CN113917157B - 一种gmfb作为干预肝硬化治疗靶向的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及肝硬化治疗技术领域，尤其是涉及GMFB作为干预肝硬化治疗靶向的应用。本发明中GMFB敲除可以显著改善大鼠的Lee’s指数，并且明显改善肝硬化所引起的结节明显、结节间隔薄及出现大量的纤维化组织，以及可以对抗肝纤维化中明显的胶原纤维，降低了胶原蛋白比例面积(CPA)。本发明提供了GMFB介导肝硬化的可能，可以通过干扰技术下调肝硬化大鼠肝脏细胞中GMFB蛋白的表达，从而改善肝硬化病理程度，帮助患者提高生活质量，缓解病情。本发明GMFB可作为肝硬化的治疗靶点，早期干预GMFB可能对肝硬化的发生发展起预防作用。

Description

一种GMFB作为干预肝硬化治疗靶向的应用
技术领域
本发明涉及肝硬化治疗技术领域，尤其是涉及一种GMFB作为干预肝硬化治疗靶向的应用。
背景技术
肝硬化导致全球发病率和死亡率不断上升，是全世界人类常见的死亡原因。肝硬化发病率高、病程长，同时随着疾病发展，部分患者可逐渐出现癌前病变、甚至进展为肝细胞癌(HCC)。这不仅严重影响患者的生活质量，还给患者家庭和社会带来严重的经济负担，因此肝硬化的预防和治疗已经成为目前急需解决的全球性公共卫生问题。
肝硬化是一种常见的慢性肝病，以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征。肝硬化是由不同的肝损伤机制引起的，导致坏死和纤维化；组织学特征为弥漫性结节再生，周围有致密纤维间隔，随后肝实质消失和肝结构塌陷，共同导致肝血管结构明显扭曲。这种扭曲导致门静脉血流阻力增加，从而导致门静脉高压和肝脏合成功能障碍。临床上，肝硬化被视为终末期疾病，除非进行肝移植，否则必然导致死亡，唯一的预防策略是筛查食管静脉曲张和肝细胞癌。因此，肝硬化患者管理的新理念应该是预防和早期干预，以稳定疾病进展，避免或延迟临床失代偿和肝移植的需要。
胶质细胞成熟因子beta(Glia maturation factor beta,GMFB)最早是从牛脑分离纯化的17kd酸性胞浆蛋白，进化上高度保守，在中枢神经系统主要由星形胶质细胞产生，对脑组织生长、分化和再生有重要的作用，其表达在发育期上调，成年明显降低。在大鼠视网膜GMFB仅在Muller细胞表达，从胚胎14天到成年均表达。新近研究显示GMFB是一种促炎因子，与人中枢神经系统退行性疾病密切相关，如阿茨海默病和帕金森病。GMFB基因敲除小鼠能够抵抗实验性自身免疫性脑炎和MPTP的毒性。
发明内容
基于现有技术中尚未有报道研究GMFB与肝硬化之间存在关系的现状。本发明的提供一种GMFB作为干预肝硬化治疗靶向的应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的第一个目的是提供GMFB基因作为肝硬化的生物标记物的应用。
在本发明的一个实施方式中，GMFB基因作为肝硬化状态下肝脏组织病变的生物标记物的应用。
本发明的第二个目的是提供GMFB作为肝硬化治疗靶向的应用。
在本发明的一个实施方式中，GMFB作为肝硬化状态下肝脏组织病变的生物标记物的应用。
本发明的第三个目的是提供GMFB基因作为生物标记物在制备肝硬化早期诊断或病程进展的试剂/试剂盒中的应用。
本发明的第四个目的是提供GMFB作为生物标记物在制备肝硬化早期诊断或病程进展的试剂/试剂盒中的应用。
本发明的第五个目的是提供敲除GMFB基因或抑制GMFB基因表达的物质在制备预防和/或治疗肝硬化的产品中的应用。
在本发明的一个实施方式中，敲除GMFB基因或抑制GMFB基因表达的物质在制备改善肝硬化所引起的结节明显、结节间隔薄及出现纤维化组织症状的产品中的应用。
