CN113929726A - 一种罗汉果醇衍生化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种罗汉果醇衍生化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113929726A
CN113929726A CN202111400909.2A CN202111400909A CN113929726A CN 113929726 A CN113929726 A CN 113929726A CN 202111400909 A CN202111400909 A CN 202111400909A CN 113929726 A CN113929726 A CN 113929726A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
mogrol
dichloromethane
carrying
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111400909.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113929726B (zh
Inventor
宋静茹
李典鹏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangxi Institute of Botany of CAS
Original Assignee
Guangxi Institute of Botany of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangxi Institute of Botany of CAS filed Critical Guangxi Institute of Botany of CAS
Priority to CN202111400909.2A priority Critical patent/CN113929726B/zh
Publication of CN113929726A publication Critical patent/CN113929726A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113929726B publication Critical patent/CN113929726B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种罗汉果醇衍生化合物及其制备方法和应用。本发明提供的罗汉果醇衍生化合物，具有式I所示结构。本发明提供的罗汉果醇衍生化合物为罗汉果醇3位羟基的选择性氧化的衍生化合物，填补了罗汉果醇3位羟基的选择性氧化的衍生化合物的空白，且本发明提供的罗汉果醇衍生化合物具有良好的抗肿瘤活性，为更进一步研究罗汉果醇衍生化合物在抗肿瘤药物中的研究提供了物质支撑。

Description

一种罗汉果醇衍生化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种罗汉果醇衍生化合物及其制备方法和应用。
背景技术
罗汉果为葫芦科多年生藤本植物的干燥果实，具有润肺通便、止咳化痰的功效。罗汉果醇，英文名称mogrol，是罗汉果皂苷IA1、IE1、IIE、III、IV、IVE、V和赛门苷I等的母核苷元，属葫芦烷型四环三萜，该类三萜由于多羟基、高氧化、空间效应等因素造成化学修饰较难开展。
虽然体外研究表明罗汉果醇对肺癌细胞A549的增殖有明显的抑制活性，但作为天然来源的活性分子，罗汉果醇的活性提升依然十分必要。由于罗汉果醇多个羟基在化学反应中的竞争性，导致基于单一位点羟基改造比较困难。现有的少数报道中，还未见基于罗汉果醇3位羟基的选择性氧化的衍生化合物的制备。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种罗汉果醇衍生化合物及其制备方法和应用。本发明提供的罗汉果醇衍生化合物为罗汉果醇3位羟基的选择性氧化的衍生化合物，填补了罗汉果醇3位羟基的选择性氧化的衍生化合物的空白。
为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了一种罗汉果醇衍生化合物，具有式I所示结构：
Figure BDA0003371454010000011
所述R为
Figure BDA0003371454010000021
本发明还提供了上述所述罗汉果醇衍生化合物的制备方法，包括以下步骤：
将罗汉果醇和2,2-二甲氧基丙烷混合，进行缩丙酮化反应，得到化合物S1；
将所述化合物S1和保护基试剂混合，进行酯化反应，得到化合物S2；
将所述化合物S2和氧化剂混合，进行氧化反应，得到化合物S3；
将所述化合物S3进行水解反应，得到化合物S4；
将所述化合物S4和芳香醛类化合物进行Claisen-Schmidt反应，得到所述罗汉果醇衍生化合物；
所述化合物S1、化合物S2、化合物S3和化合物S4具有如下所示结构：
Figure BDA0003371454010000022
化合物S1
Figure BDA0003371454010000023
化合物S2；
Figure BDA0003371454010000024
化合物S3；
Figure BDA0003371454010000025
化合物S4；
所述化合物S2和S3中R1为-COCH3或
Figure BDA0003371454010000031
所述保护基试剂包括乙酸基试剂或苯甲酰基试剂。
所述芳香醛类化合物包括4-氯苯甲醛、苯甲醛、4-甲基苯甲醛、吡啶-3-甲醛或吡啶-4-甲醛。
优选地，所述罗汉果醇和2,2-二甲氧基丙烷的用量比为1g：2～3mL。
