CN113874394A - 抗体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及识别冠状病毒刺突蛋白(CoV‑S)，如中东呼吸综合征冠状病毒刺突蛋白(MERS‑S)的抗体及其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体以高亲和力与CoV‑S结合、抑制人细胞的CoV感染、抑制CoV唾液酸结合活性和/或与CoV‑S的多种类型结合。在一些实施方案中，抗体提供了预防、治疗或改善CoV感染的手段。

Description

抗体
本文引用的所有文件均通过引用以其整体并入。
技术领域
本发明涉及识别中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)刺突(S)蛋白的抗体及其抗原结合片段。
背景技术
中东呼吸综合征(MERS)是由动物间传染的中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)引起的。该病毒感染骆驼和单峰骆驼，并可以转移给人类。人与人之间的传播效率低下，但可以通过密切接触发生，诸如在家庭或医院环境中患者之间以及从患者到卫生保健工作者。它是一种呼吸道感染，以发烧、咳嗽和呼吸急促为主要症状。MERS可导致严重的肺炎和肾功能衰竭，从而导致死亡。MERS与高死亡率相关(根据WHO，在2015年约有36％的患有MERS的报告患者死亡；参见WHO MERS-CoV Global Summary and Assessment of Risk，2018年8月(WHO/MERS/RA/8月18日))。首例病例于2012年在沙特阿拉伯记录，此后传播到亚洲、非洲和欧洲的其他地区(Roess et al.(2016)The Lancet Infectious Diseases 16(1):14-15)。尽管它持续威胁着公共卫生，但目前仍缺乏用于治疗或预防MERS-CoV感染的抗病毒疗法或疫苗。
多项研究中描述了MERS-CoV的中和表位(参见Chenet al.(2017)EmergingMicrobes&Infections 6:e37 and Yuet al.(2015)Scientific Reports 5:13133)。已鉴定的中和表位几乎都位于MERS刺突蛋白的S1亚基(MERS-S1)内的受体结合结构域(RBD)中。也有报道称，用MERS-CoV S1 N末端结构域(残基1-357)进行免疫也会在较小程度上引发中和抗体。
仍然需要识别MERS(MERS-S)和其他冠状病毒(诸如SARS、OC43、HKU1或NL63)的刺突蛋白的中和抗体。还需要识别多种冠状病毒的刺突蛋白的抗体。
发明概述
本发明提供了与中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)刺突蛋白(MERS-S)结合的抗体。
在一些实施方案中，该抗体能够抑制MERS-CoV对人细胞的感染。
在一些实施方案中，该抗体与MERS-S的S2结构域结合。在一些实施方案中，该抗体与MERS-S的S2结构域结合并对一种或多种其他人类冠状病毒有交叉反应性，诸如严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(SARS-CoV)、HKU1、OC43和/小鼠肝炎病毒(MHV)。
在一些实施方案中，该抗体与MERS-S的S1结构域结合。在一些实施方案中，该抗体与MERS-S的S1结构域结合并抑制MERS-S的唾液酸结合活性。
本发明进一步提供抗体组合，包含：(i)与MERS-S的S2结构域结合的抗体和(ii)与MERS-S的S1结构域结合的抗体。在一些实施方案中，与MERS-S的S2结构域结合的抗体和与MERS-S的S1结构域结合的抗体是人抗体。
本发明进一步提供抗体组合，包含：(i)与MERS-S的S2结构域结合的抗体和(ii)与MERS-S的S1结构域结合并抑制MERS-S的唾液酸结合活性的抗体。在一些实施方案中，与MERS-S的S2结构域结合的抗体和与MERS-S的S1结构域结合的抗体是人抗体。
本发明进一步提供与MERS-S结合并与其他冠状病毒交叉反应的抗体。
本发明进一步提供编码本发明的抗体的经分离的核酸。
本发明进一步提供包含本发明的核酸的载体。
本发明进一步提供包含本发明的载体的宿主细胞。
本发明进一步提供包含本发明的抗体或本发明的抗体的组合和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明进一步提供本发明的抗体或本发明的抗体组合，其用于在疗法中使用。在一些实施方案中，疗法是预防、治疗或改善β冠状病毒感染，诸如MERS-CoV感染。
本发明进一步提供本发明的抗体或本发明的抗体组合，其用于在除MERS-CoV之外的冠状病毒的疗法中使用。
附图说明
图1.靶向MERS-CoV刺突蛋白的单克隆H2L2抗体的生成和表征。
(A)MERS刺突蛋白的结构。S1亚基(残基1-751)主要负责介导病毒颗粒附着到细胞表面，并依赖于二肽基肽酶4(DPP4)受体(也称为CD26)。S1亚基折叠成四个不同的结构域，称为S1A到S1D。S1A具有唾液酸结合活性，这可能有助于病毒粒子附着于宿主细胞。S1B是受体结合结构域(RBD)，MERS-CoV正是通过该结构域与细胞表面进入受体DPP4结合。S2亚基在病毒-宿主细胞膜融合中起作用。S1亚基与DPP4受体的结合被认为会触发S2亚基的构象变化，然后将其融合肽插入靶细胞膜，以形成六螺旋束融合核心(six-helix bundle fusioncore)，为病毒和细胞膜的融合做准备。
(B)显示DPP4与MERS-S1的受体结合亚结构域之间相互作用的带状图(Ribbondiagram)。
(C)用于免疫H2L2转基因小鼠以产生人单克隆抗体(mAb)的MERS-CoV刺突(S)蛋白和重组可溶性MERS-CoVS抗原。上图：MERS-CoV S蛋白的示意图，其表示S亚基(S1和S2)、S1结构域(A到D)和已知的生物学功能。中图：重组可溶性MERS-CoV S抗原的示意图，其包括MERS-CoV S S1亚基(MERS-S1)、其S2亚基的胞外域(MERS-S2ecto)或整个MERS-S胞外域(MERS-Secto)，后者在S1/S2连接处的弗林蛋白酶切割位点处含有一个突变和一个C端融合的T4折叠(foldon)三聚化标签，以增加三聚体稳定性(T4)。显示了信号肽(SP)和StrepTag亲和标签(ST)的位置。下图：H2L2小鼠的免疫时间表。为了产生靶向MERS-CoV S蛋白的单克隆抗体(mAb)，H2L2小鼠组(六只小鼠/组)用MERS-S1(6x)免疫，或顺次用MERS-Secto(3x)、MERS-S2ecto(2x)和MERS-Secto(1x)免疫。加强免疫以两周间隔进行，并在最后一次免疫后四天从脾脏和淋巴结收获B细胞。
(D)使用MERS-S假型水泡口炎病毒(VSV)对源自S1免疫的H2L2小鼠的B细胞的杂交瘤的已鉴定MERS-S1反应性mAb进行表位定位和病毒中和表征。饼图显示相对于总数(在中心圆圈中指示)的mAb频率。对MERS-S1反应性mAb进行了结构域水平表位作图，并指出了mAb与给定的S1结构域(S1A、S1B或S1CD)结合的相对频率。还显示了对S1有反应但对S1A、S1B或S1CD结构域(S1其他)没有反应的mAb的百分比。使用萤光素酶编码MERS-CoV S假型VSV颗粒分析S1反应性mAb对病毒的中和。
(E)由Secto/S2ecto免疫的H2L2小鼠产生的杂交瘤的已鉴定MERS-Secto反应性mAb特征在于表位定位和病毒中和，如(D)。
(F)H2L2小鼠的免疫时间表。为了产生靶向几种冠状CoV S蛋白的单克隆抗体(mAb)，H2L2小鼠组(10只小鼠)以2周间隔顺次用OC43-S、MERS-S和SARS-S蛋白进行免疫。重复整个程序，并在2周后用所有三种蛋白质进行最后一次加强免疫。在最后一次免疫后四天从脾脏和淋巴结中收获B细胞。
图2.抗MERS-S1 H2L2抗体的可变区序列和在MERS-CoV刺突蛋白的多个结构域上的表位组分布。
(A)抗MERS-S1 H2L2抗体的重可变区序列。种系VH序列位于每组序列的顶部(标记为3-33VH、1-69VH、3-23VH、6-1VH和4-4VH)。
(B)抗MERS-S1 H2L2抗体的轻链可变区序列。种系Vκ序列位于每组序列的顶部(标记为1-27Vk、4-1Vk、3-15Vk、3-20Vk、1-9Vk、2-28Vk和1-39Vk)。在(A)和(B)中，CDR1、2和3区域显示在顶部。每个种系VH和VK序列下方是一组中和抗体(中和作用由DPP4-S1阻断和MERS-S VSV假病毒中和测定确定)。下划线的氨基酸是体细胞高频突变。还列出了mAb1.10f3，其靶向唾液酸结合MERS S1A结构域并抑制Sia结合活性。
(C)识别一种以上冠状病毒S蛋白的人抗体的轻和重可变区序列。种系VH序列位于每组序列的顶部。
(D)人抗MERS-S mAb对指定的MERS-CoV刺突糖蛋白结构域的ELISA反应性。
(E)通过生物层干涉法(BLI)分析的抗MERS-S mAb的结合竞争。固定化的MERS-Secto抗原与给定的抗MERS-S mAb结合饱和(步骤1)，然后暴露于与第二mAb的结合(步骤2)。第二抗体的另外的结合表明存在未被占据的表位，而结合的缺乏表明通过第一抗体的表位阻断。作为对照，第一mAb也包括在第二步中以检查自我竞争。
(F)不同MERS-S结构域上抗MERS-S mAb表位组的示意图。
(G)MERS-S特异性mAb以高亲和力结合MERS-Secto。通过生物层干涉法(BLI)测量抗MERS-S mAb和DPP4受体与重组可溶性MERS-Secto的结合动力学和亲和力。抗体和受体固定化在传感器表面，然后注射200、67、22和7.4nM浓度的MERS-Secto(分别由蓝色、红色、绿色紫色线表示)。在Fortebio Data Analysis 7.0软件上使用1:1Langmuir结合模型计算动力学常数。显示了结合速率常数kon(M-1s-1)、解离常数koff(s-1)和平衡解离常数KD(M；KD＝koff/kon)。
(H)人抗体与MERS、SARS和OC43刺突蛋白交叉结合的示例。
图3.结合和交叉结合。(A)抗MERS-S1 H2L2抗体的结合亲和力。这些亲和力是通过使用ForteBio Octet仪器获得的动力学测量值确定的。
(B)抗MERS-S mAb与表达MERS-CoV刺突蛋白的细胞的结合。通过流式细胞术分析显示抗MERS-S mAb与表达MERS-CoV S的Huh-7细胞结合的叠加直方图。Huh-7细胞用编码MERS-CoV S蛋白的质粒转染，该蛋白在C端延伸有绿色荧光蛋白，其用于对表达MERS-CoV S的细胞进行门控。细胞用八种抗MERS-S mAb和抗MERS-S对照抗体染色，每种抗体5μg/ml。使用Alexa Fluor 649缀合的山羊抗人IgG抗体通过流式细胞术检测抗体与细胞的结合，并计算平均荧光强度(MFI)。
图4.MERS-S的受体结合亚结构域中天然存在的氨基酸取代(MERS-S的氨基酸483-566)。GB acc.no是指Genbank登录号。DPP4相互作用残基用星号表示。加框的突变是那些被选择用来测试抗MERS-S1抗体对MERS-S1变体的反应性的突变。
图5.(A)抗MERS-S1抗体对带Fc标签的MERS-S1变体表现出广泛的反应性，该变体在受体结合亚结构域中含有天然存在的氨基酸取代。发现残基L507和D509是抗体4.6e10与MERS-S1结合的关键表位残基。(B)MERS-S的受体结合亚结构域表面上残基L507和D509的位置。DPP4受体显示为带状图。
图6.(A)根据序列保守性着色MHV S三聚体的表面表示(左手图像)。MHV S三聚体的表面表示突出了融合肽的外围位置(中间图像)。MHV S三聚体的带状图显示了融合肽(残基870-887，彩色带)和针对MHV和SARS-CoV鉴定的主要抗原决定簇(残基875-905，彩色球形)的重叠位置(右手图像)。暴露的保守表位形成了用于开发具有广泛反应性的中和抗体的有吸引力的靶标。该图源自Wallset al.(2016)Nature 531(7592):114-117。(B)MHV-S2图。(C)S1-mFC和融合肽(FP)ELISA滴度图。保守融合肽代表在自然感染过程中识别的线性表位，因此该肽是开发基于广泛反应性表位的疫苗的候选者。
图7.免疫时间表。六只H2L2小鼠用融合前三聚体MERS-S和S2胞外域免疫。FP＝融合肽。
图8.MERS-S2反应性。抗体3.5g6和1.6c7可以中和MERS-S假型水泡口炎病毒(VSV)。
图9.抗MERS-S2 H2L2抗体的重链和轻链可变区序列。CDR1、2和3区域显示在顶部。每个种系VH和VK序列下方是一组中和抗体(中和作用由DPP4-S1阻断和MERS-S VSV假病毒中和测定确定)。下划线的氨基酸是体细胞高频突变。1.6c7识别MERS-CoV-S2亚基中的线性表位(保守残基)并与其他β冠状病毒发生交叉反应。
图10.由ELISA测定的抗MERS-S2抗体与其他CoV S或S2蛋白的交叉反应性。抗体1.6c7针对MERS、MHV和SARS具有反应性。Secto＝S胞外域。
图11.抗体1.6c7中和MERS-S和MHV-S VSV假颗粒。显示了抗体1.6c7针对β冠状病毒的中和能力。
图12.抗MERS-S2抗体识别线性(L)和构象(C)表位。在识别C或L表位的变性(d)和非变性(d)条件下，抗MERS-S2抗体与MERS-Secto结构域抗原的ELISA。
图13.使用重叠MERS-S2肽通过ELISA进行的识别线性表位的抗MERS-S2抗体的表位图谱。
图14.(A)1.6c7的表位确定为线性表位(S蛋白的残基1230-1242，即DFQDELDEFFKNV(SEQ ID NO:82))。表位图谱是通过使用与MERS-S2胞外域的保守区域相对应的重叠肽基于ELISA的Pepscan分析进行的。此外，对1.6c7的15个氨基酸的线性表位进行丙氨酸扫描。该表位映射到一个保守的CoV结构域(见虚线框)。在ELISA中mAb对MHV和SARS-CoV S表现出更广泛的反应性。(B)针对1.6c7和2.6h11的表位肽图谱。(C)用于绘制线性表位的重叠肽(氨基酸1004-1288；在MERS-S序列中显示为加下划线)。S2亚基为蓝色，跨膜区为斜体。(D)1.6c7的15个氨基酸线性表位的丙氨酸扫描。
图15.MERS-S2中2.6h11的表位在β冠状病毒S蛋白间不保守。
图16.抗MERS S蛋白H2L2抗体的功能特性。抗MERS-CTRL(H1H15211P)是WO2015179535中描述的IgG1。
图17.抗MERS-S1 HCAb抗体的重可变区序列。种系VH序列位于每组序列的顶部(标记为3-33、3-74和3-23)。CDR1、2和3区域在图顶部使用标记表示。每个种系VH序列下方是一组中和抗体(中和作用由MERS-S VSV假病毒中和测定确定)。下划线的氨基酸是体细胞高频突变。
图18.经纯化的单克隆抗体的SDS-PAGE分析。通过SDS-PAGE分析了2微克的8种先导抗MERS-S mAb、抗MERS对照抗体和同种型对照抗体。所有抗体在人HEK-293T细胞中表达为人IgG1同种型，并使用蛋白A亲和纯化进行纯化。
图19.通过抗MERS-S mAb的病毒中和和受体结合抑制。(A)使用MERS-S假型萤光素酶编码的VSV分析抗MERS-S mAb的MERS-CoV中和活性。先前描述的RBD特异性、MERS-CoV中和人单克隆抗体(抗MERS-CTRL)和无关同种型单克隆抗体(Iso-CTRL)分别作为阳性和阴性对照包括在内。用MERS-CoV S蛋白假型化的表达萤光素酶的VSV颗粒与指定浓度的抗体一起温育，并将混合物用于转导Vero细胞。在感染后24小时测量萤光素酶表达并计算中和(％)作为萤光素酶信号相对于非抗体处理对照的比率。数据代表三个独立实验的平均值(±标准差，SD)。(B)抗MERS-CoV mAb对MERS-S假病毒和活病毒的50％抑制滴度。
图20.抗MERS S1B mAb的中和与受体结合抑制相关。(A)抗MERS-S mAb对受体结合的抑制，由基于ELISA的测定确定。重组可溶性MERS-Secto与连续稀释的抗MERS-CoV mAb一起预温育，并添加到用可溶性DPP4包被的ELISA板中。使用识别MERS-Secto上的Streptag亲和标签的HRP缀合抗体测量MERS-Secto与DPP4的结合。数据代表三个独立实验的平均值(±标准差，SD)。(B)显示产生半数最大受体结合抑制(RBI50)的mAb浓度的表格。
图21.具有MERS-CoV结构域特定功能的抗MERS S1A和S2 mAb阻断。(A)抗MERS-S1AmAb 1.10f3干扰MERS S1A介导的唾液酸结合，由血凝抑制测定确定(Li,Hulswitetal.2017)。MERS-S的唾液酸结合结构域S1A与二氧四氢喋啶合酶(LS)蛋白融合，该蛋白可以自组装形成60聚体纳米颗粒(S1A-LS)，从而实现MERS-S1A结构域对红细胞上的唾液酸的多价、高亲和力结合。在不存在或存在MERS-S1A特异性mAb 1.10f3的2倍稀释液的情况下，将人红细胞与S1A-LS混合。包括同种型对照抗体作为阴性对照。在4℃下温育2小时后对血凝进行评分。血凝抑制测定进行了3次，显示了具有代表性的实验。
(B)抗MERS-S mAb 1.10f3在Vero和Calu-3细胞上中和MERS-S假型VSV。数据代表三个独立实验的平均值(±标准差，SD)。
(C)抗MERS-S2 mAb 1.6c7和3.5g6阻断MERS-S介导的细胞-细胞融合。Huh-7细胞用表达MERS-CoV S的质粒转染，所述MERS-CoV S的C端与GFP融合。转染后两天，用胰蛋白酶处理细胞以激活MERS-CoV S蛋白的膜融合功能，并在存在或不存在抗MERS-S2 mAb 1.6c7和3.5g6或抗MERS-S1B mAb 7.7g6和抗MERS-S1A 1.10f3(均为10μg/ml)的情况下温育。通过荧光显微镜观察MERS-S介导的细胞-细胞融合的形成。显示了MERS-S-GFP表达细胞(绿色)和DAPI染色的细胞核(蓝色)的合并图像。实验重复两次并显示了代表性图像。
图22.靶向S1A结构域的1.10f3抗体阻断MERS-S1A与唾液酸的结合，如MERS-S1A血凝抑制测定所示。
图23.动物实验方案。该实验在hDPP4转基因小鼠中进行，以测试八种人抗MERS-S单克隆抗体的预防活性。
图24.人抗MERS-S mAb保护小鼠免受致命的MERS-CoV攻毒：存活率。在用MERS-CoV的TCID50攻毒前6小时，将50微克抗体(相当于1.8mg mAb/kg体重)腹膜内注入K18-hDPP4转基因小鼠。实验中每组使用五只小鼠。每天监测存活率，直至接种后12天。
图25.人抗MERS-S mAb保护小鼠免受致命的MERS-CoV攻毒：体重减轻。在以上图24的图例中描述的实验中，每天监测体重减轻(表示为初始体重的百分比)直至接种后12天。
图26.经纯化的重组MERS-CoV S抗原的SDS-PAGE分析。
用于免疫H2L2转基因小鼠(A)或用于基于ELISA的抗体筛选(B)的经纯化的MERS-CoV S抗原(每个2微克)的SDS-PAGE分析。
图27.来自含有抗体的杂交瘤上清液的抗MERS-S1 H2L2抗体的表征。首先，筛选含有抗体的杂交瘤上清液(根据初始MERS-S1 ELISA筛选选择)对S1或S1的单个结构域(S1A、S1B或S1CD)的ELISA反应性(上边四图)。其次，使用表达萤光素酶的MERS-S假型VSV颗粒分析S1反应性杂交瘤上清液对病毒的中和(下图)。
图28.使用生物层干涉法的抗MERS-S mAb的结合竞争。固定化的MERS-Secto抗原与给定的抗MERS-S H2L2 mAb结合饱和(步骤1)，然后暴露于与第二H2L2 mAb的结合(步骤2)。第二抗体的另外的结合表明存在未被占据的表位，而结合的缺乏表明通过第一抗体的表位阻断。作为对照，第一mAb也包括在第二步中以检查自我竞争。
图29.从表现出中和活性的杂交瘤上清液中纯化H2L2抗体。使用MERS-S假型VSV评估经纯化的H2L2抗体的中和活性，并显示了半数最大抑制浓度(IC50；μg/ml)。H2L2抗体是从杂交瘤上清液中纯化的，具有对MERS-S1B有反应的中和活性。此外，从显示MERS-S2和MERS-S1A结构域反应性的杂交瘤上清液中纯化H2L2抗体。先导mAb的选择基于它们相对于表位组(表位组用阴影块标记)内的其他mAb中和MERS-CoV的效力，以及它们独特的VH和VL区序列。选择表位分布在MERS-CoV刺突蛋白不同结构域的八种单克隆抗体(用红色箭头表示)作为先导抗体，以进行进一步详细的生物物理和功能表征。
图30.抗MERS-S mAb与细胞表面表达的MERS-CoV刺突蛋白的结合。用表达全长MERS-CoV S构建体的质粒转染Huh-7细胞。编码MERS-CoV S蛋白用绿色荧光蛋白(GFP)在C端延伸，并含有突变的弗林蛋白酶切割位点以防止细胞-细胞融合。固定的、非透化的MERS-CoV S转染细胞用八种先导抗MERS-S mAb、抗MERS对照抗体和同种型对照抗体染色，每种抗体1.25μg/ml。使用Alexa Fluor 568缀合的山羊抗人IgG抗体通过荧光显微镜检测抗体与细胞的结合(红色通道)。MERS-S-GFP转染细胞通过GFP荧光检测(绿色通道)。DAPI用于核染色(蓝色通道)。右侧图代表红色、绿色和蓝色通道的叠加概况。
图31.抗MERS-S HCAb的中和活性。使用MERS-S假型、编码萤光素酶的VSV分析抗MERS-S HCAb的MERS-CoV中和活性。在感染后24小时测量萤光素酶表达，并计算中和(％)作为萤光素酶信号相对于不存在mAb时萤光素酶读数的比率。实验进行了两次，并显示了每个实验的50％抑制滴度(ug/ml)。
图32.抗MERS-S1 HCAb可变结构域序列。加框的残基对每个抗体序列中的CDR3有贡献。
图33.表位分箱(epitope binning)抗MERS HCAb。MERS-S1-Fc加载到huFc捕获端(capture tip)，H2L2抗体以10微克/毫升使用，HCAb以20微克/毫升使用。
(A)1H5 HCAb和1E10 HCAb竞争表位结合，而1G3 HCAb识别不同的表位。
(B)1H5 HCAb与1.3g2 H2L2竞争表位结合。1H5 HCAb结合的表位与1.8e5 H2L2(7.5d3 H2L2)组结合的表位不同。1H5 HCAb干扰4.6e10 H2L2的结合。
(C)1G3 HCAb不干扰1.2g5 H2L2(1.3g2 H2L2组)或4.6e10 H2L2的结合。1G3 HCAb不干扰1.8e10 H2L2(7.5d3)的结合。然而，一旦1.8e10 H2L2(7.5d3)结合，它几乎完全消除了1G3 HCAb的结合。
图34.显示抗MERS-S mAb的病毒中和及受体结合抑制的表格。
发明详述
抗MERS-S抗体
实例显示1.6c7抗体与S2结构域结合(参见图8和10)。示例还显示1.6c7抗体以强结合亲和力与MERS-S结合(图3A显示了大约5.0x10-10M的亲和力值)。该抗体还显示能够中和MERS-S VSV假颗粒感染(参见图8、16、19和20)。1.6c7抗体能够以大约0.59μg/ml的IC50有利地中和MERS-S假病毒感染性(参见图16)。实例还表明，包含1.6c7抗体的重链和轻链可变序列的人IgG1能够以大约2.5μg/ml的IC50有利地中和MERS-S假病毒感染性(参见图16)。不希望受任何理论束缚，发明人认为1.6c7抗体可以通过抑制膜融合来中和MERS-CoV感染(参见图21)。这些实例还显示1.6c7抗体在体内具有保护作用，因为在感染MERS-CoV后12天后，100％的处理小鼠存活(参见图24)。1.6c7抗体对SARS、MHV和NL63冠状病毒也有交叉反应(参见图10)。这是有利的，因为这意味着该抗体可用于预防、治疗和诊断多种类型的β冠状病毒。不希望受任何理论束缚，这种交叉反应性的原因被认为是由1.6c7抗体识别的线性表位，即MERS-S蛋白的残基1230-1242(DFQDELDEFFKNV)，其在冠状病毒种中是高度保守的(参见图12、13、14和16)。
可以预期类似的功能特性与以下定义的抗体相关，这些抗体与1.6c7抗体享有相同的结构和结合特性。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。因此，在一些实施方案中，抗MERS-S抗体与包含MERS-S蛋白的残基1230-1242的表位(SEQ ID NO:81)结合。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:83；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:84；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:85；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:86；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:87；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:88。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:83至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:84至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:85至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:86至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:87至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:88至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:83至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:84至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:85至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:86至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:87至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:88至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
实施例显示3.5g6抗体与S2结构域中的构象表位结合(参见图8、10和12)。实例还表明，3.5g6抗体以强结合亲和力与MERS-S结合(图3A显示约2.2x10-9 M的亲和力值)。该抗体还显示能够中和MERS-S VSV拟颗粒(pseudoparticle)感染(参见图8、16和19)。不希望受任何理论束缚，发明人认为3.5g6抗体可以通过抑制膜融合来中和MERS-CoV感染(参见图21)。这些实例还显示3.5g6抗体在体内具有保护作用，因为在MERS-CoV感染后12天后，100％经处理的小鼠存活(参见图24)。
可以预期类似的功能特性与以下定义的抗体相关，这些抗体与3.5g6抗体共享结构和结合特征。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:89；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:90；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:91；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:92；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:93；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:94。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:89至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:90至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:91至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:92至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:93至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:94至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:89至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:90至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:91至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:92至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:93至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:94至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
7.7g6、1.6f9、1.2g5、5.2b7、5.5e11和1.3g2抗体与S1B结构域中的相同表位组结合(参见图5A、16和19)。实例显示7.7g6、1.6f9、1.2g5、5.2b7、5.5e11和1.3g2中的每一种都以强结合亲和力与MERS-S1结合(图3A显示了分别约3.6x10-10、5.3x10-10、8.1x10-11、3.6x10-10、3.0x10-10和1.1x10-9的亲和力值)。7.7g6、1.6f9、1.2g5、5.2b7和5.5e11抗体中的每一种也显示能够中和MERS-S VSV拟颗粒感染(参见图16和19)。7.7g6、1.6f9、1.2g5、5.2b7和5.5e11抗体能够分别以约0.00011、0.00038、0.00062、0.00081和0.0017μg/ml的IC50有利地中和MERS-S假病毒感染性(参见图16)。此外，7.7g6、1.6f9、1.2g5、5.2b7和5.5e11抗体能够分别以约0.0003、0.003、0.001、0.005和0.0006μg/ml的IC50有利地中和MERS-CoV感染性(参见图16)。实例还表明，包含7.7g6、1.6f9和1.2g5抗体之一的重链和轻链可变序列的人IgG1能够分别以约0.02、0.019和0.007μg/ml的IC50有利地中和MERS-S假病毒感染性(参见图16)。7.7g6、1.6f9和1.2g5抗体也显示能够抑制MERS-S-DPP4受体结合(参见图20)。这些实例还显示7.7g6、1.6f9和1.2g5抗体中的每一种在体内具有保护作用，因为在MERS-CoV感染后12天后，80％(1.6f9)或100％(7.7g6,1.2g5)经处理的小鼠存活(参见图24)。
可以预期类似的功能特性与以下定义的抗体相关，这些抗体与7.7g6、1.6f9、1.2g5、5.2b7、5.5e11和1.3g2抗体中的一种或多种共享结构和结合特征。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:95；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:96；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:97；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:98；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:99；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:100。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:95至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:96至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:97至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:98至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:99至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:100至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:95至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:96至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:97至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:98至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:99至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:100至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:65的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:65的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:101；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:102；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:103；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:104；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:105；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:106。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:65的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:65的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:26的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:65的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:101至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:102至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:103至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:104至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:105至少90％相同的序列；以及vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:106至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:65的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:101至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:102至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:103至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:104至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:105至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:106至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:65的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:109；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:110；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:111；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:112；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:113；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:114。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:109至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:110至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:111至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:112至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:113至少90％相同的序列；以及vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:114至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:109至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:110至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:111至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:112至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:113至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:114至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:49的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:49的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:115；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:116；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:117；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:118；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:119；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:120。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:49的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区和SEQID NO:49的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:49的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:115至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:116至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:117至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:118至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:119至少90％相同的序列；以及vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:120至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:49的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:115至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:116至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:117至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:118至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:119至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:120至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:49的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:40的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:40的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:121；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:122；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:123；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:124；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:125；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:126。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:40的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:40的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:40的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:121至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:122至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:123至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:124至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:125至少90％相同的序列；以及vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:126至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:40的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:121至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:122至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:123至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:124至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:125至少95％相同的序列；以及vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:126至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:40的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:59的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:59的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:127；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:128；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:129；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:130；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:131；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:132。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:59的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:59的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:59的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:127至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:128至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:129至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:130至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:131至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:132至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:59的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:127至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:128至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:129至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:130至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:131至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:132至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:59的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
1.8e5和4.6e10抗体与S1B结构域结合(参见图5A、16和19)。这些实例显示1.8e5和4.6e10抗体中的每一种都以强结合亲和力与MERS-S1结合(图2F和3A显示的亲和力值分别约为3.2x10-10和3.6x10-10)。1.8e5和4.6e10抗体中的每一种也显示能够中和MERS-S VSV拟颗粒感染(参见图16和19)。1.8e5和4.6e10抗体能够分别以约0.09026和0.03131μg/ml的IC50有利地中和MERS-S假病毒感染性(参见图16)。此外，1.8e5和4.6e10抗体能够分别以约1.25和0.32μg/ml的IC50有利地中和MERS-CoV感染性(参见图16)。实例还表明，包含1.8e5和4.6e10抗体之一的重链和轻链可变序列的人IgG1能够分别以约2.59和0.07μg/ml的IC50有利地中和MERS-S假病毒感染性(参见图16)。1.8e5和4.6e10抗体也显示能够抑制MERS-S-DPP4受体结合(参见图20)。这些实例还显示1.8e5和4.6e10抗体中的每一种在体内都具有保护作用，因为在MERS-CoV感染后12天后，80％经处理的小鼠存活(参见图24)。由4.6e10抗体识别的表位显示包含MERS-S蛋白的残基507和509(参见图5A)。
可以预期类似的功能特性与以下定义的抗体相关，这些抗体与1.8e5和/或4.6e10抗体共享结构和结合特征。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:133；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:134；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:135；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:136；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:137；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:138。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:133至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:134至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:135至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:136至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:137至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:138至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:133至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:134至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:135至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:136至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:137至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:138至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。因此，在一些实施方案中，抗MERS-S抗体与包含MERS-S蛋白的残基507和509的表位(SEQ ID NO:81)结合。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:139；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:140；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:141；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:142；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:143；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:144。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:139至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:140至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:141至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:142至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:143至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:144至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:139至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:140至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:141至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:142至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:143至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:144至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
1.10f3抗体靶向唾液酸结合MERS S1A结构域(参见图5A)并抑制Sia结合活性(例如，通过图22中的血凝抑制试验(haemagglutination inhibition assay)确定)。这些实例表明，1.10f3抗体以强结合亲和力与MERS-S结合(图3A显示约4.8x10-9 M的亲和力值)。这些实例还显示1.10f3抗体在体内具有保护作用，因为在MERS-CoV感染后12天后，40％经处理的小鼠存活(参见图24)。
可以预期类似的功能特性与以下定义的抗体相关，这些抗体与1.10f3抗体共享结构和结合特征。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:145；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:146；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:147；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:148；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:149；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:150。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:145至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:146至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:147至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:148至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:149至少90％相同的序列；以及vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:150至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:145至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:146至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:147至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:148至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:149至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:150至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
1.8c5和7.1c12抗体与S1B结构域结合(参见图5A和29(A))。这些抗体中的每一种都属于1.8e5组。1.8c5抗体表现出中和活性(参见图29(A))。可以预期类似的功能特性与以下定义的抗体相关，这些抗体与1.8c5和/或7.1c12抗体共享结构和结合特征。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:299的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:300的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:299的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:299的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:300的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:299的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:301；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:302；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:303；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:304；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:305；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:306。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:299的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:2993的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:300的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:300的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:299的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:300的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:299的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:300的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:301至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:302至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:303至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:304至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:305至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:306至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:299的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:300的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:301至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:302至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:303至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:304至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:305至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:306至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:299的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:300的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:307的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:308的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:307的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:307的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:308的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:307的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:309；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:310；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:311；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:312；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:313；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:314。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:307的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:307的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:308的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:308的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:307的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:308的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:307的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:308的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:309至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:310至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:311至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:312至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:313至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:314至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:307的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:308的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:309至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:310至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:311至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:312至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:313至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:314至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:307的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:308的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
7.7a9抗体与S1B结构域结合并表现出中和活性(参见图5(A)和29(A))。该抗体属于4.6e10组。可以预期类似的功能特性与以下定义的抗体相关，这些抗体与7.7a9抗体共享结构和结合特征。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:315的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:316的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:315的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:315的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:316的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:315的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:317；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:318；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:319；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:320；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:321；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:322。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:315的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:315的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:316的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:316的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:315的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:316的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:315的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:316的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:317至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:318至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:319至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:320至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:321至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:322至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:315的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:316的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:317至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:318至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:319至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:320至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:321至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:322至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:315的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:316的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
