CN113939283A - 大麻素制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有一种或更多种大麻素的药物制剂。优选地，该制剂是一种或更多种大麻素在pH依赖性释放聚合物中的分子分散体。优选地，该制剂能够将大麻素靶向递送至消化系统的特定区域，诸如结肠或肠。
Description
发明领域
本发明涉及含有一种或更多种大麻素(cannabinoid)的药物制剂。优选地，该制剂是一种或更多种大麻素在pH依赖性释放聚合物中的分子分散体。优选地，该制剂能够将大麻素靶向递送至消化系统的特定区域，诸如结肠或肠。
发明背景
大麻素是已知在水中溶解性差(小于1μg/mL)的亲脂性物质。相比之下，举例来说，大麻二酚(CBD)以36mg/mL可溶于乙醇并以60mg/mL可溶于极性溶剂二甲基亚砜(DMSO)。
大麻素在医学中的当代应用使得有必要寻找更有效的方法来递送这些溶解性差的化合物。除了水溶性差之外，也已知大麻素的生物利用度有限且在制剂中稳定性差。
如果大麻素需要以相对高的剂量(以高达2000mg的每日量)提供和/或在具有挑战性的患者群体(例如年幼儿童)中提供，和/或对于特定的适应症提供，这可能会带来进一步的挑战。
目前市场上有四种市售大麻素制剂，它们由于大麻素缺乏溶解性而利用了基于醇和/或基于油的赋形剂。它们是：屈大麻酚(dronabinol，
)，其是一种合成的四氢大麻酚(THC)，口服递送，在芝麻油中制成胶囊；那比隆(nabilone，
)，其是合成大麻素和THC类似物，并与聚维酮和玉米淀粉一起于胶囊中口服递送；纳比西莫(nabiximols，
)，大麻素天然提取物，溶解于乙醇和丙二醇，含有定义量的THC和大麻二酚(CBD)，以液体形式通过口腔粘膜喷雾的方式递送，和大麻二酚
其是包含植物来源的纯化CBD的口服制剂。该CBD在芝麻油中配制并且还包含甜味剂三氯蔗糖、草莓调味剂和高达10％v/v的乙醇。
虽然没有针对处方药物中最大允许乙醇浓度的明确的FDA指导，但文章(Ethanolin Liquid Preparations Intended for Children,Paediatrics:Official Journal ofThe American Academy of Paediatrics，1984:73:405)建议单剂的含酒精药物后，血液酒精浓度(BAC)不应超过0.25g/L(250mg/L)。
此外，基于油的制剂的使用通常会引起胃肠道副作用，诸如腹泻，其严重程度可能会导致患者停止药物的使用。
已经提出了大麻素制剂的替代方法。
WO 2015/184127(Insys)公开了许多不同的口服制剂，包括：不含酒精的制剂，其中大麻素在以下中配制：聚乙二醇和丙二醇的混合物(任选地伴有水)；含有酒精的制剂；和含有脂质的制剂。在所公开的各种制剂中，大麻素是合成产生(与天然提取的相对)的大麻二酚。说明书教导了包括许多药学上可接受的赋形剂，诸如抗氧化剂、甜味剂、增强剂、防腐剂、调味剂和pH调节剂。
WO 2012/033478(Murty)公开了自乳化药物递送系统(SEDDS)，据称该系统提供改进的大麻素的施用。SEDDS通常由填充有液体或凝胶的硬胶囊或软胶囊组成，该液体或凝胶由亲脂性活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)、油(以溶解API)和表面活性剂组成。当与胃液接触时，由于表面活性剂的存在，SEDDS自发乳化。然而，许多表面活性剂是基于脂质的并且与胃肠道(GIT)中的脂酶相互作用。这可以导致基于脂质的表面活性剂乳化API以及油载体的能力降低，两者都降低了生物利用度。
基于脂质的制剂根据脂质制剂分类系统(LFCS)进行分类，I型制剂是需要消化的油；II型制剂是水不溶性自乳化药物递送系统(SEDDS)；III型系统是SEDDS或自微米乳化药物递送系统(SMEDDS)或自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)，其包含一些水溶性表面活性剂和/或共溶剂(IIIA型)或更大比例的水溶性组分(IIIB型)。IV型类别代表主要含有亲水性赋形剂、表面活性剂和共溶剂的制剂的最近的趋势。
以下表1是取自US 2015/111939的表格式脂质制剂分类系统概述：
脂质制剂分类系统的其他描述也可见于FABAD J.Pharm.Sci.,第55-64页,2013中。
Drug Development and Industrial Pharmacy(2014),40,783-792公开了配制水溶性差的药物的一般原则。更具体地说，它讨论了苯巴比妥制剂，一种溶解度为1mg/ml的药物，其在水中的溶解度是大麻二酚的1000倍。
它指出，共溶剂在制剂中的存在对药物的稳定性至关重要，并且还指出共溶解力的最大限制是大多数具有增加药物溶解度的高潜力的水混溶性共溶剂的毒性。它得出结论，这种水溶性差的药物的制剂对制剂专家来说代表一项具有挑战性的任务。
它教导的微乳液是胶体分散体，是各向同性(isotropic)并具有低粘度的热力学稳定的系统。该结构由脂质或水的微域组成，由表面活性剂和共表面活性剂分子的界面膜稳定。它们分类为水包油型或油包水型乳液，并且液滴尺寸为小于150nm。
它还讨论了对S(M)EDDS的兴趣增加，S(M)EDDS是油、表面活性剂、共表面活性剂和药物的各向同性混合物。据称这些的口服制剂的功效取决于许多与制剂相关的参数，包括：表面活性剂浓度、油/表面活性剂比例、乳液极性、液滴尺寸和电荷。此外，据称味道在依从性方面有重要作用。
所开发的制剂都包含表面活性剂(Cremophor或Labrasol，以20％w/w)、单独的油相(测试了多种为专有形式的油：甘油单辛基癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、丙二醇辛酸酯和丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，通常在4％w/w测试)和共表面活性剂(包括Transcutol、PEG400、甘油、乙醇和丙二醇，通常浓度在20％w/w到35％w/w之间)。
结论是苯巴比妥可以容易地溶解于许多微乳液中，但油相的选择非常重要。
现有技术中的其他大麻素制剂包括：
US2016/0213624，其描述了通过用表面活性剂/乳化剂(诸如聚山梨酯80)乳化来配制工业大麻油(hemp oil)而不是大麻素本身。表面活性剂/乳化剂以小于0.02％v/v的量使用。
US2016/0184258，其公开了SEDDS制剂，特别是III型制剂，其包含例如溶解在乙醇中的大麻提取物、油基(通常约35％-56％)、表面活性剂(通常约28％-52％)和共溶剂(诸如乙醇，通常约7％-9％)。
International Journal of Pharmaceutics公开了用于肠胃外施用的THC的非离子微乳液，其使用Solutol作为表面活性剂，不添加脂质、共表面活性剂或其他改性剂。所得的微乳液含有0.19％的THC和2.52％(按wt计)的Solutol。
Pharmacology,Biochemistry and Behaviour 2017,153,p69-75公开了浓度高达5mg/ml THC的THC的Cremophor/盐水(10/90)溶液。
