CN113876805A - 硫化砷基于抑制trpc6在抑制肝癌的血管生成、迁移和侵袭上的应用 - Google Patents

硫化砷基于抑制trpc6在抑制肝癌的血管生成、迁移和侵袭上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种活性成分的用途，其特征在于：所述活性成分为硫化砷；所述用途为基于抑制TRPC6在抑制肝癌的血管生成、迁移和侵袭上的应用。

Description

硫化砷基于抑制TRPC6在抑制肝癌的血管生成、迁移和侵袭上 的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，涉及硫化砷基于抑制TRPC6在抑制肝癌的血管生成、迁移和侵袭上的应用。
背景技术
近年来的研究发现硫化砷具有药用价值。
然对于硫化砷针对肝癌的作用机制尚不明确。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，从机制的角度出发，研究硫化砷在医疗领域中的作用机理，从而为药物制造和使用提供理论基础。
本发明提供了一种活性成分的用途，其特征在于：
上述活性成分为硫化砷；
上述用途包含如下用途中的至少一种：
用于制备抑制TRPC6的蛋白表达和mRNA表达的药物；
用于制备抑制NFAT2蛋白表达的药物。
进一步地，本发明提供的一种活性成分的用途，其特征在于：
上述用途还可以为如下用途中的至少一种：
(1)、用于制备通过抑制TRPC6实现抑制肝癌诱导的血管生成的药物；
(2)、用于制备通过抑制TRPC6实现抑制肝癌迁移的药物；
(3)、用于制备通过抑制TRPC6实现肝癌侵袭的药物。
进一步地，本发明提供的一种活性成分的用途，其特征还在于：
上述活性成分为硫化砷；
上述用途为用于制备抑制人肝癌细胞诱导的HUVEC细胞血管形成的药物。
进一步地，本发明提供的一种活性成分的用途，其特征在于：
上述用途为用于制备在缺氧条件下，抑制人肝癌细胞诱导的HUVEC细胞血管形成的药物。
进一步地，本发明提供的一种活性成分的用途，其特征在于：
上述活性成分为硫化砷；
上述用途为用于制备抑制人肝癌细胞HIF1α表达的药物。
进一步地，本发明提供的一种活性成分的用途，其特征在于：
上述活性成分为硫化砷；
上述用途为用于制备抑制人肝癌细胞VEGF表达的药物。
进一步地，本发明提供的一种活性成分的用途，其特征在于：
上述活性成分为硫化砷；
上述用途为用于制备抑制人肝癌细胞NOTCH通路蛋白质的表达的药物。
进一步地，本发明提供的一种活性成分的用途，其特征在于：
上述活性成分为硫化砷；
上述用途包含如下用途中的至少一种：
用途一、用于制备抑制肝癌诱导的血管生成的药物；
用途二、用于制备抑制肝癌迁移的药物；
用途二、用于制备抑制肝癌侵袭的药物。
进一步地，本发明提供的一种活性成分的用途，其特征在于：
上述药物的治疗效果随硫化砷的用量/含量增加而增强；
上述药物的治疗效果随硫化砷的使用时间增加而增强。
附图说明
图1.硫化砷对肝癌细胞迁移和侵袭的影响
其中，图A为划痕实验和Transwell检测5μM浓度硫化砷作用24h下硫化砷对肝癌细胞系迁移和侵袭的抑制；
图B为WB检测不同浓度硫化砷作用24h下EMT相关蛋白的表达情况。
图2.硫化砷对血管形成的影响
其中，图A为硫化砷5μM干预后的人肝癌细胞上清对HUVEC血管形成能力的影响；
图B为ELISA检测HepG2、Hep3B两株细胞不同硫化砷浓度后VEGF等分泌情况；
图C为免疫印迹实验检测不同浓度硫化砷对人肝癌细胞HIF1α和VEGF和 NOTCH通路蛋白表达水平的影响。
图3.硫化砷刺激24h后对肝癌细胞中TRPC6表达的影响其中，图A为WB检测HepG2、Hep3B两株细胞不同硫化砷浓度后TRPC6等蛋白的表达变化；
图B为WB检测检测5μM浓度硫化砷作用下不同时间 (0h,12h,16h,20h,24h)TRPC6等蛋白的表达变化,b,QT-PCR检测TRPC6mRNA 水平的变化；