7.7F3、4.2c3、4.9f12、4.7a6、7.7h8、7.3a9、7.6c11、7.9c10、7.9g1、2.9d7、7.9c2、7.2e7、1.3h2、7.5d3、7.9g10、7.2h5、1.6e1、1.6c2、5.11h8和1.10e9抗体以强结合亲和力与MERS-S1结合(图3A显示了亲和力值分别约为1.2x10-10、1.2x10-10、1.3x10 10、1.3x1010、5.4x10 10、4.3x10 10、4.0x10 10、1.1x10 10、2.1x10 10、3.5x10 10、1.2x10 8、2.6x10 9、1.9x10 9、6.0x10 9、2.0x10 10、3.6x10 10、1.1x10 10、8.6x10 10、6.8x10 11和4.4x10 10)。1.3h2抗体显示与S1B结构域特异性结合(参见图5A)。
可以预期类似的功能特性与以下定义的抗体相关，这些抗体与7.7f3、4.2c3、4.9f12、4.7a6、7.7h8、7.3a9、7.6c11、7.9c10、7.9g1、2.9d7、7.9c2、7.2e7、1.3h2、7.5d3、7.9g10、7.2h5、1.6e1、1.6c2、5.11h8和1.10e9抗体中的一种或多种共享结构和结合特征。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:151；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:152；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:153；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:154；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:155；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:156。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区和SEQID NO:42的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:151至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:152至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:153至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:154至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:155至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:156至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:151至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:152至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:153至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:154至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:155至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:156至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:42的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:43的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:43的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:157；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:158；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:159；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:160；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:161；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:162。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:43的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区和SEQID NO:43的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:43的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:157至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:158至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:159至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:160至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:161至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:162至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:43的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:157至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:158至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:159至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:160至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:161至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:162至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:43的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:44的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:44的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:163；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:164；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:165；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:166；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:167；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:168。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:44的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和SEQID NO:44的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:44的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:163至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:164至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:165至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:166至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:167至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:168至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:44的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:163至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:164至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:165至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:166至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:167至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:168至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:44的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:45的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:45的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:169；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:170；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:171；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:172；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:173；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:174。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:45的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区和SEQID NO:45的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:45的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:169至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:170至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:171至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:172至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:173至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:174至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:45的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:169至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:170至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:171至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:172至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:173至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:174至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:45的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:46的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:46的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:175；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:176；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:177；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:178；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:179；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:180。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:46的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和SEQID NO:46的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:46的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:175至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:176至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:177至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:178至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:179至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:180至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:46的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:175至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:176至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:177至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:178至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:179至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:180至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:46的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:47的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:47的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:181；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:182；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:183；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:184；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:185；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:186。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:47的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和SEQID NO:47的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:47的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:181至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:182至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:183至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:184至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:185至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:186至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:47的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:181至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:182至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:183至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:184至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:185至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:186至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:47的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:48的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:48的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:187；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:188；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:189；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:190；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:191；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:192。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:48的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区和SEQID NO:48的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:48的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:187至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:188至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:189至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:190至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:191至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:192至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:48的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:187至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:188至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:189至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:190至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:191至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:192至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:48的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:50的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:50的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:193；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:194；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:195；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:196；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:197；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:198。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:50的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:50的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:50的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:193至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:194至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:195至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:196至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:197至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:198至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:50的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:193至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:194至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:195至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:196至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:197至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:198至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:50的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:51的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:51的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:199；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:200；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:201；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:202；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:203；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:204。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:51的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:51的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:51的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:199至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:200至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:201至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:202至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:203至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:204至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:51的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:199至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:200至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:201至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:202至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:203至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:204至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:51的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:52的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:52的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:205；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:206；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:207；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:208；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:209；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:210。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:52的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:52的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:52的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:205至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:206至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:207至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:208至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:209至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:210至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:52的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:205至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:206至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:207至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:208至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:209至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:210至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:52的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:211；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:212；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:213；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:214；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:215；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:216。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:211至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:212至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:213至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:214至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:215至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:216至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:211至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:212至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:213至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:214至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:215至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:216至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:35的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:35的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:217；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:218；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:219；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:220；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:221；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:222。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:35的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:35的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:217至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:218至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:219至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:220至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:221至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:222至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:35的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:217至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:218至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:219至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:220至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:221至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:222至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:35的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:53的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:53的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:223；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:224；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:225；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:226；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:227；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:228。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:53的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:53的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:53的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:223至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:224至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:225至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:226至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:227至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:228至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:53的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:223至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:224至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:225至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:226至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:227至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:228至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:53的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:61的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:61的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:229；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:230；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:231；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:232；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:233；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:234。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:61的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:61的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:16的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:61的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:229至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:230至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:231至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:232至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:233至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:234至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:61的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:229至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:230至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:231至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:232至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:233至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:234至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:61的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:36的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:36的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:235；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:236；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:237；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:238；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:239；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:240。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:21的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:36的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:36的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:21的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:36的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:235至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:236至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:237至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:238至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:239至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:240至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:36的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:235至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:236至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:237至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:238至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:239至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:240至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:36的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:54的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:54的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:241；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:242；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:243；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:244；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:245；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:246。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:54的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:54的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:54的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:241至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:242至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:243至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:244至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:245至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:246至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:54的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:241至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:242至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:243至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:244至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:245至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:246至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:54的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:247；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:248；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:249；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:250；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:251；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:252。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:24的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:24的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:247至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:248至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:249至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:250至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:251至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:252至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:247至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:248至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:249至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:250至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:251至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:252至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:37的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:64的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:64的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:253；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:254；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:255；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:256；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:257；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:258。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:64的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:64的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:64的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:253至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:254至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:255至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:256至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:257至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:258至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:64的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:253至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:254至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:255至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:256至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:257至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:258至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:64的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:38的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:38的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:259；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:260；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:261；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:262；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:263；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:264。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:38的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:38的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:38的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:259至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:260至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:261至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:262至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:263至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:264至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:38的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:259至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:260至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:261至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:262至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:263至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:264至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:38的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:55的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:55的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:265；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:266；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:267；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:268；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:269；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:270。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:55的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:55的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:55的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:265至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:266至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:267至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:268至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:269至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:270至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:55的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:265至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:266至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:267至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:268至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:269至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:270至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:55的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
4.2f1和4.9e5抗体与S1B结构域结合并表现出中和活性(参见图29(A))。这些抗体中的每一种都属于组1.3g2。可以预期类似的功能特性与以下定义的抗体相关，这些抗体与4.2f1和/或4.9e5抗体共享结构和结合特征。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:283的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:284的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:283的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:283的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:284的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:283的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:285；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:286；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:287；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:288；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:289；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:290。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:283的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:283的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:284的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:284的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:283的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:284的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:283的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:284的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:285至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:286至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:287至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:288至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:289至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:290至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:283的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:284的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:285至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:286至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:287至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:288至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:289至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:290至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:283的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:284的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:291的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:292的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:291的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:291的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:292的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:291的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:293；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:294；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:295；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:296；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:297；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:298。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:291的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:291的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:292的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:292的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:291的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:292的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:291的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:292的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:293至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:294至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:295至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:296至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:297至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:298至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:291的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:292的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:293至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:294至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:295至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:296至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:297至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:298至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:291的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:292的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