优选地，所述缩丙酮化的温度为20～30℃，时间为20～25h。
优选地，所述保护基试剂和化合物S1的摩尔比为0.3～1.0:1。
优选地，所述酯化反应的温度为20～30℃，时间为20～25h。
优选地，所述氧化反应的温度为20～30℃，时间为0.5～5h。
优选地，所述水解反应优选包括依次进行第一水解反应和第二水解反应；所述第一水解反应优选在碱性条件下进行；所述第二水解反应优选在酸性条件下进行。
优选地，所述化合物S4和芳香醛类化合物的摩尔比为1:1～3；
所述Claisen-Schmidt反应的温度为35～45℃，时间为0.5～3h。
本发明还提供了上述技术方案所述罗汉果醇衍生化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了一种罗汉果醇衍生化合物，具有式I所示结构。本发明提供的罗汉果醇衍生化合物为罗汉果醇3位羟基的选择性氧化的衍生化合物，填补了罗汉果醇3位羟基的选择性氧化的衍生化合物的空白，且本发明提供的罗汉果醇衍生化合物具有优异的抗肺癌活性。
本发明还提供了所述一种罗汉果醇衍生化合物的制备方法，包括以下步骤：将罗汉果醇和2,2-二甲氧基丙烷混合，进行缩丙酮化反应，得到化合物S1；将所述化合物S1和保护基试剂混合，进行酯化反应，得到化合物S2；将所述化合物S2和氧化剂混合，进行氧化反应，得到化合物S3；将所述化合物S3进行水解反应，得到化合物S4；将所述化合物S4和芳香醛类化合物进行Claisen-Schmidt反应，得到所述罗汉果醇衍生化合物。本发明通过以罗汉果醇为原料，经缩丙酮化反应、酯化反应、氧化反应，实现了对罗汉果醇3位羟基的选择性氧化，并进一步经过Claisen-Schmidt反应制备了具有抗肺癌活性的罗汉果醇衍生化合物S5。本发明提供的制备方法，反应条件温和、试剂便宜易得、反应收率高，5步反应的总收率可达14.6～37％。
附图说明
图1为实施例1制备得到的化合物S4的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1制备得到的化合物S4的核磁共振碳谱图；
图3为实施例1制备得到的化合物S4的高分辨质谱图。
图4为实施例1制备得到的化合物S5-1的核磁共振氢谱图；
图5为实施例1制备得到的化合物S5-1的核磁共振碳谱图；
图6为实施例1制备得到的化合物S5-1的高分辨质谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种罗汉果醇衍生化合物，具有式I所示结构：
Figure BDA0003371454010000041
所述R为
Figure BDA0003371454010000042
本发明还提供了上述技术方案所述罗汉果醇衍生化合物的制备方法，包括以下步骤：
将罗汉果醇和2,2-二甲氧基丙烷混合，进行缩丙酮化反应，得到化合物S1；
将所述化合物S1和保护基试剂混合，进行酯化反应，得到化合物S2；
将所述化合物S2和氧化剂混合，进行氧化反应，得到化合物S3；
将所述化合物S3进行水解反应，得到化合物S4；
将所述化合物S4和芳香醛类化合物进行Claisen-Schmidt反应，得到所述罗汉果醇衍生化合物；
所述化合物S1、化合物S2、化合物S3和化合物S4具有如下所示结构：
Figure BDA0003371454010000051
化合物S1；
Figure BDA0003371454010000052
化合物S2；
Figure BDA0003371454010000053
化合物S3；
Figure BDA0003371454010000054
化合物S4。
所述化合物S2和S3中R1为-COCH3或
Figure BDA0003371454010000055
所述保护基试剂包括乙酸基试剂或苯甲酰基试剂。
在本发明中，如无特殊说明，本发明所用原料均优选为市售产品。
本发明将罗汉果醇和2,2-二甲氧基丙烷混合，进行缩丙酮化反应，得到化合物S1。
本发明中，所述罗汉果醇和2,2-二甲氧基丙烷的用量比优选为1g：2～3mL，进一步优选为1g：2～2.5mL。本发明中，所述罗汉果醇优选以罗汉果醇丙酮溶液的形式使用。本发明中，所述罗汉果醇丙酮溶液中罗汉果醇的浓度优选为0.05～0.1g/mL，进一步优选为0.05～0.08g/mL。
本发明中，所述缩丙酮化反应优选在催化剂的条件下进行，所述催化剂优选包括对苯甲磺酸水合物。本发明中，所述催化剂优选以催化剂丙酮溶液形式使用。本发明中，所述罗汉果醇和催化剂的质量比优选为1：(0.8～1.0)，进一步优选为1：(0.8～0.9)。
本发明中，所述混合优选包括将所述罗汉果醇、催化剂与丙酮混合，得到缩丙酮化混合液，然后将所述缩丙酮化混合液与2,2-二甲氧基丙烷进行混合。
本发明中，所述缩丙酮化反应的温度优选为20～30℃，进一步优选为25～30℃；时间为20～25h，进一步优选为24～25h。本发明中，所述缩丙酮化反应优选在搅拌和氮气保护气氛下进行。
本发明中，所述缩丙酮化反应的反应流程如下式所示：
Figure BDA0003371454010000061
所述缩丙酮化反应后，本发明优选还包括将缩丙酮化反应所得料液依次进行洗涤、减压蒸馏和萃取，取有机相；将所得有机相依次进行干燥、过滤、浓缩和纯化。
本发明中，所述洗涤的试剂优选包括饱和碳酸钠水溶液。本发明对所述洗涤的操作不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作即可。
本发明对所述减压蒸馏的操作不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作将丙酮去除即可。
在本发明中，所述萃取的试剂优选包括二氯甲烷和水的混合物；所述混合物中二氯甲烷和水的体积比为1～3：1，进一步优选为1～2:1。本发明所述萃取的次数优选为2～3次。