CN103110582也公开了一种含有大麻素的微乳液，其按重量百分比含有以下的组分：(a)0.01wt％-30wt％的大麻素；(b)0.01wt％-30wt％的油相；(c)0.01wt％-60wt％的表面活性剂；和(d)0.01wt％-40wt％的共表面活性剂。
“Cannabinoids delivery systems based on supramolecular inclusioncomplexes and polymeric nanocapsules for treatment of neuropathic pain”(FannyAstruc-Diaz,UniversitéClaude Bernard)公开了100nm范围内的聚合物纳米胶囊，用于递送β-石竹烯。该文献错误地将β-石竹烯描述为大麻素，然而这种化合物是倍半萜。
US 2012/231083(Carley等人)公开了包含合成THC的速释(immediate release)和延迟释放的丸粒，一种这样的丸粒包含：(a)3.49％w/w的屈大麻酚；(b)3.49％w/w的十二烷基硫酸钠；(c)27.91％w/w的Neusilin US2；(d)34.88％w/w的Avicel PH101；(e)5.30％w/w的乙基纤维素；(f)1.67％w/w的癸二酸二丁酯。
WO 2008/024490(Therasquest Biosciences，Inc.)公开了许多不同的组合物，其包含大麻素激动剂和阿片样物质激动剂，包括由大麻二酚、纳洛酮(naloxone)、EudragitRSPO、Eudragit RLPO和硬脂醇组成的组合物。
WO 2019/159174(Icdpharma Ltd.)公开了一种包含一种或更多种大麻素的固溶体(solid solution)组合物，其中当与体液接触时，固溶体崩解或溶蚀(erode)或溶胀。
WO 2018/035030(Corr-Jensen Inc.)公开了一种缓释脂溶性活性组合物，其可以包含一系列不同的活性物质(active)，诸如维生素、类胡萝卜素、多不饱和脂肪酸和大麻素。
显然，需要具有更具生物利用度的口服制剂(与不是为口服递送而设计的注射制剂相对，注射制剂实际上也不适合口服递送)，并且其能够以对患者友好的制剂递送足够量的大麻素(按wt计大于0.5％，更优选地至少1％)。
除了在含有大麻素的口服制剂中使用基于乙醇或基于油的赋形剂的问题之外，大麻素的强烈苦味提供了在生产口服大麻素制剂时需要克服的另一个问题。
对于针对年幼儿童的儿科产品，希望有低乙醇或无乙醇的制剂，优选地以糖浆分配，因为发现年幼儿童难以吞咽胶囊。他们也喜欢甜味的调味产品，诸如糖浆，特别是在活性剂的味道需要掩盖的情况。
也已知大麻素快速代谢，尤其是以口服溶液递送时。例如，大麻素大麻二酚(CBD)在体内快速降解为7-羟基大麻二酚(7-OH CBD)，其之后降解为7-羧基大麻二酚(7-COOHCBD)。在癫痫的治疗中，已知7-羟基代谢物是有活性的，但是7-COOH代谢物(其为最终代谢物)是无活性的，并因此从CBD到7-COOH CBD的快速降解是不希望的，并且需要提供更多的活性以成功治疗患者。
因此，避免或减缓大麻素的代谢将使药物产生更好的生物利用度并将允许提供更低剂量的药物。
将药物特异性地递送至结肠或肠一直是药物递送系统的理想目标，但是迄今为止还没有提供包含大麻素这种具有挑战性的药物物质的制剂。
结肠特异性药物递送的方法是利用与胃肠系统的一个或更多个方面相互作用的赋形剂。此外，该制剂必须能够抵抗胃内消化。
本发明的一个目的是开发替代性含大麻素制剂，其具有胃抗性并且能够将大麻素递送到肠溶区域或结肠区域。这样的制剂必须提供大麻素活性物质的良好生物利用度和稳定性，以便能够用于药物开发。
在一种实施方案中，本发明提供了包含微粒的悬浮液形式的制剂，该制剂除了包含能够靶向递送至结肠或肠并避免在胃中消化的赋形剂之外，还包含大麻素活性剂。
在另一种实施方案中，本发明提供了包含颗粒的制剂。该颗粒包含大麻素微粒，但可用于生产替代性剂型，诸如片剂、填充胶囊和散剂(sprinkle)。
公开内容的简述
根据本发明的第一方面，提供了一种含微粒大麻素的制剂，其包含一种或更多种大麻素和pH依赖性释放聚合物。
优选地，一种或更多种大麻素取自由以下组成的组：大麻色原烯(CBC)、大麻色烯酸(CBCV)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚丙基变体(CBGV)、大麻环酚(CBL)、大麻酚(CBN)、大麻酚丙基变体(CBNV)、二羟基大麻酚(CBO)、四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚(THCV)和四氢次大麻酚酸(THCVA)。
优选地，一种或更多种大麻素是纯的、分离的或合成的大麻素。
可选地，一种或更多种大麻素作为植物药物物质存在。
在本发明的另一方面，一种或更多种大麻素以纯化的、分离的或合成的大麻素和植物药物物质的混合物存在。
优选地，pH依赖性释放聚合物取自由以下组成的组：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(Eudragit)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、乙酸琥珀酸纤维素(CAS)、乙基纤维素、甲基纤维素、虫胶(shellac)、结冷胶、玉米蛋白、海藻酸和蜡。
更优选地，pH依赖性释放聚合物是HPMCAS或Eudragit。
再更优选地，pH依赖性释放聚合物取自由以下组成的组：HPMCAS-L、HPMCAS-M、HPMCAS-H、Eudragit S100、Eudragit L100。
优选地，含微粒大麻素的制剂还包含一种或更多种润湿剂。
更优选地，一种或更多种润湿剂选自：泊洛沙姆(poloxamer)、泊洛沙姆188和碳酸钠。
在本发明的另一种实施方案中，制剂还包含一种或更多种助悬剂。
优选地，一种或更多种助悬剂取自由以下组成的组：聚山梨酯20、甘油和黄原胶。
在本发明的另一种实施方案中，制剂还包含一种或更多种pH缓冲剂。
优选地，一种或更多种pH缓冲剂取自由以下组成的组：柠檬酸、磷酸氢二钠、氢氧化钠和磷酸盐缓冲盐水。
在本发明的另一种实施方案中，制剂还包含一种或更多种防腐剂。
优选地，一种或更多种防腐剂取自由以下组成的组：山梨酸钾和苯甲酸钠。
在本发明的另一种实施方案中，制剂还包含一种或更多种抗氧化剂。
优选地，一种或更多种抗氧化剂取自由以下组成的组：丁基化羟基甲苯、丁基化羟茴香醚、α-生育酚(维生素E)、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、抗坏血酸钠、乙二胺四乙酸、半胱氨酸盐酸盐、柠檬酸、柠檬酸钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、卵磷脂、没食子酸丙酯、硫酸钠、单硫代甘油及其混合物。
在本发明的另一种实施方案中，制剂还包含一种或更多种溶剂。
优选地，一种或更多种溶剂取自由以下组成的组：水、乙醇和丙酮。