7.4f3抗体与S1B结构域结合(参见图5A)。可以预期类似的功能特性与以下定义的抗体相关，这些抗体与7.4f3抗体共享结构和结合特征。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:323的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:324的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:323的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:323的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:324的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:323的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:325；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:326；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:327；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:328；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:329；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:330。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:323的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:323的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:324的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:324的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:323的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:324的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:323的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:324的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:325至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:326至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:327至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:328至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:329至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:330至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:323的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:324的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:325至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:326至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:327至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:328至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:329至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:330至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:323的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:324的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
7.8h1抗体与S1结构域结合(参见图29A)。可以预期类似的功能特性与以下定义的抗体相关，这些抗体与7.8h1抗体共享结构和结合特征。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:331的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:332的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:331的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:331的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:332的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:331的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:333；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:334；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:335；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:336；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:337；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:338。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:331的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:331的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:332的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:332的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:331的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:332的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:331的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:332的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:333至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:334至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:335至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:336至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:337至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:338至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:331的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:332的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:333至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:334至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:335至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:336至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:337至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:338至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:331的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:332的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
1.6a9、2.6h11、1.17f10、1.12g2、1.5d6和1.13a9抗体与S2结构域结合(参见图29A)。这些抗体在所测试的测定中不表现出中和活性(参见图8和29A)。可以预期类似的功能特性与以下定义的抗体相关，这些抗体与1.6a9、2.6h11、1.17f10、1.12g2、1.5d6和1.13a9抗体中的一种或多种共享结构和结合特征。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:339的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:340的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:339的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:339的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:340的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:339的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:341；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:342；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:343；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:344；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:345；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:346。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:339的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:339的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:340的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:340的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:339的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:340的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:339的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:340的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:341至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:342至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:343至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:344至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:345至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:346至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:339的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:340的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:341至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:342至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:343至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:344至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:345至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:346至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:339的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:340的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:348的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:348的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:349；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:350；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:351；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:352；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:353；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:354。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:347的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:348的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:348的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:348的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:347的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:348的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:349至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:350至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:351至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:352至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:353至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:354至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:348的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:349至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:350至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:351至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:352至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:353至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:354至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:347的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:348的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:355的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:356的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:355的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:355的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:356的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:355的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:357；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:358；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:359；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:360；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:361；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:362。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:355的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:355的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:356的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:356的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:355的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:356的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:355的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:356的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:357至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:358至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:359至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:360至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:361至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:362至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:355的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:356的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:357至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:358至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:359至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:360至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:361至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:362至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:355的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:356的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:363的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:364的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:363的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:363的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:364的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:363的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:365；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:366；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:367；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:368；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:369；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:370。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:363的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:363的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:364的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:364的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:363的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:364的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:363的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:364的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:365至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:366至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:367至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:368至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:369至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:370至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:363的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:364的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:365至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:366至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:367至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:368至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:369至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:370至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:363的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:364的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:371的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:372的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:371的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:371的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:372的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:371的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
vii.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:373；
viii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:374；
ix.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:375；
x.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:376；
xi.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:377；和
xii.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:378。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:371的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:371的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:372的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:372的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:371的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:372的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:371的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:372的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:373至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:374至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:375至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:376至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:377至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:378至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:371的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:372的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:373至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:374至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:375至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:376至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:377至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:378至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:371的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:372的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:379的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:380的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:379的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:379的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:380的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:379的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:381；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:382；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:383；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:384；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:385；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:386。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:379的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:379的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:380的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:380的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:379的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:380的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:379的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:380的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:381至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:382至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:383至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:384至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:385至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:386至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:379的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:380的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:381至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:382至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:383至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:384至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:385至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:386至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:379的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:380的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
下面的部分指定了与每个先前实施方案组合的特征，视情况而定。
在一些实施方案中，抗体以10-7M或更小、10-8M或更小、10-9M或更小或10-10M或更小的KD结合MERS-S。在一些实施方案中，使用
Figure BDA0003308731330000951
RED96系统(ForteBio,Inc.)确定抗体结合亲和力。例如，Flag-标记的S1结构域或Flag-标记的S2结构域可以固定到抗Flag生物传感器上并与溶液中不同浓度的抗体一起温育，然后收集结合数据。在一些实施方案中，抗体结合亲和力通过表面等离子共振确定。
在一些实施方案中，抗体能够抑制MERS-S和DPP4受体之间的相互作用至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或100％。在一些实施方案中，抑制MERS-S和DPP4受体之间相互作用的能力在阻断ELISA测定中测量。
在一些实施方案中，抗体能够中和人类宿主细胞的MERS-CoV感染性多于50％、多于60％、多于70％、多于80％、多于90％、多于95％、多于99％或100％。在一些实施方案中，用于中和MERS-CoV感染性的抗体的50％抑制浓度(IC50)值小于100μg/ml、小于50μg/ml、小于40μg/ml、小于30μg/ml、小于20μg/ml、小于15μg/ml、小于10μg/ml、小于5μg/ml、小于1μg/ml、小于0.1μg/ml、小于0.01μg/ml、小于0.001μg/ml或小于0.0001μg/ml。在一些实施方案中，抗MERS-S抗体的中和能力在病毒样颗粒(VLP)中和测定中测量(Tang et al.(2012)PNAS 111(19):E2018-E2026)。
在一些实施方案中，抗体能够干扰MERS-CoV S蛋白与唾液酸的附着。S1A结构域被认为负责S蛋白与唾液酸的结合。因此，与S1A结构域结合的抗体可能能够干扰MERS-CoV S蛋白与唾液酸的附着。
在一些实施方案中，通过确定MERS-S1A结构域的唾液酸依赖性血凝水平来评估这种干扰(例如，如Li,Hulswit et al.2017中所述)。在该测定中抑制S1A结构域介导的血凝作用表明测试抗体能够干扰MERS-CoV S蛋白与唾液酸的附着。
在一些实施方案中，抗体能够干扰MERS-CoV S蛋白介导的膜融合。S2结构域被认为负责介导膜融合。因此，与S2结构域结合的抗体可能能够干扰MERS-CoV S蛋白介导的膜融合。为了测试这一特性，可以使用MERS-CoV-S驱动的细胞-细胞融合测定(例如，使用GFP标记的MERS-CoV刺突蛋白的测定，该蛋白在S1/S2接合处具有突变的弗林蛋白酶切割位点)。在该测定中对合胞体形成的抑制表明测试抗体能够干扰MERS-CoV S蛋白介导的膜融合。
在一些实施方案中，使用体外结合竞争测定法来确定测试抗体是否与参考抗体竞争结合MERS-S。例如，可以将Flag标记的S1结构域或Flag标记的S2结构域固定到抗Flag生物传感器上，然后测量参考抗体与固定的Flag标记的S1或S2结构域的关联(例如，使用
Figure BDA0003308731330000971
RED96系统,ForteBio,Inc.)，然后通过在参考抗体存在下将固定的Flag标记的S1或S2结构域暴露于测试抗体来评估另外的结合的程度。
在一些实施方案中，抗MERS抗体识别MERS-CoV和一种或多种另外的β冠状病毒。例如，在一些实施方案中，抗MERS抗体识别：(i)MERS-CoV和小鼠肝炎病毒(MHV)，(ii)MERS-CoV和严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)，或(iii)MERS-CoV、MHV和SARS-CoV。
在一些实施方案中，抗MERS抗体是仅重链抗体。
抗MERS-S仅重链抗体
实例显示仅有1G3重链的抗体以约2.17x10-8的强结合亲和力与S1结构域结合。1G3抗体能够有利地中和MERS-S假病毒感染性(例如，参见图31)。可以预期类似的功能特性与以下定义的仅重链抗体相关，这些抗体与仅有1G3重链的抗体共享结构和功能特征。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其与包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其与包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:271；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:272；和
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:273。
在一些实施方案中，所述仅重链抗体包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:75的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:271至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:272至少90％相同的序列；以及
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:273至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:271至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:272至少95％相同的序列；以及
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:273至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
实例显示仅有1H5重链的抗体以约1.09x10-8的强结合亲和力与S1结构域结合。1H5抗体能够有利地中和MERS-S假病毒感染性(例如，参见图31)。可以预期类似的功能特性与以下定义的仅重链抗体相关，这些抗体与仅有1H5重链的抗体共享结构和功能特征。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其与包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其与包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:274；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:275；和
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:276。
在一些实施方案中，所述仅重链抗体包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:78的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:274至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:275至少90％相同的序列；以及
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:276至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:274至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:275至少95％相同的序列；以及
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:276至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
实例显示仅有1E10重链的抗体以约1x10-9的强结合亲和力与S1结构域结合。1E10抗体能够有利地中和MERS-S假病毒感染性(例如，参见图31)。可以预期类似的功能特性与以下定义的仅重链抗体相关，这些抗体与仅有1E10重链的抗体共享结构和功能特征。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其与包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其与包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:277；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:278；和
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:279。
在一些实施方案中，所述仅重链抗体包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:80的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:277至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:278至少90％相同的序列；以及
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:279至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:277至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:278至少95％相同的序列；以及
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:279至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
实例显示仅有5F1重链的抗体与S1结构域结合且具有MERS-CoV中和活性(参见图31)。可以预期类似的功能特性与以下定义的仅重链抗体相关，这些抗体与仅有5F1重链的抗体共享结构和功能特征。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其与包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其与包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:280；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:281；和
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:282。
在一些实施方案中，所述仅重链抗体包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:77的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:280至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:281至少90％相同的序列；以及iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:282至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:280至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:281至少95％相同的序列；以及
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:282至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供了抗MERS-S仅重链抗体，其与包含SEQ ID NO:410-420、422-429和431-434中任一项的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。本发明进一步提供了抗MERS-S仅重链抗体，其与包含SEQ ID NO:410-420、422-429和431-434中任一项的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供了包含SEQ ID NO:410-420、422-429和431-434中任一项的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体。
本发明进一步提供了重抗体，其包含与SEQ ID NO:410-420、422-429和431-434中任一项的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了抗MERS-S仅重链抗体，其包含SEQ ID NO:410-420、422-429和431-434中任一项的氨基酸序列的重链可变区的互补决定区(CDR)。
下面的部分指定了与每个先前实施方案组合的特征，视情况而定。
在一些实施方案中，仅重链抗体以10-7M或更小、10-8M或更小、10-9M或更小或10-10M或更小的KD结合MERS-S。在一些实施方案中，使用
Figure BDA0003308731330001021
RED96系统(ForteBio,Inc.)确定抗体结合亲和力。例如，Flag标记的S1结构域或Flag标记的S2结构域可以固定到抗Flag生物传感器上并与溶液中不同浓度的抗体一起温育，然后收集结合数据。在一些实施方案中，抗体结合亲和力通过表面等离子共振确定。
在一些实施方案中，仅重链抗体能够抑制MERS-S和DPP4受体之间的相互作用至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或100％。在一些实施方案中，抑制MERS-S和DPP4受体之间相互作用的能力在阻断ELISA测定中测量。
在一些实施方案中，仅重链抗体能够中和人类宿主细胞的MERS-CoV感染性多于50％、多于60％、多于70％、多于80％、多于90％、多于95％、多于99％或100％。在一些实施方案中，用于中和MERS-CoV感染性的抗体的50％抑制浓度(IC50)值小于100μg/ml、小于50μg/ml、小于40μg/ml、小于30μg/ml、小于20μg/ml、小于15μg/ml、小于10μg/ml、小于5μg/ml、小于1μg/ml、小于0.1μg/ml、小于0.01μg/ml、小于0.001μg/ml或小于0.0001μg/ml。在一些实施方案中，抗MERS-S抗体的中和能力在病毒样颗粒(VLP)中和测定中测量(Tang et al.(2012)PNAS 111(19):E2018-E2026)。
在一些实施方案中，使用体外结合竞争测定法来确定测试抗体是否与参考抗体竞争结合MERS-S。例如，可以将Flag标记的S1结构域或Flag标记的S2结构域固定到抗Flag生物传感器上，然后测量参考抗体与固定的Flag标记的S1或S2结构域的关联(例如，使用
Figure BDA0003308731330001022
RED96系统,ForteBio,Inc.)，然后通过在参考抗体存在下将固定的Flag标记的S1或S2结构域暴露于测试抗体来评估另外的结合的程度。
在一些实施方案中，抗MERS仅重链抗体识别MERS-CoV和一种或多种另外的β冠状病毒。例如，在一些实施方案中，抗MERS抗体识别：(i)MERS-CoV和小鼠肝炎病毒(MHV)，(ii)MERS-CoV和严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)，或(iii)MERS-CoV、MHV和SARS-CoV。
抗MERS抗体的组合
设想靶向病毒糖蛋白的不同结构域和功能的抗MERS抗体的组合可能比单一表位mAb疗法对病毒感染更具保护作用。多个刺突结构域中保护性抗体表位的存在表明，与聚焦于RBD的疫苗抗原相比，基于刺突的多结构域方法疫苗可能提供更广泛的免疫应答，并降低病毒抗原逃逸的风险。在某些情况下，抗体的组合提供靶向MERS-CoV的协同保护活性。
因此，本发明提供包含两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或十种本文公开的抗MERS抗体的组合物。
在一些实施方案中，本发明提供抗MERS-S1抗体和抗MERS-S2抗体的组合。
7.7g6和1.6c7抗体分别与MERS-S的S1和S2结构域结合(参见图2E)。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:95；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:96；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:97；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:98；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:99；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:100，和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:83；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:84；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:85；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:86；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:87；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:88。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
(b)包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1.6f9和1.6c7抗体分别与MERS-S的S1和S2结构域结合(参见图2E)。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:101；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:102；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:103；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:104；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:105；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:106，和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:83；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:84；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:85；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:86；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:87；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:88。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:65的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
(b)包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1.2g5和1.6c7抗体分别与MERS-S的S1和S2结构域结合(参见图2E)。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:109；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:110；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:111；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:112；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:113；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:114，和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:83；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:84；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:85；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:86；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:87；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:88。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
(b)包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1.8e5和1.6c7抗体分别与MERS-S的S1和S2结构域结合(参见图2E)。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:133；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:134；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:135；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:136；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:137；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:138，和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:83；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:84；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:85；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:86；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:87；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:88。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
(b)包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
4.6e10和1.6c7抗体分别与MERS-S的S1和S2结构域结合(参见图2E)。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:139；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:140；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:141；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:142；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:143；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:144，和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:83；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:84；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:85；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:86；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:87；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:88。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
(b)包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1.10f3和1.6c7抗体分别与MERS-S的S1和S2结构域结合(参见图2E)。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:145；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:146；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:147；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:148；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:149；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:150，和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:83；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:84；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:85；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:86；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:87；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:88。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
(b)包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
7.7g6和3.5g6抗体分别与MERS-S的S1和S2结构域结合(参见图2E)。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:95；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:96；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:97；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:98；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:99；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:100，和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:89；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:90；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:91；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:92；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:93；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:94。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