本发明中，所述干燥的试剂优选为无水Na2SO4。本发明对所述无水Na2SO4的用量不做具体限定，能够去除有机相掺杂的少量水即可。本发明对所述过滤不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作即可，只要能够将干燥的试剂去除即可。本发明对所述浓缩不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作将有机相中的溶剂蒸干即可，具体地，例如旋蒸。
本发明中，所述纯化的方式优选包括硅胶柱层析；所述硅胶柱层析的洗脱剂优选包括二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，所述洗脱剂中二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为4：1。在本发明中，将所述纯化得到的洗脱液优选进行真空浓缩；本发明对所述真空浓缩的操作不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作能够将溶剂去除即可。
得到化合物S1后，本发明将所述化合物S1和保护基试剂混合，进行酯化反应，得到化合物S2。
本发明中，所述保护基试剂优选包括乙酸基试剂或苯甲酰基试剂，进一步优选为乙酸基试剂；所述乙酸基试剂优选包括乙酸酐；所述苯甲酰基试剂优选包括苯甲酰氯。当所述保护剂试剂为乙酸基试剂时，所述化合物S2中的R1为-COCH3，当所述保护剂试剂为苯甲酰基试剂时，所述化合物S2中的R1为
Figure BDA0003371454010000071
本发明中，所述保护基试剂和化合物S1的摩尔比优选为0.3～1.0:1，进一步优选为0.5～1.0:1。
本发明中，所述酯化反应的反应原料优选还包括复合催化剂；所述复合催化剂优选包括胺类缩合剂和吡啶类催化剂的混合物。在本发明中，所述胺类缩合剂优选包括碳二亚胺类化合物或三乙胺；所述碳二亚胺类化合物优选包括二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺。在本发明中，所述吡啶类催化剂优选包括4,4-二甲氨基吡啶。具体地，当所述复合催化剂为碳二亚胺类缩合剂和吡啶类催化剂的混合物时，所述化合物S1、碳二亚胺类缩合剂和吡啶类催化剂的摩尔比优选为(1:1:0.1)～(1:2:0.5)，进一步优选为(1:1.5:0.1)～(1:2:0.3)。当所述复合催化剂为三乙胺和吡啶类催化剂的混合物时，所述化合物S1、三乙胺和吡啶类催化剂的摩尔比优选为(1:5:0.1)～(1:10:0.5)。
本发明中，所述酯化反应的反应介质优选包括二氯甲烷，所述二氯甲烷与化合物S1的用量比优选为20～30mL:0.2～1g，进一步优选为20～25mL:0.2～1g。
本发明中，所述酯化反应优选包括将保护基试剂、胺类缩合剂和吡啶类催化剂溶解于二氯甲烷中，得到酯化反应混合液；然后将化合物S1与所述酯化反应混合液混合，进行酯化反应。
本发明中，所述酯化反应的温度为20～30℃，进一步优选为25～30℃；时间为20～25h，进一步优选为24～25h。本发明中，所述酯化反应优选在搅拌的条件下进行。
所述酯化反应后，本发明优选还包括将所述酯化反应所得料液进行萃取，所得有机相依次进行浓缩和纯化。
在本发明中，所述萃取的试剂优选为二氯甲烷和水的混合液，所述混合液中二氯甲烷和水的体积比优选为1～3：1，进一步优选为1:1；所述萃取的次数优选为2～3次。
本发明中，所述纯化的方式优选为硅胶柱层析，所述硅胶柱层析的洗脱方式优选为等梯度洗脱；所述硅胶柱层析的洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合液，所述洗脱剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1。在本发明中，所述硅胶住层析得到的洗脱液优选进行真空浓缩；本发明对所述真空浓缩的操作不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作能够将溶剂去除即可。
本发明中，所述酯化反应的反应流程为：
Figure BDA0003371454010000081
得到化合物S2后，本发明将所述化合物S2和氧化剂混合，进行氧化反应，得到化合物S3。
本发明中，所述化合物S2优选在溶解的状态下进行，所述溶解用溶剂优选为丙酮或二氯甲烷。
本发明中，所述氧化剂优选包括三氧化铬氧化剂，所述三氧化铬氧化剂优选为Jones氧化剂或PCC氧化剂。本发明中，当所述氧化剂为Jones氧化剂时，所述化合物S2和氧化剂的用量比优选为0.7～1.0g：0.8～1.0mL，进一步优选为0.7～1.0g：0.85～1.0mL。当所述氧化剂为PCC氧化剂时，所述化合物S2和氧化剂的质量比优选为1.5～2.0：1，进一步优选为1.6～1.8：1。
本发明中，所述氧化反应优选包括将化合物S2进行溶解，得到氧化反应混合液，然后将Jones氧化剂滴加至氧化反应混合液。
本发明中，当所述氧化剂为Jones氧化剂时，所述氧化反应的温度优选为20～30℃，进一步优选为20～25℃，时间为0.5～2h，进一步优选为1～2h。当所述氧化剂为PCC氧化剂时，所述氧化反应的温度为20～30℃，进一步优选为20～25℃，时间为2～5h，进一步优选为2～3h。
所述氧化反应优选在搅拌的条件下进行。
所述氧化反应后，本发明优选还包括将所述氧化反应所得料液进行过滤、减压浓缩。本发明对所述减压浓缩不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作即可。
本发明中，所述氧化反应的反应流程为：
Figure BDA0003371454010000091
得到化合物S3后，本发明将所述化合物S3进行水解反应，得到化合物S4。