优选地，一种或更多种大麻素以基于药物制剂约10wt％至50wt％，优选地约10wt％至30wt％，更优选地约20wt％至30wt％的量存在。
优选地，该制剂是选自由以下组成的组的口服剂型：粘膜粘附凝胶、片剂、粉末、液体凝胶胶囊、固体胶囊、口服溶液、口服悬浮液、颗粒和挤出物(extrudate)。
在本发明的另一方面，含微粒大麻素的制剂用于治疗需要施用神经保护剂或抗惊厥药物的状况。
优选地，该制剂用于治疗癫痫发作。
更优选地，该制剂用于治疗德拉韦综合征(Dravet syndrome)、伦诺克斯-加斯托综合征(Lennox Gastaut syndrome)、肌阵挛性癫痫、青少年肌阵挛性癫痫、难治性癫痫、精神分裂症、青少年痉挛、韦斯特综合征(West syndrome)、婴儿痉挛、难治性婴儿痉挛、结节性硬化复合症、脑肿瘤、神经性疼痛、大麻使用障碍(cannabis use disorder)、创伤后应激障碍、焦虑、早期精神病、阿尔茨海默病和孤独症。
在本发明的第二方面，提供了一种制备根据前述权利要求中任一项的含微粒大麻素的制剂的方法，包括喷雾干燥该制剂。
在本发明的第三方面，提供了一种制备根据前述权利要求中任一项的含微粒大麻素的制剂的方法，包括：制备大麻素和pH依赖性释放聚合物的混合物；产生中间粉末掺合物(blend)；通过热熔挤出机加工中间粉末掺合物；将挤出物丸粒化；将丸粒研磨至250-500μm。
优选地，在制备大麻素和pH依赖性释放聚合物的混合物后，添加抗氧化剂和/或崩解剂。
在本发明的第四方面，提供了治疗受试者的方法，包括向受试者施用含微粒大麻素的制剂。
优选地，受试者是人类。
附图简述
图1是描述来自生物利用度研究中7-COOH CBD代谢物的曲线下面积(AUC)的图。
定义
“大麻素”是一组化合物，包括内源性大麻素、植物性大麻素(phytocannabinoids)和既不是内源性大麻素也不是植物性大麻素的化合物，以下称为“合成大麻素”。
“内源性大麻素”是内源性的大麻素，是CB1和CB2受体的高亲和力配体。
“植物性大麻素”是源于自然界并且可见于大麻属植物的大麻素。植物性大麻素可以存在于包括植物药物物质的提取物中，可以被分离或被合成再生产。
“合成大麻素”是那些能够与大麻素受体(CB1和/或CB2)相互作用但内源上未发现或在大麻属植物中未发现的化合物。实例包括WIN 55212和利莫那班(rimonabant)。
“分离的植物性大麻素”是已经从大麻属植物中提取且被纯化到使得所有其他组分诸如次级(secondary)和次要(minor)大麻素以及非大麻素级分都已被去除的程度的植物性大麻素。
“合成大麻素”是已经通过化学合成产生的大麻素。该术语包括通过以下修饰分离的植物性大麻素：例如，形成其药学上可接受的盐，或通过向大麻素分子添加一个或更多个基团以使该分子失活直至其在体内代谢来产生大麻素前药的过程。
“基本上纯”的大麻素被定义为以高于95％(w/w)的纯度存在的大麻素。更优选地，高于96％(w/w)至97％(w/w)至98％(w/w)至99％(w/w)及更高。
“高度纯化”的大麻素被定义为已经从大麻属植物提取并且纯化到已经基本上去除与大麻素共提取的其他大麻素和非大麻素组分的程度，使得高度纯化的大麻素纯度高于或等于95％(w/w)的大麻素。
“植物药物物质”或“BDS”在美国卫生和公众服务部食品药品管理局药物评估和研究中心(US Department of Health and Human Services,Food and DrugAdministration Centre for Drug Evaluation and Research)2000年8月的theGuidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance(工业植物药物产品指南草案)中被定义为：“源自一种或更多种植物、藻类或微观真菌的药物。它由植物原料通过以下一种或更多种过程制备：粉碎、煎煮(decoction)、压榨、水提取、乙醇提取或其他类似过程。”
植物药物物质不包括天然来源的高度纯化或化学修饰的物质。因此，就大麻而言，源自大麻属植物的BDS不包括高度纯化的大麻素。
术语“微粒(microparticle)”或“微粒(microparticulate)”是指尺寸在1μm至1000μm之间的颗粒。就本发明而言，微粒除了包含一种或更多种赋形剂之外，还包含活性剂诸如大麻素。
发明详述
活性药物成分
本发明的一个目的是提供改进的含有大麻素的制剂。
有许多已知的大麻素并且根据本发明的制剂包含选自由以下组成的组的至少一种大麻素：大麻色原烯(CBC)、大麻色烯酸(CBCV)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)、大麻二酚-C1(CBD-C1)又称大麻二苔黑酚(cannabidiorcol)、大麻二酚-C4(CBD-C4)又称正-大麻二酚(nor-cannabidiol)、大麻二酚-C6(CBD-C6)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚丙基变体(CBGV)、大麻环酚(CBL)、大麻酚(CBN)、大麻酚丙基变体(CBNV)、二羟基大麻酚(CBO)、四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚(THCV)和四氢次大麻酚酸(THCVA)。这个列表并不是穷举的，并且仅详细说明了在本申请中鉴定的大麻素以供参考。迄今为止，已鉴定出超过100种不同的大麻素，而且这些大麻素可分为以下不同组：植物性大麻素、内源性大麻素和合成大麻素。
根据本发明的制剂还可以包含选自Handbook of Cannabis,Roger Pertwee,第1章,第3至15页中公开的大麻素的至少一种大麻素。
优选地，该制剂包含一种或更多种大麻素，其优选选自由大麻二酚(CBD)或次大麻二酚(CBDV)、四氢大麻酚(THC)、四氢次大麻酚(THCV)、大麻萜酚(CBG)和大麻二酚酸(CBDA)或其组合组成的组。优选该制剂包含大麻二酚(CBD)和/或次大麻二酚(CBDV)。
在另一种实施方案中，优选制剂包含至少两种大麻素。优选地，这些大麻素选自由大麻二酚(CBD)、四氢大麻酚(THC)、四氢次大麻酚(THCV)、大麻萜酚(CBG)和大麻二酚酸(CBDA)组成的组。
优选一种或更多种大麻素以基于总组合物约0.1(％w/v)至30(％w/v)，优选约5(％w/v)至15(％w/v)的量存在。
优选地，一种或更多种大麻素是合成的或从其天然来源高度纯化的(例如，植物来源到的重结晶形式)。当使用高度纯化的来源时，对其进行纯化使得一种或更多种大麻素以大于总提取物的95％，更优选地98％(w/w)存在。
在另一种实施方案中，一种或更多种大麻素以复杂混合物或以植物药物物质(BDS)存在。当以诸如混合物的形式存在时，除了与主要大麻素共提取的所有其他大麻素和非大麻素组分之外，存在主要大麻素。THC BDS和CBD BDS已经在专利申请WO 2007/083098中表征，该专利申请全文并入。
在另一种实施方案中，制剂包含以高度纯化(>98％)或合成形式存在的大麻素与以复杂混合物或BDS形式存在的大麻素组合的混合物。