(b)包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1.6f9和3.5g6抗体分别与MERS-S的S1和S2结构域结合(参见图2E)。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:101；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:102；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:103；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:104；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:105；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:106，和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:89；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:90；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:91；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:92；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:93；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:94。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:65的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
(b)包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1.2g5和3.5g6抗体分别与MERS-S的S1和S2结构域结合(参见图2E)。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:109；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:110；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:111；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:112；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:113；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:114，和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:89；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:90；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:91；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:92；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:93；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:94。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
(b)包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1.8e5和3.5g6抗体分别与MERS-S的S1和S2结构域结合(参见图2E)。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:133；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:134；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:135；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:136；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:137；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:138，和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:89；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:90；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:91；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:92；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:93；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:94。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
(b)包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
4.6e10和3.5g6抗体分别与MERS-S的S1和S2结构域结合(参见图2E)。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:139；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:140；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:141；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:142；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:143；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:144，和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:89；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:90；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:91；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:92；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:93；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:94。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
(b)包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1.10f3和3.5g6抗体分别与MERS-S的S1和S2结构域结合(参见图2E)。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:145；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:146；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:147；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:148；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:149；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:150，和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:89；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:90；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:91；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:92；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:93；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:94。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
(b)包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1E10仅重链抗体和1.6c7 H2L2抗体分别与S1和S2结构域结合。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:277；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:278；和
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:279；和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:83；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:84；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:85；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:86；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:87；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:88。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的重链可变区的抗MERS-S仅重链抗体，和
(b)包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1E10仅重链抗体和3.5g6 H2L2抗体分别与S1和S2结构域结合。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:277；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:278；和
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:279；和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:89；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:90；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:91；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:92；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:93；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:94。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的重链可变区的抗MERS-S仅重链抗体，和
(b)包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1G3仅重链抗体和1.6c7 H2L2抗体分别与S1和S2结构域结合。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:271；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:272；和
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:273；和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:83；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:84；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:85；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:86；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:87；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:88。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的重链可变区的抗MERS-S仅重链抗体，和
(b)包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1G3仅重链抗体和3.5g6 H2L2抗体分别与S1和S2结构域结合。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:271；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:272；和
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:273；和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:89；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:90；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:91；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:92；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:93；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:94。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的重链可变区的抗MERS-S仅重链抗体，和
(b)包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1H5仅重链抗体和1.6c7 H2L2抗体分别与S1和S2结构域结合。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:274；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:275；和
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:276；和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:83；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:84；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:85；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:86；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:87；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:88。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的重链可变区的抗MERS-S仅重链抗体，和
(b)包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1H5仅重链抗体和3.5g6 H2L2抗体分别与S1和S2结构域结合。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:274；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:275；和
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:276；和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:89；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:90；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:91；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:92；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:93；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:94。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的重链可变区的抗MERS-S仅重链抗体，和
(b)包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
5F1仅重链抗体和1.6c7 H2L2抗体分别与S1和S2结构域结合。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:280；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:281；和
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:282；和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:83；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:84；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:85；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:86；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:87；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:88。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的重链可变区的抗MERS-S仅重链抗体，和
(b)包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
5F1仅重链抗体和3.5g6 H2L2抗体分别与S1和S2结构域结合。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:280；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:281；和
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:282；和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:89；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:90；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:91；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:92；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:93；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:94。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的重链可变区的抗MERS-S仅重链抗体，和
(b)包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
7.7g6和1.10f3抗体分别与MERS-S的S1B和S1A结构域结合(参见图2E)。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:95；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:96；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:97；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:98；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:99；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:100，和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:145；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:146；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:147；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:148；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:149；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:150。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
(b)包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1.6f9和1.10f3抗体分别与MERS-S的S1B和S1A结构域结合(参见图2E)。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:101；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:102；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:103；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:104；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:105；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:106，和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:145；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:146；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:147；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:148；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:149；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:150。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:65的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
(b)包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1.2g5和1.10f3抗体分别与MERS-S的S1B和S1A结构域结合(参见图2E)。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:109；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:110；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:111；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:112；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:113；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:114，和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:145；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:146；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:147；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:148；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:149；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:150。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
(b)包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1.8e5和1.10f3抗体分别与MERS-S的S1B和S1A结构域结合(参见图2E)。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:133；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:134；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:135；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:136；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:137；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:138，和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:145；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:146；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:147；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:148；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:149；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:150。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
(b)包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
4.6e10和1.10f3抗体分别与MERS-S的S1B和S1A结构域结合(参见图2E)。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:139；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:140；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:141；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:142；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:143；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:144，和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:145；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:146；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:147；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:148；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:149；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:150。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
(b)包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1E10仅重链抗体表现出中和活性(参见图31)，1.10f3 H2L2抗体靶向唾液酸结合MERS S1A结构域(参见图5A)并抑制Sia结合活性。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:277；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:278；和
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:279；和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:145；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:146；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:147；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:148；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:149；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:150。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的重链可变区的抗MERS-S仅重链抗体，和
(b)包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1G3仅重链抗体表现出中和活性(参见图31)，1.10f3 H2L2抗体靶向唾液酸结合MERS S1A结构域(参见图5A)并抑制Sia结合活性。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:271；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:272；和
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:273；和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:145；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:146；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:147；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:148；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:149；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:150。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的重链可变区的抗MERS-S仅重链抗体，和
(b)包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
1H5仅重链抗体表现出中和活性(参见图31)，1.10f3 H2L2抗体靶向唾液酸结合MERS S1A结构域(参见图5A)并抑制Sia结合活性。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:274；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:275；和
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:276；和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:145；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:146；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:147；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:148；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:149；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:150。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的重链可变区的抗MERS-S仅重链抗体，和
(b)包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
5F1仅重链抗体表现出中和活性(参见图31)，1.10f3 H2L2抗体靶向唾液酸结合MERS S1A结构域(参见图5A)并抑制Sia结合活性。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)抗MERS-S仅重链抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:280；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:281；和
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:282；和
(b)抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:145；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:146；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:147；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:148；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:149；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:150。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列的重链可变区的抗MERS-S仅重链抗体，和
(b)包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区的抗MERS-S抗体。
识别来自不同冠状病毒的刺突蛋白的抗体
图2H显示63c12抗体识别来自OC43、MERS和SARS病毒的刺突蛋白。
可以预期类似的功能特性与以下定义的抗体相关，这些抗体与63c12抗体共享结构和结合特征。
本发明提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:480的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:458的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:480的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:480的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:458的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其与包含SEQ ID NO:480的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:617；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:618；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:619；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:614；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:615；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:616。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:480的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:480的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:458的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:458的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:480的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:458的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:480的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:458的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:617至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:618至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:619至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:614至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:615至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:616至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:480的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:458的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
本发明进一步提供抗MERS-S抗体，其包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:617至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:618至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:619至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:614至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:615至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:616至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:480的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:458的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
与63c12抗体一样，图2C中的其他抗体也识别来自不同冠状病毒的刺突蛋白。可以预期类似的功能特性与以下定义的抗体相关，这些抗体与图2C中的抗体共享结构和结合特征。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:488的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:436的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:488的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:488的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:436的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:488的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:503；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:504；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:505；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:500；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:501；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:502。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:488的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:488的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:436的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:436的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:488的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:436的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:488的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:436的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:503至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:504至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:505至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:500至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:501至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:502至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:488的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:436的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:503至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:504至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:505至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:500至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:501至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:502至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:488的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:436的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:486的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:437的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:486的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:486的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:437的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:486的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:509；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:510；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:511；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:506；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:507；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:508。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:486的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:486的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:437的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:437的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:488的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:437的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:486的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:437的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:509至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:510至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:511至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:506至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:507至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:508至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:486的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:437的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:509至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:510至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:511至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:506至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:507至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:508至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:486的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:437的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:499的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:438的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:499的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:499的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:438的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:499的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:515；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:516；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:517；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:512；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:513；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:514。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:499的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:499的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:438的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:438的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:499的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:438的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:499的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:438的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:515至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:516至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:517至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:512至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:513至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:514至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:499的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:438的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:515至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:516至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:517至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:512至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:513至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:514至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:499的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:438的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:497的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:439的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:497的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:497的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:439的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:497的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:521；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:522；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:523；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:518；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:519；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:520。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:497的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:497的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:439的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:439的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:497的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:439的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:497的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:439的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:521至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:522至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:523至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:518至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:519至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:520至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:497的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:439的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:521至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:522至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:523至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:518至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:519至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:520至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:497的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:439的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:482的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:440的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:482的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:482的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:440的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:482的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:527；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:528；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:529；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:524；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:525；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:526。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:482的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:482的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:440的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:440的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:482的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:440的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:482的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:440的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:527至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:528至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:529至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:524至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:525至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:526至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:482的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:440的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:527至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:528至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:529至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:524至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:525至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:526至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:482的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:440的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:471的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:441的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:471的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:471的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:441的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:471的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:533；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:534；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:535；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:530；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:531；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:532。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:471的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:471的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:441的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:441的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:471的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:441的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:471的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:441的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:533至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:534至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:535至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:530至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:531至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:532至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:471的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:441的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:533至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:534至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:535至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:530至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:531至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:532至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:471的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:441的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:483的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:442的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:483的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:483的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:442的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:483的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:539；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:540；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:541；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:536；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:537；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:538。