图4硫化砷对血管形成的影响
其中，图A为血管形成实验检测常氧对照组和硫化砷5uM和敲低TRPC6对人肝癌细胞诱导的HUVEC细胞血管形成能力的影响；
图B为免疫印迹实验检测常氧对照组和硫化砷及siTRPC6对人肝癌细胞 HIF1α和VEGF蛋白表达水平的影响。
具体实施方式
实施例1.QRT-PCR实验
引物合成由生工生物工程上海股份有限公司合成。
使用的引物序列:TRPC6 R：TCTGGAGTGGCTAAACGAGT,
TRPC6 F：ATGATGAAGATGGGACACGG,
GAPDH R:atggtggtgaagacgccagta,
GAPDH F:ggcacagtcaaggctgagaatg
1.1总RNA的提取和浓度测定
(1)实验所需物品：DEPC水，无RNA酶枪头，去酶离心管，TRIzol，氯仿，异丙醇，无水乙醇。
(2)RNA提取：取接种于6孔板的细胞，倒掉培养基，PBS洗3遍，直接将1ml TRIzol注入6孔板中，反复抽吸吹打均匀。
(3)均浆后将液体转入无RNA酶的离心管中，室温放置5分子，在离心管中加入200ul氯仿，剧烈震荡15秒，室温放置5分钟，4℃下12000转/ 分钟离心15分钟。
(4)将上层水相转至无RNA酶的离心管中，加入500ul异丙醇，轻轻颠倒混匀5次，室温放置10分钟，4℃下12000转/分钟离心10分钟沉淀RNA。
(5)吸弃上清，加入1ml无水乙醇，震荡均匀，4℃下7500转/分钟离心5分钟，弃上清，干燥沉淀。
(6)用适量DEPC水溶解沉淀。
(7)用微量分光光度仪对RNA进行定量：取1ul溶解的RNA置于Nano Drop2000仪器的测量孔上，先用DEPC水进行调零，后测目的RNA的浓度及OD260和OD280之间的比值。如果比值在1.8-2.0之间说明所提起的总RNA 纯度较高，可进行后期的PCR实验。
1.2RNA逆转录为c DNA
将之前提取的总RNA用DEPC水溶解成浓度为0.5ug/ul，取其1ul， Prime ScriptTM Master Mix(Perfect Real Time)2ul，DEPC水7ul，加入到8联管中(全程在冰上操作)，总体积为10ul，置于核酸扩增仪中。反应条件为37℃15分钟，85℃5秒，最后置于4℃中。按照以下浓度配比：总RNA (500ug/ul)1ul，5×Prime Script TM Master Mix2ul，DEPC水7ul，总计10ul。
实施例2.免疫印迹实验
2.1细胞总蛋白的提取实验所需物品：4℃高速离心机，枪头，1.5ml离心管，细胞刮，细胞裂解液，PMSF，蛋白酶抑制剂，磷酸酶抑制剂，冰。
(1)6孔板细胞用预冷的PBS轻轻的洗3遍，后尽可能的吸完所有PBS，将6孔板细胞置于冰上。
(2)将RIPA裂解液(含PMSF，蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂)120ul加入6孔板中，冰上裂解30分钟。
(3)细胞刮从上到下，从左到右，重复多次刮细胞，其后将蛋白置于EP管中。
(4)将装有蛋白的EP管放入事先预冷的低温高速离心机中，4℃、 12000rpm离心10min。
(5)离心结束后将上清移至新的EP管中，标记清楚。其后进行蛋白质定量后贮存于-80℃冰箱。
2.3蛋白定量
(1)配制BCA蛋白定量工作液(A:B＝50:1)混匀后续备用。
(2)取适量的BSA蛋白标准品，用PBS将其稀释至0.5mg/ml，混匀后续备用。
(3)取96孔板，加入0.5mg/ml的蛋白标准品0、1、2、4、8、12、16 和20，其后用PBS将其补充到20ul，相当于标准品浓度分别为0、0.025、 0.05、0.1、0.2、0.3、0.4和0.5mg/ml。
(4)加入2ul蛋白，其后加入18ul PBS。
(5)各孔加入200ul BCA工作液，37℃温育30分钟。