口服药物制剂中大麻素的单位剂量可以在0.001mg/mL至350mg/mL，优选地0.1mg/mL至35mg/mL，更优选地1mg/mL至20mg/mL的范围内。
赋形剂
为了产生包含大麻素的微粒聚合物，以下赋形剂是重要的。
pH依赖性释放聚合物：
本发明的pH依赖性释放聚合物用于使活性剂能够在pH为6(肠)或7(结肠)的pH释放，而不是在酸性pH释放(诸如发生在胃中)。可以使用的合适聚合物包括：聚甲基丙烯酸酯衍生物(诸如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物)；羟丙甲纤维素(hypromellose)衍生物(诸如乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP))；聚乙酸乙烯酯衍生物(诸如聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP))；聚乙烯醚衍生物(诸如甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物)；纤维素衍生物(诸如乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸对苯二甲酸纤维素、乙酸间苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素(CAB)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、乙酸琥珀酸纤维素(CAS)、乙基纤维素、甲基纤维素)；虫胶、结冷胶、玉米蛋白、海藻酸、蜡及其混合物。
聚合物HPMCAS和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物是优选的。甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物以商品名
为人所知。已知有两种形式的Eudragit：L100和S100。L100是两种化合物以1:1比例的共聚物，而S100另外包含0.3％的十二烷基硫酸钠。
乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)
HPMCAS是一种含有乙酰基基团和琥珀酰基基团的纤维素衍生聚合物。它是一种肠溶聚合物，在5.5至6.5之间的pH范围内溶解，取决于聚合物中存在的乙酰基基团和琥珀酰基基团的比例。
它被广泛用作溶解性差的药物的增溶剂，当HPMCAS与API一起被配制成固体分散体时，发生溶解度增强。
有三个等级的HPMCAS可用：HPMCAS-L、HPMCAS-M和HPMCAS-H，这些聚合物分别在pH5.5、6.0和6.5溶解。
HPMCAS被选为合适的载体是因为它的监管可接受性(regulatoryacceptability)、可用的毒理学数据、它与大麻素享有共同的溶剂、它的多功能性以及最重要的该聚合物溶解的pH。
Eudragit L100(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1))
Eudragit L100是包含1:1比例的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例控制聚合物溶解的pH。Eudragit L100被设计为在6.0及高于6.0的pH释放。
最常见的是将Eudragit L100分散在待被喷涂到片剂或胶囊上的水性基质中，以便为片剂或胶囊提供肠溶衣。当与API一起配制成固体分散体时，Eudragit L100还可以用作水溶性差的药物的增溶剂。
Eudragit L100被选为合适的载体是因为它的监管可接受性、可用的毒理学数据、它与大麻素享有共同的溶剂、它的多功能性以及最重要的该聚合物溶解的pH。
Eudragit S100(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2))
Eudragit S100是包含1:2比例的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。Eudragit S100被设计为在7.0及高于7.0的pH释放。
最常见的是将Eudragit S100分散在待被喷涂到片剂或胶囊上的水性基质中，以便为片剂或胶囊提供肠溶衣。当与API一起配制成固体分散体时，Eudragit S100还可以用作水溶性差的药物的增溶剂。
Eudragit S100被选为合适的载体是因为它的监管可接受性、可用的毒理学数据、它与大麻素享有共同的溶剂、它的多功能性以及最重要的该聚合物溶解的pH。
润湿剂：
泊洛沙姆188
泊洛沙姆188是一种具有多功能性的两亲性共聚物。它可以用作助溶剂、乳化剂以及固体分散制剂的润湿剂。泊洛沙姆188的HLB值为29，意味着它是高度亲水的。
泊洛沙姆188被选为潜在的润湿剂是因为它能够对水合特性有积极的影响，它之前在大麻素制剂中的使用已经揭示出不相容性水平低，并且因为它的监管可接受性。
其他润湿剂
其他润湿剂，诸如以下列出的润湿剂，将可与泊洛沙姆P188互换。这些包括：泊洛沙姆、聚山梨酯80、碳酸钠、聚乙二醇(PEG，Mw1500-20,000)、亲水性胶体诸如阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、醇和甘油。
助悬剂：
聚山梨酯20(Tween 20)
Tween 20是一种具有多功能性的非离子表面活性剂。它是由山梨醇乙氧基化形成的。顾名思义，乙氧基化过程使该赋形剂具有20个重复单元。这些重复单元包含聚乙二醇。Tween 20能够充当乳化剂、润湿剂以及助溶剂。Tween 20的HLB值为16.7，意味着它是一种亲水性表面活性剂。
甘油
甘油是无色无味的粘性液体。它在食品和制药工业中被广泛用作甜味剂和保湿剂。
黄原胶
黄原胶通常用作食品添加剂，并且在制药工业中用作增加液体粘度的剂。
抗氧化剂：
α生育酚
α生育酚是维生素E的衍生物。它通常在药物制剂中用作抗氧化剂。
α生育酚被选为潜在的抗氧化剂是因为它的监管可接受性，它已经被显示在限制其他大麻素制剂的氧化方面是有效的，它的优点是它已经天然存在于大麻属植物中并且它与大麻素享有共同的溶剂。
丁基化羟基甲苯(BHT)
BHT是一种结晶抗氧化剂，常用于药物制剂中。
BHT被选为潜在的抗氧化剂是因为它的监管可接受性，以及它与大麻素享有共同的溶剂。
丁基化羟基茴香醚(BHA)
BHA是一种结晶抗氧化剂，常用于药物制剂中。
BHA被选为潜在的抗氧化剂是因为它的监管可接受性，以及它与大麻素享有共同的溶剂。
pH缓冲剂：
氢氧化钠
氢氧化钠是一种常用作pH调节剂的碱。它被列入FDA非活性成分数据库，以8％的最大浓度用于口服药物制剂。氢氧化钠溶液的pH为13，使其成为一种强碱。氢氧化钠被选为赋形剂是因为它调整溶液的pH的能力。
乙二胺四乙酸钙二钠(EDTA)
EDTA在药物制剂中常用作螯合剂。螯合剂“清除(mop)”自由基，从而增强药物制剂的稳定性。
EDTA被选为潜在的螯合剂是因为它的监管可接受性，之前也已经展示它可以提高基于大麻素的制剂(即，口服水溶液和静脉内溶液)的稳定性。