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:483的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:483的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:442的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:442的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:483的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:442的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:483的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:442的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:539至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:540至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:541至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:536至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:537至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:538至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:483的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:442的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:539至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:540至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:541至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:536至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:537至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:538至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:483的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:442的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:489的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:443的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:489的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:489的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:443的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:489的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:545；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:546；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:547；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:542；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:543；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:544。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:489的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:489的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:443的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:443的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:489的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:443的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:489的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:443的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:545至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:546至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:547至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:542至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:543至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:544至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:489的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:443的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:545至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:546至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:547至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:542至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:543至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:544至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:489的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:443的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:479的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:444的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:479的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:479的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:444的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:479的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:551；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:552；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:553；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:548；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:549；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:550。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:479的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:479的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:444的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:444的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:479的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:444的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:479的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:444的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:551至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:552至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:553至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:548至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:549至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:550至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:479的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:444的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:551至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:552至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:553至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:548至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:549至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:550至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:479的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:444的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:474的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:445的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:474的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:474的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:445的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:474的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:557；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:558；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:559；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:554；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:555；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:556。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:474的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:474的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:445的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:445的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:474的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:445的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:474的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:445的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:557至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:558至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:559至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:554至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:555至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:556至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:474的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:445的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:557至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:558至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:559至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:554至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:555至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:556至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:474的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:445的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:487的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:446的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:487的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:487的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:446的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:487的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:563；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:564；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:565；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:560；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:561；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:562。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:487的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:487的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:446的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:446的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:487的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:446的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:487的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:446的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:563至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:564至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:565至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:560至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:561至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:562至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:487的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:446的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:563至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:564至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:565至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:560至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:561至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:562至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:487的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:446的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:472的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:447的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:472的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:472的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:447的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:472的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:569；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:570；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:571；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:566；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:567；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:568。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:472的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:472的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:447的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:447的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:472的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:447的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:472的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:447的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:569至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:570至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:571至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:566至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:567至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:568至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:472的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:447的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:569至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:570至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:571至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:566至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:567至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:568至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:472的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:447的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:477的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:449的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:477的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:477的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:449的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:477的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:575；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:576；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:577；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:572；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:573；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:574。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:477的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:477的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:449的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:449的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:477的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:449的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:477的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:449的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:575至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:576至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:577至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:572至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:573至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:574至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:477的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:449的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:575至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:576至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:577至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:572至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:573至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:574至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:477的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:449的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:473的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:451的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:473的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:473的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:451的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:473的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:581；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:582；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:583；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:578；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:579；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:580。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:473的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:473的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:451的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:451的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:473的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:451的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:473的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:451的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:581至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:582至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:583至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:578至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:579至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:580至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:473的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:451的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:581至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:582至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:583至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:578至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:579至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:580至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:473的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:451的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:476的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:453的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:476的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:476的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:453的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:476的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:593；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:594；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:595；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:590；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:591；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:592。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:476的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:476的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:453的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:453的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:476的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:453的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:476的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:453的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:593至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:594至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:595至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:590至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:591至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:592至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:476的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:453的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:593至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:594至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:595至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:590至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:591至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:592至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:476的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:453的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:490的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:455的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:490的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:490的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:455的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:490的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:599；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:600；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:601；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:596；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:597；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:598。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:490的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:490的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:455的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:455的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:490的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:455的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:490的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:455的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:599至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:600至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:601至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:596至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:597至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:598至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:490的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:455的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:599至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:600至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:601至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:596至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:597至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:598至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:490的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:455的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:478的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:456的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:478的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:478的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:456的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:478的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:605；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:606；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:607；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:602；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:603；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:604。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:478的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:478的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:456的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:456的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:478的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:456的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:478的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:456的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:605至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:606至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:607至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:602至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:603至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:604至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:478的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:456的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:605至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:606至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:607至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:602至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:603至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:604至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:478的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:456的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:481的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:457的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:481的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:481的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:457的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:481的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:611；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:612；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:613；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:608；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:609；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:610。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:481的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:481的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:457的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:457的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:481的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:457的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:481的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:457的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:611至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:612至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:613至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:608至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:609至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:610至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:481的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:457的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:611至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:612至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:613至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:608至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:609至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:610至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:481的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:457的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:485的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:460的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:485的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:485的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:460的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:485的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:623；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:624；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:625；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:620；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:621；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:622。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:485的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:485的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:460的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:460的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:485的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:460的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:485的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:460的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:623至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:624至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:625至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:620至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:621至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:622至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:485的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:460的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:623至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:624至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:625至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:620至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:621至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:622至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:485的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:460的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:470的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:462的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:470的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:470的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:462的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:470的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:629；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:630；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:631；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:626；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:627；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:628。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:470的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:470的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:462的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:462的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:470的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:462的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:470的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:462的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:629至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:630至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:631至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:626至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:627至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:628至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:470的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:462的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:629至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:630至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:631至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:626至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:627至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:628至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:470的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:462的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:495的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:464的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:495的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:495的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:464的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:495的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:635；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:636；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:637；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:632；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:633；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:634。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:495的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:495的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:464的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:464的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:495的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:464的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:495的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:464的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:635至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:636至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:637至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:632至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:633至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:634至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:495的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:464的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:635至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:636至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:637至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:632至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:633至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:634至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:495的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:464的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:475的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:465的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:475的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:475的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:465的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:475的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:641；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:642；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:643；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:638；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:639；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:640。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:475的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:475的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:465的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:465的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:475的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:465的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:475的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:465的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:641至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:642至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:643至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:638至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:639至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:640至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:475的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:465的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:641至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:642至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:643至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:638至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:639至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:640至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:475的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:465的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:493的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:466的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:493的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:493的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:466的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:493的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:647；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:648；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:649；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:644；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:645；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:646。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:493的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:493的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:466的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:466的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:493的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:466的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:493的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:466的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:647至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:648至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:649至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:644至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:645至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:646至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:493的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:466的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:647至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:648至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:649至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:644至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:645至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:646至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:493的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:466的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:491的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:468的氨基酸序列的轻链可变区的抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含SEQ ID NO:491的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体结合相同的表位。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:491的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:468的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体与包含SEQ ID NO:491的氨基酸序列的重链可变区的仅重链抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