在本发明的一个实施方式中，敲除GMFB基因或抑制GMFB基因表达的物质在制备对抗肝纤维化中胶原纤维化的产品中的应用。
在本发明的一个实施方式中，敲除GMFB基因或抑制GMFB基因表达的物质在制备降低胶原蛋白比例面积的产品中的应用。
在本发明的一个实施方式中，敲除GMFB基因或抑制GMFB基因表达的物质在制备降低DEN诱导的胶原蛋白Col1a3和Col3a1的mRNA水平的产品中的应用。
本发明的第六个目的是提供降低GMFB含量或活性的物质在制备预防和/或治疗肝硬化的产品中的应用。
在本发明的一个实施方式中，降低GMFB含量或活性的物质包括化学合成的shGMFB，或包含shGMFB的载体，其中，shGMFB为小发卡GMFB寡核苷酸(small hairpin GMFB，shGMFB)。
本发明的第七个目的是提供检测肝脏细胞中GMFB蛋白表达量的试剂在制备肝硬化诊断试剂或试剂盒中的应用。
为了研究GMFB在肝硬化发展进程中可能通过相应通路参与脂代谢从而出现异常代谢，本发明在野生型和GMFB基因敲除的SD大鼠制备肝硬化(11周)模型，同时在不同的时间点，处死大鼠、进行Lee’s指数计算、观察肝硬化的形态变化等，明确了GMFB基因敲除大鼠对肝硬化的抵抗作用。
由于通过增强对肝硬化及癌前病变的认识，加强对肝硬化患者的筛查，结合影像学及病理学的特点，积极鉴别肝硬化结节的性质，正确诊断癌前病变与HCC，将有助于提高癌前病变及早期HCC的确诊率，改善患者的临床预后。基于本发明的发现，GMFB作为一个介导炎症发生的因子，在干预肝硬化方面或许发挥着很重要的作用。
本发明研究发现GMFB敲除可以显著改善大鼠的Lee’s指数，并且明显改善肝硬化所引起的结节明显、结节间隔薄及出现大量的纤维化组织，以及可以对抗肝纤维化中明显的胶原纤维，降低了胶原蛋白比例面积(CPA)，说明GMFB敲除后肝硬化病变情况明显得到改善。
本发明提供了GMFB介导肝硬化的可能，可以通过干扰技术下调肝硬化大鼠肝脏细胞中GMFB蛋白的表达，从而改善肝硬化病理程度，帮助患者提高生活质量，缓解病情。
具体而言，本发明首先通过每周对饲养在SPF级环境的SD大鼠进行体重称量、体长及尾长测量，进行Lee’s指数计算，发现GMFB敲除可以显著改善大鼠的Lee’s指数，提示GMFB基因敲除肝硬化程度减轻。HE染色可以观察肝硬化形态病变，本发明通过HE染色结果发现肝硬化病理条件下，即WT-DEN组，肝硬化结节明显、结节间隔薄及出现大量的纤维化组织；GMFB敲除大鼠可以明显改善肝硬化所引起的形态病变。Masson染色和天狼星红染色是目前公认的诊断肝硬化病变程度的标准。紧接着，通过Masson染色观察到肝硬化病理条件下，肝纤维化中的胶原纤维明显，而GMFB敲除大鼠可以对抗肝纤维化；天狼星红染色发现肝硬化病理条件下，胶原蛋白比例面积(CPA)明显增加，同样肝硬化结节明显、结节间隔显著及出现大量的纤维化组织，而GMFB敲除后胶原蛋白比例面积(CPA)降低，此病变情况明显得到改善。这说明GMFB可作为肝硬化的治疗靶点，早期干预GMFB可能对肝硬化的发生发展起预防作用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明研究发现GMFB与干预肝硬化之间的关系，本发明基于大鼠的研究，发现敲除GMFB可以显著改善大鼠的Lee’s指数，说明GMFB基因敲除能够改善肝硬化；
(2)本发明研究发现GMFB敲除以明显改善肝硬化所引起的结节明显、结节间隔薄及出现大量的纤维化组织；
(3)本发明研究发现GMFB敲除可以对抗肝纤维化中明显的胶原纤维；
(4)本发明研究发现GMFB敲除后胶原蛋白比例面积(CPA)降低，说明GMFB敲除后肝硬化病变情况明显得到改善；