磷酸盐缓冲盐水(PBS)
PBS是一种缓冲溶液，包含氯化钠、氯化钾、磷酸二钠和磷酸二氢钾。PBS的pH为7.4。PBS被选择是因为它调整和缓冲溶液的pH的能力；它也常用于生物学研究并且其组分具有良好的监管可接受性。
溶剂：
水
水因为几个不同的原因被选为基于Eudragit的制剂的共溶剂。文献表明，向体系中添加水会导致形成更多的球形微球(Jablan &Jug,2015.)。球形微球的优点是它们流动更好，如果悬浮，则它们不容易聚集。水还提供了在体系中掺入水溶性添加剂的选择。最后，水是无毒性的。
丙酮
丙酮被选为基于HPMCAS的制剂的溶剂。丙酮只能够形成HPMCAS的悬浮液；然而，丙酮确实具有重要的优点。丙酮具有56℃的低沸点，意味着将残留丙酮水平降低到可接受的值是简单的。此外，丙酮具有可接受的毒理学谱，落在FDA 1-3类溶剂分类系统之外。
纤维素聚合物难以溶解产生溶液，更具毒性的溶剂诸如DMSO可以溶解HPMCAS，然而当必须将溶剂浓度降低到可接受的水平时，就会带来麻烦。
乙醇
乙醇被选为基于Eudragit的制剂的共溶剂。乙醇能够完全溶解L100，但只能形成S100的悬浮液。向S100乙醇悬浮液中添加水，得到澄清溶液。
乙醇具有78℃的低沸点，意味着将残留乙醇水平降低到可接受的值是简单的。此外，乙醇具有可接受的毒理学谱，落在FDA 1-3类溶剂分类系统之外。
实施例1：优选制剂
优选的是，根据本发明的微粒大麻素制剂能够使大麻素代谢最小化。
聚合物微球有通过两种不同的机制降低新陈代谢的潜力，首先文献表明在正确的粒度(在5μM-10μM之间)，聚合物微球可以被肠壁细胞以整体颗粒吞噬，从而保护被包埋的药物免受降解酶的影响。
其次，受控释放聚合物可用于将被包埋的药物递送至胃肠道(GI tract)的不同部位，诸如结肠；这继而可以改变被包埋的大麻素的代谢谱。
以下代表根据本发明可用于制备大麻素微球的优选制剂。这里活性剂以大麻二酚提供，然而微球可以使用任何天然或合成的大麻素、其盐或前药来产生。
20％CBD HPMCAS-L 5％P188微球
15％HPMCAS-M 5％P188微球
20％CBD L100微球
15％CBD S100 5％P188微球
15％CBD S100 20％P188微球
如以上所描述的，以15％和20％的浓度添加大麻素以产生微球，然而可以使用0.1％至30％的大麻素浓度。大麻素的浓度将取决于所使用的大麻素和该制剂将用于治疗的治疗适应症。
以下表2-表6说明了适于结肠或肠释放的实例制剂。这里，以上描述的大麻素微球被配制以产生悬浮液。这些实例制剂中使用的大麻素是大麻二酚(CBD)或高度纯化的CBD和CBD BDS的组合，这里制剂中存在主要大麻素(即CBD和THC)以及BDS中存在的其他次要大麻素和非大麻素的混合物。显然，其他大麻素或纯化的大麻素和BDS的组合可用于制备结肠或肠溶释放制剂。
表2：30mg/mL CBD肠溶释放(ER)悬浮液的实例制剂
| 组分 | 组成(％w/w) | 组成(mg/mL) |
| 大麻二酚(CBD) | 3 | 30.00 |
| AQOAT HPMCAS-L | 11.22 | 112.20 |
| Kolliphor P188 | 0.75 | 7.50 |
| α-生育酚 | 0.03 | 0.30 |
| 甘油 | 20 | 200.00 |
| 黄原胶 | 0.2 | 2.00 |
| 柠檬酸 | 0.25 | 2.50 |
| 磷酸氢二钠 | 0.12 | 1.20 |
| 山梨酸钾 | 0.10 | 1.00 |
| 苯甲酸钠 | 0.10 | 1.00 |
| 抗坏血酸 | 0.20 | 2.00 |
| 水 | Q.S至100％ | Q.S.至100％ |
表3：25mg/mL CBD结肠释放(CR)悬浮液5％P188的实例制剂
| 组分 | 组成(％w/w) | 组成(mg/mL) |
| 大麻二酚(CBD) | 2.50 | 25.00 |
| Eudragit S100 | 13.00 | 130.00 |
| Kolliphor P188 | 0.75 | 7.50 |
| α-生育酚 | 0.03 | 0.30 |
| 氢氧化钠 | 0.25 | 2.50 |
| 甘油 | 20.00 | 200.00 |
| 黄原胶 | 0.20 | 2.00 |
| 柠檬酸 | 1 | 10.00 |
| 磷酸氢二钠 | 0.48 | 4.80 |
| 山梨酸钾 | 0.10 | 1.00 |
| 苯甲酸钠 | 0.10 | 1.00 |
| 抗坏血酸 | 0.20 | 2.00 |
| 水 | Q.S至100％ | Q.S.至100％ |
表4：25mg/mL CBD结肠释放(CR)悬浮液20％P188的实例制剂
表5：24mg/mL CBD 0.6mg/mL THC肠溶释放(ER)悬浮液的实例制剂
| 组分 | 组成(％w/w) | 组成(mg/mL) |
| CBD纯 | 1 | 10.00 |
| CBD BDS | 2 | 20.00 |
| AQOAT HPMCAS-L | 11.22 | 112.2 |
| Kolliphor P188 | 0.75 | 7.50 |
| α-生育酚 | 0.03 | 0.30 |
| 甘油 | 20 | 200.00 |
| 黄原胶 | 0.2 | 2.00 |
| 柠檬酸 | 0.25 | 2.50 |
| 磷酸氢二钠 | 0.12 | 1.20 |
| 山梨酸钾 | 0.10 | 1.00 |
| 苯甲酸钠 | 0.10 | 1.00 |
| 抗坏血酸 | 0.20 | 2.00 |
| 水 | Q.S至100％ | Q.S至100％ |
表6：20mg/mL CBD 0.5mg/mL THC结肠释放(CR)悬浮液的实例制剂
施用方法
如以上表2至表5中描述的优选的制剂适于作为药物施用。制剂可以采用不同的施用模式，这些包括口服溶液、口服悬浮液、包含颗粒的制剂、包含与食品混合的散剂的制剂、压缩片剂、粘膜粘附凝胶、片剂、粉末、液体凝胶胶囊、固体粉末填充胶囊、挤出物、鼻喷雾剂或可注射制剂。
当以悬浮液或口服溶液提供时，制剂将任选地用注射器分配到瓶中，使得可以基于大麻素量(以mg计)/患者体重(以kg计)向患者提供准确的剂量。
此外，本发明的制剂可以以替代性方式制备，诸如以喷雾剂、饮料、或以小体积诸如30mL的溶液(在吞咽前施用至患者)。
以下实施例描述了本发明制剂的开发，本发明制剂为包含大麻素微球的制剂。这样的制剂被设计成在肠(肠溶)或结肠中释放其活性剂。已知大麻素在体内经历快速代谢变为无活性代谢物，大麻素的肠溶或结肠递送提供了一种新颖且令人惊讶的有效的药物递送方式。
实施例2：用于产生肠溶释放和结肠释放的微粒制剂的赋形剂的选择
药物水合研究
评估药物从聚合物基质中释放的体外实验对于确保在体内实现药物从微粒中释放是重要的。
包含API、聚合物和润湿剂(如果适用)的聚合物膜采用溶剂浇铸法(solventcasting method)制备。
然后将产生的膜在pH 7.0缓冲液中水合，并评估药物从聚合物膜中的释放。
在药物水合期间评估了五种不同的聚合物:Eudragit L100、Eudragit S100、HPMCAS-L、HPMCAS-M和HPMCAS-H。
