该溶液洗脱至96孔板中，然后在40℃在氮气下干燥。然后用含10mM甲酸铵的97/3(v/v)的水/乙腈复溶样品以用于分析。采用Shimadzu Nexera X2 LC-30AD泵、柱温箱和脱气机(日本Kyoto)(色谱柱：C18 2.1×50mm,1.7μm,Phenomenex,Torrance,CA)以及具有TurboV离子源(Framingham,MA)的Sciex QTrap 5500质谱仪，对2-羟基苄胺进行液相色谱串联质谱分析。采用正离子模式下的电喷雾离子化，对2-羟基苄胺进行定量。柱温设定为60℃，流速为0.5mL/min。采用流动相A(10mM的甲酸铵水溶液)和流动相B(1％甲酸乙腈溶液)，建立了在0至0.90min内3-90％B的梯度。在5-5000ng/mL的范围内验证了2-羟基苄胺的定量，其批内精确度为3.7％至7.0％，偏差为-9.7至2.8，批间精确度为4.4％至6.2％，偏差为-7.1至1.64。所有标准和质控样品均符合接受标准(标准曲线R2>0.90、66.7％的所有QC样品和至少50％在各浓度下在标称浓度的15％内)。
将血浆浓度-时间数据导入Phoenix
Figure BDA0003233468300000162
8.0软件(美国Certara公司,Princeton,NJ)中，以估计来自各剂量水平下的各个个体的2-羟基苄胺口服药代动力学参数。使用Model 200(血浆；单次血管外给药；线性对数梯形法)对每个血浆浓度-时间曲线进行非房室分析，以估计单个药代动力学参数——半衰期、浓度-时间曲线下面积(AUC)、最大观察血浆浓度(Cmax)和达到最大观察血浆浓度的时间(Tmax)。
统计分析
描述性统计学(平均值、标准差、标准误)用于人口统计学、安全性和药代动力学的评估。
研究人群
表1.人口统计学特征
Figure BDA0003233468300000161
除非另有说明，数据表示为平均值±SD
现在参考表1。共有18名志愿者入组并成功完成研究(每个剂量水平3名个体)。个体人口统计学见表1，且剂量组间相似。
安全性
表2.按剂量报告的不良事件总结
Figure BDA0003233468300000171
现在参考表2。所有报告的不良事件总结见表2。5名个体(28％)在研究期间报告了至少1起不良事件。最常报告的不良事件(2例)为尿频(2名个体，11％)。所有不良事件的强度均为轻度。没有不良事件被确定为与研究相关，不良事件频率或严重程度没有剂量依赖性增加。未观察到被认为与2-羟基苄胺相关的ECG记录、生命体征或实验室参数的临床显著变化。没有严重不良事件或死亡。
药代动力学
表3.单次口服给药后2-羟基苄胺的平均药代动力学参数
Figure BDA0003233468300000172
Cmax，最大观察血浆浓度；tmax，达到Cmax的时间；AUC，从0时到无穷大的浓度-时间曲线下面积；AUCextrap，从最后观察时间点外推的AUC的百分比。
由于F(生物利用度)的数值未知，未报告清除率和分布容积。
现在参考表3和图1。2-羟基苄胺平均血浆浓度-时间曲线和药代动力学参数估计值分别见图1和表3。口服施用单次剂量的2-羟基苄胺后，观察到最大血浆浓度(Cmax)和浓度-时间曲线下面积(AUC)的剂量依赖性变化。达到Cmax的平均时间为1.6小时，2-羟基苄胺的平均半衰期为2.1小时。
表4.单次口服剂量的2-羟基苄胺乙酸盐后水杨酸的平均暴露量
Figure BDA0003233468300000181
Cmax，最大观察血浆浓度；Tmax，达到Cmax的时间；AUC0-inf，从0时到无穷大的浓度-时间曲线下面积；AUCextrap，从最后观察时间点外推的AUC0-inf的百分比
现在参考表4和图2。还测定了2-羟基苄胺主要代谢产物水杨酸的血浆浓度。在各剂量水平下在口服施用单次剂量的2-羟基苄胺乙酸盐后对水杨酸的全身暴露示于图2并在表4中定量。口服施用2-羟基苄胺后，观察到水杨酸的全身暴露(Cmax和AUC)的剂量依赖性变化。水杨酸的tmax范围为2.67至4.67小时，并且随着2-羟基苄胺剂量的增加而趋于增加。
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虽然在上述说明书中已经对该新技术进行了详细的说明和描述，但其被认为是说明性的，而不是限制性的，应理解的是，只显示和描述了优选的实施方案，并且希望保护在该新技术的精神范围内的所有变更和修改。同样，虽然使用具体的实施例、理论论点、叙述和插图来说明该新技术，但这些插图和所附的讨论绝不应被解释为限制该技术。本申请中引用的所有专利、专利申请以及参考书、科学论著、出版物等的参考资料均以其整体通过引用并入本文。

Claims (24)

1.式I的化合物：
Figure FDA0003233468290000011
其中：
R1是具有任选存在的抗衡离子的氢；
R2选自氢、酰基或烷基，任选被R4取代；
R3选自氢，卤素，羟基，酰基，烷氧基，任选被烷基、烯基、羟基、酰基或烷氧基取代的C1-C6烷基，或任选被氢、羟基、酰基、C1-C2烷基或C3烷基取代的羰基，任选被氢、羟基、C1-C2烷基或C3烷基取代的O、N或S，各自任选被R4取代；
R4是具有任选存在的抗衡离子的阳离子；且
n是1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R3是氢，且R2是烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R2是任选被R4取代的C5烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R4是三苯基膦鎓阳离子或铵阳离子。
5.如权利要求4所述的化合物，其中所述抗衡离子是溴离子。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R2是氢，且n是2。
7.如权利要求6所述的化合物，其中对于R1所述的抗衡离子选自氯离子、甲磺酸根、碳酸氢根、氟离子、硝酸根、溴离子、硫酸根、柠檬酸根、苯甲酸根、糖精阴离子和乙酸根。
8.如权利要求7所述的化合物，其中对于R1所述的抗衡离子为乙酸根。
9.如权利要求6所述的化合物，其中R3是烷氧基。
10.如权利要求8所述的化合物，其中R4是三苯基膦鎓阳离子。
11.如权利要求10所述的化合物，其中对于R4所述的抗衡离子为四氟硼酸根。
12.合成如权利要求1所述的化合物的方法。
13.组合物，其包含：如权利要求1-11中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
14.治疗个体的方法，其包括：
向人或动物个体施用治疗有效剂量的如权利要求1-11中任一项所述化合物或如权利要求13所述的组合物。
15.如权利要求14所述的方法，其还包括在所述施用步骤后测量所述个体中炎症和/或氧化应激的水平。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述剂量是约5μg至约10μg。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述剂量是约10μg至约60μg。
18.如权利要求14所述的方法，其中所述剂量是约50μg至约100μg。
19.如权利要求14所述的方法，其中所述剂量是约100μg至500约μg。
20.如权利要求14所述的方法，其中所述剂量是约500μg至约1000μg。
21.如权利要求14所述的方法，其中所述剂量是约1000μg至约2000μg。
22.如权利要求14所述的方法，其中所述剂量是约5μg至约2000μg。
23.具有下式的化合物，其为(5-((2-羟基苄基)氨基)戊基)三苯基溴化膦：
Figure FDA0003233468290000031
24.具有下式的化合物，其为(5-((2-羟基苯基)氨基)戊基)三苯基溴化膦：
Figure FDA0003233468290000032
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