CN113908346A - 一种放射性管腔支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种放射性管腔支架及其制备方法，涉及含有放射性物质的医疗器械技术领域；该放射性管腔支架包括裸支架、聚合物涂层和放射性核素，聚合物涂层均匀覆盖在裸支架的表面，放射性核素通过聚合物涂层标记在裸支架上；该放射性管腔支架的制备方法，包括无配体标记、有配体标记两种制备方法，无配体制备方法是将放射性核素直接标记在聚合物涂层支架表面，有配体制备方法是利用配体将放射性核素标记在聚合物涂层支架表面，本发明将对放射性支架的临床应用产生极大的推动作用，有望提高患者的治疗效果。

Description

一种放射性管腔支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及含有放射性物质的医疗器械技术领域，尤其涉及一种放射性管腔支架及其制备方法。
背景技术
恶性胆道梗阻指胆道狭窄阻碍胆汁从肝脏流入十二指肠，产生梗阻性黄疸等症状，通常由胰腺癌和胆管癌引起。但是由于患者早期没有明显症状，被诊断时通常已是无法切除的阶段，只有10％-20％的患者可以接受手术。切除后的3年和5年生存率仍然很低，分别为18-52％和5-31％。对于不能切除的患者，植入胆道梗阻支架被认为是缓解瘙痒、胆管炎、疼痛和黄疸的首选方式。然而，目前临床上所用的支架只起到引流的作用，对肿瘤没有抑制作用，而在临床医疗工作中，常常存在实体肿瘤向内生长形成癌栓、肿瘤过度生长压迫腔道、上皮细胞增生、凝块堆积的情况，导致支架置入后6个月内50％的支架再狭窄率，这已成为影响疗效的关键因素。其中，肿瘤向支架内生长造成了66％-68％的支架再狭窄，远远高于其它的原因，因此，支架的长期通畅对于治疗恶性肿瘤和延长患者生存率至关重要。
随着介入放射学的发展，腔内近距离放射治疗(Intraluminal Brachytherapy，ILBT)为恶性胆道梗阻的成功治疗提供了机遇。ILBT使用的放射性同位素通常有125I(碘-125)、192Ir(铱-192)、60Co(钴-60)、90Y(钇-90)等。其中，125I种子由于具有众多优点而被广泛使用，它是一种圆柱形近距离治疗源，由钛封装。现有的125I种子放射性支架的设计主要有三种方法：125I种子链、“捆绑”式支架、125I种子一体化支架。
但存在以下问题：
1、现有的放射性支架设计只有少数几个放射性粒子附着在支架上，而支架本身覆盖的面积要大得多，这导致了较差的辐射剂量均匀性，导致局部受到过多的辐射剂量照射，而辐射剂量过少的区域仍然会使肿瘤向支架内生长，这可能会影响患者疗效；
2、现有的放射性支架设计在置入时，患者需要接受多次穿刺手术，这增加了治疗成本和风险；
3、现有的放射性支架设计方法生产条件苛刻，生产成本高，价格昂贵。
因此，本领域的技术人员致力于开发一种简单便捷的方法，实现在支架上对金属及非金属治疗放射性核素的标记。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种标记有放射性核素的管腔支架及其制备方法，可以用于治疗官腔恶性肿瘤。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种放射性管腔支架，其特征在于包括裸支架(1)、聚合物涂层(2)和放射性核素(3)，所述聚合物涂层(2)均匀覆盖在裸支架(1)的内表面和外表面，所述放射性核素(3)通过聚合物涂层(2)标记在裸支架(1)上。
所述的放射性管腔支架的制备方法，包括无配体标记、有配体标记两种制备方法。
无配体制备方法是将放射性核素直接标记在聚合物涂层支架表面，包括以下步骤：
步骤1.1制备聚合物涂层支架
将聚合物溶液与裸支架置于pH＝8.5的Tris-HCl缓冲液中反应，得到聚合物涂层支架，洗涤支架，在5mM的高碘酸钠溶液中进行高碘酸钠氧化过夜；
步骤1.2标记放射性核素