还评估了两种不同的润湿剂，泊洛沙姆188和Tween 20。
实验结果表明，除了Eudragit L100聚合物之外，所有聚合物都需要润湿剂来帮助药物释放。此外，发现泊洛沙姆188是比Tween 20更有效的润湿剂。
水合后，膜形成混浊的乳液。在不同的药物和润湿剂浓度，药物从HPMCAS-H聚合物的释放是差的。
决定了以下药物和润湿剂浓度并将其用于进一步开发:
·20％CBD、HPMCAS-L、5％P188
·15％CBD、HPMCAS-M、5％P188
·20％CBD、Eudragit L100
·15％CBD、Eudragit S100、20％P188
鉴于4种聚合物中有3种聚合物的聚合物基质中含有润湿剂，在与胃pH一致的pH值时存在可能发生药物释放的风险。胃的pH为约4.0。
因此，测试了在上述药物和润湿剂浓度的膜在pH为4.0的缓冲液中的水合作用。对于所有测试的聚合物体系，在该pH的药物释放小于0.5％，表明包含P188作为润湿剂不会改变聚合物基质应当释放药物时的pH，如以下表7所示。
表7：在预期pH和胃pH的药物释放百分比
| 制剂 | 在预期pH的药物释放％ | 在胃pH的药物释放％ |
| 20％CBD、HPMCAS-L、5％P188 | 96 | 0 |
| 15％CBD、HPMCAS-M、5％P188 | 93 | 0 |
| 20％CBD、Eudragit L100 | 96 | 0.3 |
| 20％CBD、Eudragit S100、20％P188 | 95 | 0 |
抗氧化剂筛选
有必要在CBD/聚合物体系中包含抗氧化剂，因为据观察，大麻素CBE I被形成。CBEI是CBD的一种氧化来源的降解物，CBE I继而进一步降解为CBE II。
筛选了3种不同的抗氧化剂，浓度均为0.2％w/w：
·α-生育酚
·丁基化羟基甲苯
·丁基羟基茴香醚
这些包含在4种不同的聚合物基质中，每种基质的标称CBD药物装载量为15％：
·HPMCAS-L
·HPMCAS-M
·Eudragit L100
·Eudragit S100
样品在40℃/75％RH制备并储存28天的时间段。
结果表明，HPMCAS-L和HPMCAS-M两者都需要抗氧化剂，因为抗氧化剂的添加也显著减少了样品中形成的未知降解物的数量。
含有Eudragit L100和Eudragit S100的样品与基于HPMCAS的样品表现不同。在研究过程中，抗氧化剂的添加使CBE I和CBE II的水平降低到量化水平以下，然而无论是否存在抗氧化剂，在样品中都观察到大量的THC。抗氧化剂对THC的形成没有影响。这是因为CBD向THC的降解是酸性机制，而不是氧化机制。
从这些实验得出结论，所有四种聚合物体系都将受益于抗氧化剂的添加。
实施例3：肠溶释放和结肠释放微粒制剂的制备方法
开发了肠溶释放和结肠释放微粒制剂的两种可选的制备方法。第一种是喷雾干燥，其提供了可以进一步配制成悬浮液或片剂的细粉，而第二种是热熔挤出方法，由此产生可以用作添加剂或散剂的颗粒。以下进一步详细描述这两种方法。
喷雾干燥
确定了是否可以喷雾干燥包含HPMCAS-L(表2)和Eudragit S100(表4)的含有CBD的制剂以形成干燥粉末。两种聚合物均以15％的标称药物浓度喷雾干燥。
使用下列条件将HPMCAS-L和CBD一起喷雾干燥：
·药物浓度：15％
·固体浓度：5％
·入口温度：85℃
·出口温度：55℃
·抽吸器(aspirator)：75％
·泵：5％
·溶剂：丙酮
使用下列条件将Eudragit S100和CBD一起喷雾干燥：
·药物浓度：15％
·固体浓度：3％
·入口温度：100℃
·出口温度：62℃
·抽吸器：100％
·泵：5％
·溶剂：乙醇:水50:50的比例。
上述条件产生了两种测试聚合物的喷雾干燥粉末，表明可以产生包含HPMCAS和CBD以及Eudragit S100和CBD的喷雾干燥粉末。
由于HPMCAS不同等级之间的化学相似性，HPMCAS-L的阳性结果将表明其他等级的阳性结果。Eudragit S100和Eudragit L100也共有相似的化学结构，其将表明CBD和L100一起喷雾干燥将提供阳性结果。
优选以下配置的喷雾干燥器：
·具有0.7mm喷嘴头的两个流体喷嘴
·干燥气体：氮气
·负压模式
·使用高性能旋风分离器(High-performance cyclone)而不是标准旋风分离器
·与废物收集附件(waste collection attachment)一起使用的长干燥室
HPMCAS聚合物
HPMCAS-L和HPMCAS-M的喷雾干燥是可互换的，且因此相同的方法可用于HPMCAS-L和HPMCAS-M。
丙酮被选为喷雾干燥的溶剂，原因是它能够溶解大麻素和HPMCAS的能力。此外，由于毒性有限，丙酮是FDA III类溶剂。在丙酮中，HPMCAS溶解以产生精细的悬浮液。
Eudragit聚合物
乙醇和0.5％w/w EDTA溶液的混合物被选为喷雾干燥Eudragit L100聚合物的溶剂混合物。乙醇被选择是因为它是大麻素和Eudragit L100的合适溶剂。由于毒性有限，乙醇也是FDA III类溶剂。EDTA是必需的，因为它有助于稳定最终的CBD L100聚合物体系。乙醇和EDTA溶液可完全混溶。溶剂混合物包含80:20比例的乙醇:EDTA溶液。可以进行进一步的优化以进一步增加乙醇含量，较高的乙醇含量是有利的，原因是它比水更易挥发。
出于上述原因，乙醇和0.1M氢氧化钠的混合物被选为喷雾干燥Eudragit S100聚合物的溶剂混合物。0.1M NaOH是选择用于S100聚合物体系的稳定剂。
喷雾干燥制剂的应用
然后，可以进一步配制以上实验中产生的所得喷雾干燥粉末，以提供药学上可接受的制剂。
喷雾干燥粉末可以与溶剂(诸如水或甘油)混合以产生可以作为溶液口服施用的悬浮液。可选地，喷雾干燥粉末可以被压缩成片剂或填充于胶囊中，由患者吞咽。
热熔挤出
提供了本发明微粒制剂的施用的替代性方式。使用热熔融挤出技术产生微粒颗粒。这样的颗粒可以以散剂用作食品的添加剂。这样的剂量选择对年幼患者和那些吞咽片剂有困难的患者有益。
热熔挤出是利用热和压力来熔化聚合物和活性剂的方法。该方法不含溶剂且可以增加活性剂的溶解度和生物利用度。
该方法如下：
将聚合物和大麻素混合在一起。任选地，可以在该阶段之后添加抗氧化剂和/或崩解剂。将掺合物混合以形成中间粉末掺合物，然后通过热熔挤出机进行加工。然后将挤出物丸粒化并进一步研磨至所需尺寸。优选丸粒尺寸为500μm/250μm。
测试了热熔挤出产生的散剂样品，以确定它们是否将在其预期的pH而不是胃pH释放，并且所有测试的制剂在预期的pH释放了其活性物质的93％-96％之间。在胃pH没有释放任何活性物质。
在12周的时间段内测试了热熔挤出聚合物的稳定性，并且在该时间段内不存在CBD相关降解物的显著增加，也不存在粒度的任何变化。
实施例4：肠溶释放和结肠释放微粒制剂的稳定性
如以下表8描述的，将通过喷雾干燥制备并进一步配制成悬浮液的两种不同制剂投入短期稳定性研究。
表8：用于稳定性测试的制剂和储存条件
| 编号 | 具有含有以下的微粒的制剂： | 时间点(天) | 储存条件 |
| 1 | 30mg/mL CBD；HPMCAS-L | 0,7,21,42 | 5℃/25℃/30℃ |