(5)本发明研究发现GMFB敲除降低DEN诱导的胶原蛋白Col1a3和Col3a1的mRNA水平。
附图说明
图1为常对照(PBS)和肝硬化病理(DEN)情况下，野生型(WT)及GMFB敲除(KO)SD大鼠Lee’s值变化示意图。
图2为正常对照(PBS)和肝硬化病理(DEN)11周情况下，野生型(WT)及GMFB敲除(KO)SD大鼠肝脏HE染色结果示意图。
图3为正常对照(PBS)和肝硬化病理(DEN)11周情况下，野生型(WT)及GMFB敲除(KO)SD大鼠肝脏Masson染色结果示意图。
图4为正常对照(PBS)和肝硬化病理(DEN)11周情况下，野生型(WT)及GMFB敲除(KO)SD大鼠肝脏天狼星红染色结果示意图。
图5为正常对照(PBS)和肝硬化病理(DEN)11周情况下，野生型(WT)及GMFB敲除(KO)SD大鼠肝脏胶原蛋白Col1a3和Col3a1的mRNA结果示意图。
具体实施方式
本发明提供了GMFB基因作为肝硬化的生物标记物的应用。
在一个实施方式中，GMFB基因作为肝硬化状态下肝脏组织病变的生物标记物的应用。
本发明还提供GMFB作为肝硬化治疗靶向的应用。
在一个实施方式中，GMFB作为肝硬化状态下肝脏组织病变的生物标记物的应用。
本发明还提供GMFB基因作为生物标记物在制备肝硬化早期诊断或病程进展的试剂/试剂盒中的应用。
本发明还提供GMFB作为生物标记物在制备肝硬化早期诊断或病程进展的试剂/试剂盒中的应用。
本发明还提供敲除GMFB基因或抑制GMFB基因表达的物质在制备预防和/或治疗肝硬化的产品中的应用。
在一个实施方式中，敲除GMFB基因或抑制GMFB基因表达的物质在制备改善肝硬化所引起的结节明显、结节间隔薄及出现纤维化组织症状的产品中的应用。
在一个实施方式中，敲除GMFB基因或抑制GMFB基因表达的物质在制备对抗肝纤维化中胶原纤维化的产品中的应用。
在一个实施方式中，敲除GMFB基因或抑制GMFB基因表达的物质在制备降低胶原蛋白比例面积的产品中的应用。
在一个实施方式中，敲除GMFB基因或抑制GMFB基因表达的物质在制备降低DEN诱导的胶原蛋白Col1a3和Col3a1的mRNA水平的产品中的应用。
本发明还提供降低GMFB含量或活性的物质在制备预防和/或治疗肝硬化的产品中的应用。
在一个实施方式中，降低GMFB含量或活性的物质包括化学合成的shGMFB，或包含shGMFB的载体，其中，shGMFB为小发卡GMFB寡核苷酸(small hairpin GMFB，shGMFB)。
本发明还提供检测肝脏细胞中GMFB蛋白表达量的试剂在制备肝硬化诊断试剂或试剂盒中的应用。
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
以下实施例中，肝硬化大鼠模型的建立：采用雄性野生型SD大鼠和GMFB敲除SD大鼠，约250克。SD大鼠腹腔注射二乙基亚硝胺(Diethylnitrosamine,DEN)，注射剂量按大鼠体重的1％进行，一般连续注射11周建立肝硬化模型，同时注射PBS设立相应的正常对照组；SPF级环境培养。
实施例1
GMFB敲除大鼠的Lee’s显著改善
每周对饲养在SPF级环境的SD大鼠进行体重称量、体长及尾长测量，进行Lee’s指数计算；结果见图1。
图1表明，GMFB敲除大鼠的Lee’s显著改善。
实施例2
GMFB敲除大鼠可以明显改善肝硬化所引起的形态病变
(1)石蜡切片：将SD大鼠脱颈处死后，胸腹部T字切口，取肝脏组织。用4％多聚甲醛固定24h。对组织进行漂洗、脱水、透明后浸蜡进行包埋，将蜡块切片(3μm)，贴于载玻片上置60℃烘箱中烤片30min-1h。
(2)HE染色：