本发明中，所述化合物S3优选以化合物S3甲醇溶液的形式使用；所述化合物S3甲醇溶液的浓度优选为0.01～0.1g/mL，进一步优选为0.03～0.08g/mL。
本发明中，所述水解反应优选包括依次进行第一水解反应和第二水解反应。
本发明中，所述第一水解反应优选在碱性环境下进行，所述碱性环境优选由氢氧化钠提供。本发明中，所述第一水解反应的温度优选为20～35℃，进一步优选为25～30℃，所述碱性水解反应的时间优选为1～5h，进一步优选为2～5h。本发明中，所述第一水解反应优选在搅拌的条件下进行。
本发明中，所述第一水解反应能够脱除乙酰基保护基。
本发明中，所述第二水解反应优选在酸性环境下进行，所述酸性环境的pH优选为2～3；所述酸性环境优选由盐酸提供。所述第二水解反应的温度优选为20～35℃，进一步优选为25～30℃，所述第二水解反应的时间优选为0.5～3h，进一步优选为1～2h。本发明中，所述第二水解反应优选在搅拌的条件下进行。
本发明中，所述第二水解反应能够脱除缩丙酮保护基。
所述水解反应后，本发明优选还包括将所述水解反应得到的料液依次进行减压蒸馏、萃取，所得有机相进行浓缩、纯化。
本发明对所述减压蒸馏的操作不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作能够将所述水解反应料液中的甲醇去除即可。
在本发明中，所述萃取的试剂优选为二氯甲烷和水的混合液，所述混合液中二氯甲烷和水的体积比优选为1～3：1，进一步优选为1:1；所述萃取的次数优选为2～3次。
本发明中，所述纯化的方式优选包括硅胶柱层析；所述硅胶柱层析的洗脱剂优选包括二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，所述洗脱剂中二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为1：1。在本发明中，将所述纯化得到的洗脱液优选进行真空浓缩；本发明对所述真空浓缩的操作不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作能够将溶剂去除即可。
本发明中，所述水解反应的反应流程为：
Figure BDA0003371454010000101
得到化合物S4后，本发明将所述化合物S4和芳香醛类化合物进行Claisen-Schmidt反应，得到所述罗汉果醇衍生化合物。
本发明中，所述化合物S4优选溶解后进行反应，所述溶解的试剂优选为甲醇或乙醇；所述化合物S4与溶解的试剂用量比优选为80～110mg：5mL，进一步优选为80～100mg：5mL。
本发明中，所述芳香醛类化合物优选包括4-氯苯甲醛、苯甲醛、4-甲基苯甲醛、吡啶-3-甲醛或吡啶-4-甲醛，进一步优选为4-氯苯甲醛。本发明中，所述化合物S4和芳香醛类化合物的摩尔比优选为1:1～3，进一步优选为1:1～2。
本发明中，所述Claisen-Schmidt反应优选在碱性条件下进行，所述碱性环境优选由氢氧化钠提供。本发明中，所述化合物S4和氢氧化钠的质量比为8～11:1，进一步优选为8～10:1。
本发明中，所述Claisen-Schmidt反应优选包括将所述化合物S4溶解，所得溶液与氢氧化钠进行混合，得到反应混合液；然后将所述混合液与芳香醛类化合物混合，进行Claisen-Schmidt反应。
本发明中，所得溶液与氢氧化钠进行混合的方式优选为搅拌，本发明对所述搅拌的转速和时间不做具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作将反应原料混合均匀即可。本发明中，所述温度优选为优选为35～45℃，进一步优选为40～45℃；时间优选为0.5～1.5h，进一步优选为1～1.5h。
本发明中，所述Claisen-Schmidt反应的温度优选为优选为35～45℃，进一步优选为40～45℃；时间优选为0.5～3h，进一步优选为1～3h。所述Claisen-Schmidt反应优选在搅拌的条件下进行。
所述Claisen-Schmidt反应后，本发明优选还包括将反应所得料液萃取、浓缩，所得浓缩物进行纯化。本发明中，所述纯化优选包括将所得浓缩物进行纯化。
本发明对Claisen-Schmidt反应所述料液的萃取用试剂和萃取次数优选同水解反应后的萃取操作相同，此处不再赘述。本发明对所述浓缩不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作除去料液中的有机溶剂即可。
本发明中，所述纯化的方式优选包括硅胶柱层析；所述硅胶柱层析的洗脱剂优选包括二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，所述洗脱剂中二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为1：1。在本发明中，将所述纯化得到的洗脱液优选进行真空浓缩；本发明对所述真空浓缩的操作不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作能够将溶剂去除即可。
本发明还提供了所述罗汉果醇衍生化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
下面结合实施例对本发明提供的罗汉果醇衍生化合物及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将1.0g罗汉果醇、0.8g对苯甲磺酸水合物溶解在20mL丙酮中，然后加入2.0mL 2,2-二甲氧基丙烷，在25℃搅拌条件下缩丙酮化反应24h，得到缩丙酮化反应料液；将所得缩丙酮化反应料液用10mL饱和碳酸钠水溶液洗涤，洗涤后所得料液进行减压蒸馏，去除溶剂，所得固体进行萃取，萃取用的有机溶剂为10mL二氯甲烷，萃取2次，合并二氯甲烷相，将所得二氯甲烷相依次经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩所得粗品经硅胶柱层析(硅胶柱层析的洗脱液为二氯甲烷和乙酸乙酯体积比为4：1的混合液)，收集洗脱液，然后将所得洗脱液进行真空浓缩，去除洗脱液中的有机溶剂，得到976mg产物化合物S1，产率为90％。