将聚合物涂层支架与非金属放射性核素、氯胺T于PBS缓冲液中反应，用超纯水洗涤，再次进行聚合物涂层反应，再用5mM的高碘酸钠氧化过夜；
有配体制备方法是利用配体将放射性核素标记在聚合物涂层支架表面，包括以下步骤：
步骤2.1制备聚合物涂层支架
将聚合物溶液与支架于pH＝8.5的Tris-HCl缓冲液中反应，得到聚多巴胺涂层的支架，洗涤支架；
步骤2.2聚合物涂层支架与配体通过官能团偶联；
步骤2.3标记放射性核素
将步骤2.2获得的支架与非金属放射性核素、氯胺T于PBS缓冲液中反应，再次进行聚合物涂层反应，再用5mM高碘酸钠氧化过夜。
进一步地，所述聚合物含有酚羟基、氨基或者羧基官能团。
优选的，所述聚合物为邻苯二酚基团的儿茶酚类聚合物。
最优选的，所述聚合物选自多巴胺、去甲肾上腺素、领苯二酚中的一种。
进一步地，所述放射性核素选自125I、131I、177Lu、90Y、166Ho中的一种或多种，放射性核素不限于上述核素，其他可以用于组织间近距离治疗肿瘤的核素均可选择。
进一步地，所述配体为含有巯基、氨基、羧基的化合物。
优选的，所述配体选自DOTA、NOTA、DTPA及其衍生物或者含有氨基的酪氨酸中任一种或多种。
优选的，所述聚合物涂层反应使用的聚合物溶液浓度为2mg/mL，反应时间是4h。
优选的，所述裸支架为自膨式金属支架。
本发明的技术优势在于：
1、邻苯二酚基团的儿茶酚类化合物能够在弱碱性环境发生氧化自聚合，并在不同基材表面都能形成聚合物涂层，包括贵金属、氧化物、聚合物、半导体和陶瓷。
粘附过程简单，只需将底物简单地浸泡在聚合物的溶液中，缓冲到典型的海洋环境中(10mM Tris-HCl缓冲液，pH 8.5)，即可在底物表面自发沉积薄的聚合物膜。
2、邻苯二酚基团的儿茶酚类聚合物涂层表面官能团丰富，是一个用于二次反应的极其通用的平台，可以根据不同的功能用途改造涂层。
本发明通过表面涂覆聚多巴胺高分子聚合物对支架进行表面改性，制备稳定性高、不易降解、具有一定韧性的聚合物涂层，涂层生产方式简单，高效便捷。
3、通过聚合物涂层，将放射性核素标记在支架表面，是一种无配体标记方式，能够确保核素在支架表面结合牢固、不易脱落，降低对正常组织的损伤，制备方式简单，是一种简便易行的方法，具有实用性和经济效益，降低了放射性支架的生产成本；
4、本发明涉及的放射性支架的核素标记方法为有配体标记和无配体标记方法，有配体的标记方法是通过聚多巴胺涂层中多巴胺的胺基团与酪氨酸、DOTA或DOTA的衍生物、NOTA或NOTA的衍生物结合，进而将实现碘和金属核素螯合在DOTA或DOTA的衍生物、NOTA或NOTA的衍生物上标记，大大提高了支架上标记的核素的适用性；
5、实现放射性核素的广谱标记，可单独标记多种放射性核素，如125I、131I、177Lu、166Ho和90Y的标记等，建立了一种全面的标记方法，不仅能实现对多种不同核素在支架表面的单独标记，并且能实现在多种支架表面的核素标记，拓宽放射性支架的应用；
6、本发明只需要术中一步置入即可将支架和放射性核素同时到达胆道梗阻部位，降低了患者术中以及术后感染的风险。
附图说明
图1是本发明的制备过程示意图；
图2是本发明实施例1中制备的聚多巴胺涂层前后的支架的结构示意图(左：裸支架；右：聚多巴胺涂层后的支架)；
图3是本发明实施例1中制备的聚多巴胺涂层的支架的扫描电镜(SEM)表征图；
图4是本发明实施例1中聚多巴胺涂层前后的支架的X射线光电子能谱(XPS)表征图；
图5是本发明实施例1中碘标记的支架的X射线光电子能谱(XPS)表征图；
图6是本发明实施例1中仅涂层PDA(聚多巴胺)以及涂层PDA之后标记131I的标记率比较图；
图7是本发明实施例1中制备的无配体标记131I支架的放射化学稳定性图；
图8是本发明实施例2中制备酪氨酸配体标记131I的放射化学稳定性图；
图9是本发明实施例3中制备酪氨酸配体标记131I的放射化学稳定性图。
具体实施方式
以下参考说明书附图介绍本发明的多个优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