(6)紫外分光光度仪测560nm波长的吸光值。
(7)制定标准曲线，根据标准曲线计算样品的蛋白浓度。
2.4蛋白质变性
取定量蛋白50-100ug，加入5×上样缓冲液，在100℃的水浴锅里著5分钟，后低速离心5分钟。
2.5制备SDS-PAGE凝胶
(1)根据蛋白分子量制备12.5％和7.5％的SDS-PAGE凝胶。
(2)取4ml下层胶溶液和4ml下层胶缓冲液，充分混匀。
(3)向以上混合液中加入80ul改良型过硫酸铵溶液，摇匀。
(4)将步骤3溶液注入清洗后的制胶胶玻璃杯中，后加入适量的无水乙醇覆盖于胶之上。
(5)待下层胶凝固后，倒去无水乙醇。
(6)取上层胶溶液和上层胶缓冲液各1ml，加入雅酶特制染料2ul，然后加入20ul改良型过硫酸铵，摇匀。
(7)将步骤6中的液体注入到制胶玻璃板中，插入梳齿，待其凝固。
2.6变性蛋白上样
凝胶凝固后拔出梳子，用200ul枪冲洗泳道。用20ul枪小心将变性蛋白加入到泳道中，避免出现气泡，注意加入预染蛋白质Marker 5ul。
2.7蛋白质电泳
上层胶80v，待Marker跑出上层胶后将电压调至120v，直到Marker跑出凝胶，终止电泳，卸下玻璃板，取出凝胶。
2.8转膜
将凝胶取出，放置于预冷的转膜液中。剪取与凝胶大小适应的NC膜置于转膜缓冲液中。转膜系统顺序如下：滤纸、凝胶、NC膜、滤纸，注意排除气泡，标记清楚，100v转膜2小时。
2.9封闭
将转膜结束后的NC膜经PBST漂洗后放入封闭液中，室温下摇床封闭至少1小时。
2.10一抗孵育
用一抗稀释液按1:1000稀释一抗，后将一抗加入到NC膜上，4℃冰箱湿盒孵育过夜。
2.11洗膜
20ml PBST摇床洗膜三次，每次洗膜10分钟。
2.12二抗孵育
用二抗稀释液按1:2000稀释二抗，后将二抗加入到NC膜上，室温湿盒孵育1小时。
2.13洗膜
0ml PBST摇床洗膜三次，每次洗膜10分钟。
2.14ECL显色
取ECL显色液A和B各1ml混匀，后将显色液滴于NC膜上，最后将膜置于凝胶成像系统中拍照，存储。
实施例3.划痕实验
将加药预处理24h后的肝癌细胞铺6孔板，细胞密度以第二天可以长到 80％-90％左右为宜。接种后第二天吸去旧的培养基，后予以200ul枪头在6孔板中央划一条直线，形成一条单层细胞之间的划痕。用DMEM轻轻将脱落的细胞洗掉，致划痕上没有脱落细胞。后加入完全培养基。置于培养箱24小时后在倒置的显微镜下观察，并拍照。此实验重复3次。
实施例4.Transwell基质胶侵袭实验
提前1天将基质胶从-20℃冰箱里拿出放置到4℃冰箱，同时将灭菌枪头、 EP管放入4℃冰箱过夜，备第二天做侵袭实验用。在冰盒上将基质胶与DMEM培养基按1:3稀释，充分混匀后取50ul/孔放入Transwell小室膜上，然后放置于37℃细胞培养箱中温育30分钟左右。24孔板内加入600ul含20％胎牛血清的完全培养基，将小室放于24孔板内(注意避免出现气泡)。细胞加药预处理24h后，常规消化细胞，离心获取细胞并计数。取50000个细胞用100ul 无血清DMEM稀释后铺于Transwell小室的基质胶上，后放入37℃培养箱中温育72小时。温育结束后从培养箱内取出小室，吸取小室内的残余细胞，并用棉签将小室内部檫干净。将小室的下表面用PBS浸泡清洗，用95％乙醇固定10 分钟，然后风干。0.1％结晶紫染色10分钟，后自来水冲洗3遍。风干后拍照 (随机选取4个视野，取其均值，每组3个小室)。本实验重复3次。
实施例5.HUVEC基质胶血管形成实验
提前1天将基质胶从-20℃冰箱里拿出放置到4℃冰箱，同时将灭菌枪头、EP管放入4℃冰箱过夜，备第二天做血管形成实验用。提前1天将处于对数生长期的人肝癌细胞和HUVEC细胞按照24小时后可能长致80％-90％的密度铺6 孔板。取人肝癌细胞的上清，并离心去除细胞。消化HUVEC细胞，离心获取细胞。用人肝癌细胞上清重悬HUVEC细胞，使其100ul上清内含HUVEC细胞数为25000个。在冰盒上取基质胶50ul/孔放入96孔板内，然后放置于37℃细胞培养箱中温育30分钟左右。取出96孔板，将100ul HUVEC细胞铺于含基质胶的96孔板内，后放入37℃细胞培养箱中孵育24小时。其后取出96孔板，在倒置显微镜下拍照，计算血管形成个数。本实验重复3次。