将99mg乙酸酐，620mg二环己基碳二亚胺和50mg 4-二甲氨基吡啶溶解于20mL二氯甲烷中，然后加入1.0g化合物S1，在温度为25℃的条件下搅拌24小时，发生酯化反应。反应结束后，将反应所得料液与20mL二氯甲烷和水的混合液进行萃取(萃取的试剂为二氯甲烷和水的体积比为1:1)，萃取2次，合并二氯甲烷相，将所得二氯甲烷相浓缩后进行硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液(石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1)，得到799mg化合物S2，收率为74％。
将799mg化合物S2溶解于丙酮中，缓慢滴加0.85ml Jones氧化剂，在25℃条件下搅拌1h，进行氧化反应。将氧化反应所得料液减压浓缩，去除溶剂，得到795mg粗产物S3。
将795mg化合物S3溶解于10mL甲醇，加入114mg氢氧化钠，在25℃、搅拌的条件下进行第一水解反应3h后，加入浓盐酸调节pH值为2，进行第二水解反应2h。随后将反应料液减压蒸馏，去除甲醇，所得固体经10mL水和二氯甲烷的混合液(水和二氯甲烷的体积比为1：1)萃取2次，二氯甲烷相合并后依次进行浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，洗脱剂中二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为1：1)，然后将洗脱液进行真空浓缩，得到522mg产物S4，产率为77％。
将100mg化合物S4溶解于5mL甲醇中，然后加入10mg氢氧化钠，加热至40℃搅拌1h，随后加入32mg 4-氯苯甲醛，继续搅拌进行Claisen-Schmidt反应2h，反应所得料液经10mL水和二氯甲烷的混合液(混合液中水和二氯甲烷的体积比为1：1)萃取2次，合并二氯甲烷相后减压浓缩，所得粗品进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比为1:1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，硅胶柱层析所得洗脱液进行真空浓缩，去除溶剂，得到90mg所述罗汉果醇衍生化合物S5-1，产率为72％。
图1为实施例1制备得到的化合物S4的核磁共振氢谱图，图谱信息为：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.63(d,1H,6.0Hz),3.99(dd,1H,5Hz,11.5Hz),3.35-3.32(m,1H),2.72-2.67(m,2H),2.64-2.60(m,1H),2.43-2.38(m,1H),2.33-2.29(m,1H),1.97-1.82(m,5H),1.70(d,1H,7.5Hz),1.63-1.61(m,1H),1.51-1.44(m,3H),1.40-1.26(m,5H),1.24(s,3H),1.23(s,3H),1.21(s,3H),1.16(s,3H),1.13(s,3H),0.94(d,3H,6.5Hz),0.97(s,3H),0.89(s,3H)。
图2为实施例1制备得到的化合物S4的核磁共振碳谱图，图谱信息为：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ215.3,143.9,119.5,78.8,78.6,73.3,51.7,50.5,49.6,47.4,43.0,40.6,40.1,38.7,36.7,35.9,34.2,33.2,29.9,28.5,28.2,28.1,26.8,25.4,24.2,23.4,22.9,19.0,18.7,16.9。
图3为实施例1制备得到的化合物S4(分子式：C30H50O4)的高分辨质谱图，从图3可知[M+Na]+:理论值497.3607，实际值497.3538。
图4为实施例1制备得到的化合物S5的核磁共振氢谱图，图谱信息为：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.39-7.37(m,2H),7.34-7.31(m,3H),5.71(d,1H,6.0Hz),3.94-3.90(m,2H),3.31-3.29(m,1H),2.47-2.40(m,2H),2.34-2.28(m,1H),1.95-1.77(m,4H),1.75-1.70(m,3H),1.55-1.50(m,1H),1.45-1.42(m,2H),1.37-1.33(m,2H),1.30(s,3H),1.28(s,3H),1.25-1.22(m,2H),1.19(s,3H),1.18(s,3H),1.13(s,3H),0.87-0.86(br,6H),0.81(s,3H)。
图5为实施例1制备得到的化合物S5-1的核磁共振碳谱图，图谱信息为：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ206.0,143.5,137.4,134.4,134.2,132.5,131.5,128.7,120.1,78.8,78.2,73.3,50.4,49.5,49.3,47.3,43.0,40.7,39.7,37.6,35.8,34.2,33.2,31.3,28.4,28.3,28.1,27.3,26.7,24.9,23.9,23.4,18.6,16.9.
