CN113866290B - 3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种3,6‑二氮杂环[3.1.1]庚烷‑6‑羧酸叔丁酯的气相检测法，属于分析检测领域。本发明提供的3,6‑二氮杂环[3.1.1]庚烷‑6‑羧酸叔丁酯的气相检测法，气相色谱的条件为：色谱柱温度：起始温度60℃‑90℃，维持1min‑5min，以18℃/min‑22℃/min的速率升至130℃‑180℃，维持3min‑8min，再以30℃/min‑45℃/min的速率升至280℃‑320℃，保持5min‑20min，检测器温度：280℃‑320℃，进样口温度：260℃‑300℃，载气：氮气,柱流速：1mL/min‑2mL/min,分流比：(18‑22):1,氢气流速：20mL/min‑40mL/min,空气流速：280mL/min‑320mL/min,尾吹气流速：20mL/min‑30mL/min。因为发明采用了特定的气相色谱条件，所以，本发明能够将目标产物3,6‑二氮杂环[3.1.1]庚烷‑6‑羧酸叔丁酯和在合成该化合物过程中产生的杂质有效分离，从而能够更有效准确地监控反应以及鉴定产物纯度。

Description

3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法
技术领域
本发明涉及一种分析检测方法，具体涉及一种3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法。
背景技术
3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯中的二氮杂环结构是一种非常常见且有用的药物片段，在现有技术中，诸多药物都含有这个结构，如美国礼来公司开发了一种用于治疗转染重排基因融合阳性的转移性非小细胞肺癌的药物就含有二氮杂环结构，该药物的名称为Selpercatinib，其结构式如下：
Figure BDA0003252136300000011
根据专利WO 2018071447 A1以及WO2020114494A1等文献报道，Selpercatinib的合成过程中需要所利用3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯作为反应中间体，这也对3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的纯度提出了一定的要求。
现有技术中，Concise synthesis of N 3-and N 6-monoprotected 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptanes；Useful intermediates for the preparation of novelbridged bicyclic piperazines.(Tetrahedron Letters,2012,53(47):6332-6334.)提供了一种如下式所示的3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的合成方法：
Figure BDA0003252136300000021
申请人开发了另一条合成3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的路线，反应方程式为：
Figure BDA0003252136300000022
但是，上述两条路线在合成过程中均会产生一种杂质，而在现有技术中，该杂质在气相色谱中通过难以与主产物峰分离，这对于监控反应和产物纯度的鉴定带来了一定的困难。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种可以快速且有效鉴定3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的纯度的气相检测法。
本发明提供了一种3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，具有这样的特征，气相色谱的条件为：色谱柱温度：起始温度60℃-90℃，维持1min-5min，以18℃/min-22℃/min的速率升至130℃-180℃，维持3min-8min，再以30℃/min-45℃/min的速率升至280℃-320℃，维持5min-20min；或起始温度60℃-90℃，维持1min-5min，以18℃/min-22℃/min的速率升至130℃-180℃，维持2min-5min，再以3℃/min-7℃/min升至190℃-210℃，维持2min-5min，再以30℃/min-45℃/min的速率升至280℃-320℃，维持5min-20min，检测器温度：280℃-320℃，进样口温度：260℃-300℃，载气：氮气,柱流速：1mL/min-2mL/min,分流比：(18-22):1,氢气流速：20mL/min-40mL/min,空气流速：280mL/min-320mL/min,尾吹气流速：20mL/min-30mL/min。
在本发明提供的3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法中，还可以具有这样的特征：其中，气相色谱的条件还包括：样品浓度为5mg/mL-20mg/mL。
在本发明提供的3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法中，还可以具有这样的特征：其中，气相色谱的条件还包括：稀释剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或多种。
在本发明提供的3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法中，还可以具有这样的特征：其中，稀释剂为二氯甲烷。
在本发明提供的3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法中，还可以具有这样的特征：其中，气相色谱的条件还包括：进样量为1μL-2μL。
在本发明提供的3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法中，还可以具有这样的特征：其中，气相色谱的条件还包括：色谱柱为Agilent HP-5,30m×0.32mm×0.25μm。
在本发明提供的3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法中，还可以具有这样的特征：其中，色谱柱温度为起始温度80℃，维持2min，以20℃/min的速率升至140℃，维持5min，再以40℃/min的速率升至300℃-320℃，维持10min。
在本发明提供的3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法中，还可以具有这样的特征：其中，色谱柱温度为起始温度80℃，维持2min，以20℃/min的速率升至180℃，维持2min，再以5℃/min升至200℃，维持3min，再以30℃/min的速率升至280℃，维持5min。
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，因为采用了特定的气相色谱条件，所以，本发明能够将目标产物3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯和在合成该化合物过程中产生的杂质有效分离，从而能够更有效准确地监控反应以及鉴定产物纯度。
附图说明
图1是本发明的实施例1-1中3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相色谱图；
图2是本发明的实施例1-2中3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相色谱图；
图3是本发明的实施例2中3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相色谱图；
图4是本发明的实施例3中3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相色谱图；
图5是本发明的实施例4中3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相色谱图；