本发明基本原理为利用邻苯二酚基团的儿茶酚类聚合物涂层进行放射性核素的有配体及无配体标记。
无配体标记即在支架涂层聚合物之后，直接标记放射性核素131I或125I，也可以通过聚合物的邻苯二酚基团螯合放射性金属核素(如177Lu、90Y)和非放金属元素(如165Ho)等。稳定的金属元素掺杂在儿茶酚类化合物涂敷层，通过反应堆中子辐照支架，产生放射性核素。
有配体标记通过在支架的邻苯二酚基团的儿茶酚类聚合物涂层表面结合配体如DOTA、NOTA或其衍生物，利用配体对放射性金属核素的螯合作用，将放射性金属核素标记在支架表面。
具体方案通过以下实施例来说明：
实施例1
本实施例以聚多巴胺涂层标记131I核素放射性支架(简称stent@PDA-131I)及其合成方法为例。
聚多巴胺标记碘的原理：聚多巴胺涂层标记碘-131核素放射性支架，首先是聚多巴胺涂层自聚合在裸金属支架表面，然后使用高碘酸钠进一步氧化聚多巴胺涂层，用于标记的放射性碘的化学形式为Na131I,I-必须被氧化成高价的氧化态I2或I+才能标记到有机化合物分子上去。使用氯胺T氧化Na131I，氯胺T(N-氯代对苯磺酰胺钠盐)，在水溶液中产生次氯酸，次氯酸可以将I-氧化成I2，I2通过亲电取代反应攻击聚多巴胺中的酚羟基的邻位碳，从而标记在支架表面，Na131I被氯胺T还原成高价的碘-131单质后，通过亲电攻击聚多巴胺的酚羟基的邻位碳标记到支架表面，最后再次进行聚多巴胺涂层的包裹。
制备方法包括如下步骤：
(1)支架在异丙醇、超纯水中各超声清洗10min。称量10mg多巴胺于玻璃瓶中，向玻璃瓶中加入5mL Tris-HCl(pH 8.5)缓冲液，配成2mg/mL的多巴胺溶液，将支架完全浸入多巴胺溶液中，在磁力搅拌下常温反应4h，用超纯水冲洗5min，支架在5mM NaIO4溶液中浸泡过夜进行氧化处理，氧化后再用水洗涤支架5min，以去除大的PDA聚集体。
从附图2可观察到反应体系由无色变为棕色再到深棕色，最后变成黑色，从侧面说明了多巴胺单体发生了聚合，支架表面失去金属光泽。
(2)将大约100μCi的131I在0.6mL离心管里混合。向Na131I溶液中加入80μg氯胺T，接着放入聚多巴胺涂层的支架，用PBS悬浮液(pH＝7.5)将反应体系补足到0.5mL，以保证液体能够完全浸泡支架。室温下振荡10分钟，取出支架，用pH＝7.5的PBS缓冲液洗涤支架，分别测定支架、洗涤液和反应剩余溶液的放射性活度；
(3)将已经标记131I的放射性支架在2mg/mL多巴胺溶液中磁力搅拌1h，然后超纯水洗涤支架，再次用5mM NaIO4溶液氧化过夜，最终得到所需的支架。
核素标记率测定：分别取最终产品、洗涤液和反应剩余溶液，测其放射性活度，依据下式计算标记率：
核素标记率(％)＝产品的放射性活度/(产品的放射性活度+洗涤液+反应剩余溶液)×100％；
核素标记稳定性表征：将支架浸泡在DMEM+10％FBS溶液中，测1、2、4、8、12、16天支架和DMEM+10％FBS溶液中的放射性活度，放射性化学稳定性＝支架放射性活度/(支架+DMEM+10％FBS溶液放射性活度)×100％，得到稳定性曲线。
表征：取未涂层的支架和涂层聚多巴胺涂层的支架，进行扫描电镜和X射线光电子能谱的表征。各项表征结果见附图。
附图3是裸支架和聚多巴胺涂层后的支架弯折后的扫描电镜照片，图中可以看出，聚多巴胺涂层后的支架即使在经历严格的形变之后没有涂层脱落，聚多巴胺涂层具有良好的稳定性。
附图4是裸支架和聚多巴胺涂层后的支架XPS谱图，XPS表征结果说明聚多巴胺涂层确实涂层在了支架表面。
附图5是碘标记的支架的XPS表征图，出现了碘元素的特征结合能峰，说明碘成功标记在支架表面。
附图6是碘-131的标记率，仅涂层PDA的131I的标记率约为50％，而在用高碘酸钠氧化之后，标记率达到60％。图7为本发明实施例中制备的131I支架在DMEM+10％FBS中的放射化学稳定性图。
实施例2