图6为实施例1制备得到的化合物S5-1(分子式：C37H53ClO4)的高分辨质谱图，从图6可知[M+Na]+:理论值619.3530，实际值619.3535。
实施例2
将1.0g罗汉果醇、0.8g对苯甲磺酸水合物溶解在20mL丙酮中，然后加入2.0mL 2,2-二甲氧基丙烷，在25℃下缩丙酮化反应24h，得到缩丙酮化反应料液；将所得缩丙酮化反应料液用10mL饱和碳酸钠水溶液洗涤，洗涤后所得料液进行减压蒸馏，去除溶剂，所得固体进行萃取，萃取的试剂为10mL二氯甲烷和水的混合液(混合液中二氯甲烷和水的体积比为1:1)，萃取2次，合并二氯甲烷相，将所得二氯甲烷相依次经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩所得粗品经硅胶柱层析(硅胶柱层析的洗脱液为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液(二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为4：1))，收集洗脱液，然后将所得洗脱液进行真空浓缩，去除洗脱液中的有机溶剂，得到976mg产物化合物S1，产率为90％。
将19.8mg乙酸酐，124mg二环己基碳二亚胺和10mg 4-二甲氨基吡啶溶解于20mL二氯甲烷中，然后加入化合物200mg化合物S1，在温度为25℃的条件下搅拌24小时，发生酯化反应。反应结束后，将所得料液与20mL二氯甲烷和水的混合液进行萃取(萃取的试剂为二氯甲烷和水的体积比为1:1)，萃取2次，合并二氯甲烷相，将所得二氯甲烷相浓缩后进行硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液(石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1)，得到161mg化合物S2，收率为75％。
将161mg S2溶解于二氯甲烷中，缓慢滴加95mg PCC氧化剂，在25℃的条件下搅拌2h，进行氧化反应。将氧化反应所得料液过滤、减压浓缩，去除溶剂，得到158mg粗产物S3。
将158mg粗产物S3溶解于5mL甲醇，加入23mg氢氧化钠，在25℃、搅拌的条件下进行第一水解反应3h后，加入浓盐酸调节pH值为2，进行第二水解反应2h。随后将反应料液减压蒸馏，所得固体经10mL水和二氯甲烷的混合液(水和二氯甲烷的体积比为1:1)萃取2次，二氯甲烷相合并后依次进行浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，洗脱剂中二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为1：1)，然后将洗脱液进行真空浓缩，得到82mg产物S4，产率为60％。
将82mg S4溶解于5mL甲醇中，然后加入10mg氢氧化钠，加热至40℃搅拌1h，随后加入26mg 4-氯苯甲醛，继续搅拌进行Claisen-Schmidt反应2h，反应所得料液经10mL水和二氯甲烷的混合液(混合液中水和二氯甲烷的体积比为1:1)萃取2次，合并二氯甲烷相后减压浓缩，所得粗品进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比为1:1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，硅胶柱层析所得洗脱液进行真空浓缩，去除溶剂，得到66mg所述罗汉果醇衍生化合物S5-1，产率为64％。
实施例3
本实施例与实施例1的区别仅仅在于将4-氯苯甲醛替换为苯甲醛，制备得到的罗汉果醇衍生化合物S5-2，产率为33.8％。
实施例4
本实施例与实施例1的区别仅仅在于将4-氯苯甲醛替换为4-甲基苯甲醛制备得到的罗汉果醇衍生化合物S5-3，产率为17％。
实施例5
本实施例与实施例1的区别仅仅在于将4-氯苯甲醛替换为吡啶-3-甲醛，制备得到的罗汉果醇衍生化合物S5-4，产率为36.4％。
实施例6
本实施例与实施例1的区别仅仅在于将4-氯苯甲醛替换为吡啶-4-甲醛，制备得到的罗汉果醇衍生化合物S5-5，产率为14.6％。
对比例1
将1.0g罗汉果醇、0.8g对苯甲磺酸水合物溶解在20mL丙酮中，然后加入2.0mL 2,2-二甲氧基丙烷，在25℃条件下缩丙酮化反应24h，得到缩丙酮化反应料液；将所得缩丙酮化反应料液用10mL饱和碳酸钠水溶液洗涤，洗涤后所得料液进行减压蒸馏，去除溶剂，所得固体进行萃取，萃取的试剂为10mL二氯甲烷和水的混合液(混合液中二氯甲烷和水的体积比为1:1)，萃取2次，合并二氯甲烷相，将所得二氯甲烷相依次经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩所得粗品经硅胶柱层析(硅胶柱层析的洗脱液为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液(二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为4：1))，收集洗脱液，然后将所得洗脱液进行真空浓缩，去除洗脱液中的有机溶剂，得到976mg产物化合物S1，产率为90％。
将198mg乙酸酐，620mg二环己基碳二亚胺和50mg 4-二甲氨基吡啶溶解于20mL二氯甲烷中，然后加入化合物1.0g化合物S1，在温度为25℃的条件下搅拌12小时，发生酯化反应。反应结束后，将反应所得料液与20mL二氯甲烷和水的混合液进行萃取(萃取的试剂为二氯甲烷和水的体积比为1:1)，萃取2次，合并二氯甲烷相，将所得二氯甲烷相浓缩后进行硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液(石油醚和乙酸乙酯的体积比为6：1)，得到267mg化合物S2，收率为25％。
将267mg S2溶解于丙酮中，缓慢滴加0.28ml Jones氧化剂，在25℃下搅拌反应1h，进行氧化反应。将氧化反应所得料液减压浓缩，去除溶剂，得到265mg粗产物S3。
将265mg粗产物S3溶解于10mL甲醇，加入38mg氢氧化钠，在25℃下进行第一水解反应3h后，加入浓盐酸调节pH值为2，进行第二水解反应2h。随后将反应料液减压蒸馏，所得固体经10mL水和二氯甲烷的混合液(水和二氯甲烷的体积比为1:1)萃取2次，二氯甲烷相合并后依次进行浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，洗脱剂中二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为1：1)，然后将洗脱液进行真空浓缩，得到180mg产物S4，产率为79％。