二甲苯Ⅰ5min，二甲苯Ⅱ5min，二甲苯Ⅲ5min，无水乙醇1min，95％酒精1min，75％酒精1min，自来水冲洗数秒，苏木素染色液2min，自来水冲洗数秒，分化液快速分化后温水冲洗返蓝，伊红染色液染1min，75％酒精30s，95％酒精30s，无水乙醇30s，二甲苯透明1min。
封片，晾干；结果见图2。
图2表明：肝硬化病理条件下，即WT-DEN组，肝硬化结节明显、结节间隔薄及出现大量的纤维化组织；GMFB敲除大鼠可以明显改善肝硬化所引起的形态病变。
实施例3
GMFB敲除大鼠可以对抗肝纤维化
(1)石蜡切片：将SD大鼠脱颈处死后，胸腹部T字切口，取肝脏组织。用4％多聚甲醛固定24h。对组织进行漂洗、脱水、透明后浸蜡进行包埋，将蜡块切片(3μm)，贴于载玻片上置60℃烘箱中烤片30min-1h。
(2)染色：切片常规脱蜡至水，用配制好的Weigert铁苏木素染色5～10min；用酸性乙醇分化液分化，水洗；用Masson蓝化液返蓝，水洗；蒸馏水洗1min；丽春红品红染色液染色5～10min；在上述操作过程中按蒸馏水:弱酸溶液＝2:1比例配制弱酸工作液，用弱酸工作液洗1min；磷钼酸溶液洗1～2min；用配制好的弱酸工作液洗1min；直接入苯胺蓝染色液中染色1～2min；用配制好的弱酸工作液洗1min；95％乙醇快速脱水,无水乙醇脱水3次，每次5～10s；二甲苯透明3次，每次1～2min。中性树胶封固；
封片，晾干；结果见图3。
图3表明：肝硬化病理条件下，即WT-DEN组，肝纤维化中的胶原纤维明显，GMFB敲除大鼠可以对抗肝纤维化。
实施例4
GMFB敲除胶原蛋白比例面积(CPA)明显降低
(1)石蜡切片：将SD大鼠脱颈处死后，胸腹部T字切口，取肝脏组织。用4％多聚甲醛固定24h。对组织进行漂洗、脱水、透明后浸蜡进行包埋，将蜡块切片(3μm)，贴于载玻片上置60℃烘箱中烤片30min-1h。
(2)染色：Weigert铁苏木素染色液染色10-20min；酸性分化液分化数秒；自来水洗5-10min，蒸馏水洗一次；天狼星红染色液滴染1h；流水稍微冲洗，去除切片表面染液；
封片，晾干；结果见图4。
图4表明：肝硬化病理条件下，即WT-DEN组，胶原蛋白比例面积(CPA)明显增加，同样肝硬化结节明显、结节间隔显著及出现大量的纤维化组织；GMFB敲除后胶原蛋白比例面积(CPA)降低，此病变情况明显得到改善。
实施例5
GMFB敲除降低了DEN诱导的胶原蛋白Col1a3和Col3a1的mRNA水平
将SD大鼠脱颈处死后，胸腹部T字切口，取肝脏组织。提取肝脏组织RNA，进行逆转录，设计大鼠Col1a3和Col3a1引物，而后进行RT-qPCR实验。结果见图5。
图5表明：肝硬化条件下，胶原蛋白Col1a3和Col3a1的mRNA水平显著升高；GMFB敲除降低了DEN诱导的胶原蛋白Col1a3和Col3a1的mRNA水平。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.敲除GMFB基因的物质在制备预防和/或治疗肝硬化的产品中的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，敲除GMFB基因的物质在制备改善肝硬化所引起的结节明显、结节间隔薄及出现纤维化组织症状的产品中的应用。
3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，敲除GMFB基因的物质在制备对抗肝纤维化中胶原纤维化的产品中的应用。
4.根据权利要求1所述应用，其特征在于，敲除GMFB基因的物质在制备降低DEN诱导的胶原蛋白Col1a3和Col3a1的mRNA水平的产品中的应用。
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