本实施例以聚多巴胺涂层配体标记131I放射性支架(简称Tyr-stent@PDA-131I)及其合成方法为例。
在本实施例的Tyr-stent@PDA-131I中，配体采用酪氨酸(Tyrosine)，酪氨酸首先通过迈克尔加成反应结合在支架表面的聚多巴胺涂层上，131I标记是通过其亲电攻击酪氨酸酚羟基的邻位碳，从而将131I标记在支架表面。通过酪氨酸进行碘标记是131I的标记的常规方法。
制备方法包括如下步骤：
(1)支架在异丙醇、超纯水中各超声清洗10min。称量10mg多巴胺于玻璃瓶中，向玻璃瓶中加入5mL Tris-HCl(pH 8.5)缓冲液，配成2mg/mL的多巴胺溶液，将支架完全浸入多巴胺溶液中，在磁力搅拌下常温反应4h，用超纯水冲洗5min，用水洗涤支架5min，以去除大的PDA聚集体。
可观察到反应体系由无色变为棕色再到深棕色，最后变成黑色，说明多巴胺单体发生了聚合，支架表面失去金属光泽。
(2)0.2mg的酪氨酸溶解在0.5mL的pH＝8.5,Tris-HCl缓冲液中，放入实施例2的(1)中PDA包裹后的支架，于35℃振荡24h。
(3)将大约100uCi的131I在0.5mL离心管里混合。向Na131I溶液中加入80ug氯胺T，接着放入实施例2的(2)的支架，用PBS悬浮液(pH＝7.5)将反应体系补足到0.5mL，以保证溶液能够完全浸泡支架。室温下振荡10分钟，取出支架，用pH＝7.5的PBS缓冲液洗涤支架，分别测定支架、洗涤液和反应剩余溶液的放射性活度；
(4)将已经标记131I的放射性支架在2mg/mL多巴胺溶液中磁力搅拌1h，然后超纯水洗涤支架，再次用5mM NaIO4溶液氧化过夜，得到最终所需的支架。
支架的放射性标记效率、放射化学稳定性的表征同实施例1。结果显示标记率约为45％，在DMEM+10％FBS中16天内的稳定性如附图8所示，在16天内的稳定性在75％以上，具有良好的放射化学稳定性。
实施例3
本实施例以聚多巴胺涂层有配体标记131I放射性支架(简称Tyr-stent@PDA-131I)及其合成方法为例。
在本实施例的Tyr-stent@PDA-131I中，配体采用酪氨酸(Tyrosine)，酪氨酸首先通过迈克尔加成反应结合在支架表面的聚多巴胺涂层上，此时，131I亲电攻击酪氨酸酚羟基的邻位碳，从而将131I标记在支架表面，此为碘-131的有配体标记方法。
制备方法包括如下步骤：
(1)支架在异丙醇、超纯水中各超声清洗10min。称量10mg多巴胺于玻璃瓶中，向玻璃瓶中加入5mL Tris-HCl(pH 8.5)缓冲液，配成2mg/mL的多巴胺溶液，将支架完全浸入多巴胺溶液中，在磁力搅拌下常温反应4h，用超纯水冲洗5min，用水洗涤支架5min，以去除大的PDA聚集体。
可观察到反应体系由无色变为棕色再到深棕色，最后变成黑色，说明多巴胺单体发生了聚合，支架表面失去金属光泽。
(2)0.1mg的酪氨酸溶解在0.5mL的pH＝8.5,Tris-HCl缓冲液中，放入实施例3的(1)中PDA包裹后的支架，于60℃水浴2h。
(3)将大约100uCi的131I在0.5mL离心管里混合。向Na131I溶液中加入80ug氯胺T，接着放入实施例3的(2)的支架，用PBS悬浮液(pH＝7.5)将反应体系补足到0.5mL，以保证溶液能够完全浸泡支架。室温下振荡10分钟，取出支架，用pH＝7.5的PBS缓冲液洗涤支架，分别测定支架、洗涤液和反应剩余溶液的放射性活度；
(4)将已经标记131I的放射性支架在2mg/mL多巴胺溶液中磁力搅拌1h，然后超纯水洗涤支架，再次用5mM NaIO4溶液氧化过夜，得到最终所需的支架。
支架的放射性标记效率、放射化学稳定性的表征同实施例1。结果显示标记率约为45％，酪氨酸的偶联率是2.13±0.06％，在DMEM+10％FBS中8天内的稳定性如附图9所示，在8天内的稳定性在75％以上，具有良好的放射化学稳定性。
实施例4
本实施例以聚多巴胺涂层有配体标记131I放射性支架(简称Tyr-stent@PDA-131I)及其合成方法为例。
