CN113936811A - 一种基于网络药理学及分子对接分析柯里拉京抗宫颈癌作用机制的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医学领域，涉及一种基于网络药理学及分子对接分析柯里拉京抗宫颈癌作用机制的方法。包括以下步骤：S1、活性成分作用靶点筛选；S2、疾病候选靶点识别；S3、构建成分靶点‑疾病靶点网络及筛选核心靶点；S4、对核心靶点富集分析以探讨药物成分作用机制；S5、“成分‑靶点‑通路‑疾病”网络构建与可视化；S6、柯里拉京抗宫颈癌关键靶点分子对接。本发明利用网络药理学技术首次构建了柯里拉京抗宫颈癌的“药物成分‑靶点‑疾病”网络图，揭示了活性成分柯里拉京如何通过“多靶点、多通路、多途径”联合调控发挥其药效。
Description
技术领域
本发明属于生物医学领域，具体涉及一种基于网络药理学及分子对接分析柯里拉京抗宫颈癌作用机制的方法。
背景技术
宫颈癌指发生在宫颈阴道部或移行带处的鳞状上皮细胞和颈管内膜处的柱状上皮细胞交叉处的恶性肿瘤。宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在全球女性恶性肿瘤中居第四位，在某些发展中国家甚至位居首位。对于局部晚期及复发转移的宫颈癌患者，手术和同步放化疗无法完全根除肿瘤组织，因此亟需寻找有效、低毒的治疗方式以提高宫颈癌治疗效果，降低宫颈癌死亡率。
柯里拉京(Corilagin)，1-酰-3,6-六羟基联苯二甲酰基葡萄糖，又称鞣(料)云实精，诃里拉京，柯子次鞣素，是一种天然鞣花单宁。化学式为C27H22O18，分子量为634.45，为灰白色针状结晶粉末，易溶于甲醇、乙醇、丙酮和二甲基亚砜中。迄今为止，柯里拉京已在16科50种植物中被检测出来，是叶下珠、蜜柑草、余甘子、老鹳草、白三草等多种民族药植物主要活性成分之一。现代药理学研究发现柯里拉京具有很大的药用价值，具有抗肿瘤、抗炎、护肝、治疗心血管疾病、抗菌、抗病毒等药理作用。特别是在抗肿瘤方面具有较好的应用前景。目前并无关于柯里拉京体内抗宫颈癌的研究报道。
网络药理学是近年发展起来的一种可用于筛选候选基因或靶点来研究相关疾病功能和药物治疗机制的应用工具。网络药理学优点在于突破了传统“单药物，单靶点”药物研发模式的瓶颈，提供了全新的“多药物，多靶点”互作关系的药物开发新模式和新思路，改进了当前药物研究策略，加速了药物发现进程。
发明内容
本发明目的在于提供一种基于网络药理学及分子对接分析柯里拉京抗宫颈癌作用机制的方法。通过结合多个网络药理学数据库，进行大数据分析，在宫颈癌背景下对可能具有潜在治疗功能的柯里拉京靶点进行全面筛查，发现了之前在宫颈癌中未被研究的MAPK1、SRC、PIK3R1、TP53、HSP90AA1、HRAS、RHOA关键靶点，并预测了柯里拉京在宫颈癌发生发展中具有的调控潜力。
为了实现上述目的，本发明提供一种基于网络药理学及分子对接分析柯里拉京抗宫颈癌作用机制的方法，包括以下步骤：
S1、活性成分作用靶点筛选
Pubchem数据库获取柯里拉京的mol2结构，将其结构输入至PharmMapper与swisstargetprediction数据库中获取柯里拉京作用靶点，并利用Uniport数据库中Z’-score值进行靶蛋白筛选，将获取的靶点蛋白名称转化成相应的基因名称；
S2、疾病候选靶点识别
在疾病靶标数据库DisGeNET、Genecard和OMIM中，以“Cervical cancer”作为关键词检索查找宫颈癌候选靶点，然后与S1所得的成分作用靶点进行交集映射，获得成分-疾病交集靶基因，即柯里拉京抗宫颈癌的作用靶点；
S3、构建成分靶点-疾病靶点网络及筛选核心靶点
采用STRING数据库分析S2的交集靶点，得到靶点蛋白互作网络关系图(PPI网络)及.tsv数据，运用软件分析网络节点的拓扑结构特征参数，确定核心靶点筛选条件并进行后续筛选分析；
S4、对核心靶点富集分析以探讨药物成分作用机制
利用微生信数据分析工具处理数据，对核心靶点进行GO生物过程和KEGG通路注释富集分析，输出相应图表，对照解析柯里拉京抗宫颈癌的作用机制；
S5、“成分-靶点-通路-疾病”网络构建与可视化
运用Cytoscape根据S4结果构建“药物-靶点-通路-疾病”可视化图形；具体应用R语言中“pathview”包将KEGG富集通路的相关靶点映射到通路图，便于进行后续分析；
S6、柯里拉京抗宫颈癌关键靶点分子对接
利用PDB数据库查找关键蛋白的三级结构，保存为pdb格式；将步骤S1得到的mol2格式的柯里拉京与pdb格式的蛋白结构上传至CB-Dock在线分子对接网站进行分子对接。
根据本发明一种优选实施方式，S1中所述的Uniprot数据库筛选阈值为z’-score>0。
根据本发明一种优选实施方式，S3中核心靶点筛选范围上限为拓扑数据中的最大Degree值，下限为Degree中位数。
根据本发明一种优选实施方式，步骤S6中分子对接的受体蛋白是步骤S3根据degree值筛选所获取，配体分子为步骤S1中柯里拉京的mol2结构。使用的CB-Dock网站是一种蛋白-配体在线对接的数据库，它可以自动识别结合位点，计算中心及大小并根据配体自定义配接盒的位置然后通过Autodock Vina准确进行分子对接。
本发明从柯里拉京的化学结构出发，应用网络药理学及分子对接技术预测柯里拉京抗肿瘤的靶点与机制；柯里拉京作为抗宫颈癌药物及功能食品的研发提供一定的理论参考。
本发明的有益效果体现在：
(1)利用网络药理学技术首次构建了柯里拉京抗宫颈癌的“药物成分-靶点-疾病”网络图，揭示了活性成分柯里拉京如何通过“多靶点、多通路、多途径”联合调控发挥其药效。结果：柯里拉京是通过MAPK1、SRC、PIK3R1、TP53、HSP90AA1、HRAS、RHOA等关键相关疾病靶点，调控PI3K/AKT、MAPK、FOXO、HIF-1α分子信号通路发挥抗宫颈癌作用。本发明方法为阐释柯里拉京发挥抗宫颈癌作用研究机制提供了新思路，这些系统生物学信息将在未来的研究中得到验证，进一步为柯里拉京用于宫颈癌的防治提供了前期研究基础。
(2)本发明将药物作用疾病的研究方法网络化、系统化，与传统研究方法相比，将研发范围缩小化，研发目的精确化从而节省了药物研发费用。同时大幅度提高了药物筛选和预测的效率，这给其他鞣质及多酚天然活性成分研发提供了新参考，对我国丰富中药资源的开发与产业化具有突破性意义。
本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
通过结合附图对本发明示例性实施方式进行更详细的描述，本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显。
图1为柯里拉京-宫颈癌交集靶点Venn图。
图2为柯里拉京抗宫颈癌靶点蛋白PPI图。其中：圆形代表靶点蛋白，边为相互作用关系。
图3为柯里拉京潜在标靶基因蛋白互作网络图。
图4为柯里拉京抗宫颈癌GO生物过程气泡图。
图5为柯里拉京抗宫颈癌KEGG通路富集柱状图。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
实施例
1、基于网络药理学及分子对接分析柯里拉京抗宫颈癌作用机制的方法。
1.1、柯里拉京作用靶点筛选
以“Corilagin”为关键词于Pubchem数据库搜索，得到柯里拉京mol2结构式。swisstargetprediction与PharmMapper数据库分别输入柯里拉京mol2结构式获取柯里拉京蛋白作用靶点。经蛋白质数据库Uniprot校验后根据z’-score>0得到最终符合条件的柯里拉京基因靶点。
1.2、宫颈癌候选靶点识别
以“Cervical cancer”为关键词，应用DisGeNET数据库、Genecard数据库和OMIM数据库查相关疾病靶点，其中Genecard数据库筛选条件为：Relevance score>1。然后，将疾病靶点与1.1所得的柯里拉京靶点用生物在线工具(http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/)进行Venn图映射交集处理，获得柯里拉京-宫颈癌交集靶基因。
1.3、构建柯里拉京靶点-宫颈癌靶点网络及筛选核心靶点
将1.2交集靶基因上传到STRING数据库，在Multiple Proteins项下检索Organism:Homo sapiens，分析页面中设定minimum required interaction score:0.400，得到靶点蛋白互作网络及.tsv数据。同时在Cytoscape软件中的NetworkAnalyzer模块分析互作网络中所有节点的拓扑参数，选取节点连接度(degree)、自由度中位数作为核心靶点的筛选条件，筛选范围上限为拓扑数据中的最大Degree值，下限为Degree中位数，符合条件的核心靶点将进行下一步分析。
1.4、对核心靶点富集分析以探讨药物成分作用机制
应用微生信数据分析工具及R语言的“pathview”等相关R包对1.3的核心靶点进行基因本体GO生物过程和KEGG通路富集注释分析，输出其相应的气泡图和柱状图，预测靶点的功能分布，并根据富集因子分析核心通路富集程度，得到关键核心靶点参与的关键通路信息，从而解析柯里拉京抗宫颈癌的作用机制。
1.5、构建网络关系可视化图形
为了更加直观反映药物、靶点、通路与疾病之间的关系，运用Cytoscape软件将药物与靶点、疾病与靶点、核心靶点与关键富集通路的互作关系连接，建立起“药物-靶点-基因本体功能-通路-疾病”关系网络，并对网络图进行可视化展示。
1.6、柯里拉京抗宫颈癌关键靶点分子对接
利用PDB数据库查找1.3筛选出的关键蛋白的三级结构，保存为pdb格式；将步骤S1得到的mol2格式的柯里拉京与pdb格式的蛋白结构上传至CB-Dock在线分子对接网站进行分子对接。
2、结果及讨论
2.1、柯里拉京作用靶点筛选
通过经PharmMapper与swisstargetprediction数据库筛选出与柯里拉京相关的作用靶点，经重复筛除及矫正得到334个柯里拉京靶点。
2.2、宫颈癌候选靶点识别
通过DisGeNET、Genecar和Malacard数据库共收集到7076个宫颈癌相关基因，通过生信在线工具映射处理得到成分-疾病交集靶点222个，见图1。
2.3、构建柯里拉京靶点-宫颈癌靶点网络及筛选核心靶点
应用STRING数据库构建柯里拉京治疗宫颈癌靶点及其功能相关蛋白相互作用网络，得出PPI网络图共有220个节点，666条边，平均节点自由度为6.05，见图2。将STRING数据输出得到的.tsv文件输入到Cytoscape软件，计算柯里拉京-宫颈癌靶点及功能相关蛋白互作网络的拓扑参数(degree值越大节点颜色越深，见图3)，筛选出degree值排名前31的关键靶点，见表1。
表1柯里拉京-宫颈癌31个核心靶点信息
2.4、对核心靶点富集分析以探讨药物成分作用机制
2.4.1、GO生物过程分析
GO富集分析共筛选出685条GO生物学进程，设置PValue＜0.05与FDR＜0.05，得到226条生物学进程，其中生物过程(BP)135条，细胞组成(CC)33条，分子功能(MF)58条。通过微生信在线作图工具对前10个生物进程作图，见图4。其中在生物过程层面，柯里拉京可能在细胞增殖和凋亡中发挥作用，参与生物的基因表达、信号转导、氧化还原、蛋白水解、肽基丝氨酸磷酸化与蛋白质自身磷酸化过程；在细胞组成层面，预测的靶点与细胞的膜、核、胞质、线粒体以及外泌体有关；在分子功能层面，潜在靶点可以影响生物体内蛋白质、ATP以及锌离子的结合，还可能影响蛋白激酶、蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶等酶的活性。
表2关键靶点的GO生物过程富集分析结果
2.4.2、KEGG通路富集分析
通过KEGG富集通路分析后，设置PValue＜0.05与FDR＜0.05，共筛选出105条显著富集的信号通路，排除宽泛通路，最终得到较显著通路17条，见表3。通过微生信作气泡图，如图5所示，气泡图中Enrichment代表富集，颜色代表P值的大小，即富集程度。颜色越红，P值越小，富集程度越高。圆圈大小代表该通路下的靶点数，圆圈越大，表示该通路下的靶点数越多。由图可知，富集因子较大且通路下靶点数较多的通路包括PI3K-Akt信息通路、Ras信息通路、Rap1信息通路、MAPK信息通路、FoxO信息通路和HIF-1信息通路。
表3柯里拉京潜在作用靶点KEGG富集结果
2.6、分子对接结果
CB-Dock是一种蛋白质-配体对接方法，可自动识别结合位点，计算中心和大小，根据查询配体自定义对接盒的位置，然后通过AutoDock Vina准确进行分子对接。将筛选出的31个关键靶点的空间结构与柯里拉京的分子结构上传至CB-Dock在线分子对接网站，得出如表4所示的对接结果。结果显示：对接结果中Vina分值≤-9.0的靶点有13个，说明大部分关键靶点与柯里拉京的结合能力较好。
表4柯里拉京与关键靶点分子对接结果
通过网络药理学研究获得柯里拉京抗宫颈癌的相关通路，柯里拉京潜在抗宫颈癌作用靶蛋白共222个，主要影响226条生物学进程，其中生物过程135条，细胞组成33条，分子功能58条。参与17条肿瘤相关通路的调控，其中潜在靶蛋白主要集中于PI3K/AKT、MAPK、FOXO、HIF-1α信号通路。柯里拉京潜在抗宫颈癌作用靶点蛋白互作网络分析结果表明柯里拉京可能通过作用于MAPK1、SRC、PIK3R1、TP53、HSP90AA1、HRAS、RHOA等关键靶点发挥抗宫颈癌作用，关键靶点主要集中于PI3K/AKT与MAPK信号通路。分子对接结果显示柯里拉京与关键靶点均能较好地结合。综合蛋白互作结果与KEGG富集通路结果推测柯里拉京抗宫颈癌的作用机制可能与PI3K/AKT、MAPK、FOXO、HIF-1α信号通路有关。目前对柯里拉京抗宫颈癌的作用机制的研究仍未涉及它们，因此，基于本发明方法提示，其可作为柯里拉京抗宫颈癌的潜在通路深入探究。本发明结果显示柯里拉京“多靶点-多通路”抗宫颈癌作用特点，可为下一步明确柯里拉京抗宫颈癌的作用靶点及机制验证研究提供科学依据和研究基础。
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。
Claims (4)
1.一种基于网络药理学及分子对接分析柯里拉京抗宫颈癌作用机制的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、活性成分作用靶点筛选
Pubchem数据库获取柯里拉京的mol2结构，将其结构输入至PharmMapper与swisstargetprediction数据库中获取柯里拉京作用靶点，并利用Uniport数据库中Z’-score值进行靶蛋白筛选，将获取的靶点蛋白名称转化成相应的基因名称；
S2、疾病候选靶点识别
在疾病靶标数据库DisGeNET、Genecard和OMIM中，以“Cervical cancer”作为关键词检索查找宫颈癌候选靶点，然后与S1所得的成分作用靶点进行交集映射，获得成分-疾病交集靶基因，即柯里拉京抗宫颈癌的作用靶点；
S3、构建成分靶点-疾病靶点网络及筛选核心靶点
采用STRING数据库分析S2的交集靶点，得到靶点蛋白互作网络关系图及.tsv数据，运用软件分析网络节点的拓扑结构特征参数，确定核心靶点筛选条件并进行后续筛选分析；
S4、对核心靶点富集分析以探讨药物成分作用机制
利用微生信数据分析工具处理数据，对核心靶点进行GO生物过程和KEGG通路注释富集分析，输出相应图表，对照解析柯里拉京抗宫颈癌的作用机制；
S5、“成分-靶点-通路-疾病”网络构建与可视化
运用Cytoscape根据S4结果构建“药物-靶点-通路-疾病”可视化图形；具体应用R语言中“pathview”包将KEGG富集通路的相关靶点映射到通路图，便于进行后续分析；
S6、柯里拉京抗宫颈癌关键靶点分子对接
利用PDB数据库查找关键蛋白的三级结构，保存为pdb格式；将步骤S1得到的mol2格式的柯里拉京与pdb格式的蛋白结构上传至CB-Dock在线分子对接网站进行分子对接。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S1中所述的Uniprot数据库筛选阈值为z’-score>0。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S3中核心靶点筛选范围上限为拓扑数据中的最大Degree值，下限为Degree中位数。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤S6中分子对接的受体蛋白是步骤S3根据degree值筛选所获取，配体分子为步骤S1中柯里拉京的mol2结构。
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