| 2 | 25mg/mL CBD；Eudragit S100,20％P188 | 0,7,21,42 | 25℃/40℃ |
| 3 | 25mg/mL CBD,Eudragit S100,5％P188 | 0,7,21,42 | 40℃75％RH |
| 4 | 24mg/mL CBD 0.6mg/mL THC HPMCAS-L | 0,7,28 | 5℃/30℃ |
在各时间点进行测试以确定以下：外观、大麻素测定、差示扫描量热法(DSC)和通过干燥分散法测量的粒度。
就4号制剂而言，该制剂含有高度纯化的CBD和CBD BDS的混合物。为了确定该制剂的稳定性，确定了制剂中主要大麻素(即CBD和THC)以及降解产物的浓度。
以下表9至表12展示了从稳定性研究获得的数据。
表9至表12中呈现的结果展示，在加速条件下的1个月时间段内，降解物没有显著增加，CBD的量也没有减少。
总之，包含大麻素和聚合物的微粒的制剂是稳定的，并且允许6个月的货架期。
实施例5：肠溶释放和结肠释放微粒制剂的粒度
测试来自以上实施例4中描述的短期稳定性研究的不同制剂，以测量微粒的粒度。
就表15中描述的制剂而言，该制剂包含高度纯化的CBD和CBD BDS的混合物。
以下表13至表15描述了这些数据。
表13：30mg/mL HPMCAS-L悬浮液的粒度
表14：25mg/mL CBD S100悬浮液的粒度
表15：24mg/mL CBD 0.6mg/mL THC HPMCAS-L悬浮液的粒度
如可观察到的，在稳定性研究过程中，含大麻素的微粒制剂的粒度没有显著变化，意味着在制剂储存期间，粒度不会有任何降低(degradation)。
实施例6：结肠释放微粒制剂的生物利用度
为了确定实施例1中详述的结肠释放(CR)制剂是否能够提供合适的生物利用度，进行了使用大鼠的PK研究。
将这些制剂与I型基于油的制剂进行比较。
对I型基于油的制剂，所用的活性物质是CBD，并且对于两种不同的活性物质(单独的CBD或THC和CBD的组合)测试了结肠释放和肠溶释放制剂。
本研究设计是在向大鼠口服施用后测定CBD和THC及其代谢物(羟基-CBD、羧基CBD、羟基-THC和羧基-THC)的血浆药代动力学。
每组雄性han wistar大鼠(n＝3只)在给药前禁食且在给药后4小时喂食。
采样时间为：给药后0h、1h、2h、4h、8h、12h和24h。通过用反相液相色谱-串联质谱检测蛋白质沉淀以进行CBD、THC及其各自代谢物的确定。CBD的LLOQ为1ng/mL，并且所有代谢物具有0.5ng/mL的LLOQ。
人类当量剂量(HED)可使用以下公式估算：
大鼠的Km是6，并且人类的Km是37。
因此，对人类，在大鼠中10mg/kg的剂量相当于约1.6mg/kg的人类剂量。
表16详细说明了测试的不同制剂的生物利用度，并且图1详细说明了CBD的非活性代谢物7-COOH CBD的AUC。如从图中可以观察到的，在CBD微粒悬浮液和含有高度纯化的CBD和CBD BDS的混合物的悬浮液两者中，有一个结果是异常值，表明7-COOH CBD的实际浓度远低于表中记录的平均AUC。
结果展示，与I型基于油的制剂相比，结肠释放制剂和肠溶释放制剂中非活性羧基-CBD代谢物的量显著减少。这是非常有益的，因为这意味着可以施用较低剂量的活性物质来实现相同的效果。
实施例7：优选制剂的长期稳定性
将含有HPMCAS-L中的高度纯化的CBD和CBD BDS的混合物的悬浮液进行长期稳定性研究，如表17所示。为了确定该制剂的稳定性，确定了制剂中主要大麻素(即CBD和THC)以及降解产物的浓度。
表17：用于稳定性测试的制剂和储存条件
| 具有含有以下的微粒的制剂： | 时间点(周) | 储存条件 |
| 25mg/mL CBD 0.6mg/mL THC；HPMCAS-L | 0,3,6,12,24 | 5℃/25℃/30℃ |
在各时间点进行测试以确定以下：外观、大麻素测定和通过干燥分散法确定粒度。
以下表18展示了从稳定性研究获得的数据。
表18中呈现的结果展示，在不同温度在6个月的时间段内，降解物(CBE I、OH-CBD、CBN)没有显著增加，主要大麻素CBD或THC的量也没有减少。
总之，包含大麻素和聚合物的微粒的制剂是稳定的，并且允许至少6个月的货架期。
实施例8：来自长期研究的粒度
测试来自以上实施例7中描述的长期稳定性研究的制剂，以测量微粒的粒度。
以下表19描述了这一数据。
表19：纯CBD+CBD BDS(25mg/mL CBD 0.6mg/mL THC)HPMCAS-L悬浮液的粒度
如可以观察到的，含大麻素的微粒制剂的粒度在稳定性研究过程中没有显著变化，意味着在制剂的长期储存期间，粒度不会有任何降低。
Claims (28)
1.一种含微粒大麻素的制剂，包含一种或更多种大麻素和pH依赖性释放聚合物。
2.根据权利要求1所述的含微粒大麻素的制剂，其中所述一种或更多种大麻素取自由以下组成的组：大麻色原烯(CBC)、大麻色烯酸(CBCV)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、次大麻二酚(CBDV)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚丙基变体(CBGV)、大麻环酚(CBL)、大麻酚(CBN)、大麻酚丙基变体(CBNV)、二羟基大麻酚(CBO)、四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)、四氢次大麻酚(THCV)和四氢次大麻酚酸(THCVA)。
3.根据权利要求1所述的含微粒大麻素的制剂，其中所述pH依赖性释放聚合物取自由以下组成的组：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(Eudragit)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、乙酸琥珀酸纤维素(CAS)、乙基纤维素、甲基纤维素、虫胶、结冷胶、玉米蛋白、海藻酸和蜡。
4.根据权利要求3所述的含微粒大麻素的制剂，其中所述pH依赖性释放聚合物是HPMCAS或Eudragit。
5.根据权利要求4所述的含微粒大麻素的制剂，其中所述pH依赖性释放聚合物取自由以下组成的组：HPMCAS-L、HPMCAS-M、HPMCAS-H、Eudragit S100、Eudragit L100。
6.根据前述权利要求中任一项所述的含微粒大麻素的制剂，还包含一种或更多种润湿剂。
7.根据权利要求6所述的含微粒大麻素的制剂，其中所述一种或更多种润湿剂取自由以下组成的组：泊洛沙姆、泊洛沙姆188和碳酸钠。
8.根据前述权利要求中任一项所述的含微粒大麻素的制剂，还包含一种或更多种助悬剂。
9.根据权利要求8所述的含微粒大麻素的制剂，其中所述一种或更多种助悬剂取自由以下组成的组：聚山梨酯20、甘油和黄原胶。
10.根据前述权利要求中任一项所述的含微粒大麻素的制剂，还包含一种或更多种pH缓冲剂。
11.根据权利要求10所述的含微粒大麻素的制剂，其中所述一种或更多种pH缓冲剂取自由以下组成的组：柠檬酸、磷酸氢二钠、氢氧化钠和磷酸盐缓冲盐水。
12.根据前述权利要求中任一项所述的含微粒大麻素的制剂，还包含一种或更多种防腐剂。