i.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:653；
ii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:654；
iii.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:655；
iv.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:650；
v.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:651；和
vi.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:652。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:491的氨基酸序列的重链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:491的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:468的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:468的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含SEQ ID NO:491的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:468的氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体包含(i)与SEQ ID NO:491的氨基酸序列的重链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列和(ii)与SEQ ID NO:468的氨基酸序列的轻链可变区至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:653至少90％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:654至少90％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:655至少90％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:650至少90％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:651至少90％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:652至少90％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:491的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:468的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
本发明进一步提供了与冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)结合的抗体，其中该抗体包含具有以下的互补决定区(CDR)：
i.与用于重链的CDR1的SEQ ID NO:653至少95％相同的序列；
ii.与用于重链的CDR2的SEQ ID NO:654至少95％相同的序列；
iii.与用于重链的CDR3的SEQ ID NO:655至少95％相同的序列；
iv.与用于轻链的CDR1的SEQ ID NO:650至少95％相同的序列；
v.与用于轻链的CDR2的SEQ ID NO:651至少95％相同的序列；以及
vi.与用于轻链的CDR3的SEQ ID NO:652至少95％相同的序列，
其中所述抗体与包含SEQ ID NO:491的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:468的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-S)。
抗体
在一些实施方案中，本发明的抗体是多克隆、单克隆、多特异性、小鼠、人、人源化、灵长类化或嵌合抗体或单链抗体。术语“抗体”涵盖完整的四聚体抗体及其抗原结合片段。在一些实施方案中，其抗原结合片段选自VH结构域、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv、单链Fv(scFv)和二硫键连接的Fv(sdFv)。
抗体的抗原结合片段通常将包含至少一个可变结构域。可变结构域可以是任意大小或氨基酸组成，并且通常将包含至少一个CDR，其与一个或多个框架序列相邻或在框架内。在具有与VL结构域相关联的VH结构域的抗原结合片段中，VH和VL结构域可以以任何合适的排列相对于彼此定位。例如，可变区可以是二聚体并且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。或者，抗体的抗原结合片段可以含有单体VH或VL结构域。
在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可包含与至少一个恒定域共价连接的至少一个可变域。可在本发明抗体的抗原结合片段内发现的可变域和恒定域的非限制性示例性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1–CH2；(V)VH–CH1–CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。
在可变和恒定结构域的任何构型中，包括上面所列出的示例性构型中的任一个，可变和恒定结构域可以彼此直接连接或可以通过完整或部分铰链或接头区连接。铰链或接头区可以由至少2个(例如，5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，这导致在单个多肽分子中相邻可变和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接。此外，本发明的抗体的抗原结合片段可以包含彼此以非共价联合和/或具有一个或多个单体VH或VL结构域(例如，通过二硫键)的上面所列的任何可变和恒定结构域构型的同源二聚体或异源二聚体(或其他多聚体)。
与完整抗体分子一样，抗原结合片段可以是单特异性或多特异性的(例如，双特异性的)。抗体的多特异性抗原结合片段通常包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够与单独的抗原或相同抗原上的不同表位特异性结合。任何多特异性抗体形式，包括本文公开的示例性双特异性抗体形式，都可以适用于使用本领域可用的常规技术在本发明抗体的抗原结合片段的上下文中使用。
在一些实施方案中，抗体含有与FcRn受体结合的Fc结构域或其部分。作为非限制性实例，合适的Fc结构域可源自免疫球蛋白亚类，诸如IgA、IgE、IgG或IgM。在一些实施方案中，合适的Fc结构域源自IgGl、IgG2、IgG3或IgG4。特别合适的Fc结构域包括源自人抗体的那些。
在一些实施方案中，抗体是人抗体。
用于鉴定HCVR和LCVR氨基酸序列内的CDR的方法和技术是本领域公知的并且可用于鉴定本文公开的指定的HCVR和/或LCVR氨基酸序列内的CDR。可用于鉴定CDR边界的示例性常规(convention)包括，例如Kabat定义、Chothia定义和AbM定义。一般而言，Kabat定义基于序列可变性，Chothia定义基于结构环区域的位置，AbM定义是Kabat和Chothia方法之间的折衷。参见，例如Kabat，“Sequences of Proteins of Immunological Interest,”National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)；Al-Lazikani et al.,J.Mol.Biol.273:927-948(1997)；和Martin et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:9268-9272(1989)”。公共数据库也可用于鉴定抗体内的CDR序列。
在某些实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段是双特异性的，包含对MERS-CoV刺突蛋白中第一表位的第一结合特异性和对MERS-CoV刺突蛋白中第二表位的第二结合特异性，其中第一个和第二表位是不同的且不重叠。
在某些实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段是三特异性的，包含对MERS-CoV刺突蛋白中第一表位的第一结合特异性、对MERS-CoV刺突蛋白的受体结合结构域中第二表位的第二结合特异性和对MERS-CoV刺突蛋白中第三表位的第三结合特异性，其中第一、第二和第三表位是不同的且不重叠。
在某些实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段是四特异性的，包含对MERS-CoV刺突蛋白中第一表位的第一结合特异性、对MERS-CoV刺突蛋白中第二表位的第二结合特异性、对MERS-CoV刺突蛋白中第三表位的第三结合特异性，其中第一、第二、第三和第四表位是不同的且不重叠。
在某些实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段是多特异性的，包含针对MERS-CoV刺突蛋白中不同且不重叠的表位的多种结合特异性。
在某些实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段是双特异性的，包含对MERS-CoV刺突蛋白的受体结合结构域中第一表位的第一结合特异性和对MERS-CoV刺突蛋白的受体结合结构域中第二表位的第二结合特异性，其中第一和第二表位是不同的且不重叠。
在某些实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段是三特异性的，包含对MERS-CoV刺突蛋白的受体结合结构域中第一表位的第一结合特异性、对MERS-CoV刺突蛋白的受体结合结构域中第二表位的第二结合特异性和对MERS-CoV刺突蛋白的受体结合结构域中第三表位的第三结合特异性，其中第一、第二和第三表位是不同的且不重叠。
在某些实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段是四特异性的，包含对MERS-CoV刺突蛋白的受体结合结构域中第一表位的第一结合特异性、对MERS-CoV刺突蛋白的受体结合结构域中第二表位的第二结合特异性和对MERS-CoV刺突蛋白的受体结合结构域中第三表位的第三结合特异性、对MERS-CoV刺突蛋白的受体结合域中第四个表位的第四结合特异性，其中第一、第二、第三和第四表位是不同的且不重叠。
在某些实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段是多特异性的，包含针对MERS-CoV刺突蛋白的受体结合结构域中不同且不重叠的表位的多种结合特异性。
在某些实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段是多特异性的，包含针对MERS-CoV刺突蛋白中表位的结合特异性和针对来自其他冠状病毒(例如SARS、OC43、HKU1或NL63)的刺突蛋白中表位的一种或多种结合特异性。在一些实施方案中，表位是不同的且不重叠。
在某些实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段是双特异性的，包含对MERS-CoV刺突蛋白中第一表位的第一结合特异性和对另一种冠状病毒(例如SARS、OC43、HKU1或NL63)刺突蛋白中第二表位的第二结合特异性，其中第一和第二表位是不同的且不重叠。在一些实施方案中，第一表位在MERS-CoV刺突蛋白的受体结合结构域中。
在某些实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段是三特异性的，包含对MERS-CoV刺突蛋白中第一表位的第一结合特异性、对另一种冠状病毒(例如SARS、OC43、HKU1或NL63)的刺突蛋白中第二表位的第二结合特异性和对另一种冠状病毒(例如SARS、OC43、HKU1或NL63)的刺突蛋白中第三表位的第三结合特异性，其中第一、第二和第三表位是不同的且不重叠。在一些实施方案中，第一表位在MERS-CoV刺突蛋白的受体结合结构域中。
在某些实施方案中，本发明的抗体或抗原结合片段是四特异性的，包含对MERS-CoV刺突蛋白的受体结合结构域中第一表位的第一结合特异性、对另一种冠状病毒(例如SARS、OC43、HKU1或NL63)的刺突蛋白中第二表位的第二结合特异性和对另一种冠状病毒(例如SARS、OC43、HKU1或NL63)的刺突蛋白中第三表位的第三结合特异性、对另一种冠状病毒(例如SARS、OC43、HKU1或NL63)的刺突蛋白中第四表位的第四结合特异性，其中第一、第二、第三和第四表位是不同的且不重叠。
本发明涵盖与治疗部分(“免疫缀合物”)缀合的人抗MERS-CoV-S单克隆抗体，诸如类毒素或抗病毒药物，以治疗MERS感染。如本文所用，术语“免疫缀合物”是指与放射性试剂、细胞因子、干扰素、靶标或报告物部分、酶、肽或蛋白质或治疗剂化学或生物连接的抗体。抗体可以在分子的任何位置与放射性试剂、细胞因子、干扰素、靶标或报告物部分、酶、肽或治疗剂连接，只要它能够结合其靶标。
免疫缀合物的实例包括抗体药物缀合物和抗体-毒素融合蛋白。在一个实施方案中，该试剂可以是靶向MERS-CoV刺突蛋白的第二不同抗体。在某些实施方案中，抗体可与对病毒感染的细胞特异的试剂缀合。可与抗MERS-CoV-S抗体缀合的治疗部分的类型，并将考虑要治疗的状况和要达到的预期治疗效果。用于形成免疫缀合物的合适试剂的实例是本领域已知的；参见例如WO 05/103081。
核酸
术语“多核苷酸”或“核酸”包括单链和双链核苷酸聚合物。包含核酸的核苷酸可以是核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸或任一类型核苷酸的修饰形式。所述修饰包括碱基修饰，诸如溴尿苷和肌苷衍生物，核糖修饰诸如2',3'-双脱氧核糖，以及核苷酸间连接修饰(internucleotide linkage modification)，诸如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯(phosphoroselenoate)、二硒代磷酸酯(phosphorodiselenoate)、苯硫代磷酸酯(phosphoroanilothioate)、苯胺基磷酸酯(phoshoraniladate)和氨基磷酸酯(phosphoroamidate)。
本发明提供编码抗MERS-S抗体或其部分的核酸。
本发明提供编码抗MERS-S抗体或其部分的核酸。
例如，本发明提供了编码任意一种以下重链可变区序列的核酸分子：SEQ ID NO:2-18、20-28、30、32、69、70、75、77、78、80、107、283、291、299、307、315、323、331、339、347、355、363、371、379、410-420、422-429和431-434。本发明还提供与编码任意一种以下重链可变区序列的核酸至少90％、至少95％、至少98％、至少99％相同的核酸分子：SEQ ID NO:2-18、20-28、30、32、69、70、75、77、78、80、107、283、291、299、307、315、323、331、339、347、355、363、371、379、410-420、422-429和431-434。
例如，本发明提供了编码任意一种以下轻链可变区序列的核酸分子：SEQ ID NO:34-38、40、42-56、58、59、61、63-65、67、72、74、108、284、292、300、308、316、324、332、340、348、356、364、372和380。本发明还提供与编码任意一种以下轻链可变区序列的核酸至少90％、至少95％、至少98％、至少99％相同的核酸分子：SEQ ID NO:34-38、40、42-56、58、59、61、63-65、67、72、74、108、284、292、300、308、316、324、332、340、348、356、364、372和380。
例如，本发明提供了编码以下的核酸分子：(i)任意一种以下重链可变区序列：SEQID NO:2-18、20-28、30、32、69、70、75、77、78、80、107、283、291、299、307、315、323、331、339、347、355、363、371、379、410-420、422-429和431-434和(ii)任意一种以下轻链可变区序列：SEQ ID NO:34-38、40、42-56、58、59、61、63-65、67、72、74、108、284、292、300、308、316、324、332、340、348、356、364、372和380。本发明还提供与编码以下的核酸至少90％、至少95％、至少98％、至少99％相同的核酸分子：(i)任意一种以下重链可变区序列：SEQ ID NO:2-18、20-28、30、32、69、70、75、77、78、80、107、283、291、299、307、315、323、331、339、347、355、363、371、379、410-420、422-429和431-434和(ii)任意一种以下轻链可变区序列：SEQ IDNO:34-38、40、42-56、58、59、61、63-65、67、72、74、108、284、292、300、308、316、324、332、340、348、356、364、372和380。
例如，本发明提供了编码重链可变区序列的核酸分子，所述重链可变区序列包含任意一种以下重链可变区序列的CDR序列：SEQ ID NO:2-18、20-28、30、32、69、70、75、77、78、80、107、283、291、299、307、315、323、331、339、347、355、363、371、379、410-420、422-429和431-434。在一些实施方案中，本发明提供了编码重链可变区序列的核酸分子，所述重链可变区序列包含三个CDR序列的以下组中的任意一种：83-85、89-91、95-97、101-103、109-111、115-117、121-123、127 129、133-135、139-141、145-147、151-153、157-159、163-165、169-171、175-177、181 183、187-189、193-195、199-201、205-207、211-213、217-219、223-225、229-231、235-237、241-243、247-249、253-255、259-261、265-267、271-273、274-276、277-279、280-282、285-287、293-295、301-303、309-311、317-319、325-327、333-335、341-343、349-351、357-359、365-367、373-375和381-383。
本发明还提供了编码重链可变区序列的核酸分子，所述重链可变区序列包含与任意一种以下重链可变区序列的CDR序列至少90％、至少95％、至少98％或至少99％相同的CDR序列：SEQ ID NO:2-18、20-28、30、32、69、70、75、77、78、80、107、283、291、299、307、315、323、331、339、347、355、363、371、379、410-420、422-429和431-434。在一些实施方案中，本发明提供了编码重链可变区序列的核酸分子，所述重链可变区序列包含与三个CDR序列的以下组中的任意一种的CDR1、CDR2和CDR3分别至少90％、至少95％、至少98％或至少99％相同的CDR1、CDR2和CDR3序列：83-85、89-91、95-97、101-103、109-111、115-117、121-123、127-129、133-135、139-141、145-147、151-153、157-159、163-165、169-171、175-177、181-183、187-189、193-195、199-201、205-207、211-213、217-219、223-225、229-231、235-237、241-243、247-249、253-255、259-261、265-267、271-273、274-276、277-279、280-282、285-287、293-295、301-303、309-311、317-319、325-327、333-335、341-343、349-351、357-359、365-367、373-375和381-383。
例如，本发明提供了编码轻链可变区序列的核酸分子，所述轻链可变区序列包含任意一种以下轻链可变区序列的CDR序列：SEQ ID NO:34-38、40、42-56、58、59、61、63-65、67、72、74、108、284、292、300、308、316、324、332、340、348、356、364、372和380。在一些实施方案中，本发明提供了编码轻链可变区序列的核酸分子，所述轻链可变区序列包含三个CDR序列的以下组中的任意一种：
86-88、92-94、98-100、104-106、112-114、118-120、124-126、130-132、136-138、142-144、148-150、154-156、160-162、166-168、172-174、178-180、184-186、190-192、196-198、202-204、208-210、214-216、220-222、226-228、232-234、238-240、244-246、250-252、256-258、262-264、268-270、288-290、296-298、304-306、312-314、320-322、328-330、336-338、344-346、352-354、360-362、368-370、376-378和384-386。本发明还提供了编码轻链可变区序列的核酸分子，所述轻链可变区序列包含与任意一种以下轻链可变区序列的CDR序列至少90％、至少95％、至少98％或至少99％相同的CDR序列：34-38、40、42-56、58、59、61、63-65、67、72、74、108、284、292、300、308、316、324、332、340、348、356、364、372和380。在一些实施方案中，本发明提供了编码轻链可变区序列的核酸分子，所述轻链可变区序列包含与三个CDR序列的以下组中的任意一种的CDR1、CDR2和CDR3分别至少90％、至少95％、至少98％或至少99％相同的CDR1、CDR2和CDR3序列：86-88、92-94、98-100、104-106、112-114、118-120、124-126、130-132、136-138、142-144、148-150、154-156、160-162、166-168、172-174、178-180、184-186、190-192、196-198、202-204、208-210、214-216、220-222、226-228、232-234、238-240、244-246、250-252、256-258、262-264、268-270、288-290、296-298、304-306、312-314、320-322、328-330、336-338、344-346、352-354、360-362、368-370、376-378和384-386。
例如，本发明提供了编码以下的核酸分子：(i)包含任意一种以下重链可变区序列的CDR序列的重链可变区序列：SEQ ID NO:2-18、20-28、30、32、69、70、75、77、78、80、107、283、291、299、307、315、323、331、339、347、355、363、371、379、410-420、422-429和431-434和(ii)包含任意一种以下轻链可变区序列的CDR序列的轻链可变区序列：SEQ ID NO:34-38、40、42-56、58、59、61、63-65、67、72、74、108、284、292、300、308、316、324、332、340、348、356、364、372和380。在一些实施方案中，本发明提供了编码以下的核酸分子：(i)包含三个CDR序列的以下组中的任意一种的重链可变区序列：83-85、89-91、95-97、101-103、109-111、115-117、121-123、127-129、133-135、139-141、145-147、151-153、157-159、163-165、169-171、175-177、181-183、187-189、193-195、199-201、205-207、211-213、217-219、223-225、229-231、235-237、241-243、247-249、253-255、259-261、265-267、271-273、274-276、277-279、280-282、285-287、293-295、301-303、309-311、317-319、325-327、333-335、341-343、349-351、357-359、365-367、373-375和381-383和(ii)包含三个CDR序列的以下组中的任意一种的轻链可变区序列：86-88、92-94、98-100、104-106、112-114、118-120、124-126、130-132、136-138、142-144、148-150、154-156、160-162、166-168、172-174、178-180、184-186、190-192、196-198、202-204、208-210、214-216、220-222、226-228、232-234、238-240、244-246、250-252、256-258、262-264、268-270、288-290、296-298、304-306、312-314、320-322、328-330、336-338、344-346、352-354、360-362、368-370、376-378和384-386。本发明还提供了编码以下的核酸分子：(i)包含与任意一种以下重链可变区序列的CDR序列至少90％、至少95％、至少98％或至少99％相同的CDR序列的重链可变区序列：SEQ ID NO:2-18、20-28、30、32、69、70、75、77、78、80、107、283、291、299、307、315、323、331、339、347、355、363、371、379、410-420、422-429和431-434和(ii)包含与任意一种以下轻链可变区序列的CDR序列至少90％、至少95％、至少98％或至少99％相同的CDR序列的轻链可变区序列：SEQID NO:34-38、40、42-56、58、59、61、63-65、67、72、74、108、284、292、300、308、316、324、332、340、348、356、364、372和380。在一些实施方案中，本发明提供了编码以下的核酸分子：(i)包含与三个CDR序列的以下组中的任意一种的CDR1、CDR2和CDR3分别至少90％、至少95％、至少98％或至少99％相同的CDR1、CDR2和CDR3序列的重链可变区序列：83-85、89-91、95-97、101-103、109-111、115-117、121-123、127-129、133-135、139-141、145-147、151-153、157-159、163-165、169-171、175-177、181-183、187-189、193-195、199-201、205-207、211-213、217-219、223-225、229-231、235-237、241-243、247-249、253-255、259-261、265-267、271-273、274-276、277-279、280-282、285-287、293-295、301-303、309-311、317-319、325-327、333-335、341-343、349-351、357-359、365-367、373-375和381-383和(ii)包含与三个CDR序列的以下组中的任意一种的CDR1、CDR2和CDR3分别至少90％、至少95％、至少98％或至少99％相同的CDR1、CDR2和CDR3序列的轻链可变区序列：86-88、92-94、98-100、104-106、112-114、118-120、124-126、130-132、136-138、142-144、148-150、154-156、160-162、166-168、172-174、178-180、184-186、190-192、196-198、202-204、208-210、214-216、220-222、226-228、232-234、238-240、244-246、250-252、256-258、262-264、268-270、288-290、296-298、304-306、312-314、320-322、328-330、336-338、344-346、352-354、360-362、368-370、376-378和384-386。
本发明进一步提供了能够表达包含抗MERS-S抗体的重链或轻链可变区的多肽的重组表达载体。例如，本发明提供包含上述任意核酸分子的重组表达载体。
本发明进一步提供了其中已引入任意上述载体的宿主细胞。本发明进一步提供了在允许产生抗体或抗体片段的条件下通过培养宿主细胞并回收如此产生的抗体和抗体片段而产生本发明的抗体和抗体
药物组合物
本发明提供包含本发明的抗体的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”包括生理学相容的任何和所有溶剂、缓冲液、分散介质、涂层(coating)、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。优选地，载体适用于静脉内、肌肉内、皮下、肠胃外、脊髓或表皮施用(例如，通过注射或输注)。例如，在一些实施方案中，用于静脉内施用的组合物通常是无菌等渗水性缓冲液中的溶液。
本发明的抗体或药剂(在本文中也称为“活性化合物”)及其衍生物、片段、类似物和同源物可以掺入适合施用的药物组合物中。此类组合物通常包含抗体或药剂和药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”旨在包括与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。合适的载体描述于Remington's Pharmaceutical Sciences的最新版本中，该领域的标准参考文本，其通过引用并入本文。此类载体或稀释剂的优选实例包括但不限于水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和5％人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性媒介物(诸如，固定油)。此类介质和药剂用于药物活性物质的用途是本领域公知的。除非任何常规介质或药剂与活性化合物不相容，否则考虑其在组合物中的使用。也可将补充活性化合物掺入组合物中。
本发明的药物组合物配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、经皮(即局部)、经粘膜和直肠施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可包括以下成分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯(methyl paraben)；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲液，诸如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的试剂，诸如氯化钠或葡萄糖。pH值可以用酸或碱调节，诸如盐酸或氢氧化钠。肠胃外制剂可以封装在安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
适用于注射用途的药物组合物包括无菌水溶液(其中水溶性)或分散体和用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且应该是流动的，以达到易于注射的程度。它在制造和储存条件下必须是稳定的，并且必须保存防止微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。例如，可以通过使用包衣(诸如卵磷脂)，在分散的情况下通过保持所需的颗粒尺寸以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来达到防止微生物的作用。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(诸如甘露醇、山梨糖醇)、氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂来实现，例如，单硬脂酸铝和明胶。
无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物掺入具有上文列举的一种或多种成分组合的适当溶剂中来制备，根据需要，然后过滤灭菌。通常，分散体是通过将活性化合物掺入无菌媒介物中来制备的，该无菌媒介物含有基本分散介质和来自上文列举的那些所需的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加上来自其先前无菌过滤的溶液的任何另外的所需成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体。它们可以封装在明胶胶囊中或压缩成片剂。为了口服治疗施用的目的，活性化合物可以掺入赋形剂并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。还可以使用流体载体用作漱口水以制备口服组合物，其中流体载体中的化合物经口应用并漱口并咳出或吞咽。药学相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分被包括在内。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖，崩解剂，诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或增香剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
对于通过吸入施用，化合物从含有合适的推进剂(例如，气体如二氧化碳)压力容器或分配器或喷雾器中以气雾剂喷雾的形式递送。
全身施用也可以通过经粘膜或经皮方式。对于经粘膜或经皮施用，在制剂中使用适合待渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂是本领域公知的，并且包括例如用于经粘膜施用的去污剂、胆盐和夫西地酸衍生物。可以通过使用喷鼻剂或栓剂来完成经粘膜施用。对于透皮施用，将活性化合物配制成本领域公知的软膏(ointment)、油膏(salve)、凝胶或乳膏。
化合物也可以制成用于直肠递送的栓剂(例如，使用常规栓剂基质，诸如可可脂和其他甘油酯)或保留灌肠剂的形式。
在一个实施方案中，活性化合物与保护化合物免于从体内快速消除的载体一起制备，诸如控释制剂，包括植入物和微胶囊化递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，诸如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对本领域技术人员来说是显而易见的。这些材料也可以从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc.商业上获得。脂质体悬浮液(包括靶向具有靶向病毒抗原的单克隆抗体的感染细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如美国专利号4,522,811中所描述的。
以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物以易于施用和剂量均匀是特别有利的。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为待治疗受试者的单位剂量的物理离散单位；每个单位含有计算产生所需治疗效果的预定量的活性化合物以及所需的药物载体。本发明的剂量单位形式的规格由并直接取决于活性化合物的独特特性和要达到的特定治疗效果，以及合成用于治疗个体的此类活性化合物的本领域固有的局限性。
药物组合物可与施用说明一起包括在容器、包装或分配器中。
本发明提供包含本发明的抗MERS-CoV-S抗体或其抗原结合片段的治疗组合物。根据本发明的治疗组合物将与合适的载体、赋形剂和其他试剂一起施用，这些试剂被掺入到制剂中以提供改进的转移、递送、耐受等。在所有药物化学师已知的处方集中可以找到大量合适的制剂：Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA。这些制剂包括，例如，粉末、糊剂、软膏、凝胶剂、蜡类、油类、脂类、含有囊泡(诸如LIPOFECTINTM)的脂质(阳离子或阴离子)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包乳剂、聚乙二醇(carbowax)乳剂(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有聚乙二醇的半固体混合物。还参见Powell et al."Compendium of excipients for parenteralformulations"PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238-311。
抗体的剂量可根据要施用的受试者的年龄和大小、目标疾病、病况、施用途径等而变化。当本发明的抗体用于治疗成年患者的疾病或病症，或用于预防此类疾病时，通常以约0.1至约60mg/kg体重，更优选约5至约60，约10至约50或约20至约50mg/kg体重的单剂量施用本发明的抗体是有利的。根据病况的严重性，可以调整治疗的频率和持续时间。在某些实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段可以作为至少约0.1mg至约800mg，约1至约500mg，约5至约300mg或约10mg至约200mg、至约100mg或至约50mg的初始剂量施用。初始剂量之后可以施用第二或多个后续剂量的抗体或其抗原结合片段，其量可以与初始剂量大致相同或更少，其中后续剂量相隔至少1天至3天；至少1周、至少2周；至少3周；至少4周；至少5周；至少6周；至少7周；至少8周；至少9周；至少10周；至少12周；或至少14周。
生产方法
可以使用杂交瘤方法制备单克隆抗体，诸如由Kohler和Milstein,Nature,256:495(1975)描述的那些。在杂交瘤方法中，通常用免疫制剂对小鼠、仓鼠或其他合适的宿主动物进行免疫以引发产生或能够产生特异性结合免疫制剂的抗体的淋巴细胞。或者，淋巴细胞可以在体外免疫。
免疫制剂通常包括蛋白质抗原、其片段或其融合蛋白。通常，如果需要人类来源的细胞，则使用外周血淋巴细胞，或者如果需要非人类哺乳动物来源，则使用脾细胞或淋巴结细胞。然后使用合适的融合剂(诸如聚乙二醇)将淋巴细胞与永生化细胞系融合以形成杂交瘤细胞(Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,Academic Press,(1986)pp.59-103)。永生化细胞系通常是转化的哺乳动物细胞，特别是啮齿动物、牛和人类来源的骨髓瘤细胞。通常，采用大鼠或小鼠骨髓瘤细胞系。杂交瘤细胞可以在合适的培养基中培养，该培养基优选含有抑制未融合、永生化细胞生长或存活的一种或多种物质。例如，如果亲代细胞缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT或HPRT)，则杂交瘤的培养基通常包括次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷(“HAT培养基”)，这些物质会阻止HGPRT-缺乏细胞的生长。
优选的永生化细胞系是有效融合、支持所选抗体产生细胞稳定高水平表达抗体并且对培养基(诸如HAT培养基)敏感的那些。更优选的永生化细胞系是鼠骨髓瘤细胞系，其可以例如从加利福尼亚州圣地亚哥的Salk Institute Cell Distribution Center和弗吉尼亚州马纳萨斯的American Type Culture Collection获得。还描述了用于产生人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系(mouse-human heteromyeloma cell line)(参见Kozbor,J.Immunol.,133:3001(1984)；Brodeur et al.,Monoclonal AntibodyProduction Techniques and Applications,Marcel Dekker,Inc.,New York,(1987)pp.51-63))。
然后可以分析培养杂交瘤细胞的培养基中是否存在靶向抗原的单克隆抗体。优选地，由杂交瘤细胞产生的单克隆抗体的结合特异性通过免疫沉淀或通过体外结合测定来确定，诸如放射免疫测定(RIA)或酶联免疫吸附测定(ELISA)。此类技术和测定是本领域已知的。单克隆抗体的结合亲和力可以例如通过Munson和Pollard,Anal.Biochem.,107:220(1980).的Scatchard分析来确定。此外，在单克隆抗体的治疗应用中，重要的是鉴定对靶抗原具有高度特异性和高结合亲和力的抗体。
在鉴定出所需的杂交瘤细胞后，可以通过有限稀释程序对克隆进行亚克隆，并通过标准方法进行培养。(参见Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,Academic Press,(1986)pp.59-103)。用于此目的的合适培养基包括，例如，Dulbecco'sModified Eagle's培养基和RPMI-1640培养基。或者，杂交瘤细胞可以作为哺乳动物的腹水在体内生长。
由亚克隆分泌的单克隆抗体可以通过常规免疫球蛋白纯化程序(诸如，例如蛋白A-琼脂糖凝胶、羟基磷灰石层析、凝胶电泳、透析或亲和层析)从培养基或腹水中分离或纯化。
单克隆抗体也可以通过重组DNA方法制备，诸如美国专利号4,816,567中描述的那些。编码本发明的单克隆抗体的DNA可以使用常规程序(例如，通过使用能够特异性结合编码鼠抗体的重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)容易地分离和测序。本发明的杂交瘤细胞充当此类DNA的优选来源。分离后，DNA可置于表达载体中，然后转染宿主细胞(诸如猿猴COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或不产生免疫球蛋白的骨髓瘤细胞)，以在重组宿主细胞中获得单克隆抗体的合成。也可以修饰DNA，例如，通过用人类重链和轻链恒定结构域的编码序列代替同源鼠序列来进行取代修饰(参见美国专利号4,816,567；Morrison,Nature 368,812-13(1994))或通过将非免疫球蛋白多肽的全部或部分编码序列共价连接至免疫球蛋白编码序列。此类非免疫球蛋白多肽可取代本发明的抗体的恒定结构域，或可取代本发明的抗体的一个抗原结合位点的可变结构域以产生嵌合二价抗体。
完全人抗体是抗体分子，其中轻链和重链的整个序列(包括CDR)均源自人基因。此类抗体在本文中称为“人源化抗体”、“人抗体”或“完全人抗体”。人单克隆抗体可通过使用三源杂交瘤(trioma)技术制备；人B细胞杂交瘤技术(参见Kozbor,et al.,1983ImmunolToday 4:72)；和EBV杂交瘤技术来产生人单克隆抗体(参见Cole,et al.,1985In:MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY,Alan R.Liss,Inc.,pp.77-96)。可以利用人单克隆抗体并且可以通过使用人杂交瘤(参见Cote,et al.,1983.Proc Natl Acad SciUSA 80:2026-2030)或通过在体外用Epstein Barr病毒转化人B细胞(参见Cole,et al.,1985In:MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY,Alan R.Liss,Inc.,pp.77-96)产生。
此外，可以在转基因植物中产生人源化抗体，作为现有哺乳动物系统的廉价产生替代品。例如，转基因植物可以是烟草植物，即Nicotiania benthamiana和Nicotianatabaccum。从植物叶子中纯化抗体。通过使用根癌农杆菌或粒子轰击可以实现植物的稳定转化。例如，至少含有重链和轻链序列的核酸表达载体通过转化在细菌培养物(即根癌农杆菌菌株BLA4404)中表达。植物的渗透可以通过注射来完成。可溶性叶提取物可以通过在研钵中研磨叶组织和通过离心来制备。抗体的分离和纯化可以通过本领域技术人员已知的许多方法容易地进行。在植物中用于产生抗体的其他方法描述于，例如，Fischer et al.,Vaccine,2003,21:820-5；and Ko et al,Current Topics in Microbiology andImmunology,Vol.332,2009,pp.55-78。因此，本发明进一步提供包含编码本发明的抗体或产生本发明的抗体的载体的任何细胞或植物。
此外，还可以使用其他技术(包括噬菌体展示库)来生产人抗体。(参见Hoogenboomand Winter,J.Mol.Biol.,227:381(1991)；Marks et al.,J.Mol.Biol.,222:581(1991))。类似地，可以通过将人免疫球蛋白基因座引入转基因动物(例如其中内源性免疫球蛋白基因已部分或完全失活的小鼠)来制备人抗体。受到挑战时，观察到人抗体产生，这在所有方面都与人类中看到的非常相似，包括基因重排、组装和抗体库(antibody repertoire)。该方法例如在WO 2006/008548、WO 2007/096779、WO 2010/109165、WO 2010/070263、WO2014/141189和WO 2014/141192中有所描述。
在美国专利号5,916,771中公开了一种产生目的抗体(诸如人抗体)的方法。该方法包括将含有编码重链的核苷酸序列的表达载体引入培养的哺乳动物宿主细胞中，将含有编码轻链的核苷酸序列的表达载体引入另一种哺乳动物宿主细胞中，并融合这两种细胞以形成杂种细胞。杂种细胞表达含有重链和轻链的抗体。
在该程序的进一步改进中，PCT公开WO 99/53049中公开了鉴定免疫原上临床相关表位的方法和选择以高亲和力免疫特异性结合相关表位的抗体的相关方法。
抗体可以由含有编码上述单链抗体的DNA片段的载体表达。
这些可以包括载体、脂质体、裸DNA、佐剂辅助DNA、基因枪、导管(catheter)等。载体包括化学缀合物，诸如WO 93/64701中描述的，其具有靶向部分(例如细胞表面受体的配体)和核酸结合部分(例如多聚赖氨酸)；病毒载体(例如DNA或RNA病毒载体)、融合蛋白(诸如PCT/US 95/02140(WO 95/22618)中所描述的，其是含有靶向部分的融合蛋白(例如对靶细胞特异的抗体)和核酸结合部分(例如鱼精蛋白))；质粒；噬菌体等。载体可以是染色体的、非染色体的或合成的。
优选的载体包括病毒载体、融合蛋白和化学缀合物。逆转录病毒载体包括莫洛尼鼠白血病病毒(Moloney murine leukemia viruse)。优选DNA病毒载体。这些载体包括痘病毒载体(pox vector)，诸如正痘病毒或禽痘病毒载体(orthopox或avipox vector)；疱疹病毒载体，诸如I型单纯疱疹病毒(HSV)载体(参见Geller,A.I.et al.,J.Neurochem,64:487(1995)；Lim,F.,et al.,in DNA Cloning:Mammalian Systems,D.Glover,Ed.(OxfordUniv.Press,Oxford England)(1995)；Geller,A.I.et al.,Proc Natl.Acad.Sci.:U.S.A.90:7603(1993)；Geller,A.I.,et al.,Proc Natl.Acad.Sci USA 87:1149(1990)；腺病毒载体(参见LeGal LaSalle et al.,Science,259:988(1993)；Davidson,et al.,Nat.Genet 3:219(1993)；Yang,et al.,J.Virol.69:2004(1995)和腺相关病毒载体(参见Kaplitt,M.G.et al.,Nat.Genet.8:148(1994)。
痘病毒载体将基因引入细胞的细胞质中。禽痘病毒载体只引起核酸的短期表达。优选腺病毒载体、腺相关病毒载体和单纯疱疹病毒(HSV)载体以将核酸引入神经细胞中。腺病毒载体导致更短期表达(约2个月)，相较于腺相关病毒(约4个月)，其进而比HSV载体更短。所选的具体载体将取决于靶细胞和待治疗的病况。引入可通过标准技术，例如感染、转染、转导或转化。基因转移方式的实例包括例如裸DNA、CaPO4沉淀、DEAE葡聚糖、电穿孔、原生质体融合、脂转染、细胞显微注射和病毒载体。
载体可用于靶向基本上任何所需的靶细胞。例如，可使用立体定位注射以将载体(例如腺病毒、HSV)引导至所需位置。此外，可使用微型泵输注系统，例如SynchroMedInsufion System，通过脑室内(icv)输注递送颗粒。也已证实基于称为对流的总体流动的方法在将大分子递送至脑的延伸区域是有效的，并可用于将载体递送至靶细胞(参见Boboet al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:2076-2080(1994)；Morrison et al.,Am.J.Physiol.266:292-305(1994))。可使用的其它方法包括导管、静脉内、肠胃外、腹膜内和皮下注射及口服或其它已知的施用途径。
这些载体可用于表达可以以多种方式使用的大量抗体。例如，检测样品中MERS-CoV的存在。该抗体还可用于尝试结合MERS-CoV并破坏MERS-CoV。
在一个优选的实施方案中，本发明的抗体是全长抗体，其含有与结合Fc受体的野生型Fc区相似的Fc区。
异源缀合物抗体也在本发明的范围内。异源缀合物抗体由两种共价连接的抗体组成。预期可以使用合成蛋白质化学的已知方法(包括涉及交联剂的方法)体外制备抗体。例如，免疫毒素可使用二硫化物交换反应或通过形成硫醚键构建。用于该目的的合适试剂的实例包括亚氨基硫醇盐(iminothiolate)和甲基-4-巯基丁酰亚氨酸甲酯(methyl-4-mercaptobutyrimidate)和例如在美国专利号4,676,980中公开的那些。
对于效应子功能，可合乎需要地修饰本发明的抗体，以提高例如抗体在中和或预防病毒感染中的有效性。例如，可将半胱氨酸残基引入Fc区中，因此允许这个区中的链间二硫键形成。由此产生的同型二聚体抗体可具有改进的内化能力和/或增加的补体介导的细胞杀伤和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)(参见Caron et al.,J.Exp Med.,176:1191-1195(1992)and Shopes,J.Immunol.,148:2918-2922(1992))。或者，抗体可经工程化改造以具有双重Fc区，因此可具有增强的补体溶解和ADCC能力(参见Stevenson et al.,Anti-Cancer Drug Design,3:219-230(1989))。在一个优选的实施方案中，本发明的抗体具有Fc区的修饰，使得Fc区不与Fc受体结合。优选地，该Fc受体是Fcγ受体。特别优选的是具有修饰的Fc区的抗体，使得Fc区不与Fcγ结合，但仍与新生Fc受体结合。
本发明还涉及包含与细胞毒剂诸如毒素(例如细菌、真菌、植物或动物来源的酶促活性毒素或其片段)或放射性同位素(即放射性缀合物)缀合的抗体的免疫缀合物。
可使用的酶促活性毒素及其片段包括白喉毒素A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、蓖麻毒蛋白A链、相思豆毒蛋白A链、modeccin A链、α-帚曲霉素(alpha-sarcin)、油桐(Aleurites fordii)蛋白、石竹素蛋白、美洲商陆(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜(momordicacharantia)抑制剂、麻风树毒蛋白、巴豆毒蛋白、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制剂、多花白树毒蛋白(gelonin)、丝林霉素(mitogellin)、局限曲菌素(restrictocin)、酚霉素、伊诺霉素和单端孢霉烯族化合物(tricothecenes)。可获得用于产生放射性缀合的抗体的各种放射性核素。实例包括212Bi、131I 131In、90Y和186Re。
使用各种双官能蛋白质偶联剂诸如N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(N-succinimidyl-3-(2-pyridyldithiol)propionate)(SPDP)、亚氨基噻烷(iminothiolane)(IT)、亚氨基酯(imidoester)的双官能衍生物(诸如己二酰亚胺二甲酯HCL(dimethyl adipimidate HCL))、活性酯类(诸如辛二酸二琥珀酰亚胺酯(disuccinimidyl suberate))、醛类(诸如戊二醛)、双叠氮化合物(诸如双-(对叠氮苯甲酰基)-己二胺(bis(p-azidobenzoyl)hexanediamine))、双重氮衍生物(诸如双-(对重氮苯甲酰基)-乙二胺(bis-(p-diazoniumbenzoyl)-ethylenediamine))、二异氰酸酯类(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)来制备抗体和细胞毒性剂的缀合物。例如，蓖麻毒蛋白免疫毒素可按Vitetta et al.,Science 238:1098(1987)中所述制备。碳-14标记的1-异硫氰酸基苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(1-isothiocyanatobenzyl-3-methyldiethylene triaminepentaacetic acid)(MX-DTPA)是用于放射性核苷酸(radionucleotide)与抗体缀合的示例性螯合剂(参见WO94/11026)。
本领域普通技术人员应认识到，各种各样可能的部分可与所得抗体或本发明的其它分子偶联(参见例如“Conjugate Vaccines”,Contributions to Microbiology andImmunology,J.M.Cruse and R.E.Lewis,Jr(eds),Carger Press,New York,(1989)，其全部内容通过引用并入本文)。
偶联可通过使两种分子结合的任何化学反应实现，只要抗体和另一部分保留其各自的活性。这种连接可包括许多化学机制，例如共价结合、亲和结合、插入、配位结合和络合。然而优选的结合是共价结合。共价结合可通过现有侧链的直接缩合或通过外部桥接分子的掺入实现。许多二价或多价连接剂可用于将蛋白质分子(诸如本发明的抗体)与其它分子偶联。例如，代表性偶联剂可包括有机化合物，诸如硫酯、碳二亚胺、琥珀酰亚胺酯、二异氰酸酯、戊二醛、重氮苯和六亚甲基二胺(hexamethylene diamine)。该列表非旨在穷尽本领域已知的各种类别的偶联剂，而相反只是示例性的更常见的偶联剂(参见Killen和Lindstrom,Jour.Immun 133:1335-2549(1984)；Jansen et al,Immunological Reviews62:185-216(1982)；and Vitetta et al.,Science 238:1098(1987))。优选的接头描述于文献中(参见例如描述MBS(M-马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯(M-maleimidobenzoyl-N-hydroxysuccinimide ester)的使用的Ramakrishnan,S.et al.,Cancer Res.44:201-208(1984))。也参见美国专利号5,030,719，其描述了通过寡肽接头与抗体偶联的卤化乙酰基酰肼衍生物的使用。特别优选的接头包括：(i)EDC(1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐；(ii)SMPT(4-琥珀酰亚胺基氧羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基二硫)甲苯((4-succinimidyloxycarbonyl-alpha-methyl-alpha-(2-pridyl-dithio)-toluene)(Pierce Chem.Co.,Cat.(21558G)；(iii)SPDP(琥珀酰亚胺基-6-[3-(2-吡啶基二硫)丙酰胺基]己酸酯((succinimidyl-6[3-(2-pyridyldithio)propionamido]hexanoate)(Pierce Chem.Co.,Cat#21651G)；(iv)磺基-LC-SPDP(磺基琥珀酰亚胺基-6-[3-(2-吡啶基二硫)-丙酰胺]己酸酯(Sulfo-LC-SPDP(sulfosuccinimidyl 6[3-(2-pyridyldithio)-propianamide]hexanoate))(Pierce Chem.Co.Cat.#2165-G)和(v)与EDC缀合的磺基-NHS(N-羟基磺基琥珀酰亚胺：Pierce Chem.Co.,Cat.#24510)。
上述接头含有具有不同属性的组分，因此产生具有不同生理化学性质的缀合物。例如，烷基羧酸酯的磺基-NHS酯比芳族羧酸酯的磺基-NHS酯稳定。与磺基-NHS酯相比，含NHS-酯的接头更难溶解。此外，接头SMPT含有空间位阻二硫键，且可形成稳定性增加的缀合物。二硫键与其它键相比一般较不稳定，因为二硫键体外被切割，导致可获得较少的缀合物。磺基-NHS尤其可增强碳二亚胺偶联物的稳定性。碳二亚胺偶联物(诸如EDC)当与磺基-NHS联用时，形成的酯比单独碳二亚胺偶联反应更耐水解。
本文公开的抗体还可作为免疫脂质体配制。含有抗体的脂质体通过本领域已知方法制备，诸如在Epstein et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:3688(1985)；Hwang etal.,Proc.Natl Acad.Sci.USA,77:4030(1980)；以及美国专利号4,485,045和4,544,545中描述的。循环时间延长的脂质体公开于美国专利号5,013,556。
特别有用的脂质体可用包含磷脂酰胆碱、胆固醇和PEG衍生化磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)的脂质组合物通过反相蒸发方法产生。使脂质体通过规定孔径的过滤器挤出，以产生具有所需直径的脂质体。本发明的抗体的Fab'片段可以通过二硫化物交换反应与脂质体缀合，如Martin et al.,J.Biol.Chem.,257:286-288(1982)中所描述的。
具有所需特异性的抗体的筛选方法包括但不限于酶联免疫吸附测定(ELISA)和本领域已知的其他免疫介导技术。
产生交叉反应抗体的方法
本发明提供了产生结合两种或更多种冠状病毒的抗体的方法，其中该方法包括利用来自两种或更多种冠状病毒的刺突蛋白顺次免疫动物。来自不同冠状病毒的刺突蛋白的顺序免疫有利地增加了靶向不同刺突蛋白之间保守的表位的抗体。本发明的示例性方法的免疫日程示于图1F。
在一些实施方案中，顺次免疫之间的间隔是一周、两周、三周或四周。在一些实施方案中，顺次免疫之间的间隔是两周。
在一些实施方案中，该方法包括利用来自两种或更多种冠状病毒的刺突蛋白进行两轮顺次免疫。在一些实施方案中，该方法包括利用来自两种或更多种冠状病毒的刺突蛋白进行三轮顺次免疫。在一些实施方案中，该方法包括利用来自两种或更多种冠状病毒的刺突蛋白进行四轮顺次免疫。
在一些实施方案中，顺次免疫之间的间隔为两周并且该方法包括两轮顺次免疫。
在一些实施方案中，刺突蛋白选自OC43、MERS和SARS刺突蛋白。在一些实施方案中，动物利用来自OC43、MERS和SARS的刺突蛋白顺次免疫。
在一些实施方案中，顺次免疫之间的间隔为为两周，该方法包括两轮顺次免疫且动物利用来自OC43、MERS和SARS的刺突蛋白顺次免疫。
在一些实施方案中，该方法包括加强免疫，其中将来自两种或更多种冠状病毒的刺突蛋白中的每一种施用于动物。
在一些实施方案中，顺次免疫之间的间隔为两周，该方法包括两轮顺次免疫，利用来自OC43、MERS和SARS的刺突蛋白顺次免疫动物，并且该方法进一步包括加强免疫，其中将来自OC43、MERS和SARS的刺突蛋白中的每一种施用于动物。
在一些实施方案中，动物是啮齿动物(例如小鼠或大鼠)或鸡。在一些实施方案中，动物是小鼠。
在一些实施方案中，顺次免疫之间的间隔为两周，该方法包括两轮顺次免疫，利用来自OC43、MERS和SARS的刺突蛋白顺次免疫动物，该方法进一步包括加强免疫，其中将来自OC43、MERS和SARS的刺突蛋白中的每一种施用于动物，该动物是小鼠。
在一些实施方案中，B细胞在最后一次免疫后1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天从脾脏和/或淋巴结收获。在一些实施方案中，在最后一次免疫后四天从脾脏和/或淋巴结收获B细胞。
在一些实施方案中，顺次免疫之间的间隔为两周，该方法包括两轮顺次免疫，利用来自OC43、MERS和SARS的刺突蛋白顺次免疫动物，该方法进一步包括加强免疫，其中将来自OC43、MERS和SARS的刺突蛋白中的每一种施用于动物，在最后一次免疫后四天从脾脏和淋巴结收获B细胞，动物是小鼠。
识别冠状病毒的抗体的用途
针对冠状病毒(CoV)刺突蛋白的的抗体可用于与CoV定位和/或定量相关的本领域已知的方法中(例如，用于测量适当生理样品中的CoV蛋白水平，用于诊断方法中，用于对蛋白质进行成像等)。在给定的实施方案中，含有抗体衍生的抗原结合结构域的对CoV或其衍生物、片段、类似物或同系物具有特异性的抗体被用作药理学活性化合物(在下文中称为“治疗剂(Therapeutics)”)。