Tyr-stent@PDA-131I中，配体采用酪氨酸(Tyrosine)，酪氨酸的羧基与聚多巴胺的氨基发生脱水缩合反应，然后结合在支架表面的聚多巴胺涂层上，此时，131I亲电攻击酪氨酸酚羟基的邻位碳，从而将131I标记在支架表面，此为131I的有配体标记方法。
制备方法包括如下步骤：
(1)支架在异丙醇、超纯水中各超声清洗10min。称量10mg多巴胺于玻璃瓶中，向玻璃瓶中加入5mL Tris-HCl(pH 8.5)缓冲液，配成2mg/mL的多巴胺溶液，将支架完全浸入多巴胺溶液中，在磁力搅拌下常温反应4h，用超纯水冲洗5min，用水洗涤支架5min，以去除大的PDA聚集体。
可观察到反应体系由无色变为棕色再到深棕色，最后变成黑色，说明多巴胺单体发生了聚合，支架表面失去金属光泽。
(2)取一定量的EDC和NHS用于活化酪氨酸的羧基，其中，物质的量的比是n(EDC)＝n(NHS)＝1.5n(Tyr)＝1.5n(PDA)，其中m(Tyr)＝0.02365mg，混合溶液震荡2小时，活化羧基之后，将活化后的酪氨酸加入到实施例3的(1)中PDA包裹后的支架中，于常温下振荡24h。
(3)将大约100uCi的131I在0.6mL离心管里混合。向Na131I溶液中加入80ug氯胺T，接着放入实施例2的(3)的支架，用PBS悬浮液(pH＝7.5)将反应体系补足到0.5mL，以保证溶液能够完全浸泡支架。室温下振荡10分钟，取出支架，用pH＝7.5的PBS缓冲液洗涤支架，分别测定支架、洗涤液和反应剩余溶液的放射性活度；
(4)将已经标记131I的放射性支架在2mg/mL多巴胺溶液中磁力搅拌1h，然后超纯水洗涤支架，再次用5mM NaIO4溶液氧化过夜，得到最终所需的支架。
支架的放射性标记效率、放射化学稳定性的表征同实施例1。131I的标记率约为43％。
实施例5
本实施例以聚多巴胺涂层标记钇-90核素放射性支架(简称stent@PDA-90Y)及其合成方法为例。
stent@PDA-90Y中，支架表面的聚多巴胺含有邻苯二酚基团，该基团能够螯合多种金属离子。因此，90Y通过聚多巴胺的螯合作用标记在支架表面，最终得到标记有钇-90的放射性支架。
制备方法包括如下步骤：
(1)支架在异丙醇、超纯水中各超声清洗10min。称量10mg多巴胺于玻璃瓶中，向玻璃瓶中加入5mL Tris-HCl(pH＝8.5)缓冲液，配成2mg/mL的多巴胺溶液，将支架完全浸入多巴胺溶液中，在磁力搅拌下常温反应4h，用超纯水冲洗5min，以去除大的PDA聚集体。
可观察到反应体系由无色变为棕色再到深棕色，最后变成黑色，说明多巴胺单体发生了聚合，支架表面失去金属光泽。
(2)加入约1mCi的90Y于0.5mL的离心管中，再加入实施例6的(1)的聚多巴胺涂层后的支架，常温下振荡20-30min。用水洗涤支架。
核素标记率测定：分别取最终支架产品、洗涤液和反应剩余溶液，测其放射性活度，依据下式计算标记率：
核素标记率(％)＝产品的放射性活度/(产品的放射性活度+洗涤液+反应剩余溶液)×100％；
核素标记稳定性表征：将支架浸泡在DMEM+10％FBS溶液中，测定16天内支架和DMEM+10％FBS溶液的放射性活度，放射性化学稳定性＝支架放射性活度/(支架+DMEM+10％FBS溶液放射性活度)×100％，作出稳定性曲线。
实施例6
本实施例以聚多巴胺涂层标记镥-177放射性支架(简称stent@PDA-177Lu)及其合成方法为例。
stent@PDA-177Lu中，支架表面的聚多巴胺含有邻苯二酚基团，该基团能够螯合多种金属离子，因此，177Lu通过聚多巴胺的螯合作用标记在支架表面，最终得到标记有177Lu的放射性支架。
制备方法包括如下步骤：
(1)支架在异丙醇、超纯水中各超声清洗10min。称量10mg多巴胺于玻璃瓶中，向玻璃瓶中加入5mL Tris-HCl(pH 8.5)缓冲液，配成2mg/mL的多巴胺溶液，将支架完全浸入多巴胺溶液中，在磁力搅拌下常温反应4h，用超纯水冲洗5min，以去除大的PDA聚集体。