13.根据权利要求12所述的含微粒大麻素的制剂，其中所述一种或更多种防腐剂取自由以下组成的组：山梨酸钾和苯甲酸钠。
14.根据前述权利要求中任一项所述的含微粒大麻素的制剂，还包含一种或更多种抗氧化剂。
15.根据权利要求14所述的含微粒大麻素的制剂，其中所述一种或更多种抗氧化剂取自由以下组成的组：丁基化羟基甲苯、丁基化羟茴香醚、α-生育酚(维生素E)、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸、抗坏血酸钠、乙二胺四乙酸、半胱氨酸盐酸盐、柠檬酸、柠檬酸钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、卵磷脂、没食子酸丙酯、硫酸钠、单硫代甘油及其混合物。
16.根据前述权利要求中任一项所述的含微粒大麻素的制剂，还包含一种或更多种溶剂。
17.根据权利要求16所述的含微粒大麻素的制剂，其中所述一种或更多种溶剂取自由以下组成的组：水、乙醇和丙酮。
18.根据前述权利要求中任一项所述的含微粒大麻素的制剂，其中所述一种或更多种大麻素以基于所述药物制剂约10wt％至50wt％，优选地约10wt％至30wt％，更优选地约20wt％至30wt％的量存在。
19.根据前述权利要求中任一项所述的含微粒大麻素的制剂，其中所述制剂是选自由以下组成的组的口服剂型：粘膜粘附凝胶、片剂、粉末、液体凝胶胶囊、固体胶囊、口服溶液、口服悬浮液、颗粒和挤出物。
20.根据前述权利要求中任一项所述的含微粒大麻素的制剂，用于在治疗需要施用神经保护剂或抗惊厥药物的状况中使用。
21.根据权利要求20所述的用于使用的含微粒大麻素的制剂，用于治疗癫痫发作。
22.根据权利要求20所述的用于使用的含微粒大麻素的制剂，用于治疗德拉韦综合征、伦诺克斯-加斯托综合征、肌阵挛性癫痫、青少年肌阵挛性癫痫、难治性癫痫、精神分裂症、青少年痉挛、韦斯特综合征、婴儿痉挛、难治性婴儿痉挛、结节性硬化复合症、脑肿瘤、神经性疼痛、大麻使用障碍、创伤后应激障碍、焦虑、早期精神病、阿尔茨海默病和孤独症。
23.一种制备根据前述权利要求中任一项的含微粒大麻素的制剂的方法，包括喷雾干燥所述制剂。
24.一种制备根据前述权利要求中任一项的含微粒大麻素的制剂的方法，包括：
i)制备大麻素和pH依赖性释放聚合物的混合物；
ii)产生中间粉末掺合物；
iii)通过热熔挤出机加工所述中间粉末掺合物；
iv)将所述挤出物丸粒化；和
v)将所述丸粒研磨至250-500μm。
25.根据权利要求24所述的方法，其中在步骤(i)之后添加抗氧化剂。
26.根据权利要求24所述的方法，其中在步骤(i)之后添加崩解剂。
27.一种治疗受试者的方法，包括向所述受试者施用根据权利要求1至19中任一项的含微粒大麻素的制剂。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述受试者是人类。
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| CA3150984A1 (fr) * | 2021-02-26 | 2022-08-26 | Eleonor | Composition comprenant au moins un cannabinoide non-euphorisant naturel ou synthetique et son procede de fabrication |
| WO2022187295A1 (en) * | 2021-03-02 | 2022-09-09 | Acid Neutral Alkaline Laboratory | Poloxamer compositions and beverages |
| CA3216851A1 (en) * | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. | Formulations of cannabinoids |
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| WO2023168316A1 (en) * | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Michael Ogburn | Enteric coated dry powdered cannabinoid formulations |
| WO2023200906A1 (en) | 2022-04-12 | 2023-10-19 | Shackelford Pharma Inc. | Treatment of seizure disorders |
| GB2618322A (en) * | 2022-04-29 | 2023-11-08 | 113 Botanicals Ltd | Compositions and methods |
| WO2024155178A1 (ko) * | 2023-01-20 | 2024-07-25 | (주)인벤티지랩 | 칸나비디올을 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
| KR20240140871A (ko) * | 2023-03-17 | 2024-09-24 | 주식회사 씨티씨바이오 | 칸나비디올 수용액 조성물 및 이를 포함하는 칸나비디올 함유 약학 제제 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120231083A1 (en) * | 2010-11-18 | 2012-09-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Sustained release cannabinoid medicaments |
| US20180071210A1 (en) * | 2016-07-01 | 2018-03-15 | GW Research Limited | Cannabinoid formulations |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2008024490A2 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Theraquest Biosciences, Inc. | Oral pharmaceutical formulations of abuse deterrent cannabinoids and method of use |
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| WO2018035030A1 (en) * | 2016-08-15 | 2018-02-22 | Corr-Jensen Inc. | Time release fat-soluble actives |
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