通过标准技术(诸如免疫亲和、层析或免疫沉淀)可以使用对CoV特异的抗体来分离CoV多肽。针对CoV蛋白(或其片段)的抗体可在诊断上用于监测组织中的蛋白水平，作为临床测试程序的一部分，例如，以确定给定治疗方案的功效。可通过将抗体与可检测物质偶联(即物理连接)来促进检测。可检测物质的实例包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料和放射性材料。合适的酶的实例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适的辅基复合物的实例包括链霉亲和素/生物素和亲和素/生物素；合适的荧光材料的实例包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素(Dichlorotriazinylamine fluorescein)、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光材料的实例包括鲁米诺；生物发光材料的实例包括萤光素酶、萤光素和水母发光蛋白(aequorin)，合适的放射性材料的实例包括125I、131I、35S或3H。
因此，本发明的抗CoV刺突蛋白(CoV-S)抗体可用于检测和/或测量样品中的CoV，例如用于诊断目的。一些实施方案涵盖将本发明的一种或多种抗体用于检测疾病或病症(诸如病毒感染)的测定中。示例性的CoV诊断测定可以包括，例如，使从患者获得的样品与本发明的抗CoV-S抗体接触，其中抗CoV-S抗体用可检测标记或报告分子标记或用作捕获配体从患者样本中选择性分离MERS-CoV。或者，未标记的抗CoV-S抗体可与本身可检测标记的二抗结合用于诊断应用。可检测标记或报告分子可以是放射性同位素，诸如3H、14C、32P、35S或125I；荧光或化学发光部分，诸如异硫氰酸荧光素或罗丹明；或酶，诸如碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、辣根过氧化物酶或萤光素酶。可用于检测或测量样品中CoV的具体示例性测定包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)和荧光激活细胞分选(FACS)。
可用于根据本发明的CoV诊断测定的样品包括从患者可获得的任何组织或流体样品，其在正常或病理条件下含有可检测量的CoV刺突蛋白或其片段。通常，将测量从健康患者(例如，未患有与CoV相关疾病的患者)获得的特定样品中CoV刺突蛋白的水平，以初步建立CoV的基线或标准水平。然后可以将该CoV的基线水平与从怀疑具有CoV相关病况，或具有此类病况相关的症状的个体获得的样品中测量的CoV水平进行比较。
对CoV刺突蛋白特异的抗体可以不含有另外的标记或部分，或者它们可以含有N端或C端标记或部分。在一个实施方案中，标记或部分是生物素。在结合测定中，标记(如果有的话)的位置可以确定肽相对于该肽结合的表面的方向。例如，如果表面涂有亲和素，则含有N端生物素的肽将被定向，使得肽的C端部分远离表面。
本发明的抗体，包括多克隆、单克隆、人源化和全人类抗体，可用作治疗剂。此类药剂通常用于治疗或预防受试者的CoV相关疾病或病理。向受试者施用抗体制剂，优选对其靶抗原具有高特异性和高亲和力的抗体制剂，并且通常由于其与靶标的结合而具有效果。抗体的施用可以消除或抑制或干扰病毒内化到细胞中。例如，抗体可能与靶标结合并阻止MERS-CoV与DPP4受体结合。
本发明抗体的治疗有效量通常涉及实现治疗目标所需的量。如上所述，这可能是抗体与其靶抗原之间的结合相互作用，在某些情况下，会干扰靶的功能。需要施用的量将进一步取决于抗体对其特定抗原的结合亲和力，并且还将取决于施用的抗体从其施用的其他受试者的自由体积耗尽的速率。作为非限制性实例，本发明的抗体或抗体片段的治疗有效剂量的常见范围可以是从约0.1mg/kg体重至约50mg/kg体重。常见的给药频率可以在例如每天两次至每周一次的范围内。
可以以药物组合物的形式施用特异性结合本发明的CoV蛋白或其片段以及通过本文公开的筛选测定鉴定的其他分子的抗体以治疗与CoV相关的病症。例如，在Remington:The Science And Practice Of Pharmacy 19th ed.(Alfonso R.Gennaro,et al.,editors)Mack Pub.Co.,Easton,Pa.,1995；Drug Absorption Enhancement:Concepts,Possibilities,Limitations,And Trends,Harwood Academic Publishers,Langhorne,Pa.,1994；和Peptide And Protein Drug Delivery(Advances In Parenteral Sciences,Vol.4),1991,M.Dekker,New York中提供了制备此类组合物所涉及的原则和考虑因素，以及组分选择的指导。
根据所治疗的特定适应症所必需的，制剂可以含有多于一种活性化合物，优选不会相互产生不利影响的具有互补活性的那些。或者，或此外，组合物可包含增强其功能的药剂，例如细胞毒剂、细胞因子、化疗剂或生长抑制剂。此类分子以对于预期目的有效的量适当地组合存在。
活性成分也可以被包载在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如分别在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中的羟甲基纤维素(hydroxymethylcellulose)或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊、或粗乳液。
用于体内施用的制剂必须是无菌的。这很容易通过无菌过滤膜过滤完成。
可以制备缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有抗体的固体疏水聚合物的半渗透基质，该基质以成形制品的形式，例如薄膜或微胶囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)，或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯(ethylene-vinylacetate)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。尽管诸如乙烯-醋酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸之类的聚合物能够释放分子超过100天，但某些水凝胶会在更短的时间内释放蛋白质。
根据本发明的抗体可用作检测样品中CoV(或蛋白质或其蛋白片段)存在的试剂。优选地，抗体含有可检测标记。抗体可以是多克隆的，或更优选地，单克隆的。优选完整抗体。关于探针或抗体，术语“标记的”旨在涵盖通过将可检测物质偶联(即物理连接)到探针或抗体来直接标记探针或抗体，以及通过与另一种直接标记的试剂反应而间接标记探针或抗体。间接标记的实例包括使用荧光标记的二抗来检测一抗和用生物素对DNA探针进行末端标记，使得它可以用荧光标记的链霉亲和素检测。术语“生物样品”旨在包括从受试者分离的组织、细胞和生物流体，以及存在于受试者中的组织、细胞和流体。因此，术语“生物样品”的用法包括血液和血液的一部分或成分，包括血清、血浆或淋巴液。即，本发明的检测方法可用于在体外以及体内检测生物样品中的分析物mRNA、蛋白质或基因组DNA。例如，用于检测分析物mRNA的体外技术包括Northern杂交和原位杂交。用于检测分析物蛋白质的体外技术包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、蛋白质印迹、免疫沉淀和免疫荧光。用于检测分析物基因组DNA的体外技术包括Southern杂交。进行免疫测定的程序描述于例如“ELISA:Theoryand Practice:Methods in Molecular Biology”,Vol.42,J.R.Crowther(Ed.)HumanPress,Totowa,N.J.,1995；“Immunoassay”,E.Diamandis and T.Christopoulus,AcademicPress,Inc.,San Diego,Calif.,1996；and“Practice and Theory of EnzymeImmunoassays”,P.Tijssen,Elsevier Science Publishers,Amsterdam,1985。此外，用于检测分析物蛋白质的体内技术包括将标记的抗分析物蛋白质抗体引入受试者。例如，抗体可以用放射性标志物标记，其在受试者中的存在和位置可以通过标准成像技术检测。
被动免疫已被证明是预防和治疗病毒性疾病的有效且安全的策略(参见Kelleret al.,Clin.Microbiol.Rev.13:602-14(2000)；Casadevall,Nat.Biotechnol.20:114(2002)；Shibata et al.,Nat.Med.5:204-10(1999)；and Igarashi et al.,Nat.Med.5:211-16(1999))。使用中和人单克隆抗体的被动免疫可以为CoV感染和相关疾病和病症的紧急预防和治疗提供即时治疗策略，同时正在进行替代性和更耗时的疫苗和新药开发。
本发明提供了治疗有患(或易患)CoV相关疾病或病症风险的受试者的预防和治疗方法。
在一方面，本发明提供了通过向受试者施用本发明的抗体来预防受试者中CoV相关疾病或病症的方法。任选地，共同施用两种或更多种抗CoV抗体。
有患CoV相关疾病或病症风险的受试者包括接触过CoV的患者。例如，受试者曾前往世界上已报告并确认了其他CoV感染的地区或国家。预防药剂的施用可以发生在CoV相关疾病或病症的特征性症状显现之前，使得预防疾病或病症，或者延迟其进展。
在一些实施方案中，本发明的抗体可以与已知中和CoV的其他抗体或抗体片段一起施用。所述抗体的施用可以是顺次的、同时的或交替的。
本发明的另一方面涉及治疗患者的CoV相关疾病或病症的方法。在一个实施方案中，该方法涉及向患有疾病或病症的患者施用药剂(例如，通过本文所述的筛选测定鉴定的药剂和/或根据本发明的方法鉴定的单克隆抗体)或中和CoV的药剂组合。
抗MERS-S抗体的用途
针对MERS-CoV刺突蛋白的的抗体可用于与MERS-CoV定位和/或定量相关的本领域已知的方法中(例如，用于测量适当生理样品中的MERS-CoV蛋白水平，用于诊断方法中，用于对蛋白质进行成像等)。在给定的实施方案中，含有抗体衍生的抗原结合结构域的对MERS-CoV或其衍生物、片段、类似物或同系物具有特异性的抗体被用作药理学活性化合物(在下文中称为“治疗剂”)。
通过标准技术(诸如免疫亲和、层析或免疫沉淀)可以使用对MERS-CoV特异的抗体来分离MERS-CoV多肽。针对MERS-CoV蛋白(或其片段)的抗体可在诊断上用于监测组织中的蛋白水平，作为临床测试程序的一部分，例如，以确定给定治疗方案的功效。可通过将抗体与可检测物质偶联(即物理连接)来促进检测。可检测物质的实例包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料和放射性材料。合适的酶的实例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适的辅基复合物的实例包括链霉亲和素/生物素和亲和素/生物素；合适的荧光材料的实例包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光材料的实例包括鲁米诺；生物发光材料的实例包括萤光素酶、萤光素和水母发光蛋白，合适的放射性材料的实例包括125I、131I、35S或3H。
因此，本发明的抗MERS-CoV-S抗体可用于检测和/或测量样品中的MERS-CoV，例如用于诊断目的。一些实施方案涵盖将本发明的一种或多种抗体用于检测疾病或病症(诸如病毒感染)的测定中。示例性的MERS-CoV诊断测定可以包括，例如，使从患者获得的样品与本发明的抗MERS-CoV-S抗体接触，其中抗MERS-CoV-S抗体用可检测标记或报告分子标记或用作捕获配体从患者样本中选择性分离MERS-CoV。或者，未标记的抗MERS-CoV-S抗体可与本身可检测标记的二抗结合用于诊断应用。可检测标记或报告分子可以是放射性同位素，诸如3H、14C、32P、35S或125I；荧光或化学发光部分，诸如异硫氰酸荧光素或罗丹明；或酶，诸如碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、辣根过氧化物酶或萤光素酶。可用于检测或测量样品中MERS-CoV的具体示例性测定包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)和荧光激活细胞分选(FACS)。
可用于根据本发明的MERS-CoV诊断测定的样品包括从患者可获得的任何组织或流体样品，其在正常或病理条件下含有可检测量的MERS-CoV刺突蛋白或其片段。通常，将测量从健康患者(例如，未患有与MERS-CoV相关疾病的患者)获得的特定样品中MERS-CoV刺突蛋白的水平，以初步建立MERS-CoV的基线或标准水平。然后可以将该MERS-CoV的基线水平与从怀疑具有MERS-CoV相关病况，或具有此类病况相关的症状的个体获得的样品中测量的MERS-CoV水平进行比较。
对MERS-CoV刺突蛋白特异的抗体可以不含有另外的标记或部分，或者它们可以含有N端或C端标记或部分。在一个实施方案中，标记或部分是生物素。在结合测定中，标记(如果有的话)的位置可以确定肽相对于该肽结合的表面的方向。例如，如果表面涂有亲和素，则含有N端生物素的肽将被定向，使得肽的C端部分远离表面。
本发明的抗体，包括多克隆、单克隆、人源化和全人类抗体，可用作治疗剂。此类药剂通常用于治疗或预防受试者的MERS-CoV相关疾病或病理。向受试者施用抗体制剂，优选对其靶抗原具有高特异性和高亲和力的抗体制剂，并且通常由于其与靶标的结合而具有效果。抗体的施用可以消除或抑制或干扰病毒内化到细胞中。例如，抗体与靶标结合并阻止MERS-CoV与DPP4受体结合。
本发明抗体的治疗有效量通常涉及实现治疗目标所需的量。如上所述，这可能是抗体与其靶抗原之间的结合相互作用，在某些情况下，会干扰靶的功能。需要施用的量将进一步取决于抗体对其特定抗原的结合亲和力，并且还将取决于施用的抗体从其施用的其他受试者的自由体积耗尽的速率。作为非限制性实例，本发明的抗体或抗体片段的治疗有效剂量的常见范围可以是从约0.1mg/kg体重至约50mg/kg体重。常见的给药频率可以在例如每天两次至每周一次的范围内。
可以以药物组合物的形式施用特异性结合本发明的MERS-CoV蛋白或其片段以及通过本文公开的筛选测定鉴定的其他分子的抗体以治疗与MERS-CoV相关的病症。例如，在Remington:The Science And Practice Of Pharmacy 19th ed.(Alfonso R.Gennaro,etal.,editors)Mack Pub.Co.,Easton,Pa.,1995；Drug Absorption Enhancement:Concepts,Possibilities,Limitations,And Trends,Harwood Academic Publishers,Langhorne,Pa.,1994；和Peptide And Protein Drug Delivery(Advances In ParenteralSciences,Vol.4),1991,M.Dekker,New York中提供了制备此类组合物所涉及的原则和考虑因素，以及组分选择的指导。
根据所治疗的特定适应症所必需的，制剂可以含有多于一种活性化合物，优选不会相互产生不利影响的具有互补活性的那些。或者，或此外，组合物可包含增强其功能的药剂，例如细胞毒剂、细胞因子、化疗剂或生长抑制剂。此类分子以对于预期目的有效的量适当地组合存在。
活性成分也可以被包载在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如分别在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中的羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊、或粗乳液。
用于体内施用的制剂必须是无菌的。这很容易通过无菌过滤膜过滤完成。
可以制备缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有抗体的固体疏水聚合物的半渗透基质，该基质以成形制品的形式，例如薄膜或微胶囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)，或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯(ethylene-vinylacetate)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。尽管诸如乙烯-醋酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸之类的聚合物能够释放分子超过100天，但某些水凝胶会在更短的时间内释放蛋白质。
根据本发明的抗体可用作检测样品中MERS-CoV(或蛋白质或其蛋白片段)存在的试剂。优选地，抗体含有可检测标记。抗体可以是多克隆的，或更优选地，单克隆的。优选完整抗体。关于探针或抗体，术语“标记的”旨在涵盖通过将可检测物质偶联(即物理连接)到探针或抗体来直接标记探针或抗体，以及通过与另一种直接标记的试剂反应而间接标记探针或抗体。间接标记的实例包括使用荧光标记的二抗来检测一抗和用生物素对DNA探针进行末端标记，使得它可以用荧光标记的链霉亲和素检测。术语“生物样品”旨在包括从受试者分离的组织、细胞和生物流体，以及存在于受试者中的组织、细胞和流体。因此，术语“生物样品”的用法包括血液和血液的一部分或成分，包括血清、血浆或淋巴液。即，本发明的检测方法可用于在体外以及体内检测生物样品中的分析物mRNA、蛋白质或基因组DNA。例如，用于检测分析物mRNA的体外技术包括Northern杂交和原位杂交。用于检测分析物蛋白质的体外技术包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、蛋白质印迹、免疫沉淀和免疫荧光。用于检测分析物基因组DNA的体外技术包括Southern杂交。进行免疫测定的程序描述于例如“ELISA:Theory and Practice:Methods in Molecular Biology”,Vol.42,J.R.Crowther(Ed.)Human Press,Totowa,N.J.,1995；“Immunoassay”,E.Diamandis and T.Christopoulus,Academic Press,Inc.,San Diego,Calif.,1996；and“Practice and Theory of EnzymeImmunoassays”,P.Tijssen,Elsevier Science Publishers,Amsterdam,1985。此外，用于检测分析物蛋白质的体内技术包括将标记的抗分析物蛋白质抗体引入受试者。例如，抗体可以用放射性标志物标记，其在受试者中的存在和位置可以通过标准成像技术检测。
被动免疫已被证明是预防和治疗病毒性疾病的有效且安全的策略(参见Kelleret al.,Clin.Microbiol.Rev.13:602-14(2000)；Casadevall,Nat.Biotechnol.20:114(2002)；Shibata et al.,Nat.Med.5:204-10(1999)；and Igarashi et al.,Nat.Med.5:211-16(1999))。使用中和人单克隆抗体的被动免疫可以为MERS-CoV感染和相关疾病和病症的紧急预防和治疗提供即时治疗策略，同时正在进行替代性和更耗时的疫苗和新药开发。
本发明提供了治疗有患(或易患)MERS-CoV相关疾病或病症风险的受试者的预防和治疗方法。
在一方面，本发明提供了通过向受试者施用本发明的抗体来预防受试者中MERS-CoV相关疾病或病症的方法。任选地，共同施用两种或更多种抗MERS-CoV抗体。
有患MERS-CoV相关疾病或病症风险的受试者包括接触过MERS-CoV的患者。例如，受试者曾前往世界上已报告并确认了其他MERS-CoV感染的地区或国家。预防药剂的施用可以发生在MERS-CoV相关疾病或病症的特征性症状显现之前，使得预防疾病或病症，或者延迟其进展。
在一些实施方案中，本发明的抗体可以与已知中和MERS-CoV的其他抗体或抗体片段一起施用。所述抗体的施用可以是顺次的、同时的或交替的。
本发明的另一方面涉及治疗患者的MERS-CoV相关疾病或病症的方法。在一个实施方案中，该方法涉及向患有疾病或病症的患者施用药剂(例如，通过本文所述的筛选测定鉴定的药剂和/或根据本发明的方法鉴定的单克隆抗体)或中和MERS-CoV的药剂组合。
本发明的交叉反应性抗MERS-S抗体，其与MERS-CoV和一种或多种其他β冠状病毒(例如SARS-CoV、MHV)结合，可用于诊断和治疗由一种或多种其他β冠状病毒(例如SARS-CoV、MHV)引起的感染。因此，上述关于在MERS-CoV诊断和治疗的语境中使用的抗MERS-S抗体的每一项上述声明也适用于由本发明的交叉反应性抗MERS-S抗体识别的一种或多种其他β冠状病毒(例如SARS-CoV、MHV)的诊断和治疗的语境。
冠状病毒
冠状病毒通过其包膜上的大刺突蛋白进入细胞。冠状病毒刺突蛋白是膜锚定三聚体，含有两个亚基，受体结合亚基S1和膜融合亚基S2。来自组I和组II冠状病毒的S2亚基享有序列和结构同源性；它们含有同源的七肽重复区段(heptad repeat segment)，这些片段折叠成发夹结构的保守三聚体，这对于膜融合至关重要。令人惊讶的是，来自组I和组II冠状病毒的S1亚基没有明显的序列同源性。然而，它们可以大致分为N端区、中心区和C端区。冠状病毒被认为具有共同的祖先，因为它们享有相似的复制机制、基因组结构和整体基因序列。
在所有冠状病毒基因中，编码刺突蛋白的基因是最易变的。
在刺突蛋白亚基之间，S1比S2更易变。目前S1亚基的结构差异揭示了冠状病毒适应不同宿主受体所面临的巨大进化压力，且它们也反映了冠状病毒的进化历史及其受体选择。
一般来说，冠状病毒是众所周知的，大多数被诊断出患有冠状病毒的人在接受所需的支持治疗后完全康复，没有并发症。然而，在一些被感染的患者中，会出现严重的并发症，影响呼吸系统和肾脏，并可能导致死亡，尤其是在老年人和具有慢性呼吸系统和心脏病况的患者中以及免疫受损患者中。
冠状病毒(CoV)(冠状病毒科的一个属)是所有RNA病毒中具有最大病毒基因组的正链RNA病毒(27-32Kb)。基因组RNA被加帽、聚腺苷酸化并被核衣壳蛋白覆盖。该病毒有包膜并携带大的刺突糖蛋白。所有CoV都采用共同的基因组结构，其中复制酶基因涵盖基因组的5'三分之二，并由两个重叠的开放阅读框(ORF)(ORFla和ORFlb)组成。
结构基因区覆盖基因组的3'三分之一，按5'刺突(S)包膜(E)膜(M)和核衣壳(N)-3'的顺序编码结构蛋白基因的标准集。一些βCoV携带编码血凝素酯酶(HE)的另外的结构蛋白。该基因位于ORFlb和S基因之间。非结构复制酶蛋白的表达是由基因组RNA的翻译介导的，其产生由ORFla/lb连接处的核糖体移码促进的两种大的多聚蛋白ppla(由ORFla编码)和pplab(由ORFla和ORFlb编码)的生物合成。
相比之下，结构蛋白是从亚基因组(sg)mRNA翻译而来的。这些sg mRNA是不连续转录的结果，是CoV基因表达的标志。结构基因区还包含几个ORF，它们顺着结构蛋白编码基因散布。这些辅助ORF的数量和位置因CoV物种而异。
尽管冠状病毒在近60年前首次被鉴定，但直到2003年，当一名他们的成员被鉴定为严重急性呼吸综合征(SARS)的病因时，他们才声名狼藉。以前已知这些病毒是家养和伴侣动物的呼吸系统和肠道感染的重要动因，并导致大约15％的普通感冒病例。冠状病毒(CoV)(冠状病毒科的一个属)是所有RNA病毒中具有最大病毒基因组的正链RNA病毒(27-32Kb)。基因组RNA被加帽、聚腺苷酸化并被核衣壳蛋白覆盖。该病毒有包膜并携带大的刺突糖蛋白。所有CoV都采用共同的基因组结构，其中复制酶基因涵盖基因组的5'-三分之二，并由两个重叠的开放阅读框(ORF)(ORFla和ORFlb)组成。结构基因区覆盖基因组的3'-三分之一，按5'-刺突(S)-包膜(E)-膜(M)和核衣壳(N)-3'的顺序编码结构蛋白基因的标准集。一些βCoV携带编码血凝素酯酶(HE)的另外的结构蛋白。该基因位于ORFlb和S基因之间。非结构复制酶蛋白的表达是由基因组RNA的翻译介导的，其产生由ORFla/lb连接处的核糖体移码促进的两种大的多聚蛋白ppla(由ORFla编码)和pplab(由ORFla和ORFlb编码)的生物合成。相比之下，结构蛋白是从亚基因组(sg)mRNA翻译而来的。这些sg mRNA是不连续转录的结果，是CoV基因表达的标志。结构基因区还包含几个ORF，它们顺着结构蛋白编码基因散布。这些辅助ORF的数量和位置因CoV物种而异。
在动物中，CoV感染可导致多种综合征，例如支气管炎、胃肠炎、进行性脱髓鞘脑炎、腹泻、腹膜炎和呼吸道疾病。关于人类CoV(HCoV)的第一份报告出现在1960年代中期。从患有普通感冒的人中分离出人类病毒，检测到两个物种：HCoV-229E和HCoV-OC43。近40年后，SARS-CoV被确定为严重急性呼吸综合征(SARS)的病因。高效的全球公共卫生应对阻止了这种病毒的进一步传播，结果SARS-CoV从人群中被根除。此后不久，很明显有更多的HCoV。HCoV-NL63于2004年被鉴定，HCoV-HKU1于2005年被鉴定。由这些病毒感染与HCoV-229E和HCoV-OC43感染一样普遍和广泛传播。SARS爆发加强了对未知动物CoV的研究。到2008年，已鉴定出多达16种新的动物CoV物种。目前，Genbank中有大约29种完整的参考基因组序列可用于各种病毒。近日，国际病毒分类委员会冠状病毒研究组(Coronavirus StudyGroup of the International Committee for Taxonomy of Viruse)提出将传统的群1、2和3冠状病毒分别重新命名为α冠状病毒、β冠状病毒和γ冠状病毒属(http://talk.ictvonline.Org/media/p/1230.aspx)。每个属根据多聚蛋白pplab的复制酶结构域中的序列同一性再分为不同的物种。
冠状病毒科的分类和已建立的冠状病毒亚科的结构是基于使用复制酶多聚蛋白pplab中冠状病毒全科的保守结构域以及结构蛋白S、E、M和N的根系统发育(rootedphylogeny)和成对比较。在根树(rooted tree)中，提出的α、β和γ冠状病毒属始终形成三个不同的单源群，并且在成对比较中，它们形成三个强大的非重叠集群。冠状病毒的组间成对评分与其他RNA病毒科(例如马铃薯Y病毒科(Potyviridae)、微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae))中不同属的结构和非结构蛋白的计算结果相当。基于这一事实上的标准，系统群1到3分别被命名为α、β和γ冠状病毒属。现在提出的作为每个属内的物种划分标准的90％氨基酸序列同一性阈值已从对冠状病毒科156种病毒的7个保守复制酶结构域(nsp3 ADRP、nsp5(3CLpro)、nspl2(RdRp)、nspl3(Hell)、nspl4(ExoN)、nspl5(NendoU)和nspl6(O-MT))中成对氨基酸距离的分析确定。在该分析中，20个不同的群体(17种冠状病毒、2种环曲病毒(toroviruses)、1种巴菲尼病毒(bafinivirus))被明确识别为非重叠集群(最大集群内距离小于最小集群间距离)。在这些集群中，至少有7个落入β冠状病毒属，每个都代表一个不同的β冠状病毒物种(β冠状病毒1、鼠科冠状病毒、人类冠状病毒HKU1、果蝠冠状病毒HKU9(Rousettus bat coronavirus HKU9)、扁颅蝠冠状病毒HKU4(Tylonycterisbat coronavirus HKU4)、伏翼蝠冠状病毒HKU5(Pipistrellus bat coronavirus HKU5)、严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV))。此外，β冠状病毒属被认为含有4个谱系(A、B、C和D)。人类冠状病毒HCoV-HKUl和HCoV-OC43属于谱系，而人类冠状病毒SARS-CoV属于B谱系。MERS-CoV属于C谱系。其他人类冠状病毒，诸如HCoV-NL63和HCoV-229E，由于这两种人类病原体属于不同的属，α冠状病毒属，它们更加不同。
“MERS-CoV”又称“MERS冠状病毒”，是指2012年在阿拉伯半岛首次分离到的新出现的中东呼吸综合征-冠状病毒(Zaki et al 2012,NEJM 367:1814-1820)，并被认定为严重急性呼吸道疾病爆发的原因。它最初被称为人类冠状病毒-EMC(伊拉斯谟医学中心(Erasmus Medical Centre)；hCoV-EMC)。它属于β冠状病毒谱系2c并引起严重的呼吸道疾病，类似于2002年在中国出现的严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)。已发现MERS冠状病毒与蝙蝠和骆驼中发现的冠状病毒密切相关。它通过病毒刺突蛋白与人类宿主细胞受体二肽基肽酶4(DPP4)结合。已发现MERS-CoV刺突蛋白与其他物种的DPP4结合，尤其是蝙蝠和骆驼(Raj et al 2013,Nature 495:251-254)。
MERS冠状病毒的刺突蛋白称为“MERS-CoV-S”或“MERS-S”，也称为“S蛋白”。MERS-CoV刺突蛋白是1353个氨基酸的I型膜糖蛋白，其可组装成三聚体，构成包膜MERS冠状病毒颗粒表面的刺突或包膜子粒(peplomer)。该蛋白质具有两个基本功能，宿主受体结合和膜融合，这归因于S蛋白的N端(S1，氨基酸残基1-751)和C端(S2，氨基酸残基752-1353)的一半。MERS-CoV-S通过S1亚基中存在的约230个氨基酸的长受体结合结构域(RBD)与其同源受体二肽基肽酶4(DPP4)结合。Mou等人(2013年)在J.Virology(第87卷，第9379-9383页)中表明，MERS-CoV RBD位于刺突蛋白的残基358-588内。全长MERS-CoV刺突蛋白的氨基酸序列以GenBank提供的MERS-CoV分离株EMC/2012刺突蛋白的氨基酸序列示例，登录号为AFS88936.1(SEQ ID NO：81)。术语“MERS-CoV-S”还包括从不同MERS-CoV分离株中分离出的MERS-CoV刺突蛋白的蛋白质变体，例如Jordan-N3/2012、England-Qatar/2012、Al-Hasa_1_2013、Al-Hasa_2_2013、Al-Hasa_3_2013、Al-Hasa_4_2013、Al-Hasa_12、Al-Hasa_15、Al-Hasa_16、Al-Hasa_17、Al-Hasa_18、Al-Hasa_19、Al-Hasa_21、Al-Hasa_25、Bisha_1、BuraidahJ、England 1、Hafr-AI-BatinJ、Hafr-AI-Batin_2、Hafr-AI-Batin_6,Jeddah_1、KFU-HKU 1、KFU-HKU 13、Munich、Qatar3、Qatar4、RiyadhJ、Riyadh_2、Riyadh_3、Riyadh_3、Riyadh_4、Riyadh_5、Riyadh_9、Riyadh_14、Taif_1、UAE以及Wadi-Ad-Dawasir。术语“MERS-CoV-S”包括重组MERS-CoV刺突蛋白或其片段。该术语还涵盖与例如组氨酸标签、小鼠或人Fc或信号序列(诸如ROR1)偶联的MERS-CoV刺突蛋白或其片段。例如，该术语包括包含C-末端的小鼠Fc(mlgG2a)或人Fc(hIgG1)的序列，其与全长MERS-CoV刺突蛋白的氨基酸残基367-606偶联。该术语还包括包含C-末端组氨酸标签的蛋白质变体，其与全长MERS-CoV刺突蛋白的氨基酸残基367-606偶联。
DPP4(二肽基肽酶4)是靶向MERS-CoV的受体，是一种766个氨基酸的II型跨膜糖蛋白，以二聚体形式存在于细胞表面。它是一种外肽酶，在脯氨酸氨基酸残基后从激素和趋化因子中切割出二肽，从而调节其生物活性。在人类中，DPP4主要在肾脏、小肠、肝脏和前列腺的上皮细胞、上呼吸道和下呼吸道的纤毛和非纤毛细胞以及免疫细胞(即CD4+、CD8+、树突状细胞和巨噬细胞)上表达。除非指明来自非人类物种，否则本文所用的术语“DPP4”是指人类DPP4。
MERS感染(或“MERS-CoV感染”或中东呼吸综合征)是指由MERS冠状病毒引起的严重急性呼吸道疾病，2012年在沙特阿拉伯首次报道。该术语包括呼吸道感染，通常在下呼吸道。症状包括高烧、咳嗽、呼吸急促肺炎、胃肠道症状(诸如腹泻)、器官衰竭(肾衰竭和肾功能不全)、感染性休克和严重者死亡。
定义
如本文所用，术语“人抗体”旨在包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本发明的人mAb可以包括不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)，例如在CDR中，特别是在CDR3中。
然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括其中源自另一哺乳动物物种(例如，小鼠)的种系的CDR序列已移植到人类FR序列上的mAb。该术语包括在非人类哺乳动物或非人类哺乳动物的细胞中重组产生的抗体。该术语不旨在包括从人类受试者分离或在人类受试者中产生的抗体。
如本文所用，术语“重组”是指通过本领域已知的作为重组DNA技术的技术或方法产生、表达、分离或获得的本发明的抗体或其抗原结合片段，所述重组DNA技术包括例如DNA剪接和转基因表达。该术语是指在非人类哺乳动物(包括转基因非人类哺乳动物，例如转基因小鼠)或细胞(例如，CHO细胞)表达系统中表达或从重组组合人类抗体文库中分离的抗体。
如本文所用，“分离的抗体”旨在指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体(Ab)的抗体(例如，特异性结合MERS-S或其片段的分离的抗体是基本上不含与MERS-S以外的抗原特异性结合的Ab)。
如本文所用，“阻断抗体”或“中和抗体”(或“中和MERS-S活性的抗体”或“拮抗剂抗体”)旨在指其与MERS-S结合导致抑制MERS-CoV的至少一种生物活性的抗体。例如，本发明的抗体可以阻止或阻断MERS-CoV与DPP4结合。
如本文所用，术语“表面等离子体共振”是指允许通过检测生物传感器基质内蛋白质浓度的变化来分析实时生物分子相互作用的光学现象，例如使用ForteBio Octet仪器或BIACORETM系统(Pharmacia Biosensor AB,Uppsala,Sweden and Piscataway,N.J.)。
如本文所用，术语“KD”旨在指特定抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。
术语“表位”是指与抗体分子可变区中的特定抗原结合位点(称为互补位)相互作用的抗原决定簇。单一抗原可能具有超过一种表位。因此，不同的抗体可能与抗原上的不同区域结合，并可能具有不同的生物学效应。术语“表位”还指抗原上的位点，B和/或T细胞对其作出响应。它还指被抗体结合的抗原区域。表位可定义为结构的或功能的。功能表位通常是结构表位的一个子集，并且具有直接有助于相互作用亲和力的那些残基。表位也可以是构象的，即由非线性氨基酸组成。在某些实施方案中，表位可以包括分子的化学活性表面分组的决定簇，所述分子诸如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基，并且在某些实施方案中，可以具有特定的三维结构特征，和/或特定的电荷特征。
如本文所用，术语“竞争”是指抗体或其抗原结合片段结合抗原并抑制或阻断另一抗体或其抗原结合片段的结合。该术语还包括两个方向上的两种抗体之间的竞争，即第一抗体结合并阻断第二抗体的结合，反之亦然。在某些实施方案中，第一抗体和第二抗体可以结合相同的表位。或者，第一和第二抗体可以结合不同但重叠的表位，使得一个抗体的结合例如通过位阻抑制或阻断第二抗体的结合。抗体之间的交叉竞争可以通过本领域已知的方法来测量，例如，通过实时、无标记生物层干涉测定法。两种抗体之间的交叉竞争可以表示为由于自身自身结合而导致的第二抗体的结合小于背景信号(其中第一抗体和第二抗体是相同的抗体)。两种抗体之间的交叉竞争可以表示为例如小于基线自身自身背景结合的第二抗体的结合百分比(其中第一抗体和第二抗体是相同的抗体)。
通常使用序列分析软件测量多肽的序列相似性。蛋白质分析软件使用指定各种取代、缺失和其他修饰(包括保守氨基酸取代)的相似性测量来匹配相似序列。例如，GCG软件含有诸如GAP和BESTFIT的程序，可与默认参数一起使用以确定密切相关的多肽之间的序列同源性或序列同一性，诸如来自不同生物物种的同源多肽或野生型蛋白质与其突变体之间的同源多肽。参见例如GCG版本6.1。多肽序列也可以使用FASTA与默认或推荐参数进行比较；GCG 6.1FASTA版本(例如，FASTA2和FASTA3)中的一个程序提供查询和搜索序列之间最佳重叠区域的比对和序列同一性百分比(Pearson(2000)同上)。当将本发明的序列与含有来自不同生物的大量序列的数据库进行比较时，另一个优选算法是使用默认参数的计算机程序BLAST，尤其是BLASTP或TBLASTN。参见，例如Altschul et al.(1990)J.Mol.Biol.215:403-410和(1997)Nucleic Acids Res.25:3389-3402。
短语“治疗有效量”是指产生所需的施用效果的量。确切的量将取决于治疗的目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术确定(参见，例如，Lloyd(1999)The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)。
如本文所用，术语“受试者”是指需要改善、预防和/或治疗疾病或病症(诸如病毒感染)的动物，优选哺乳动物，更优选人。该术语包括患有MERS感染或有MERS感染风险的人类受试者。
如本文所用，术语“治疗”是指由于向有需要的受试者施用治疗剂(诸如本发明的抗体)而降低或改善MERS感染的至少一种症状或指征的严重性。该术语包括抑制疾病进展或感染恶化。该术语还包括疾病的阳性预后，即受试者在施用治疗剂(诸如本发明的抗体)后可能没有感染或可能具有降低的病毒滴度或没有病毒滴度。治疗剂可以以治疗剂量施用于受试者。
术语“预防”是指施用本发明的抗体后抑制病毒感染(例如β冠状病毒感染，诸如MERS感染)的表现(manifestation)或病毒感染(例如β冠状病毒感染，诸如MERS感染)的任何症状或指征。该术语包括预防暴露于病毒或有病毒感染风险(例如β冠状病毒感染，诸如MERS感染)的受试者中感染的传播。
如本文所用，术语“抗病毒药物”是指用于治疗、预防或改善受试者病毒感染的任何抗感染药物或疗法。术语“抗病毒药物”包括但不限于利巴韦林、奥司他韦、扎那米韦、干扰素-α2b、镇痛药和皮质类固醇。在本发明的上下文中，病毒感染包括由人类冠状病毒引起的感染，包括但不限于MERS-CoV、HCoV_229E、HCoV_NL63、HCoV-OC43、HCoV_HKU1和SARS-CoV。
常规
术语“包含”涵盖“包括”以及“组成”，例如“包含”X的组合物可仅由X组成或可包括另外的东西，例如X+Y。
与数值x相关的术语“约”是可选的并且意味着例如x+10％。
下面通过实施例更详细地描述本发明的各个方面和实施方案。应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下可以对细节进行修改。
实施例
实施例1-抗MERS S蛋白H2L2抗体
H2L2小鼠是产生杂交人/大鼠抗体的转基因小鼠。VH和VK结合区完全是人的，而恒定部分具有大鼠起源。这些抗体是从编码抗体重链和κ轻链的两个转基因基因座产生的。通过内源重链和轻链基因座的失活来防止内源鼠抗体的产生(参见例如WO 2014/141189)。
用由与人Fc融合的MERS CoV S1(1-747氨基酸)组成的重组S1蛋白二聚体免疫六只H2L2小鼠(见图1)。在5次免疫和最后一次加强后，收获来自每只小鼠的B细胞。脾脏和淋巴结B细胞与SP 2/0骨髓瘤细胞系ATCC#CRL-1581融合，以生成产生针对MERS CoV S1蛋白的抗体的杂交瘤。
通过ELISA针对含有MERS-S1抗体的反应性筛选4553个杂交瘤的上清液。113个杂交瘤对MERS-S1呈阳性，其中56％与S1A结构域结合，38％与S1B结构域结合。4％的MERS-S1反应性抗体与S1C或S1D结构域结合，2％的MERS-S1反应性抗体不与任何S1结构域结合，表明与结构域间表位结合。
六只H2L2小鼠也用三聚体MERS-CoV胞外域和S2蛋白的组合免疫(用MERS S胞外域-T4Fd-ST进行3次免疫，然后用MERS S2-3xST进行2次免疫，最后用MERS S胞外域-T4Fd-ST进行加强免疫，使用标准免疫实验方案)。杂交瘤细胞系由脾脏和淋巴结B细胞产生。
通过ELISA针对含有MERS-S抗体的反应性筛选1158个杂交瘤的上清液。在MERS-S胞外域ELISA中，50个杂交瘤的结合呈阳性。
使用萤光素酶编码MERS-S假病毒重组水泡口炎病毒(rVSV-MERS-S)建立优先(prioritized)MERS-CoV S1和S2 mAb的中和能力和表位(图6)。观察到约40种抗体中和MERS CoV感染(VN滴度＝0.1-1000ng/ml)。这些抗体中的每一种都与MERS-S的受体结合结构域(S1B)结合并阻断MERS-S1与DPP4受体之间的相互作用。大多数抗体识别构象表位。表位分箱(epitope binning)研究表明，抗MERS-S1B抗体分为三个表位组。将人VH和VL抗体序列克隆到合适的人恒定区载体中。MAb 7.7g6和1.6f9就中和作用而言效力最强。对每种抗体的重链和轻链的cDNA进行测序，并使用ForteBio测量初步亲和力(图2-4)。观察到6.8x10-11到1.2x10-8的KD值。
获得的抗MERS-S1抗体比先前发表的工作中报道的抗体更有效。在这些实验中获得的最有效的抗体7.7g6的中和活性比先前发表的工作中描述的最有效的抗体高约十倍。
发现八种已鉴定的MERS-S2特异性抗体中的两种中和MERS-S假病毒。S2特异性mAb之一(1.6c7)具有中和作用并对于其他β冠状病毒发生交叉反应(图5)。图6中列出了优先用于进一步开发和评估的抗体。HC和LC编码质粒的瞬时共转染后，在HEK-293T细胞中产生了抗体。与(嵌合人VH/大鼠恒定区)H2L2抗体相比，经纯化的人抗体显示出相似的病毒中和能力。
筛选用于抗原结合竞争的中和抗体鉴定了七个表位组，其用于选择先导抗体(图28)。
实施例2-先导抗MERS S蛋白H2L2抗体与MERS-CoV刺突蛋白的结合
从MERS-CoV-S特异性H2L2抗体组中，选择了一组八种单克隆抗体(mAb1.10f3、7.7g6、1.6f9、1.2g5、1.8e5、4.6e10、1.6c7和3.5g6)，其中表位分布遍及MERS-CoV刺突蛋白的不同结构域，以进行进一步详细的生物物理和功能表征。H2L2 mAb的选择基于它们独特的VH和VL区序列以及它们相对于表位组内的其他mAb中和MERS-CoV的能力(图29)。无法检测到靶向S1A唾液酸结合结构域的中和抗体，但仍然选择了识别该结构域的一种非中和mAb(1.10f3)。通过将轻链和重链可变区的基因克隆到人IgG1表达载体中来产生完全人的mAb。同样，生成IgG1表达载体以表达先前报道的有效MERS-CoV中和抗体(抗MERS对照)(Pascalet al.(2015)PNAS USA 112(28):8738-8743)。作为基准抗体。此外，使用了识别Strep-tag亲和标签(同种型对照)的无关抗体。所有重排抗体都在人HEK-293T细胞中表达，并使用蛋白A亲和纯化进行纯化(图18)。
使用可溶性MERS-CoV Secto、S1、S1A、S1B或S2ecto作为抗原，通过ELISA完成纯化的人mAb到MERS-CoV S上的不同结构域的表位作图(图26B)。结构域水平表位作图证实mAb1.10f3与唾液酸结合结构域S1A结合；7.7g6、1.6f9、1.2g5、1.8e5和4.6e10靶向受体结合结构域S1B，而mAb 1.6c7和3.5g6结合膜融合亚基S2的胞外域(图2C)。
使用生物层干涉测量法测试先导抗体与MERS-S胞外域结合的下一次竞争(图2D)。结合竞争数据表明存在六个表位组，暗示存在由MERS-CoV S蛋白上的8个先导mAb靶向的六个不同表位：S1B结构域上的组I(7.7g6、1.6f9和1.2g5)，组II(1.8e5)和III组(4.6e10)，S1A结构域上的组IV(1.10f3)，以及S2胞外域上的组V(1.6c7)和VI(3.5g6)。不同组的抗体彼此之间的竞争最小，表明它们的表位很大程度上是不同的(图2D和E)。
八种人单克隆抗体的结合动力学通过生物层干涉法确定。带Strep标签的MERS-S胞外域通过抗Streptag抗体在蛋白A传感器上捕获，并在25℃和pH7.4下确定抗体的动力学结合参数。所有抗体均显示出对MERS-S胞外域的高亲和力结合，平衡解离常数(KD)在纳摩尔至皮摩尔范围内(0.081nM至4.78nM)(图2F)。MERS-CoV受体DPP4与MERS-S的结合亲和力在相同的设置中测量，与靶向受体结合结构域S1B的mAb的结合亲和力相比较低(图2F)。
实施例3-抗MERS-S H2L2 mAb结合细胞表面展示的MERS-CoV刺突蛋白
为了评估先导mAb是否可以结合在细胞表面表达的全长MERS-CoV S，用编码MERS-CoV S的质粒转染Huh-7细胞。刺突基因在C端用GFP延伸以监测MERS-S表达，并在弗林蛋白酶切割位点发生突变，以将刺突蛋白稳定在其天然的融合前状态，并防止MERS-S介导的细胞-细胞融合。通过流式细胞术和免疫荧光分析先导mAb与细胞表面表达的MERS-S的结合。在两种测定中，所有抗MERS-S mAb均与非透化、MERS-S转染(GFP阳性)Huh-7细胞结合，表明与细胞表面展示的MERS-CoV S结合(图3B和图30)。
mAb与细胞表面暴露的MERS-CoV S的结合由如通过生物层干涉测量法测量的与重组MERS-S胞外域的结合亲和力相关的中值荧光强度量化(图2F和图3B)。
实施例4-抗MERS-S H2L2 mAb的中和活性
在具有萤光素酶编码MERS-S假型病毒的Vero细胞上和具有真正的MERS-CoV的Huh-7细胞上进行空斑减少中和试验(PRNT)测试了人类先导mAb体外中和MERS-CoV感染的能力(图19A和B)。如图19B中总结的，病毒中和水平在各个抗体之间变化。均靶向MERS-S1B上的表位组I的7.7g6、1.6f9和1.2g5 mAb显示出最有效的中和活性，并显示出针对MERS-S假型病毒(IC50＝7-30pM)和真正的MERS-CoV(PRNT50＝53-200pM)的皮摩尔半数最大抑制浓度，其等于或低于靶向相同结构域的我们基准MERS-S中和单克隆抗体。
来自表位组II(mAb 1.8e5)和III(mAb 4.6e10)的MERS-S1B mAb以纳摩尔浓度(分别地，IC50＝10nM和0.32nM)中和MERS-S假病毒感染，并且对真正的MERS-CoV表现出不可检测的或中等的中和活性(分别地，PRNT50＝>6.67和6.67nM)。MERS-S1A特异性mAb 1.10f3在两种病毒中和测定中均缺乏MERS-CoV中和活性。抗MERS-S2 mAb 1.6c7和3.5g6能够中和MERS-S假病毒(分别地，IC50＝2.45nM和16.6nM)，尽管浓度高于最有效的中和MERS-S1B mAb(高约100倍)。同种型对照在两种测定中均未显示任何中和作用。总的来说，我们的数据表明，靶向MERS-CoV刺突蛋白的受体结合结构域S1B的抗体在体外中和MERS-CoV感染方面表现出最高的潜力。
实施例5-抗MERS-S1B mAb通过阻断受体结合来中和MERS-CoV
为了了解先导mAb的作用机制，评估了抗体对MERS-CoV S结构域的多种功能的干扰。为了评估抗体是否可以与病毒竞争结合宿主受体DPP4，开发了基于ELISA的受体结合抑制测定，其中MERS-S胞外域与DPP4包被的ELISA板的结合被量化，并且抗体对受体结合的干扰测量为结合信号的减少。在缺乏抗体的情况下，MERS-S胞外域显示出与DPP4的稳定结合(图20A)。尽管抗MERS-S1B mAb 1.8e5对MERS-S胞外域与DPP4的结合显示出弱干扰，但所有其他MERS-S1B特异性mAb(mAb7.7g6、1.6f9、1.2g5、4.6e10和抗MERS-CTRL)以浓度依赖性方式有效抑制MERS-S胞外域与DPP4的结合(图20A)。数据表明，这些抗体与S1B上的受体结合位点部分重叠或充分接近地结合，以与受体结合竞争。在RBD结构域外结合的抗体(MERS-S1A和-S2)都不能阻断受体结合。S1B特异性mAb抑制受体结合的效力与这些抗体中和病毒感染的能力相对应(图19B)，表明这些抗体对病毒-受体相互作用的抑制是它们体外中和的主要机制。
实施例6-抗MERS-S1AmAb 1.10f3阻断MERS-S1A与唾液酸糖缀合物的结合
最近证明MERS-S1A结构域促进病毒与细胞表面唾液酸糖缀合物结合，其可充当MERS-CoV的细胞附着因子(Li,Hulswitet al.2017PNAS USA 114(40):E8508-E8517)。因此，使用血凝抑制测定评估了靶向MERS-S1A的mAb 1.10f3是否可以干扰MERS-S1A与红细胞表面的唾液酸糖缀合物的结合。为此，使用了多价显示MERS-S1A的二氧四氢喋啶合酶(lumazine synthase)(LS)(S1A-LS)纳米颗粒，其先前用于证明MERS-S1A结构域的唾液酸依赖性血凝作用(Li,Hulswitet al.2017)。
当S1A-LS与红细胞混合时观察到血凝作用(图21A)。S1A-LS介导的血凝作用在加入MERS-S1AmAb 1.10f3后被消除，但在加入同种型对照后不会消除。接下来，评估了1.10f3与唾液酸化受体结合的干扰是否可以抑制Sia依赖性MERS-CoV感染。根据细胞类型，与唾液酸聚糖(sialoglycan)的结合可能有助于MERS-CoV进入DPP4阳性细胞。Vero细胞的感染不依赖于细胞表面唾液酸，同时这些细胞上的MERS-CoV S1A糖位(glycotope)丰度低(Li,Hulswit et al.2017)。相应地，1.10f3不能抑制利用MERS-S假病毒感染Vero细胞(图19)。相比之下，人肺Calu-3细胞的感染显示依赖于与MERS-CoV S1A受体丰度相关的细胞表面唾液酸(Li,Hulswitet al.2017)。与Vero细胞相反，Calu-3细胞的感染可以被1.10f3抑制(图21B)，这表明与MERS-S1A结合的抗体可以通过抑制病毒与细胞表面唾液酸聚糖的结合来中和MERS-CoV感染。
实施例7-抗MERS-S2 H2L2 mAb干扰MERS-S介导的膜融合
冠状病毒S2亚基涵盖对于病毒和宿主细胞膜融合的机制，该过程由亚稳态预融合S2广泛重折叠为稳定的融合后状态所驱动(Wallset al.2017PNAS USA 114(42):11157-11162)。因此假设靶向MERS-S2亚基的抗体可能通过抑制这种融合过程来中和MERS-CoV感染。为了测试这一点，使用修饰的MERS-CoV刺突蛋白开发了MERS-CoV-S驱动的细胞-细胞融合测定。为了监测细胞中MERS-CoV S的表达，病毒融合蛋白用GFP在C端延伸。此外，弗林蛋白酶切割位点在S1/S2连接处发生突变，以增加MERS-CoV S融合活化对外源添加胰蛋白酶的依赖性。通过GFP信号可以容易地观察到这种MERS-S变体在转染DPP4表达Huh-7细胞后的表达(图21C)。添加胰蛋白酶后，检测到大的GFP荧光合胞体，表明MERS-S介导的细胞-细胞融合(图21C)。正如预期的，添加抗MERS-S1B(7.7g6)阻断了合胞体的形成，因为细胞-细胞融合依赖于受体相互作用。对于MERS-S1A mAb1.10f3，未观察到对合胞体形成的影响。相比之下，MERS-S2特异性mAb 1.6c7和3.5g6都阻断了合胞体的形成。由于两种中和抗体均不干扰受体结合(图20A)，因此推测这些S2特异性抗体的结合通过阻止融合所需的MERS-CoV刺突蛋白S2亚基的构象变化来抑制感染。
实施例8-H2L2 mAb对致命MERS-CoV攻毒的保护活性
为了评估我们的先导mAb对体内MERS-CoV感染的预防功效，使用了表达人DPP4的转基因K18-hDPP4小鼠(Li,Wohlford-Lenane et al.2016The Journal of InfectiousDiseases 213(5):712-722)。在MERS-CoV感染前6小时，小鼠(5只小鼠/组)腹膜内注射50微克剂量的每种mAb(相当于每公斤体重1.8mg mAb)。监测12天攻毒后的存活百分比和体重变化。MERS-CoV感染始终是致命的，因为接受单克隆同种型对照的所有小鼠都表现出显著的体重减轻，并且在攻毒后7至8天之间死于感染(图24)。相反，所有MERS-S1B结合mAb都显示出对致命MERS-CoV攻毒的高水平保护(80-100％，图25)。在这个模型中抗MERS-S1B mAb7.7g6、1.2g5和基准抗MERS对照mAb一致保护动物免于死亡，而MERS-S1B mAb 1.6f9、1.8e5和4.6e10保护了5只动物中的4只(80％)。结合MERS-S1A的mAb 1.10f3提供部分保护，免于死亡(40％)。值得注意的是，抗MERS-S2 mAb 1.6c7和3.5g6保护所有五只动物免受致命感染。相对于同种型对照处理的小鼠，用MERS-S特异性抗体处理的小鼠显示减少的体重减轻(图24)。这些结果突出了靶向MERS-CoV刺突蛋白的非RBD结构域(即S1A和S2)的抗体可以有助于针对MERS-CoV感染的体液免疫。
实施例9-抗MERS S蛋白HCAb抗体
HCAb小鼠是转基因小鼠，其内源基因座也失活，但携带编码产生仅重链抗体的杂交人/小鼠转基因基因座(WO2014141189 A1)。
用纯化的MERS S1抗原免疫六只HCAb小鼠。在这些小鼠中，ELISA证明有两只充分反应。随后收获淋巴结以分离RNA并制备VH特异性cDNA(参见例如WO 2010/109165)。将扩增的VH克隆到pCAG hygro-mG1表达载体中。在细菌转化和分离约1200个菌落的质粒DNA后，以96孔形式获得HEK 293T转化株。随后在转染后四天用MERS-S1特异性ELISA筛选上清液。对ELISA阳性克隆(>60)的VH序列进行测序，从而鉴定出23个独特序列(其中两个显示在图7中)。在大规模产生独特的克隆后，确认了9种HCAb靶向MERS-S1抗原。这九个HCAb中有四种随后显示出病毒中和活性。表位分箱随后表明它们识别至少两个不同的表位。有趣的是，HCAb似乎靶向与某些H2L2抗体相似的表位。亲和力测量表明，它们的亲和力低于大多数H2L2抗体的亲和力(1G3 KD 2.17x10-8；1H5 KD 1.09x10-8；1E10 KD 1x10-9)。
实施例10-交叉反应性抗CoV抗体
如图1F所示，一组6只H2L2小鼠以两周的间隔顺次进行HCoV-OC43、MERS-CoV和SARS-CoV的经纯化的胞外域的免疫。进行三种不同抗原(OC43-S、MERS-S和SARS-S)的顺次免疫，目的是加强针对所有三种不同抗原中保守表位的抗体。
使用根据第一次注射的制造商说明新鲜制备的Stimune Adjuvant(Prionics)以25μg/小鼠注射抗原，同时使用Ribi(Sigma)佐剂进行加强。分别皮下注射到左侧和右侧腹股沟(50μl)和腹膜内注射100μl。最后一次注射后四天，收获脾脏和淋巴结，并使用SP 2/0骨髓瘤细胞系(ATCC#CRL-1581)作为融合配偶体通过标准方法制备杂交瘤。在抗原特异性ELISA中筛选杂交瘤，选择用于进一步开发、亚克隆和小规模生产(100ml培养基)的杂交瘤。为此目的，杂交瘤在添加非必需氨基酸100X NEAA，Biowhittaker Lonza Cat BE13-114E)的用于杂交瘤培养的无血清和无蛋白质培养基(PFHM-II(1X)Gibco)中培养，。使用蛋白质-G亲和层析从细胞上清液中纯化抗体。纯化的抗体在4℃下储存直至使用。
根据该方法获得的识别一种以上冠状病毒S蛋白的人抗体的轻和重可变区序列显示在图2C中。
图2H显示了ELISA测定结果，证实63c12抗体(图2C中的抗体之一)识别OC43、MERS和SARS病毒的S蛋白。
实施例11-材料和方法
重组MERS-CoV S蛋白的产生。编码MERS-CoV刺突糖蛋白的基因(EMC分离物；GenBank acc.no：YP_009047204.1)由GenScript USA Inc.合成，该序列经过密码子优化以在杆状病毒表达系统中最大化表达。为了产生可溶性MERS-S胞外域，编码MERS-CoV S胞外域(氨基酸191262)的基因片段克隆到蜜蜂蜂毒肽(HBM)分泌信号肽和T4纤维蛋白(折叠子)三聚化结构域之间的框内，然后是pFastbac转移载体中的Strep-tag纯化标签(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)。S1/S2连接处的弗林蛋白酶切割位点R747SVR751突变为KSVR，以防止在该位置被弗林蛋白酶切割。编码MERS-S1亚基(氨基酸19-748)、MERS-S2胞外域(氨基酸752-1262)、MERS-S1A(氨基酸19-357)和MERS-S1B(358-588)的基因被克隆到HBM分泌信号肽和pFastbac转移载体中的三重StrepTag纯化标签之间的框内。根据Bac-to-Bac系统(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)的方案进行杆粒DNA和重组杆状病毒的生成，并通过Sf-9细胞感染重组杆状病毒来进行MERS-CoV S变体的表达。感染后3天从细胞培养上清液中收获重组蛋白，并使用StrepTactin琼脂糖亲和层析(IBA，德国)进行纯化。如前所述，用于免疫的可溶性MERS-S胞外域是在果蝇表达系统中产生的(Wallset al.2006Nature 531:114-117)，通过将来自pFastbac转移载体的基因插入物克隆到pMT表达载体(Invitrogen,Thermo Fisher Scientific,the Netherlands)。先前描述了用于免疫的重组MERS-S1(氨基酸1-747)和可溶性DPP4的产生(Mouet al.2013Journal of Virology 87(16):9379-9383)。简而言之，将MERS-S1(氨基酸1-747)编码序列在C端与编码人IgG的Fc区的基因片段融合，并克隆到pCAGGS哺乳动物表达载体中，通过质粒转染到HEK-293T细胞中表达，并使用蛋白A亲和层析从培养物上清液中亲和纯化。在使用存在于S1-Fc连接处的凝血酶切割位点进行蛋白A亲和纯化后，S1-Fc融合蛋白的Fc部分被凝血酶蛋白水解去除。将N端与Streptag纯化标签融合的编码人DPP4胞外域(氨基酸39-766)的序列克隆到pCAGGS载体中，通过质粒转染HEK-293T细胞表达，并使用StrepTactin琼脂糖亲和层析从细胞培养上清液中纯化。先前已经描述了显示MERS-CoV刺突结构域S1A的二氧四氢喋啶合酶(LS)纳米颗粒(S1A-LS)的生产(Li,Hulswitet al.2017)。简而言之，MERS-S1A编码序列(残基19-357)在N端与CD5信号肽序列融合，然后是Streptag纯化标签序列(IBA)，在C端通过Gly-Ser接头与来自超嗜热菌(Aquifex aeolicus)的二氧四氢喋啶合酶编码序列融合(GenBank WP_010880027.1)，随后克隆到pCAGGS载体中，在HEK-293T细胞中表达，并使用StrepTactin亲和层析从细胞培养上清液中纯化。
产生重组H2L2单克隆抗体。对于重组mAb产生，将编码抗MERS-S H2L2 mAb的可变重(VH)和轻(VL)链区的cDNA克隆到分别含有人IgG1重链和Igκ轻链恒定区的表达质粒中(Invivogen)。两种质粒都含有白细胞介素2信号序列，以能够有效分泌重组抗体。基准抗体(MERS-CTRL)的合成VH和VL基因片段是基于先前描述的MERS-S单克隆抗体“H1H15211P”序列合成的((Kyratsous,20May 2015,WO 2015/179535 A1)。根据Invivogen的方案，在用IgG1重链和轻链表达质粒对转染后，在HEK-293T细胞中产生重组人抗MERS-S抗体。使用蛋白-A亲和层析从上清液中纯化抗体。纯化的抗体在4℃下储存直至使用。
生成抗MERS-CoV-S H2L2
利用纯化的MERS-S1(组I)和MERS-S胞外域，然后是MERS-S2抗原(组II)，以两周为间隔对两组6只H2L2小鼠进行免疫六次。使用根据制造商说明新鲜制备的StimuneAdjuvant(Prionics)为首次注射以20μg/小鼠注射抗原，同时使用Ribi(Sigma)佐剂进行加强。分别皮下注射到左侧和右侧腹股沟(50μl)和腹膜内注射100μl。最后一次注射后四天，收获脾脏和淋巴结，并使用SP 2/0骨髓瘤细胞系(ATCC#CRL-1581)作为融合配偶体通过标准方法制备杂交瘤。在抗原特异性ELISA中筛选杂交瘤，选择用于进一步开发、亚克隆和小规模生产(100ml培养基)的杂交瘤。为此，杂交瘤在添加非必需氨基酸100X NEAA，Biowhittaker Lonza Cat BE13-114E)的用于杂交瘤培养的无血清和无蛋白质培养基(PFHM-II(1X)Gibco)中培养。使用蛋白质-G亲和层析从细胞上清液中纯化抗体。纯化的抗体在4℃下储存直至使用。
MERS-S假型病毒中和测定。根据进行了一些修改的Whitt 2010，利用MERS-S进行了VSV假型化的生产。简而言之，用编码MERS-S的pCAGGS表达载体转染HEK-293T细胞，该表达载体携带16-a.a.细胞质尾部截断。转染后一天，用带有萤火虫(Photinus pyralis)萤光素酶报告基因的VSV-G假型VSVDG感染细胞(Kanameet al.2010J.Virol.84:3210-3219)。24小时后，收获MERS-S-VSVDG假型并在非洲绿猴肾Vero细胞上滴定。在病毒中和测定中，MERS-S mAb在补充有1％胎牛血清(BodincoB.V)、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM中按所需最终浓度的两倍进行系列稀释。经稀释的mAb与等体积的MERS-S-VSVDG假型在室温下温育1小时，接种在96孔板中融合的Vero单层上，并进一步在37℃下温育24小时。萤光素酶活性在Berthold Centro LB 960板式光度计上使用D-萤光素作为底物(Promega)测量。感染性百分比计算为存在mAb时萤光素酶读数与不存在mAb时标准化为萤光素酶读数的比率。使用4-参数逻辑回归(GraphPad Prism7.0版)确定半数最大抑制浓度(IC50)。
MERS-CoV中和测定。如前所述，使用空斑减少中和试验(PRNT)进行了真正MERS-CoV的中和(Stalin Raj et al.Sci Adv.4:eaas9667)。简而言之，将mAb连续稀释两倍并与MERS-CoV混合1小时。然后将混合物加入到Huh-7细胞中并温育1小时，然后洗涤细胞并进一步在培养基中温育8小时。随后，洗涤、固定、透化细胞并使用免疫荧光染色检测感染。PRNT滴度被确定为导致感染细胞数量减少>50％(PRNT50)的最高mAb稀释度。
抗体结合MERS-CoV S的ELISA分析。
NUNC Maxisorp板(Thermo Scientific)以100ng/孔用指定的MERS-CoV抗原在4℃下包被过夜。将板用含0.05％Tween-20的磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤3次，并用含0.1％Tween-20的PBS中的3％牛血清白蛋白(BSA)在室温下封闭2小时。加入以10μg/ml起始的mAb的四倍系列稀释液(在封闭缓冲液中稀释)，并将板在室温下温育1小时。将板洗涤3次，并与HRP缀合的山羊抗人二抗(ITK Southern Biotech)在封闭缓冲液中以1:2000稀释，室温温育1小时。使用四甲基联苯胺(tetramethylbenzidine)底物(BioFX)和ELISA读板器在450nm测量HRP活性。
抗体对受体结合抑制的ELISA分析。重组可溶性DPP4在NUNC Maxisorp板(ThermoScientific)上4℃下包被过夜。将板用含0.05％Tween-20的PBS洗涤3次，并用含0.1％Tween-20的PBS中的3％BSA在室温下封闭2小时。将重组MERS-CoVS胞外域和连续稀释的抗MERS mAb在室温下混合1小时，在室温下加入板1小时，然后将板洗涤3次。使用HRP偶联的抗StrepMAb(IBA，德国)检测MERS-CoV S胞外域与DPP4的结合，该抗-StrepMAb可识别MERS-CoV S胞外域上的Streptag亲和标签。如上所述进行HRP活性的检测。
抗体竞争测定。使用生物层干涉法(BLI)在Octet QK(PallForteBio)上于25℃确定mAb之间与MERS-CoV S上相同表位结合的竞争。所有试剂均在PBS中稀释。按照以下这些步骤进行测定：1).将抗Strep mAb(50μg/ml)包被到蛋白A生物传感器(Pall ForteBio)上30分钟，2).用兔IgG(50μg/ml)封闭传感器30分钟，3).将重组Strep标记的MERS-CoV S胞外域(50μg/ml)固定在传感器上15分钟，4).添加mAb#1(50μg/ml)15分钟以允许与固定化抗原的结合饱和，5).添加mAb#2(50μg/ml)15分钟。携带第一抗体(mAb#1)以验证结合饱和度。在步骤之间包括在PBS中的5分钟洗涤步骤。
结合动力学和亲和力测量。mAb与MERS-S胞外域的结合动力学和亲和力通过BLI使用Octet QK在25℃下进行测量。预先确定抗MERS-S mAb在抗人Fc生物传感器(PallForteBio)上的最佳上样浓度以避免传感器饱和。通过在抗人Fc生物传感器上以最佳浓度(42nM)上样抗MERS mAb 10分钟来进行动力学结合测定。通过以下进行抗原结合步骤：将传感器与一系列浓度的重组MERS-S胞外域(200-67-22-7.4nM)温育10分钟，然后在PBS中进行解离步骤60分钟。在Fortebio Data Analysis 7.0软件上使用1:1Langmuir结合模型计算动力学常数。
免疫荧光显微镜。Huh-7细胞以每ml 105个细胞的密度接种。在达到70～80％汇合后，用编码全长MERS-S的表达质粒转染细胞，全长MERS-S的C端与绿色荧光蛋白(GFP)融合并在其弗林蛋白酶切割位点(R751S)发生突变以防止在S1/S2接合处弗林蛋白酶切割。转染后两天，通过与PBS中的4％多聚甲醛在室温下温育20分钟来固定细胞。在含有0.05％Tween-20的PBS中充分洗涤后，使用在具有0.05％Tween-20的PBS中稀释的10％胎牛血清(Bodinco B.V)在室温下封闭细胞20分钟。MERS-S细胞表面染色通过以下进行：将MERS-S转染的细胞与浓度为1.25μg/ml的抗MERS-S mAb在室温下温育1小时，然后在室温下与AlexaFluor 568缀合的山羊抗人IgG(H+L)交叉吸附二抗(Invitrogen，Thermo FisherScientific，the Netherlands)温育1小时。同种型对照包括在内以检查背景信号。使用4,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)进行细胞核染色。使用EVOS FL荧光显微镜(Thermo FisherScientific，the Netherlands)记录荧光图像。
FACS
Huh-7细胞以每ml 2.5×105个细胞的密度接种在T75烧瓶中。达到70～80％汇合后，使用
Figure BDA0003308731330002181
(Polyplus transfection,New York,USA)，用编码全长MERS-S-C端融合绿色荧光蛋白(GFP)的表达质粒转染细胞。MERS-S中的弗林蛋白酶识别位点发生突变以抑制蛋白质的切割。转染后两天，通过细胞解离溶液(Sigma-aldrich，MerckKGaA，Darmstadt，德国；目录号C5914)将细胞解离。FACS缓冲液中的单细胞悬浮液以400×g离心10分钟。然后通过与PBS中的4％多聚甲醛在室温下温育15分钟来固定细胞。以600×g离心10分钟后，去除多聚甲醛。随后在磷酸盐缓冲液(PBS)中进行洗涤步骤，使用在PBS中稀释的10％正常山羊血清(Gibco，Thermo Fisher Scientific，the Netherlands)在室温下封闭细胞45分钟。MERS-S的表面染色通过以下进行：将细胞与浓度为5μg/ml的抗MERS-CoV mAb在室温下温育1小时，然后与山羊抗人IgG(H+L)交叉吸附二抗、Alexa Fluor 649(Invitrogen，Thermo Fisher Scientific，the Netherlands)在室温下温育45分钟。用FACS-Calibur流式细胞仪(BD Biosciences)对细胞进行流式细胞术分析，对细胞进行GFP表达门控。结果由FlowJo(版本10)分析，并计算平均荧光强度。
血凝抑制测定。根据Li等人稍加修改(Li,Hulswitet al.2017)，通过MERS-S1A展示的二氧四氢喋啶合酶纳米颗粒(S1A-LS)进行mAb抑制血凝反应的效力。将S1A-LS在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)的PBS中的两倍系列稀释液与0.5％人红细胞在V型底96孔板(Greiner Bio-One)中混合，并在4℃下温育2小时。对血凝反应滴度进行评分，并确定导致8个血凝反应单位的S1A-LS浓度。随后，将含有0.1％BSA的PBS中抗MERS-CoV mAb的两倍系列稀释液与S1A-LS(8个血凝反应单位)在V型底96孔板中混合。在室温下温育30分钟后，加入人红细胞至终浓度为0.5％(v/v)。将混合物在4℃下温育2小时，并对抗MERS-S mAb的血凝反应抑制活性进行评分。
融合抑制测定。Huh-7细胞以每ml 105个细胞的密度接种。在达到70～80％融合后，使用
Figure BDA0003308731330002191
(Polyplus transfection,New York,USA，目录号114-07)，用编码与绿色荧光蛋白(GFP)融合的全长MERS-CoV S的表达质粒转染细胞。MERS-CoV S中的弗林蛋白酶识别位点发生突变以抑制蛋白质的切割。转染后两天，在存在或不存在10μg/ml抗MERS-CoV S mAb的情况下，用10μg/ml胰蛋白酶(以激活MERS-CoV刺突融合功能)处理细胞。在37℃下温育2小时后，通过与PBS中的4％多聚甲醛在室温下温育20分钟来固定细胞，并用4,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)进行细胞核染色。使用C端附加的GFP通过荧光显微镜检测表达MERS-CoV S的细胞，并通过(荧光)多核合胞体的形成观察到MERS-CoV S介导的细胞-细胞融合。使用EVOS FL荧光显微镜(Thermo Fisher Scientific，the Netherlands)记录荧光图像。
抗体介导的对用MERS-CoV攻毒的小鼠的保护。
对MERS-CoV的S蛋白特异性mAb和同种型匹配阴性对照mAb在保护转基因小鼠模型K18 TghDpp4中的体内功效进行了评估，该模型表达对强毒病毒易感的人类MERS-CoV受体(Li,Wohlford-Lenaneet al.2016)。为了测试mAb的体内预防效果，在鼻内感染致死剂量的MERS-CoV(EMC分离株；5x103pfu/小鼠)前6小时，通过腹膜内注射给予20-30周龄的5只小鼠的组每千克小鼠10mg的抗体。接受最佳病毒中和抗体的小鼠得到了充分保护，而施用阴性对照抗体的所有小鼠均死亡。
用于交叉反应性抗CoV抗体的抗原特异性ELISA
以下方法用于生成图2H中显示的63c12抗体的ELISA测定结果。
ELISA板用5微克/毫升的OC43-S、MERS-S和SARS-S(50微升)或PBS在4℃下包被过夜。洗涤(3XPBS/Tween20 0.05％，3XPBS)并利用1％乳/1％BSA在室温下以100微升/孔封闭40分钟后，将板与来自杂交瘤(63c12)生产培养基一起温育。将25微升生产培养基(从15cm培养皿中取出25ml)与25微升2％乳/2％BSA混合并添加到每个elisa板孔中。实验一式三份进行。在室温下温育2h后，如前所述洗涤板并用50微升单克隆小鼠抗大鼠同种型特异性抗体-HRP缀合(IgG1、IgG2b和IgG2c)1:2000稀释液(Absea)在室温下温育1小时。重复洗涤步骤后，加入50微升过氧化物酶底物(1XTMB，Invitrogen)，加入0.16M硫酸H2SO4终止反应，并在BioTek酶标仪800TS上450nm处分析ELISA板。
序列表
<110> HARBOUR ANTIBODIES BV et al.