实施例6.ELISA
将处于对数生长期的人肝癌细胞铺6孔板，细胞密度以第二天可以长到 50-60％为宜。第二天将硫化砷作用人肝癌细胞。干预24小时后取上清，1000转/分钟离心后取上清，置于-20℃冰箱备用。后根据试剂盒操作手册进行ELISA 实验检测人肝癌细胞VEGF的分泌。具体如下：a：将包被好的板条从冰箱里拿出来平衡到室温，后用0.1％PBST浸泡30秒。b：甩干后标准品孔每孔加入 50ul2倍倍比稀释的标准品，同时样品孔每孔加入50ul待检测样品。c：每孔加入50ul稀释的检测抗体。d：封板膜封板，室温孵育2小时。e：弃掉液体，每孔加入300ul 0.1％PBST，洗6次后拍干。f：每孔加入100ul稀释的辣根过氧化酶标记的链霉青和素。g：封板膜室温孵育45分钟。h：弃掉液体，每孔加入300ul 0.1％PBST，洗6次后拍干。i：每孔加入100ul显色底物TNM，避光，室温孵育5-30分钟。j：每孔加入100ul终止液，30分钟内测OD450。实验结果：
(1)硫化砷抑制肝癌的迁移和侵袭
运用划痕实验、Transwell实验研究5uM硫化砷对肝癌迁移和侵袭的影响，发现硫化砷能明显抑制肝癌的迁移和侵袭(图.1a)，并用WB检测不同浓度的硫化砷(0μM,1μM，3μM，5μM和10μM)处理后EMT相关蛋白，发现硫化砷可以抑制N-cadherin、vimentin、Snail的表达(图.1b)。
此外，经实验发现，当硫化砷达到15-20uM浓度时，细胞存活率降低，当达到20uM24h时，细胞全部死亡，由此可以认为最高剂量不适宜超过20uM。
(2)硫化砷对血管形成的影响
为了进一步明确硫化砷对人肝癌细胞诱导的HUVEC细胞血管形成的影响，本研究用硫化砷干预人肝癌细胞HepG2和Hep-3B，其后用干预后的人肝癌细胞上清进行诱导HUVEC细胞血管形成实验。实验结果表明与对照组相比，硫化砷可明显地抑制人肝癌细胞诱导的HUVEC细胞血管形成(图.2a)。目前已知 VEGF是HIF1α的下游基因。VEGF和HIF1α在人肝癌细胞的增殖、迁移、侵袭和血管形成过程中扮演了重要角色。许多抑制人肝癌细胞生长的药物都是通过抑制VEGF和HIF1α信号通路而实现的。抑制VEGF和HIF1α信号通路治疗肝癌代表着一种非常有前途的治疗方案。为了进一步明确硫化砷对人肝癌细胞HIF1α和VEGF表达的影响，本研究进行了ELISA，免疫印迹检测硫化砷干预人肝癌细胞HepG2和Hep-3B中HIF1α和VEGF蛋白质表达水平。 ELISA实验结果表明硫化砷可明显地抑制人肝癌细胞VEGF蛋白分泌，具有一定的剂量依赖性(图.2b)。免疫印迹实验结果表明硫化砷可明显地抑制人肝癌细胞HIF1α和VEGF和NOTCH通路蛋白质的表达，具有一定的剂量依赖性 (图.2c)。
(3)硫化砷抑制TRPC6的表达
硫化砷处理肝癌细胞株后TRPC6的表达变化：为了检测硫化砷对TRPC6蛋白的影响，我们用不同浓度的硫化砷(0μM,1μM，3μM，5μM和10μM)处理HepG2和Hep3B细胞24h(图3a),或用5μM浓度的硫化砷处理肝癌细胞不同时间(0h,12h,16h,20h,24h)(图3a)。实验结果表明：硫化砷可以使TRPC6、 NFAT2的蛋白水平发生下降，并且具有剂量依赖性和时间依赖性。通过QT-PCR 实验发现硫化砷可抑制TRPC6mRNA水平(图.3b)，且具有剂量依赖性。
(4)硫化砷在缺氧条件下可通过TRPC6抑制肝癌的血管形成