可观察到反应体系由无色变为棕色再到深棕色，最后变成黑色，说明多巴胺单体发生了聚合，支架表面失去金属光泽。
(2)加入约1mCi的177Lu于0.5mL的离心管中，再加入实施例7的(1)的聚多巴胺涂层后的支架，常温下振荡20-30min。用水洗涤支架。
支架的放射性标记效率、放射化学稳定性的表征同实施例5。
实施例7
本实施例以中子辐照多巴胺涂层标记稳定性核素钬-165放射性支架(简称stent@PDA-166Ho)及其合成方法为例，其中，165Ho通过聚合预掺杂策略结合在支架表面。
在本实施例的stent@PDA-166Ho中，支架表面的聚多巴胺含有邻苯二酚基团，该基团能够螯合多种金属离子。聚合预掺杂策略是指在多巴胺聚合的同时加入金属离子，稳定性核素165Ho通过聚多巴胺的螯合作用掺杂进聚多巴胺涂层，掺杂有165Ho的聚多巴胺涂层进而通过非共价相互作用结合在支架表面，制备得到稳定性核素165Ho标记的支架，然后支架进行中子辐照，使得165Ho辐照后产生放射性核素165Ho，最终得到标记有166Ho的放射性支架。
制备方法包括如下步骤：
(1)支架在异丙醇、超纯水中各超声清洗10min。
(2)称量10mg多巴胺、10mg氯化钬于玻璃瓶中，向玻璃瓶中加入5mL Tris-HCl(pH＝8.5)缓冲液，其中，多巴胺的浓度为2mg/mL，氯化钬的浓度为2mg/mL，将支架完全浸入混合溶液中，然后在磁力搅拌下常温反应4h，用超纯水洗涤支架。
(3)将标记有稳定性核素165Ho的支架进行中子辐照，对稳定同位素165Ho反应堆辐照生产放射性核素166Ho，从而得到标记有放射性核素166Ho的放射性支架。
掺杂金属质量表征：为了得到支架表面掺杂的金属离子的质量百分比，用王水将标记有稳定性核素的支架表面的涂层消解下来，消化后的溶液在80℃水浴下过夜进行赶酸，赶酸之后的溶液用于ICP-MS(电感耦合等离子体质谱)的测试，从而得到掺杂的金属离子的质量百分比，进而计算出单位面积支架的金属离子的质量。
放射性核素剂量表征：使用放射性活度仪测试放射性支架的放射剂量；
中子活化率表征：中子活化率＝活化的钬的质量/掺杂的钬的质量×100％；
核素标记稳定性表征：将放射性支架浸泡在DMEM+10％FBS溶液中，测定16天内支架和DMEM+10％FBS溶液的放射性活度，放射性化学稳定性＝支架放射性活度/(支架+DMEM+10％FBS溶液放射性活度)×100％，作出稳定性曲线。
实施例8
本实施例以中子辐照多巴胺涂层标记稳定性核素165Ho放射性支架(简称stent@PDA-166Ho)及其合成方法为例，其中，165Ho通过聚合后掺杂策略结合在支架表面。
在本实施例的stent@PDA-166Ho中，支架表面的聚多巴胺含有邻苯二酚基团，该基团能够螯合多种金属离子。聚合后掺杂策略包括以下步骤，首先，聚多巴胺涂层通过非共价相互作用涂敷在支架表面，稳定元素165Ho通过聚多巴胺的螯合作用螯合在聚多巴胺涂层上，从而制备得到非放165Ho标记的支架，然后支架进行中子辐照，使得165Ho辐照后产生放射性核素166Ho，最终得到标记有166Ho的放射性支架。
制备方法包括如下步骤：
(1)支架在异丙醇、超纯水中各超声清洗10min。称量10mg多巴胺于玻璃瓶中，向玻璃瓶中加入5mL Tris-HCl(pH 8.5)缓冲液，配成2mg/mL的多巴胺溶液，将支架完全浸入多巴胺溶液中，在磁力搅拌下常温反应4h，用超纯水冲洗5min，以去除大的PDA聚集体。
可观察到反应体系由无色变为棕色再到深棕色，最后变成黑色，说明多巴胺单体发生了聚合，支架表面失去金属光泽。
(2)在0.5mL的离心管中加入2mg的氯化钬，加入0.5mL的去离子水，再加入聚多巴胺涂层后的支架，常温下振荡20-30min。然后用水洗涤支架，得到稳定性核素165Ho标记的支架。
(3)将标记有稳定性核素165Ho的支架进行中子辐照，对稳定同位素165Ho反应堆中子辐照生产放射性核素166Ho，从而得到标记有放射性核素166Ho的放射性支架。
掺杂金属质量表征：为了得到支架表面掺杂的金属离子的质量百分比，用王水将标记有稳定性核素的支架表面的涂层消解下来，消化后的溶液在80℃水浴下过夜进行赶酸，赶酸之后的溶液用于ICP-MS(电感耦合等离子体质谱)的测试，从而得到掺杂的金属离子的质量百分比，进而计算出单位面积支架的金属离子的质量。
中子活化率表征：中子活化率＝活化的钬的质量/掺杂的钬的质量×100％；
放射性核素剂量表征：使用放射性活度仪测试放射性支架的放射剂量；
核素标记稳定性表征：将放射性支架浸泡在DMEM+10％FBS溶液中，测定16天内支架和DMEM+10％FBS溶液的放射性活度，放射性化学稳定性＝支架放射性活度/(支架+DMEM+10％FBS溶液放射性活度)×100％，作出稳定性曲线。
实施例9
本实施例以DOTA-NHS为配体标记镥-177的放射性支架(简称stent@PDA-DOTA-177Lu)及其合成方法为例。
stent@PDA-DOTA-177Lu中，支架表面的聚多巴胺含有氨基基团，该基团能够与DOTA-NHS的羧基发生脱水缩合反应，将DOTA偶联在支架表面的聚多巴胺上，接着，177Lu通过DOTA的螯合作用标记在支架表面，最终得到标记有177Lu的放射性支架。
制备方法包括如下步骤：
(1)支架在异丙醇、超纯水中各超声清洗10min。称量10mg多巴胺于玻璃瓶中，向玻璃瓶中加入5mL Tris-HCl(pH＝8.5)缓冲液，配成2mg/mL的多巴胺溶液，将支架完全浸入多巴胺溶液中，在磁力搅拌下常温反应4h，用超纯水冲洗5min，以去除大的PDA聚集体。
可观察到反应体系由无色变为棕色再到深棕色，最后变成黑色，说明多巴胺单体发生了聚合，支架表面失去金属光泽。
(2)称量1mg的DOTA-NHS,溶解在0.5mL的DMSO中，加入先包裹好PDA的支架，常温下振荡30min。
(3)向177Lu溶液中滴加少许NaOH溶液，将177Lu溶液的pH调节在5-6范围内，取大约1mCi的177Lu于0.5mL的离心管中，加入支架，用PBS将溶液体积补足到0.5mL，然后在90℃水浴中反应20min。超纯水洗涤支架。
核素标记率测定：分别取最终支架产品、洗涤液和反应剩余溶液，测其放射性活度，依据下式计算标记率：
核素标记率(％)＝产品的放射性活度/(产品的放射性活度+洗涤液+反应剩余溶液)×100％；
核素标记稳定性表征：将支架浸泡在DMEM+10％FBS溶液中，测定16天内支架和DMEM+10％FBS溶液的放射性活度，放射性化学稳定性＝支架放射性活度/(支架+DMEM+10％FBS溶液放射性活度)×100％，作出稳定性曲线。
实施例10
本实施例以DTPA-NHS为配体标记钇-90的放射性支架(简称stent@PDA-DTPA-90Y)及其合成方法为例。
stent@PDA-DTPA-90Y中，支架表面的聚多巴胺含有氨基基团，该基团能够与DOTA-NHS的羧基发生脱水缩合反应，将DTPA偶联在支架表面的聚多巴胺上，接着，90Y通过DTPA的螯合作用标记在支架表面，最终得到标记有90Y的放射性支架。
制备方法包括如下步骤：
(1)支架在异丙醇、超纯水中各超声清洗10min。称量10mg多巴胺于玻璃瓶中，向玻璃瓶中加入5mL Tris-HCl(pH＝8.5)缓冲液，配成2mg/mL的多巴胺溶液，将支架完全浸入多巴胺溶液中，在磁力搅拌下常温反应4h，用超纯水冲洗5min，以去除大的PDA聚集体。
可观察到反应体系由无色变为棕色再到深棕色，最后变成黑色，说明多巴胺单体发生了聚合，支架表面失去金属光泽。
(2)称量1mg的DTPA-NHS,溶解在0.5mL的DMSO中，加入先包裹好PDA的支架，常温下振荡30min。
(3)向90Y溶液中滴加少许NaOH溶液，使90Y溶液的pH在5-6范围内，取大约1mCi的90Y于0.5mL的离心管中，加入支架，用PBS将溶液体积补足到0.5mL，然后在90℃水浴中反应20min。超纯水洗涤支架。