<120> 抗体
<130>P077488WO
<141> 2020-02-20
<150> EP19382123.8
<151> 2019-02-20
<150>EP19382869.6
<151>2019-10-07
<160> 655
<170> SeqWin2010, version 1.0
<210> 1
<211> 98
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
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1 5 10 15
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35 40 45
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Ala Arg
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<211> 132
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
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130
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<212> PRT
<213> 智人
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Ser Ala Gln Thr
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<212> PRT
<213> 智人
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Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser Ala Gln Thr
130
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 6
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Thr Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
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Ala Arg Asp Arg Gly Ile Ser Val Ala Ala Thr Trp Asp Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
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<213> 智人
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe Ser Ser Asp
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Ile Thr Met Gly Arg Gly Pro Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Ala Gln Thr
130
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Ser Glu Tyr Tyr Gly Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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<213> 智人
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Met Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asp Arg Gly Ile Thr Met Gly Arg Gly Arg Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Ala Gln Thr
130
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<213> 智人
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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115 120 125
Ala Gln Thr
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 11
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Ile Thr Thr Thr Asp Thr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr
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Tyr Tyr Gly Leu Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser Ala Gln Thr
130
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 12
Gln Arg Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Leu Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
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65 70 75 80
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Ala Arg Asp Arg Gly Met Thr Ala Pro Gly Pro Gly Thr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
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115 120 125
Ser Ala Gln Thr
130
<210> 13
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Trp Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
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<213> 智人
<400> 14
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Gln Trp Val
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1 5 10 15
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20 25 30
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<213> 智人
<400> 18
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1 5 10 15
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<211> 98
<212> PRT
<213> 智人
<400> 19
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 22
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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<210> 23
<211> 127
<212> PRT
<213> 智人
<400> 23
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Val Lys Asn Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Gly Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp His Tyr Tyr Asp Ser Asn Asp Tyr Tyr Trp Tyr Phe Asp
100 105 110
Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Gln Thr
115 120 125
<210> 24
<211> 128
<212> PRT
<213> 智人
<400> 24
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ala Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Asp Ile Glu Val Val Leu Ala Ala Arg Gly Phe Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Gln Thr
115 120 125
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 25
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Thr Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ala Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Arg Glu Gly Asp Ile Glu Val Val Leu Ala Gly Arg Gly Tyr Phe
100 105 110
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115 120 125
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<211> 128
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<213> 智人
<400> 26
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<213> 智人
<400> 27
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<213> 智人
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<213> 智人
<400> 29
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100
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<213> 智人
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Ala Arg
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<213> 智人
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<213> 智人
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Pro
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<213> 智人
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<213> 智人
<400> 39
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100
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<213> 智人
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<213> 智人
<400> 41
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<213> 智人
<400> 42
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65 70 75 80
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Pro
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<213> 智人
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Pro
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<213> 智人
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Pro
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<213> 智人
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Pro
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<212> PRT
<213> 智人
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Pro
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<213> 智人
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Pro
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<213> 智人
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Pro
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<211> 113
<212> PRT
<213> 智人
<400> 49
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Pro
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<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
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<213> 智人
<400> 53
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
<400> 55
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Arg Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Cys Cys Gln Gln Phe Asn Asn Trp Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
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<211> 108
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<213> 智人
<400> 56
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Gly Ala Ser Pro Ser Val Ser Thr Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ile Ser Thr Arg Ala Ala Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Thr Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
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<213> 智人
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
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<213> 智人
<400> 58
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
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Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
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Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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<213> 智人
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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<213> 智人
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<211> 95
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<213> 智人
<400> 71
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<213> 智人
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100
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<213> 智人
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<213> 智人
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<213> 智人
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<213> 智人
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<212> PRT
<213> 人类β冠状病毒2c EMC/2012
<400> 81
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275 280 285
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Val Pro Gly Glu Met Arg Leu Ala Ser Ile Ala Phe Asn His Pro Ile
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Asn Phe Ser Phe Gly Val Thr Gln Glu Tyr Ile Gln Thr Thr Ile Gln
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Lys Val Thr Val Asp Cys Lys Gln Tyr Val Cys Asn Gly Phe Gln Lys
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Thr Gly Ser Arg Ser Ala Arg Ser Ala Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asp
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<213> 智人
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Gln Ser Val Ser Ser Asp
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 179
Gly Ala Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 180
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 181
Gly Phe Asn Phe Ser Ser Asp Gly
1 5
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<211> 8
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<213> 智人
<400> 182
Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys
1 5
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<211> 21
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<213> 智人
<400> 183
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1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
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<213> 智人
<400> 184
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
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<213> 智人
<400> 185
Gly Ala Ser
1
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<211> 9
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<213> 智人
<400> 186
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<213> 智人
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1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
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<211> 6
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<213> 智人
<400> 190
Gln Ser Val Ser Ser Asn
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<213> 智人
<400> 191
Gly Ala Ser
1
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<211> 9
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<213> 智人
<400> 192
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1 5
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<213> 智人
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Gly Ile Thr Phe Ser Asn Tyr Gly
1 5
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1 5
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<213> 智人
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Gly Ala Ser
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Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
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<400> 201
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20
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<213> 智人
<400> 202
Gln Ser Val Ser Ser Asn
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<213> 智人
<400> 203
Gly Ala Ser
1
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<213> 智人
<400> 204
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<400> 207
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20
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<400> 208
Gln Ser Val Ser Ser Asn
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<400> 209
Gly Ala Ser
1
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Ala Ala Ser
1
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<213> 智人
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<213> 智人
<400> 219
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Ile
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<400> 222
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Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
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<213> 智人
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Tyr Phe Gln Glu
20
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<400> 226
Gln Ser Val Ser Ile Asn
1 5
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<400> 227
Asp Thr Ser
1
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<213> 智人
<400> 228
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Phe Thr
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
<400> 231
Ala Arg Asp Arg Arg Ser Ser Asp Trp Tyr Val Val Phe Asp Tyr
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<211> 6
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<213> 智人
<400> 232
Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 3
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<213> 智人
<400> 233
Ala Ala Ser
1
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<211> 9
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<213> 智人
<400> 234
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1 5
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<213> 智人
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Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 8
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<213> 智人
<400> 236
Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala
1 5
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<211> 20
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<213> 智人
<400> 237
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1 5 10 15
Tyr Phe Asp Leu
20
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<211> 6
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<213> 智人
<400> 238
Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
1 5
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<211> 3
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<213> 智人
<400> 239
Ala Ala Ser
1
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<211> 9
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<213> 智人
<400> 240
Gln Lys Ser Asn Asn Ala Pro Leu Thr
1 5
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<211> 8
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<213> 智人
<400> 241
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 242
Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Val
1 5
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<211> 17
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<213> 智人
<400> 243
Ala Arg Asp His Tyr Tyr Asp Ser Asn Asp Tyr Tyr Trp Tyr Phe Asp
1 5 10 15
Leu
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<211> 6
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<213> 智人
<400> 244
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
<210> 245
<211> 3
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<213> 智人
<400> 245
Gly Ala Ser
1
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<211> 9
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<213> 智人
<400> 246
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr
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<213> 智人
<400> 247
Gly Gly Ala Phe Ser Ala Tyr Ala
1 5
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<213> 智人
<400> 248
Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala
1 5
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<211> 18
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<213> 智人
<400> 249
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1 5 10 15
Asp Tyr
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<211> 6
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<213> 智人
<400> 250
Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
1 5
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<211> 3
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<213> 智人
<400> 251
Ala Ala Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 252
Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Trp Thr
1 5
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<211> 8
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<213> 智人
<400> 253
Gly Gly Ala Phe Ser Ala Tyr Ala
1 5
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<213> 智人
<400> 254
Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala
1 5
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<213> 智人
<400> 255
Ala Arg Glu Gly Asp Ile Glu Val Val Leu Ala Gly Arg Gly Tyr Phe
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Asp Tyr
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<213> 智人
<400> 256
Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr
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<211> 3
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<213> 智人
<400> 257
Leu Gly Ser
1
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<213> 智人
<400> 258
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr
1 5
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<213> 智人
<400> 259
Gly Gly Ala Phe Ser Ala Tyr Ala
1 5
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<211> 8
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<213> 智人
<400> 260
Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala
1 5
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<211> 18
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<213> 智人
<400> 261
Ala Arg Glu Gly Asp Ser Gly Leu Val Leu Ala Ala Arg Gly Phe Phe
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Asp Tyr
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<213> 智人
<400> 262
Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
1 5
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<213> 智人
<400> 263
Ala Ala Ser
1
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<400> 264
Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Trp Thr
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Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala
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<211> 9
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<213> 智人
<400> 266
Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn
1 5
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<213> 智人
<400> 267
Ala Arg Glu Trp Phe Gly Glu Gly Tyr Phe Asp Leu
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<213> 智人
<400> 268
Gln Thr Ile Tyr Ser Asn
1 5
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<213> 智人
<400> 269
Arg Ala Ser
1
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<211> 9
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<213> 智人
<400> 270
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<213> 智人
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
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<213> 智人
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Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
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<213> 智人
<400> 273
Ala Arg Asp Glu Arg Ile Phe Gly Val Pro Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
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<211> 8
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<213> 智人
<400> 274
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
1 5
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<211> 8
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<213> 智人
<400> 275
Ile Asp Ser Asp Gly Ser Asn Thr
1 5
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<213> 智人
<400> 276
Ala Arg Ser Gly Tyr Gly Tyr Ala Phe Asp Ile
1 5 10
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<211> 8
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<213> 智人
<400> 277
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Asn Ala
1 5
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<211> 8
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<213> 智人
<400> 278
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 279
Ala Pro Arg Ile Ala Val Ala Pro Asp Ala Leu Asp Ile
1 5 10
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<211> 8
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<213> 智人
<400> 280
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 281
Ile Asn Ser Asp Gly Ser Ser Thr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 282
Gly Asn Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 283
<211> 129
<212> PRT
<213> 智人
<400> 283
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Ile Ser Val Ala Ala Leu Trp Lys Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr His Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 284
<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
<400> 284
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Thr Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 285
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 285
Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr Gly
1 5
<210> 286
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 286
Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Thr
1 5
<210> 287
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人
<400> 287
Ala Arg Asp Arg Gly Ile Ser Val Ala Ala Leu Trp Lys Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr His Gly Leu Asp Val
20
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<211> 6
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<213> 智人
<400> 288
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
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<211> 3
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<213> 智人
<400> 289
Gly Ala Ser
1
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<211> 9
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<213> 智人
<400> 290
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile Thr
1 5
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<211> 129
<212> PRT
<213> 智人
<400> 291
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Met
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Val Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Ile Ser Glu Ala Ala Lys Trp Lys Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
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<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
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Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
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<213> 智人
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Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr Ala
1 5
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<213> 智人
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Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
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<213> 智人
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1 5 10 15
Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
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<213> 智人
<400> 296
Gln Ser Val Ser Ser Asn
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<213> 智人
<400> 297
Gly Ala Ser
1
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<213> 智人
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Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ile Thr
1 5
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<213> 智人
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1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
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Lys Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
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Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Pro Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Pro Ser Val Ser Ser Asn
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1
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<213> 智人
<400> 307
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<400> 324
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<400> 325
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<400> 329
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<400> 332
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<400> 339
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<400> 352
Gln Arg Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Ser Tyr
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1
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<400> 356
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Ile Pro Gly
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85 90 95
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100 105 110
Arg
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<213> 智人
<400> 357
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr Gly
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<213> 智人
<400> 363
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Cys Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Trp Ile Asp Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 364
<211> 113
<212> PRT
<213> 智人
<400> 364
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Phe Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ala Tyr Tyr Cys Met Gln Val
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 365
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 365
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 366
Ile Cys Tyr Asp Gly Ser Asp Lys
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 367
Ala Arg Gly Gly Trp Ile Asp Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 368
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 368
Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 369
Leu Gly Ser
1
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 370
Met Gln Val Leu Gln Thr Pro Trp Thr
1 5
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<211> 122
<212> PRT
<213> 智人
<400> 371
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Gly Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Ser
65 70 75 80
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Ala Arg Gly Gly Trp Asn Asp Asp Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 113
<212> PRT
<213> 智人
<400> 372
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Ile Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Ile Val Glu Ala Glu Asp Ala Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Val
85 90 95
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100 105 110
Arg
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 373
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Gly
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 374
Ile Gly Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 375
Ala Arg Gly Gly Trp Asn Asp Asp Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp Val
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<213> 智人
<400> 376
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1 5 10
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<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 377
Leu Gly Ser
1
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 378
Met Gln Val Leu Gln Thr Pro Trp Thr
1 5
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<211> 126
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<213> 智人
<400> 379
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
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<213> 智人
<400> 380
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Asn Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro His Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Ala Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
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<213> 智人
<400> 381
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 382
Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys
1 5
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<211> 19
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<213> 智人
<400> 383
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1 5 10 15
Phe Asp Ile
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 384
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<213> 智人
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Leu Ala Ser
1
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<213> 智人
<400> 386
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<211> 98
<212> PRT
<213> 智人
<400> 387
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1 5 10 15
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Ala Arg
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<211> 95
<212> PRT
<213> 智人
<400> 388
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65 70 75 80
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<213> 智人
<400> 389
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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35 40 45
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50 55 60
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Tyr Cys Thr Arg
100
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<211> 98
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<213> 智人
<400> 390
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<400> 391
000
<210> 392
<400> 392
000
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<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 393
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Phe Asp Tyr Trp
20
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 394
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<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 395
Cys Ala Arg Glu Gly Asp Ile Glu Val Val Leu Ala Gly Arg Gly Tyr
1 5 10 15
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20
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<211> 11
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<213> 智人
<400> 396
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1 5 10
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<211> 21
<212> PRT
<213> 智人
<400> 397
Cys Ala Arg Glu Gly Asn Leu Gly Tyr Asp Val Val Thr Gly Tyr Ser
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20
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<211> 10
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<213> 智人
<400> 398
Cys Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Leu Thr Phe
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<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 399
Cys Ala Ser Leu Thr Leu Ile Trp Phe Gly Glu Lys Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
Trp
<210> 400
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 400
Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Tyr Thr Phe
1 5 10
<210> 401
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 401
Cys Ala Arg Glu Gly Leu Gly Ala Val Ala Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
Trp
<210> 402
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 402
Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe Ala Phe
1 5 10
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<211> 12
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<213> 智人
<400> 403
Cys Ala Arg Asp Ala Gly Leu Ser Phe Asp Ile Trp
1 5 10
<210> 404
<211> 9
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<213> 智人
<400> 404
Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Tyr Thr Phe
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 405
Cys Ala Arg Ala Thr Leu Ala Arg Gly Ala Leu Asp Tyr Trp
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 406
Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe
1 5 10
<210> 407
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 407
Cys Ala Arg Ser Leu Gly Ser Gly Thr Tyr Pro Phe Asp Ser Trp
1 5 10 15
<210> 408
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 408
Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 409
<211> 98
<212> PRT
<213> 智人
<400> 409
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg
<210> 410
<211> 127
<212> PRT
<213> 智人
<400> 410
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Val Pro Arg Asp Cys
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<210> 411
<211> 127
<212> PRT
<213> 智人
<400> 411
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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115 120 125
<210> 412
<211> 127
<212> PRT
<213> 智人
<400> 412
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115 120 125
<210> 413
<211> 127
<212> PRT
<213> 智人
<400> 413
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<213> 智人
<400> 414
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<210> 415
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<213> 智人
<400> 415
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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<211> 127
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<213> 智人
<400> 416
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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<213> 智人
<400> 417
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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<211> 127
<212> PRT
<213> 智人
<400> 418
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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35 40 45
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100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Val Pro Arg Asp Cys
115 120 125
<210> 419
<211> 127
<212> PRT
<213> 智人
<400> 419
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Val Pro Arg Asp Cys
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<210> 420
<211> 123
<212> PRT
<213> 智人
<400> 420
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Glu Ala Gly Thr Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Val Pro Arg Asp Cys
115 120
<210> 421
<211> 98
<212> PRT
<213> 智人
<400> 421
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Asn Ser Asp Gly Ser Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 422
<211> 125
<212> PRT
<213> 智人
<400> 422
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser His Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Asn Ser Asp Gly Ser Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Val Pro Arg Asp Cys
115 120 125
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 423
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
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50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
Ser Ser Val Pro Arg Asp Cys
115
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<211> 123
<212> PRT
<213> 智人
<400> 424
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Val Pro Arg Asp Cys
115 120
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<211> 123
<212> PRT
<213> 智人
<400> 425
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Val Pro Arg Asp Cys
115 120
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 426
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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Pro Arg Asp Cys
130
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 427
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
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<213> 智人
<400> 428
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<213> 智人
<400> 429
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<211> 98
<212> PRT
<213> 智人
<400> 430
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<213> 智人
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 432
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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<211> 125
<212> PRT
<213> 智人
<400> 433
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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<211> 125
<212> PRT
<213> 智人
<400> 434
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<211> 95
<212> PRT
<213> 智人
<400> 435
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1 5 10 15
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65 70 75 80
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<211> 108
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<213> 智人
<400> 436
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
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65 70 75 80
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<211> 107
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<213> 智人
<400> 437
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20 25 30
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65 70 75 80
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85 90 95
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<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 438
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 439
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20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Thr Pro Arg Leu Leu Ile
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65 70 75 80
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<213> 智人
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Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 441
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
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<212> PRT
<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<210> 451
<211> 108
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Thr Tyr Ser Pro
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Phe Ser Phe Gly Pro Gly Thr Asn Val Asp Ile Glu
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Ser Tyr Ser Pro
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20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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65 70 75 80
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<400> 483
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Asp Asp Gly Ile Asn Lys Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Lys Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ile Pro Val Pro Gly Gly Leu Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 484
<211> 98
<212> PRT
<213> 智人
<400> 484
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys
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<211> 124
<212> PRT
<213> 智人
<400> 485
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Tyr Ala Asp Ser Met
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 智人
<400> 486
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Val Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> 智人
<400> 487
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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<213> 智人
<400> 488
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<213> 智人
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<213> 智人
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Ser
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<213> 智人
<400> 494
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<213> 智人
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<213> 智人
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Arg
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<213> 智人
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<400> 529
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<400> 542
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<400> 543
Gly Ala Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 544
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<400> 545
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<213> 智人
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<212> PRT
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<400> 548
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<213> 智人
<400> 556
Gln Gln Tyr His Tyr Trp Pro Phe Thr Phe
1 5 10
<210> 557
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 557
Gly Phe Asp Phe Ser Asn Tyr Gly
1 5
<210> 558
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 558
Ile Trp Tyr Asp Ala Val Asn Lys
1 5
<210> 559
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 559
Ala Arg Asp Gln Thr Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Phe Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 560
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 560
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
<210> 561
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 561
Gly Ala Ser
1
<210> 562
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 562
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Phe Thr Phe
1 5 10
<210> 563
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 563
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 564
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 564
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr
1 5
<210> 565
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 565
Ala Arg Thr Ile Val Trp Phe Gly Glu Leu Phe Pro Ser Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 566
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 566
Gln Ser Ile Arg Ser Asn
1 5
<210> 567
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 567
Gly Ala Ser
1
<210> 568
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 568
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 569
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 569
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 570
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 570
Ile Trp Tyr Asp Glu Asn Asn Lys
1 5
<210> 571
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 571
Ala Arg Glu Gly Asp Gly Ser Tyr Gln Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 572
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 572
Gln Ser Val Ser Ser Ser
1 5
<210> 573
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 573
Asp Thr Ser
1
<210> 574
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 574
Gln Gln Arg Ser Asn Thr Phe
1 5
<210> 575
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 575
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 576
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 576
Ile Trp Tyr Asp Gly Phe Asn Lys
1 5
<210> 577
<211> 24
<212> PRT
<213> 智人
<400> 577
Ala Arg Ser Arg Ile Ser Asn Phe Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr His
1 5 10 15
Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 578
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 578
Gln Ser Ile Ser Thr Trp
1 5
<210> 579
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 579
Lys Ala Ser
1
<210> 580
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 580
Gln Gln Tyr Lys Thr Tyr Ser Pro Phe Ser Phe
1 5 10
<210> 581
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 581
Gly Ser Ser Phe Ser Thr Asp Val
1 5
<210> 582
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 582
Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 583
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 583
Ala Arg Glu Gly Val Tyr Gln Thr Phe Met Tyr Pro Asp Ala Phe Asp
1 5 10 15
Ile
<210> 584
<400> 584
000
<210> 585
<400> 585
000
<210> 586
<400> 586
000
<210> 587
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 587
Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr Ala
1 5
<210> 588
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 588
Ile Ser Gly Ser Gly Asn His Ile
1 5
<210> 589
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 589
Ala Lys Asp Gly Gly Leu Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 590
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 590
Gln Ser Ile Ser Ser Trp
1 5
<210> 591
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 591
Lys Ala Ser
1
<210> 592
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 592
Gln Gln Tyr Lys Ser Tyr Ser Pro Phe Ser Phe
1 5 10
<210> 593
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 593
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Val
1 5
<210> 594
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 594
Ile Trp His Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 595
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 595
Ala Arg Glu Gly Met Tyr Gln Pro Leu Leu Tyr Pro Asp Ala Phe Asp
1 5 10 15
Ile
<210> 596
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 596
Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 597
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 597
Ala Ala Ser
1
<210> 598
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 598
Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 599
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 599
Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr Ala
1 5
<210> 600
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 600
Ile Ser Gly Ser Gly Asn His Ile
1 5
<210> 601
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 601
Ala Lys Asp Gly Gly Leu Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 602
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 602
Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 603
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 603
Gly Ala Ser
1
<210> 604
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 604
Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe
1 5 10
<210> 605
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 605
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 606
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 606
Ile Trp Tyr Asp Glu Asn Asn Lys
1 5
<210> 607
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人
<400> 607
Thr Arg Glu Arg Ala Lys Tyr Tyr Gly Ser Gly Arg Arg Asp Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 608
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 608
Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 609
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 609
Gly Ala Ser
1
<210> 610
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 610
Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe
1 5 10
<210> 611
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 611
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 612
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 612
Ile Trp Tyr Asp Glu Asn Asn Lys
1 5
<210> 613
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人
<400> 613
Thr Arg Glu Arg Ala Lys Tyr Tyr Gly Ser Gly Arg Arg Asp Tyr Tyr
1 5 10 15
Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 614
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 614
Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 615
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 615
Ala Ala Ser
1
<210> 616
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 616
Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 617
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 617
Gly Phe Thr Phe Gly Tyr Tyr Gly
1 5
<210> 618
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 618
Ile Phe Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 619
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<400> 619
Ala Arg Gly Gly Ser Asn Arg Tyr Tyr Tyr Val Leu Asp Ala
1 5 10
<210> 620
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 620
Gln Gly Ile Asn Asn Tyr
1 5
<210> 621
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 621
Ala Ala Ser
1
<210> 622
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 622
Gln Lys Tyr Tyr Ser Ala Pro Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 623
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 623
Gly Phe Ile Phe Ser Arg Tyr Ala
1 5
<210> 624
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 624
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Asn Pro
1 5
<210> 625
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 625
Ala Lys Gly Gly Leu Leu Trp Phe Gly Asp Leu Leu Asp Pro Phe Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 626
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 626
Gln Ser Leu Gly Ser Tyr
1 5
<210> 627
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 627
Gly Ala Phe
1
<210> 628
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 628
Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 629
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 629
Gly Phe Ile Phe Ser Asn Tyr Gly
1 5
<210> 630
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 630
Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys
1 5
<210> 631
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 631
Ala Arg Asp Gln Gly Ile Thr Met Val Arg Gly Leu Ile Ile Leu Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 632
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 632
Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 633
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 633
Leu Gly Ser
1
<210> 634
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 634
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Trp Thr Phe
1 5 10
<210> 635
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 635
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 636
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 636
Ile Ile Pro Phe Phe Gly Ala Thr
1 5
<210> 637
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 637
Ala Arg Tyr Asn Trp Asn Asp Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 638
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 638
Gln Ser Leu Leu His Asn Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 639
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 639
Leu Gly Ser
1
<210> 640
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 640
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Trp Thr Phe
1 5 10
<210> 641
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 641
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 642
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 642
Ile Trp Phe Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 643
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 643
Ala Arg Gly Gly Ala Tyr Gly Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 644
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 644
Gln Ser Leu Leu His Gly Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 645
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 645
Leu Gly Ser
1
<210> 646
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 646
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Phe Thr Phe
1 5 10
<210> 647
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人
<400> 647
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala Trp
1 5
<210> 648
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 648
Ile Lys Thr Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 649
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 649
Ser Thr Pro Gly Ile Ala Ala Ala Gly Thr Trp Tyr Tyr Tyr Trp Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 650
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 650
Gln Ser Val Leu Ala Ser Ser Asn Asn Met Asn Tyr
1 5 10
<210> 651
<211> 3
<212> PRT
<213> 智人
<400> 651
Trp Ala Ser
1
<210> 652
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 652
His Gln Tyr Tyr Ser Ile Pro Asn Thr Phe
1 5 10
<210> 653
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 653
Gly Asp Asn Val Phe Ser Asn Ser Ala Ala
1 5 10
<210> 654
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 654
Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Asn Asn
1 5
<210> 655
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 655
Ala Arg Val Pro Met Asn Arg Gly Gly Met Asp Val
1 5 10

Claims (43)

1.抗体，其与中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)刺突蛋白(MERS-S)结合。
2.权利要求1的所述抗体，其中所述抗体能够抑制MERS-CoV对人细胞的感染。
3.权利要求1或权利要求2的所述抗体，其中所述抗体与MERS-S的S2结构域结合。
4.权利要求3的所述抗体，其中所述抗体对一种或多种其他冠状病毒有交叉反应性，诸如严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(SARS-CoV)和/或小鼠肝炎病毒(MHV)。
5.权利要求1-4中任一项的所述抗体，其中所述抗体与包含SEQ ID NO:81的残基1230-1242的表位结合。
6.权利要求5的所述抗体，其中所述抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
vi.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:83；
viii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:84；
ix.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:85；
x.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:86；
xi.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:87；和
xii.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:88。
7.权利要求6的所述抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链可变区。
8.权利要求1-4中任一项的所述抗体，其中所述抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
ⅰ.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:89；
ⅱ.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:90；
ⅲ.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:91；
ⅳ.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:92；
ⅴ.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:93；和
ⅵ.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:94。
9.权利要求8的所述抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:72的氨基酸序列的轻链可变区。
10.权利要求1或权利要求2的所述抗体，其中所述抗体与MERS-S的S1结构域结合。
11.权利要求10的所述抗体，其中所述抗体与包含SEQ ID NO:81的残基507和509的表位结合。
12.权利要求11的所述抗体，其中所述抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
vii.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:139；
viii.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:140；
ix.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:141；
x.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:142；
xi.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:143；和
xii.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:144。
13.权利要求12的所述抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:67的氨基酸序列的轻链可变区。
14.权利要求10的所述抗体，其中所述抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
ⅰ.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:133；
ⅱ.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:134；
ⅲ.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:135；
ⅳ.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:136；
ⅴ.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:137；和
ⅵ.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:138。
15.权利要求14的所述抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链可变区。
16.权利要求10的所述抗体，其中所述抗体与包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:59的氨基酸序列的轻链可变区的抗体竞争结合MERS-S。
17.权利要求16所述的抗体，其中所述抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
ⅰ.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:127；
ⅱ.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:128；
ⅲ.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:129；
ⅳ.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:130；
ⅴ.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:131；和
ⅵ.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:132。
18.权利要求17的所述抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:59的氨基酸序列的轻链可变区。
19.权利要求16的所述抗体，其中所述抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
ⅰ.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:95；
ⅱ.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:96；
ⅲ.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:97；
ⅳ.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:98；
ⅴ.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:99；和
ⅵ.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:100。
20.权利要求19的所述抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:63的氨基酸序列的轻链可变区。
21.权利要求16的所述抗体，其中所述抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
ⅰ.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:101；
ⅱ.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:102；
ⅲ.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:103；
ⅳ.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:104；
ⅴ.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:105；和
ⅵ.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:106。
22.权利要求21的所述抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:65的氨基酸序列的轻链可变区。
23.权利要求16的所述抗体，其中所述抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
ⅰ.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:109；
ⅱ.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:110；
ⅲ.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:111；
ⅳ.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:112；
ⅴ.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:113；和
ⅵ.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:114。
24.权利要求23的所述抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区。
25.权利要求1的所述抗体，其中所述抗体与MERS-S的S1结构域结合并抑制MERS-S的唾液酸结合活性。
26.权利要求25所述的抗体，其中所述抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
ⅰ.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:145；
ⅱ.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:146；
ⅲ.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:147；
ⅳ.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:148；
ⅴ.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:149；和
ⅵ.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:150。
27.权利要求26的所述抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链可变区。
28.权利要求1的所述抗体，其中所述抗体与MERS-S和来自MERS-CoV以外的冠状病毒的一种或多种刺突蛋白结合。
29.权利要求28的所述抗体，其中所述抗体与MERS-S和来自OC43和SARS的刺突蛋白结合。
30.权利要求29的所述抗体，其中所述抗体包含具有以下序列的互补决定区(CDR)：
ⅰ.对于重链的CDR1，SEQ ID NO:617；
ⅱ.对于重链的CDR2，SEQ ID NO:618；
ⅲ.对于重链的CDR3，SEQ ID NO:619；
ⅳ.对于轻链的CDR1，SEQ ID NO:614；
ⅴ.对于轻链的CDR2，SEQ ID NO:615；和
ⅵ.对于轻链的CDR3，SEQ ID NO:616。
31.权利要求30的所述抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:480的氨基酸序列的重链可变区和SEQ ID NO:458的氨基酸序列的轻链可变区。
32.权利要求1-5、10、11、16、25、28和29中任一项的所述抗体，其中所述抗体是仅重链抗体。
33.权利要求1-31中任一项的抗体，其中所述抗体是Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv、单链Fv(scFv)或二硫键连接的Fv(sdFv)。
34.抗体组合，其包含：
(a)(i)根据权利要求3-9中任一项的抗体；和
(ii)根据权利要求10-27中任一项的抗体，
(b)(i)根据权利要求10-24中任一项的抗体；和
(ii)根据权利要求25-27中任一项的抗体，
(c)(i)根据权利要求3-9中任一项的抗体；和
(ii)根据权利要求28-30中任一项的抗体，或
(d)(i)根据权利要求10-27中任一项的抗体；和
(ii)根据权利要求28-30中任一项的抗体。
35.分离的核酸，其编码权利要求1-34中任一项的所述抗体。
36.载体，其包含权利要求35的所述核酸。
37.宿主细胞，其包含权利要求36的所述载体。
38.产生与两种或更多种冠状病毒结合的抗体的方法，其中所述方法包括利用来自所述两种或更多种冠状病毒的刺突蛋白顺次免疫动物。
39.权利要求38的所述方法，其中：
(a)顺次免疫之间的间隔为一周、两周、三周或四周，和/或
(b)所述方法包含一、二、三或四轮顺次免疫，和/或
(c)利用来自OC43、MERS和SARS的刺突蛋白顺次免疫所述动物，任选地，其中所述方法进一步包括加强免疫，其中将来自OC43、MERS和SARS的刺突蛋白中的每一种施用于所述动物，和/或
(d)在最后一次免疫后四天，从脾脏和淋巴结中收获B细胞，和/或
(e)所述动物是大鼠、小鼠或鸡。
40.通过权利要求38或权利要求39的所述方法产生的抗体。
41.药物组合物，其包含权利要求1-33和40中任一项的所述抗体或权利要求34的所述抗体组合，以及药学上可接受的载体。
42.权利要求1-33和40中任一项的所述抗体、权利要求34的所述抗体组合或权利要求41的所述组合物，其用于在疗法中使用。
43.权利要求42的所述使用的抗体、抗体组合或组合物，其中所述疗法是预防、治疗或改善冠状病毒感染，任选地，β冠状病毒感染，诸如MERS-CoV感染。
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