为了进一步明确硫化砷缺氧条件下对人肝癌细胞诱导的HUVEC细胞血管形成能力的影响，本研究采用CoCl2处理后构建缺氧模型，进行了人肝癌细胞诱导的HUVEC细胞基质胶血管形成实验。研究结果提示与常氧对照组相比，缺氧后人肝癌细胞诱导的HUVEC细胞血管形成能力明显增强(图.4a)。与缺氧对照组相比，硫化砷缺氧条件下可以明显地抑制人肝癌细胞诱导的HUVEC细胞血管形成，而敲低TRPC6后也能明显抑制缺氧导致的血管形成，说明TRPC6可能参与硫化砷抑制血管形成。免疫印迹实验结果表明与常氧对照组相比，缺氧后人肝癌细胞HIF1α和VEGF蛋白表达水平明显上调，加入硫化砷和抑制TRPC6 表达后可明显的抑制人肝癌细胞HIF1α和VEGF蛋白表达水平(图4b)
不同浓度的As4S4处理人肝癌细胞株HepG2,Hep3B 24小时后利用RT-PCR 技术和Western blotting方法分别检测上述细胞株中瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(TRPC6)的mRNA水平及蛋白水平；通过Western blotting方法检测其对细胞增殖、侵袭和转移和NOTCH通路等相关蛋白的调控。通过小管形成实验，比较不同浓度药物对人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVCEs)成管能力的影响；利用Westernblot、ELISA检测药物处理后肝癌细胞中VEGF-A的表达。通过划痕实验、Transwell实验及细胞形态学实验，观察其对细胞侵袭能力的影响。
由此可以发现，硫化砷抑制肝癌细胞的增殖，划痕实验和Transwell实验发现硫化砷能显著抑制肝癌细胞侵袭和迁移，能抑制细胞发生上皮细胞间充质转化并抑制HIF-1α/VEGF/NOTCH通路相关蛋白。血管生成实验表明硫化砷能抑制血管生成，western blot和qPCR实验发现随着硫化砷剂量和时间的增加， TRPC6的蛋白水平和mRNA水平的表达下降。硫化砷和敲低TRPC6可抑制缺氧造成的血管生成。
显然，硫化砷可能通过TRPC6抑制肝癌细胞迁移，侵袭和血管生成，为临床药物的应用提供理论基础。

Claims (9)

1.一种活性成分的用途，其特征在于：
所述活性成分为硫化砷；
所述用途包含如下用途中的至少一种：
A.用于制备抑制TRPC6的蛋白表达和mRNA表达的药物；
B.用于制备抑制NFAT2蛋白表达的药物。
2.如权利要求1所述的一种活性成分的用途，其特征在于：
所述用途还可以为如下用途中的至少一种：
(1)、用于制备通过抑制TRPC6实现抑制肝癌诱导的血管生成的药物；
(2)、用于制备通过抑制TRPC6实现抑制肝癌迁移的药物；
(3)、用于制备通过抑制TRPC6实现肝癌侵袭的药物。
3.一种活性成分的用途，其特征在于：
所述活性成分为硫化砷；
所述用途为用于制备抑制人肝癌细胞诱导的HUVEC细胞血管形成的药物。
4.如权利要求3所述的一种活性成分的用途，其特征在于：
所述用途为用于制备在缺氧条件下，抑制人肝癌细胞诱导的HUVEC细胞血管形成的药物。
5.一种活性成分的用途，其特征在于：
所述活性成分为硫化砷；
所述用途为用于制备抑制人肝癌细胞HIF1α表达的药物。
6.一种活性成分的用途，其特征在于：
所述活性成分为硫化砷；
所述用途为用于制备抑制人肝癌细胞VEGF表达的药物。
7.一种活性成分的用途，其特征在于：
所述活性成分为硫化砷；
所述用途为用于制备抑制人肝癌细胞NOTCH通路蛋白质的表达的药物。
8.一种活性成分的用途，其特征在于：
所述活性成分为硫化砷；
所述用途包含如下用途中的至少一种：
用途一、用于制备抑制肝癌诱导的血管生成的药物；
用途二、用于制备抑制肝癌迁移的药物；
用途二、用于制备抑制肝癌侵袭的药物。
9.如权利要求1-8任一一种活性成分的用途，其特征在于：
所述药物的治疗效果随硫化砷的用量/含量增加而增强；
所述药物的治疗效果随硫化砷的使用时间增加而增强。
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