将100mg S4溶解于5mL甲醇中，然后加入10mg氢氧化钠，加热至40℃搅拌1h，随后加入32mg 4-氯苯甲醛，继续搅拌进行Claisen-Schmidt反应2h，反应所得料液经10mL水和二氯甲烷的混合液(混合液中水和二氯甲烷的体积比为1:1)萃取2次，合并二氯甲烷相后减压浓缩，所得粗品进行硅胶柱层析，洗脱剂为体积比为1:1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液，硅胶柱层析所得洗脱液进行真空浓缩，去除溶剂，得到81mg所述罗汉果醇衍生化合物S5-1，产率为64.8％。
本发明还对实施例和对比例制备得到的罗汉果醇衍生化合物对非小细胞肺癌细胞的抑制活性进行检测，检测方法和结果如下。
检测方法：分别取处于对数生长期，生长状态良好的A549，NCI-H460，H1299，H1975细胞，以2000个/孔，接入96孔板，设空白组(DMSO)，样品组及药物组(STSP阳性对照组)，37℃培养过夜(在细胞孔周围孔内加入100μL无菌PBS)。
根据待测化合物的预设测试浓度(50、25、12.5、6.25、3.125μM)，加入20μL/孔已配置好的化合物工作液到细胞板中，细胞板在37℃，5％CO2培养箱，避光孵育72小时。结束孵育后，细胞加入CCK8，加入量为10μL/孔，置于37℃，5％CO2培养箱中孵育4小时。在酶标仪上测定450nm波长处的吸光度，计算抑制率。
抑制率＝(ODS-ODNC)/(ODSTSP-ODNC)×100％
ODs：样品孔的吸光值(细胞+培养基+待测化合物)
ODNC：阴性孔吸光值(细胞+培养基+DMSO)
ODSTSP：STSP孔吸光值(细胞+培养基+10μM STSP)
根据抑制率与浓度，在GraphpadPrism中作图，从中计算出待测样品对各种肺癌细胞的半抑制浓度即IC50，测试结果见表1。
表1肺癌细胞的半抑制浓度的检测结果
Figure BDA0003371454010000171
实验结果证明，罗汉果醇衍生物S5-1、S5-2、S5-3、S5-4和S5-5对A549，NCI-H460，H1975，H1299细胞的增殖均表现出优于罗汉果醇的抑制能力，具有显著的抗肺癌活性。其中，化合物S5-1对A549和NCI-H460的细胞增殖抑制能力最优。该发明为发现罗汉果醇系列抗肺癌药物提供了有效的方法。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种罗汉果醇衍生化合物，其特征在于，具有式I所示结构：
Figure FDA0003371452000000011
所述R为
Figure FDA0003371452000000012
2.权利要求1所述的罗汉果醇衍生化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将罗汉果醇和2,2-二甲氧基丙烷混合，进行缩丙酮化反应，得到化合物S1；
将所述化合物S1和保护基试剂混合，进行酯化反应，得到化合物S2；
将所述化合物S2和氧化剂混合，进行氧化反应，得到化合物S3；
将所述化合物S3进行水解反应，得到化合物S4；
将所述化合物S4和芳香醛类化合物进行Claisen-Schmidt反应，得到所述罗汉果醇衍生化合物；
所述化合物S1、化合物S2、化合物S3和化合物S4具有如下所示结构：
Figure FDA0003371452000000013
所述化合物S2和S3中R1为-COCH3或
Figure FDA0003371452000000021
所述保护基试剂包括乙酸基试剂或苯甲酰基试剂。
所述芳香醛类化合物包括4-氯苯甲醛、苯甲醛、4-甲基苯甲醛、吡啶-3-甲醛或吡啶-4-甲醛。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述罗汉果醇和2,2-二甲氧基丙烷的用量比为1g：2～3mL。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述缩丙酮化的温度为20～30℃，时间为20～25h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述保护基试剂和化合物S1的摩尔比为0.3～1.0:1。
6.根据权利要求2或5所述的制备方法，其特征在于，所述酯化反应的温度为20～30℃，时间为20～25h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为20～30℃，时间为0.5～5h。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应包括依次进行第一水解反应和第二水解反应；所述第一水解反应在碱性条件下进行；所述第二水解反应在酸性条件下进行。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物S4和芳香醛类化合物的摩尔比为1:1～3；
所述Claisen-Schmidt反应的温度为35～45℃，时间为0.5～3h。
10.权利要求1所述罗汉果醇衍生化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
CN202111400909.2A 2021-11-24 2021-11-24 一种罗汉果醇衍生化合物及其制备方法和应用 Active CN113929726B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111400909.2A CN113929726B (zh) 2021-11-24 2021-11-24 一种罗汉果醇衍生化合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111400909.2A CN113929726B (zh) 2021-11-24 2021-11-24 一种罗汉果醇衍生化合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113929726A true CN113929726A (zh) 2022-01-14
CN113929726B CN113929726B (zh) 2022-08-19

Family

ID=79288142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111400909.2A Active CN113929726B (zh) 2021-11-24 2021-11-24 一种罗汉果醇衍生化合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113929726B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170283844A1 (en) * 2014-09-11 2017-10-05 The State of Israel, Ministry of Agriculture & Rural Development, Argricultural Research Organiza Methods of producing mogrosides and compositions comprising same and uses thereof