支架的放射性标记效率、放射化学稳定性的表征同实施例10。
作为以上实施例的替代实施例，本发明中的技术方案中，将核素标记更换为89Sr、90Y、177Lu等其他金属核素，同样可得到放射性核素标记的支架。
作为以上实施例的替代实施例，本发明中的技术方案中，聚多巴胺属于儿茶酚类化合物涂层，儿茶酚是一类带有邻羟基的酚类衍生物，粘附性是儿茶酚及其衍生物一个非常重要的性质，几乎可与任何化学性质的基材表面形成很强的粘附力，因此，将聚多巴胺涂层更换为其他能在材料表面自聚合的儿茶酚类化合物，例如聚去甲基肾上腺素，邻苯二酚等，也能在碱性溶液条件下发生氧化、自聚合，在支架表面形成紧密
Figure BDA0003351378200000121
前述实施例中，涂敷聚合物的方法除了磁力搅拌，还可以替换成超声的方法。
前述实施例中，有配体的标记金属核素的方法中，配体除了DOTA-NHS之外，还可以使用NOTA-NHS。
前述实施例中，碘-131的标记除了使用氯胺T法之外，还有Iodogen法、或者使用核素标记前体5-(三甲基锡)-3-苯甲酸-N-琥珀酰亚胺酯等方法标记。
以上仅为本发明较佳的实施例，并不用于局限本发明的保护范围，任何在本发明专利内的修改、等同替换或改进等，都涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims (10)

1.一种放射性管腔支架，其特征在于包括裸支架(1)、聚合物涂层(2)和放射性核素(3)，所述聚合物涂层(2)均匀覆盖在裸支架(1)的内表面和外表面，所述放射性核素(3)通过聚合物涂层(2)标记在裸支架(1)上。
2.权利要求1所述的放射性管腔支架的制备方法，包括无配体标记、有配体标记两种制备方法，其特征在于，所述无配体制备方法是将放射性核素直接标记在聚合物涂层支架表面，包括以下步骤：
步骤1.1制备聚合物涂层支架
将聚合物溶液与裸支架置于pH＝8.5的Tris-HCl缓冲液中反应，得到聚合物涂层支架，洗涤支架，在5mM的高碘酸钠溶液中进行高碘酸钠氧化过夜；
步骤1.2标记放射性核素
将聚合物涂层支架与非金属放射性核素、氯胺T于PBS缓冲液中反应，用超纯水洗涤，再次进行聚合物涂层反应，再用5mM的高碘酸钠氧化过夜；
所述有配体制备方法是利用配体将放射性核素标记在聚合物涂层支架表面，包括以下步骤：
步骤2.1制备聚合物涂层支架
将聚合物溶液与支架于pH＝8.5的Tris-HCl缓冲液中反应，得到聚多巴胺涂层的支架，洗涤支架；
步骤2.2聚合物涂层支架与配体通过官能团偶联；
步骤2.3标记放射性核素
将步骤2.2获得的支架与非金属放射性核素、氯胺T于PBS缓冲液中反应，再次进行聚合物涂层反应，再用5mM高碘酸钠氧化过夜。
3.根据权利要求2所述的放射性管腔支架的制备方法，其特征在于，所述聚合物含有酚羟基、氨基或者羧基官能团。
4.根据权利要求2所述的放射性管腔支架的制备方法，其特征在于，所述聚合物为邻苯二酚基团的儿茶酚类聚合物。
5.根据权利要求2所述的放射性管腔支架的制备方法，其特征在于，所述聚合物选自多巴胺、去甲肾上腺素、领苯二酚中的一种。
6.根据权利要求2所述的放射性管腔支架的制备方法，其特征在于，所述放射性核素选自125I、131I、177Lu、90Y、166Ho中的一种或多种。
7.根据权利要求2所述的放射性管腔支架的制备方法，其特征在于，所述配体为含有巯基、氨基、羧基的化合物。
8.根据权利要求2所述的放射性管腔支架的制备方法，其特征在于，所述配体选自DOTA、NOTA、DTPA及其衍生物或者含有氨基的酪氨酸中任一种或多种。
9.根据权利要求2所述的放射性管腔支架的制备方法，其特征在于，所述聚合物涂层反应使用的聚合物溶液浓度为2mg/mL，反应时间是4h。
10.根据权利要求2所述的放射性管腔支架的制备方法，其特征在于，所述裸支架为自膨式金属支架。
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