图6是本发明的对比例1中3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相色谱图；
图7是本发明的对比例2中3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相色谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。
在下述实施例以及对比例中，所使用的气相仪器均为安捷伦公司生产的配备有火焰离子化检测器的Agilent8860型气相色谱仪(Agilent8860 with FID detector)。
在下述实施例以及对比例中，所有使用的色谱柱均为安捷伦公司生产的商业化色谱柱。
在下述实施例以及对比例中，检测的样品除另有说明外均为参照论文Concisesynthesis of N3-and N6-monoprotected 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptanes；Usefulintermediates for the preparation of novel bridged bicyclic piperazines.(Tetrahedron Letters,2012,53(47):6332-6334.)中记载的最优方法制备得到的，未经进一步提纯。
<实施例1-1>
本实施例提供了一种3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，气相色谱条件如表1所示：
表1实施例1-1气相色谱条件表
Figure BDA0003252136300000051
Figure BDA0003252136300000061
气相色谱如图1所示，主产物峰(RT＝8.995)与杂质峰(RT＝10.158)分离度为10.1，分离度良好且峰型较好。
<实施例1-2>
本实施例提供了一种3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，气相色谱条件与实施例1-1的气相色谱条件完全相同，区别仅在于本实施例检测的样品为实施例1-1所使用的样品进一步提纯除去杂质后所得的产品。
本实施例所得的气相色谱如图2所示，基线平稳，杂质峰对应位置未出峰，说明杂质已经分离完全。
<实施例2>
本实施例提供了一种3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，气相色谱条件如表2所示：
表2实施例2气相色谱条件表
Figure BDA0003252136300000062
/>
Figure BDA0003252136300000071
气相色谱图如图3所示，主产物峰(RT＝8.125)和杂质峰(RT＝8.604)也能够分离，但是分离度仅为6.1小于实施例1-1。
<实施例3>
本实施例提供了一种3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，气相色谱条件如表3所示：
表3实施例3气相色谱条件表
Figure BDA0003252136300000072
/>
Figure BDA0003252136300000081
气相色谱图如图4所示，主产物峰(RT＝8.483)和杂质峰(RT＝9.150)也能够分离，但是分离度为8.0稍好于实施例2但是低于实施例1-1。
<实施例4>
本实施例提供了一种3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，气相色谱条件如表4所示：
表4实施例4气相色谱条件表
Figure BDA0003252136300000082
气相色谱图如图5所示，主产物峰(RT＝7.915)和杂质峰(RT＝8.321)虽然能够分离，但是分离度较差。
<对比例1>
本对比例提供了一种3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，其气相色谱条件如表5所示：
表5对比例1气相色谱条件表
Figure BDA0003252136300000091
本对比例所得的气相色谱图如图6所示，峰型较差，且主产物峰与杂质峰的分离度较差。
<对比例2>
本对比例提供了一种3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，其气相色谱条件如表6所示：
表6对比例2气相色谱条件表
Figure BDA0003252136300000101
本对比例所得的气相色谱图如图7所示，峰型较差，基线不平，且无法检测到杂质峰。
实施例的作用与效果
根据上述实施例所涉及的3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，因为采用了特定的气相色谱条件，尤其是采用了AgilentHP-5色谱柱，所以，本发明能够将目标产物3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯和在合成该化合物过程中产生的杂质有效分离，从而能够更有效准确地监控反应以及鉴定产物纯度。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，其特征在于，气相色谱的条件为：
色谱柱温度：起始温度60℃-90℃，维持1min-5min，以18℃/min-22℃/min的速率升至130℃-180℃，维持3min-8min，再以30℃/min-45℃/min的速率升至280℃-320℃，维持5min-20min；或
起始温度60℃-90℃，维持1min-5min，以18℃/min-22℃/min的速率升至130℃-180℃，维持2min-5min，再以3℃/min-7℃/min升至190℃-210℃，维持2min-5min，再以30℃/min-45℃/min的速率升至280℃-320℃，维持5min-20min，
检测器温度：280℃-320℃，
进样口温度：260℃-300℃，
载气：氮气,
柱流速：1mL/min-2mL/min,
分流比：(18-22):1,
氢气流速：20mL/min-40mL/min,
空气流速：280mL/min-320mL/min,
尾吹气流速：20mL/min-30mL/min。
2.根据权利要求1所述的3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，其特征在于：
其中，所述气相色谱的条件还包括：
样品浓度为5mg/mL-20mg/mL。
3.根据权利要求1所述的3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，其特征在于：
其中，所述气相色谱的条件还包括：
稀释剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或多种。
4.根据权利要求3所述的3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，其特征在于：
其中，所述稀释剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，其特征在于：
其中，所述气相色谱的条件还包括：
进样量为1μL-2μL。
6.根据权利要求1所述的3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，其特征在于，
其中，所述气相色谱的条件还包括：
色谱柱为Agilent HP-5,30m×0.32mm×0.25μm。
7.根据权利要求1所述的3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，其特征在于，
其中，所述色谱柱温度为起始温度80℃，维持2min，以20℃/min的速率升至140℃，维持5min，再以40℃/min的速率升至300℃-320℃，维持10min。
8.根据权利要求1所述的3,6-二氮杂环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的气相检测法，其特征在于，
其中，所述色谱柱温度为起始温度80℃，维持2min，以20℃/min的速率升至180℃，维持2min，再以5℃/min升至200℃，维持3min，再以30℃/min的速率升至280℃，维持5min。
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