CN110903340A (zh) * 2019-12-09 2020-03-24 沈阳药科大学 四环三萜衍生物及其药物组合物和应用
CN112679571A (zh) * 2020-12-24 2021-04-20 广西壮族自治区中国科学院广西植物研究所 一种罗汉果醇衍生物单体、其制备方法及应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170283844A1 (en) * 2014-09-11 2017-10-05 The State of Israel, Ministry of Agriculture & Rural Development, Argricultural Research Organiza Methods of producing mogrosides and compositions comprising same and uses thereof
CN110903340A (zh) * 2019-12-09 2020-03-24 沈阳药科大学 四环三萜衍生物及其药物组合物和应用
CN112679571A (zh) * 2020-12-24 2021-04-20 广西壮族自治区中国科学院广西植物研究所 一种罗汉果醇衍生物单体、其制备方法及应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HE, LAN: "《Synthesis and antitumor activity of cholest-4α-methyl-7-en-3β-ol derivatives》", 《 STEROIDS》 *
MA, LU: "《Synthesis and anti-cancer activity studies of dammarane-type triterpenoid derivatives》", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
WANG, DA-YUAN: "《Synthesis and evaluation of HIF-1α inhibitory activities of novel panaxadiol derivatives》", 《 BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113929726B (zh) 2022-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3524844A (en) Epipodophyllotoxin glucoside derivatives
Schmitz et al. Xesto-and halenaquinone derivatives from a sponge, Adocia sp., from Truk lagoon
Pettit et al. Antineoplastic agents. 119. Isolation and structure of bryostatins 10 and 11
Haines The introduction of unsaturated linkages into some carbohydrates and alditol derivatives
TAKAHASHI et al. Studies on the constituents of medicinal plants. XX. The constituent of the vines of Menispermum dauricum DC.
Raffauf et al. Antitumor plants. 11. Diterpenoid and flavonoid constituents of Bromelia pinguin L
CN101463058B (zh) 羊毛脂烷型三萜化合物海莲酸、其衍生物及其制备方法和用途
CN112300104B (zh) 马齿苋中一种木脂素类化合物及其提取分离方法和应用
CN113929726B (zh) 一种罗汉果醇衍生化合物及其制备方法和应用
CN111533772B (zh) 环烯醚萜类化合物的制备方法、环烯醚萜类化合物及应用
Singh et al. Structure and stereochemistry of paristerone, a novel phytoecdysone from the tubers of Paris polyphylla
CN107164422B (zh) 续随子二萜醇衍生物的转化方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途
CN109942658B (zh) 一类杂萜化合物及其制备方法与应用和抗肿瘤的药物
Hufford et al. New stemodane diterpenes from Stemodia maritima
Kakinuma et al. Nuclear magnetic resonance and structure of hygromycin (Homomycin) 1
Xu et al. Two new steroidal alkaloids from Fritillaria ussuriensis
CN108948105B (zh) 一种单葡萄糖醛酸甘草次酸的化学合成方法
Shen et al. Ent-kaurene diterpenoids from Rabdosia eriocalyx
WO2018145578A1 (zh) 一种黄芪甲苷的合成方法
US3723506A (en) Oxidation of sugars
CN115073406A (zh) 一种桉烷型倍半萜内酯类tba衍生物及其用途
CN108125962B (zh) 苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
ABE et al. Teikaside A, a pregnane glycoside of Trachelospermum asiaticum
US4496485A (en) Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones
US4190589A (en) Coriolin derivatives and process for producing the same

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant